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Verfahren zur Herstellung von 4 2-Oxazolinen Die Erfindung betrifft
ein neues Verfahren zur Herstellung von d Z-Oxazolinen mit der Formel
Hierin bedeuten R einen niederen Alkyl-, halogenierten niederen Alkyl-, Phenyl-,
Phenalkyl-, alky= -lierten Phenyl-, Alkoxyphenyl-, 1Vitrophenyl- oder einen Halogenphenylrest
und R, Wasserstoff oder einen Acylrest, wie einen niederen aliphatischen Acyl-,
halogenierten niederen aliphatischen Acyl-, Benzoyl-, substituierten Benzoyl-, araliphatischen
Acylrest oder einen ähnlichen Acylrest.
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Es ist ersichtlich, daB die Produkte nach der Erfindung und auch die
als Ausgangsstoffe verwendeten Aminodiole in geometrischen Isomeren oder Diastereomeren
und auch in optisch isomeren Formen vorkommen. Der hier verwendete Begriff diastereomeres
Isomere bezieht sich auf die cis- oder trans-Formen, d. h. auf die Lage der Nitrophenyl-
und - C H2 O Rl-Gruppen zur Ebene des Oxazolinringes. Um zwischen diesen beiden
Diastereomeren zu unterscheiden, wird im folgenden auf die cis-Verbindungen als
die cis-Reihe oder -Form und auf die trans-Diastereomeren als die
trans-Reihe
oder -Form Bezug genommen. Solche cis-Verbindungen sind die Produkte, in denen beide,
die Nitrophenyl- und die CH20R,-Gruppe, auf der gleichen Seite der Ebene des Oxazolinringes
liegen. Umgekehrt sind die trans-Verbindungen diejenigen, in denen die beiden Gruppen
auf entgegengesetzten Seiten der Ebene des Oxazolinringes liegen.
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Beide, die cis- und die trans-Form, existieren als Racemate der optisch-aktiven
rechts-(d)- und links-(1)-Rotationsisomeren sowie auch in der Form der einzelnen
oder getrennten optischen rechts-(d)- und links-(1)-Isomeren.
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Wegen ' der Schwierigkeit, diese Strukturunterschiede in graphischen
Formeln darzustellen, werden in der Beschreibung und in den Ansprüchen die üblichen
Strukturformeln verwendet, und es wird unter oder neben der Formel eine Bemerkung
angegeben, um die spezielle diastereomere und optische Konfiguration der Verbindung
zu bezeichnen. Wenn die Formel das ungetrennte Gemisch der diastereomeren und optischen
Isomeren darstellt, wird die Bemerkung ungetrennt verwendet. Es sei jedoch ausdrücklich
verstanden, daß, wenn bei einer Strukturformel keine Bemerkung erscheint, die Formel
in ihrem allgemeinen Sinn ausgelegt werden soll, d. h., sie umfaBt das 1-trans-,
d-trans-,1-cis- oder d-cis-Isomere in getrennter Form sowie auch die optischen dl-trans-
oder dl-cis-Racemate oder das gesamte ungetrennte Gemisch der diastereomeren und
optischen Isomeren. Solch eine Formel stellt also nicht nur das ungetrennte Gemisch
der Isomeren dar.
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Gemäß der Erfindung werden d 2-Oxazoline mit der oben angegebenen
Formel, wobei R, Wasserstoff ist, durch Umsetzung eines Aminodiols der Formel
mit einem Iminoäther der Formel
oder einem Salz desselben hergestellt. Hierin bedeutet R' einen Alkyl-, Phenyl-
oder Phenalkylrest, und R hat die gleiche Bedeutung, wie oben angegeben ist. Die
Reaktion wird bei einer Temperatur unter etwa 50° und vorzugsweise bei etwa 2o bis
35° durchgeführt. Eine große Vielzahl von Lösungsmitteln, wie Wasser, niedere aliphatische
Alkohole mit oder ohne Wasser, Chloroform, Äther und ähnliche, können verwendet
werden. Da in vielen Fällen die freien Basen der Iminoäther ziemlich unbeständig
sind, ist es vorzuziehen, den Iminoäther als mineralsaures Salz zu verwenden. Das
Aminodiol kann entweder als freie Base oder als Salz verwendet werden, jedoch sollte
bei Verwendung eines Salzes ein Äquivalent einer basischen Verbindung, wie wäßriges
Ammoniak, Natriumbicarbonat, Natriumhydroxyd, zum Reaktionsgemisch zugefügt werden,
um darin das freie Aminodiol in Freiheit zu setzen. Bei stärker ungesättigten Iminoätherverbindungen
ist es auch vorzuziehen, ein wasserfreies Lösungsmittel für die Umwandlung zu verwenden.
Die stattfindende Umsetzung kann schematisch wie folgt dargestellt werden:
Hierin haben R und R' die gleiche Bedeutung wie oben angegeben.
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Die 4 2-Oxazoline, in denen R1 ein Acylrest ist (vgl. die in der Einleitung
angeführte Formel), werden durch Acylierung des entsprechenden 4-Oxymethyl-4 2-oxazolins
hergestellt. Die Acyherung kann durchgeführt werden, indem man das 4-Oxymethyl-d
2-oxazolin mit einem Überschuß an einem Halogenid oder Anhydrid einer organischen
Säure unter wasserfreien Bedingungen behandelt. In den meisten Fällen ist es vorzuziehen,
einen basischen Katalysator, wie Pyridin, N, N-Dimethylanilin, N-Äthylpiperidin
oder Triäthylamin, zu verwenden. Die Acylierung kann auch in einem wäßrigen Reaktionsgemisch
durchgeführt werden, wobei man das Säurehalogenid oder Säureanhydrid in Verbindung
mit einem basischen Katalysator, wie Alkahhydroxyd, Alkalicarbonat oder den obengenannten
organischen Katalysatoren, verwendet. Diese Reaktion kann schematisch wie folgt
dargestellt werden
Hierin hat R die gleiche Bedeutung, wie oben angegeben.
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Die Produkte nach der Erfindung sind von besonderem Wert bei der Herstellung
des sehr wertvollen Antibiotikums Chloramphenicol und anderer therapeutisch wertvoller
hiermit strukturmäßig verwandter organischer Verbindungen. Einige der Produkte sind
selbst therapeutisch wertvoll.
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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert: Beispiel
i 8,5 g d-trans-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropani, 3-diol und 7,5g Benziminoäthylätherhydrochlorid
in 56 ccm Wasser werden 15 Minuten bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Reaktionsgemisch
wird über Nacht stehengelassen, mit Zoo ccm Wasser verdünnt und das kristalline
Produkt gesammelt. Dieses Produkt, das d-trans-2-Phenyl-4-oxymethyl-5-p-nitrophenyl-d
2-oxazolin ist, kann aus Äthylacetat umkristallisiert werden; F. 226 bis 2z7°. Die
Formel dieses Produktes ist
Beispiel 2 i g d-trans-2-Phenyl-4-oxymethyl-5-p-nitrophenyld 2-oxazolin, gelöst
in io ccm trockenem Pyridin, und 2 ccm Essigsäureanhydrid werden über Nacht bei
Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit etwas Alkohol behandelt
und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird mit Wasser gerührt,
bis es kristallisiert. Das kristalline Produkt wird durch Umkristallisation aus
Methanol oder Äthanol gereinigt. Das Produkt kann auch durch Umkristallisation aus
Äther gereinigt werden; F. 8o°. Das so erhaltene Produkt ist d-trans-2-Phenyl-4-acetoxymethyl-
5 -p-nitrophenyl- d 2 - oxazolin mit der Formel
Die entsprechende 4-Benzoyloxymethyl-Verbindung wird durch Ersatz des oben verwendeten
Essigsäureanhydrids durch Benzoylchlorid erhalten. Sie schmilzt bei z54°.
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Beispiel 3 Ein Gemisch aus 8,5g 1-trans-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i,
3-diol, 5 g Acetiminoäthylätherhydrochlorid und 25 ccm kaltem Wasser wird bei Raumtemperatur
1/2 Stunde geschüttelt. Das Gemisch wird eine weitere 1/2 Stunde stehengelassen
und der kristalline Niederschlag gesammelt. Eine Umkristallisation aus Äthylacetat
liefert das gewünschte 1-trans-2-Methyl-4-oxymethyl-5-p-nitrophenyl-4 2-oxazolin
in reiner Form; F. r47°; [all = -58°. Die Formel dieses Produktes ist
Beispiel 4 Ein Gemisch aus 8,5 g d-trans -i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-1, 3-diol,
5 g Acetiminoäthylätherhydrochlorid und 25 ccm kaltem Wasser wird 1/2 Stunde bei
Raumtemperatur geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere 1/2 Stunde stehengelassen
und das kristalline Produkt gesammelt. Eine Umkristallisation aus Äthylacetat liefert
das gewünschte d-trans-2-Methyl-4-oxymethyl-5-p-nitrophenyl-d 2-oxazolin der Formel
in reiner Form; F. 145°; [all = + 59°.
Beispiel 5 Ein Gemisch
aus i7 g dl-trans-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol, 14 g Acetiminoäthylätherhydrochlorid
und 140 ccm Äthanol wird mit Unterbrechungen über 1 Stunde hin geschüttelt. Das
Reaktionsgemisch wird abgekühlt und das kristalline Produkt gesammelt. Dieses Produkt,
das dl-trans-2 - Methyl- 4- oxymethyl - 5 -p -nitrophenyl -d 2 - oxazolin der Formel
kann, falls erwünscht, durch Umkristallisation aus Äthanol gereinigt werden; F.
157 bis 158°.
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Beispiel 6 Ein Gemisch aus 8,5 g dl-cis-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i,
3-diol, 7 g Acetiminoäthylätherhydrochlorid und 75 ccm Äthanol wird bei Raumtemperatur
i Stunde geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und das kristalline dl-cis-2-Methyl-4-oxymethyl-5-p-nitrophenyl-d
2-oxazolin gesammelt. Diese Verbindung, welche die Formel
besitzt, kann durch Umkristallisation aus Äthanol gereinigt werden; F. 197 bis 198°.
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Beispiel ? Ein Gemisch aus io,6 g dl-trans-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i,
3-diol, 7,3 g Chloracetiminoäthylätherhydrochlorid und 50 ccm trockenem Chloroform
wird bei Raumtemperatur etwa % Stunde geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert,
um das unlösliche Ammoniumchlorid zu entfernen, und das Chloroform wird aus dem
Filtrat im Vakuum abdestilliert. Das so erhaltene Produkt ist dl-trans-2-Chlormethyl-4-oxymethyl-5-p-nitrophenyl-d
2-oxazolin. Diese Verbindung mit der Formel -
kann durch Umkristallisation aus Äthylacetat gereinigt werden. Beispiel 8 Ein Gemisch
aus 7,1 g dl-trans-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol, 9,2 g m-Nitrobenziminoäthylätherhydrobromid
und ioo ccm Äthanol wird bei Raumtemperatur i Stunde geschüttelt. Das Reaktionsgemisch
wird i weitere Stunde stehengelassen, abgekühlt und das kristalline dl-trans-2-m-Nitrophenyl-4-oxymethyl-5-p-nitrophenyl-d
2-oxazolin gesammelt. Umkristallisation aus Äthanol liefert -die reine Verbindung.
Diese Verbindung hat die Formel