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Verfahren zur Herstellung von N-Acylderivaten von 1-Nitrophenyl-2-aminopropan-1,
3-diolen Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von N-Acylderivaten von
z-Nitrophenyl-2-aminopropani, 3-diolen der allgemeinen Formel
in der R einen Acylrest und R, Wasserstoff, Halogen, einen niederen Alkyl- oder
einen niederen Alkoxyrest bedeutet. Der Begriff Acyl, wie er hier verwendet wird,
bezieht sich auf Acylreste von Carbonsäuren, wie niedere aliphatische Acyl-, halogenierte
niedere aliphatische Acyl-, ungesättigte niedere aliphatische Acyl-, äthersubstituierte
niedere aliphatische Acyl-, Benzoyl-, halogenierte Benzoyl-, nitrierte Benzoyl-,
alkylierte Benzoyl-, araliphatische Acyl- und ähnliche Reste.
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Sowohl die Ausgangsstoffe als auch die Verfahrensprodukte kommen in
diastereomeren und den optisch isomeren Formen vor. Die vorliegende Erfindung bezieht
sich auf Verbindungen der pseudo-diastereomeren Form, indem die Gruppen an den beiden
asymmetrischen Kohlenstoffatomen die gleiche räumliche Anordnung wie die Gruppen
an den beiden
asymmetrischen Kohlenstoffatomen von pseudo-Ephedrin
und Threose haben.
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Wegen der Schwierigkeit, diese strukturellen Unterschiede in graphischen
Formeln darzustellen, werden sowohl hier die üblichen Strukturformeln verwendet
und neben oder unter der Formel ein Kennzeichen angebracht, um die spezielle diastereomere
und optische Konfiguration der Verbindung zu kennzeichnen. Die Kennzeichnung yp-Form
bedeutet das 1-y- und das d-V-Isomere in getrennter Form sowie auch deren racemisches
Gemisch.
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Gemäß der Erfindung werden N-acylderivate von i-Nitrophenyl-2-aminopropan-i,
3-diolen der oben angegebenen allgemeinen Formel hergestellt, indem man Nitrophenyl
substituierte cyclische Verbindungen der allgemeinen Formel
mild verseift, wobei R1 die gleiche Bedeutung hat, wie oben angegeben, und X ein
Halogenatom und Y eine - S O- oder - C O- Gruppe bedeutet.
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Man erhält hierbei Verbindungen der allgemeinen Formel
Die milde Verseifung wird durch Behandlung der durch Nitrophenyl substituierten
cyclischen Verbindungen mit verdünnter Mineralsäure vorzugsweise in einem mit Wasser
mischbaren organischen Lösungsmittel erzielt. Die. Verseifung soll gemäß vorliegender
Erfindung so geführt werden, daß der heterocyclische Ring aufgespalten wird, aber
eine Abspaltung der Acylreste am Stickstoff nicht eintritt. Als organische Lösungsmittel
sind z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, Aceton oder Methyläthylketon geeignet.
Die Verseifung kann außer mit Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure,
auch mit alkalischen :Mitteln, wie Natriumhydroxyd, qüarternäre Ammoniumhydroxyde,
z. B. Trimethylammoniumhydroxyd oder Triäthylammoniumhydroxyd, durchgeführt werden.
Die Temperatur während der milden Verseifung wird gewöhnlich unter etwa 5o° gehalten.
Es kann das Reaktionsgemisch auch kurze Zeit, z. B. etwa io Minuten oder weniger,
bis zum Sieden erhitzt werden. Ein längeres Erhitzen führt zur Abspaltung der Acylgruppe,
ist also zu vermeiden. Im allgemeinen verläuft die gewünschte Verseifung ziemlich
schnell und ist bei 2o bis 5o° zumeist innerhalb weniger Minuten bis i/. Stünde
vollständig. Die Verfahrensprodukte nach der vorliegenden Erfindung sind für sich
Antibiotika oder sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer organischer
Verbindungen mit antibiotischer Wirkung.
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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert Beispiel
i 2 g cyclisches Sulfit von dl-V-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol
werden in 5o ccm warmem Äthanol gelöst. 5 ccm konzentrierte Salzsäure werden zugefügt,
und das Gemisch wird 2 bis 3 Minuten zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird
abgekühlt,. mit io°/oiger wäßriger Natronlauge neutralisiert und auf dem Dampfbad
zur Entfernung des Äthanols eingedampft. Der wäßrige Rückstand wird mit Äthylacetat
ausgezogen. Das Äthylacetat wird aus den Extrakten abdestilliert und der Rückstand
in Wasser aufgenommen und aus diesem umkristallisiert. Die so erhaltene weiße kristalline
Verbindung ist dl-V-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol, F. i5o°,
der Formel -
Die Verseifung des cyclischen Sulfits von dl-yr-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i,
3-diol kann auch wie folgt durchgeführt werden a) 3,7 g cyclisches Sulfit von dl-yri-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i,
3-diol werden in 3ooccm Äthanol gelöst. 225 ccm o,in-Natronlauge werden zugefügt,
und das Reaktionsgemisch wird 1/2 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Das
Reaktionsgemisch wird mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und das Äthanol im
Vakuum abdestilliert. Der wäßrige Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert, die
Äthylacetatextrakte werden vereinigt, und das Äthylacetat wird abdestilliert. Die
Umkristallisation des Rückstandes aus Äthylendichlorid ergibt das gewünschte dl-V-i-p-Nitropbenyl-2-dichloracetamidopropan-i,
3-diol in reiner Form; F. 15o bis iSi°.
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b) 2 g cyclisches Sulfit von dl-V-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i,
3-diol werden in 65 ccm Äthanol gelöst. 5 ccm konzentrierte Salzsäure werden
zugefügt,
und das Gemisch wird 2o Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch
wird mit io°/oiger wäßriger Natronlauge neutralisiert und das Äthanol im Vakuum
abdestilliert. Der wäßrige Rückstand wird mit Äthylacetat ausgezogen, die Extrakte
werden vereinigt, und das Äthylacetat wird abdestilliert. Die Kristallisation des
Rückstandes ergibt das gewünschte dl-yri-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i,
3-diol; F. i5o bis I5I°.
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Beispiel 2 2 g cyclisches Carbonat von dl-yri-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i,
3-diol
werden in 30 ccm Äthanol gelöst. i ccm konzentrierte Salzsäure wird zugegeben
und das Gemisch io Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch
wird mit Natronlauge neutralisiert, filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne
eingedampft. Das zurückbleibende Harz wird in Äthylacetat gelöst, die Lösung filtriert
und das Äthylacetat verdampft. Die Kristallisation des zurückbleibenden Öls aus
Wasser liefert das gewünschte dl-V-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol;
F. 15o° nach Umkristallisation aus Äthylendichlorid. Die Formel dieser Verbindung
ist
Beispiel 3 49 cyclisches Sulfit von 1-yri-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i,3-diol
werden in 125 ccm Methanol gelöst. 10 ccm konzentrierte Salzsäure werden
zugegeben, und das Gemisch wird etwa 20 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen.
Das Reaktionsgemisch wird mit io°/oiger Natronlauge neutralisiert und auf dem Dampfbade
zur Entfernung des Methanols eingedampft. Der wäßrige Rückstand wird mit Äthylacetat
ausgezogen, das Äthylacetat aus den vereinigten Extrakten abdestilliert und der
Rückstand in Äthylacetat aufgenommen und aus diesem umkristallisiert. Das so gewonnene
weiße kristalline Produkt ist 1-V-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol;
F. 15o bis I51°; [a]D = 25,5° in Äthylacetat. Die Formel dieser Verbindung ist
Beispiel 4 59 cyclisches Carbonat von 1-V-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-I,
3-diöl
werden in 75 ccm Äthanol gelöst. 3 ccm konzentrierte Salzsäure werden zugegeben,
und das Reaktionsgemisch wird etwa io Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen.
Das Reaktionsgemisch wird mit wäßriger Natronlauge neutralisiert, filtriert und
das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat
aufgenommen, die Lösung filtriert und das Äthylacetat durch Destillation entfernt.
Das zurückbleibende Öl wird aus Wasser unter Gewinnung des gewünschten 1-yri-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i,
3-diol umkristallisiert; F. i5o bis 151° nach Umkristallisation aus Äthylacetat;
[a]D = 25,5° in Äthylacetat. Die Formel dieser Verbindung ist
Beispiel 5 39 cyclisches Sulfit von dl-V-i-p-Nitrophenyl-2-m'-nitrobenzamidopropan-i,
3-diol
werden in der kleinsten Menge Äthanol gelöst. 8 ccm konzentrierte Salzsäure werden
zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 2o Minuten auf 35° erwärmt. Das Reaktionsgemisch
wird abgekühlt, mit wäßriger Natronlauge neutralisiert und das Äthanol durch Vakuumdestillation
entfernt. Das unlösliche dl-V-i-p-Nitrophenyl-2-m'-nitrobenzamidopropan-i, 3-diol
der Formel
wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und durch Umkristallisation aus Äthanol gereinigt.
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Beispiel 6 5 g cyclisches Carbonat von dl-yp-i-p-Nitrophenyl-2-acetamidopropan-i,
3-diol
werden in 75 ccm Äthanol gelöst. 2,5 ccm konzentrierte Salzsäure werden zugegeben,
und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 15 Minuten stehengelassen. Das Reaktionsgemisch
wird mit Natronlauge neutralisiert, filtriert und das Filtrat .im Vakuum zur Trockne
eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen. Die Lösung wird filtriert
und dasÄthylacetat abdestilliert. Daszurückbleibende Öl wird aus Wasser umkristallisiert
und dann aus einem Äthylacetat-Petroläther-Gemisch unter Gewinnung des gewünschten
dl-yp-i-p-Nitrophenyl-2-acetamidopropan-i, 3-diol umkristallisiert; F. 166 bis z77°.
Die Formel dieser Verbindung ist
Beispiel 6gcyclisches Sulfit von dl-V-i-p-Nitrophenyl-2-acetamidopropan-i, 3-diol
werden in 125 ccm Äthanol gelöst. io ccm konzentrierte Salzsäure werden zugegeben,
und das Reaktionsgemisch wird 2o Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Die
Lösung wird mit io°,/Qiger wäßriger Natronlauge neutralisiert und das Äthanol durch
Vakuumdestillation entfernt. Der wäßrige Rückstand wird mit Äthylacetat ausgezogen.
Die Extrakte werden vereinigt, und das Äthylacetat wird abdestilliert. Der Rückstand
wird in einem Gemisch ausÄthylacetatundPetrolätheraufgenommen und aus diesem unter
Gewinnung des gewünschten dl-,p-i-p-Nitrophenyl-2-acetamidopropan-i, 3-diol umkristallisiert;
F. 166 bis r77'. Die Formel dieser Verbindung ist
Beispiel 8 io g cyclisches Sulfit von dl-yP-i-[2'-Methyl-4'-nitrophenyl]-2-methoxyacetarnidopropan-r,
3-diol
werden in 3oo ccm Äthanol gelöst. 2o ccm konzentrierte Salzsäure werden zugegeben,
und das Gemisch wird etwa 2o Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch
wird mit io°/oiger wäßriger Natronlauge neutralisiert und das Äthanol durch Vakuumdestillation
entfernt. Der wäßrige Rückstand wird mit Äthylacetat ausgezogen, das Äthylacetat
wird aus den Extrakten abdestilliert, und der Rückstand wird in Wasser aufgenommen
und aus diesem kristallisiert. Das so erhaltene kristalline Produkt wird aus Äthylacetat
unter Gewinnung des gewünschten dl-V-i-[2'-Methyl-4'-nitrophenyl]-2-methoxyacetamidopropan
-i,
3-diol in reiner Form umkristallisiert. Die Formel dieses Produktes ist
Beispiel g 6 g cyclisches Sulfit von dl-V-i-[2'-Chlor-5'-nitrophenyl]-2--a-brompropionamido;-propan-i,
3-diol
werden in Äthanol gelöst. 15 ccm konzentrierte Salzsäure werden zugegeben, und das
Reaktionsgemisch wird etwa io Minuten stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird`"mit
io°/oiger Natronlauge neutralisiert und das Äthanol durch,Vakuumdestillation entfernt.
Der; wäßrige Rückstand' wird, mit Äthylacetat ausgezogen, das Äthylacetat wird aus
den Extrakten abdestilliert und der Rückstand mit Wasser gerührt. Die unlösliche
Masse wird gesammelt und durch Umkristallisation aus Äthylacetat gereinigt. Die
so erhaltene Verbindung ist dl-V-i-[2'-Chlor-5'-nitrophenyl]-2-[a-brompropionamido]-propan-i,
3-diol der Formel