DE3527504A1 - Verfahren zur herstellung von 2-(2-halogenethylamin)-2-oxo-3-(2-halogenethyl)-1.3.2-oxazaphosphorinan - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2-(2-halogenethylamin)-2-oxo-3-(2-halogenethyl)-1.3.2-oxazaphosphorinan

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DE3527504A1 DE19853527504 DE3527504A DE3527504A1 DE 3527504 A1 DE3527504 A1 DE 3527504A1 DE 19853527504 DE19853527504 DE 19853527504 DE 3527504 A DE3527504 A DE 3527504A DE 3527504 A1 DE3527504 A1 DE 3527504A1
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Description

Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Halogenethvl-
amin)-2-0X0-3-(2-Halogenethyl)-1.3.2-oxazaphosphorinan
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von enantiomeren oder racemischen 2-(2-HaIogenethylamin)-2-oxo-3-(2-Halogenethyl)-1.3.2 -oxazaphosphorinanen der Formel 1,
in welcher X und Y gleich oder verschieden sein können und unabhängig von einander für Halogenatom stehen. Diese Verbindungen weisen eine krebsheilende Aktivität auf.
Die Verbindungen der Formel 1, in welcher X und Y für Chloratome stehen, werden als krebsheilende Mittel eingesetzt und unter den Handelsnamen IFOSFAMID und HOLOXAN vertrieben.
Ein Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen wird in der FR-PS Nr. 1530936 beschrieben, wobei mittels trockenem Chlorwasserstoff eine Ethylenimin-Ringöffnungsreaktion erfolgen soll. Es wurde damals festgestellt, daß man die Umsetzung unter wasserfreien Bedingungen führen muß. Im Einklang mit diesem Verfahren wurde nur die Anwesenheit von Spuren von Wasser in Reaktionsmedien zugelassen. Demgegenüber wird
überraschenderweise festgestellt, daß die Verwendung einer wässrigen Lösung statt trockenem Halogenwasserstoff die Steigerung der Ausbeute der Verbindungen der Formel 1 auf 75 - 80 % bewirkt. Es ist bemerkenswert, daß nach dem bekannten Verfahren dasselbe Produkt nur mit 63 % Ausbeute erhalten wurde.
Aufgabe der Erfindung war es somit, ein Verfahren aufzufinden, das höhere Ausbeuten gewährleistet. Diese Aufgabe wird, wie aus den vorstehenden Ansprüchen ersichtlich, gelöst.
Es wurde also festgestellt, daß man das Racemat oder die Enantiomere der Ethylenimine der Formel 2,
in welcher Y die oben angegebene Bedeutung hat, mit der wässrigen Lösung des entsprechenden Halogen-Wasserstoffs HX umsetzen muß. Dieses Verfahren wird durch folgende Reaktionsgleichung illustriert:
HXaq.
In der Formel steht HX für Halogenwasserstoff, wobei X die oben angegebene Bedeutung hat. Das Ausgangsprodukt der Formel 2 wird als Lösung in Wasser oder in organischen Lösungsmitteln oder als Mischung von Wasser mit organischem Lösungsmittel verwendet.
Die gewünschten Verbindungen der Formel 1 werden aus den wässrigen Lösungen mittels organischer Lösungsmittel extrahiert und weiter durch Kristallisieren oder Säulenchromatographie gereinigt.
Überraschenderweise wurde festgestellt, daß die Verwendung der wässrigen Lösungen des Halogenwasserstoffs keine hydrolytische Spaltung der Phosphor-Stickstoff -Bindung verursacht. Die Ausbeute ist wesentlich größer als bei dem in FR-PS 1530962 beschriebenen Verfahren. Außerdem hat sich gezeigt, daß die wässrigen Lösungen der HX-Säuren keine Racemisierung der optisch aktiven Verbindungen verursachen.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen zeigen wesentlich bessere krebsheilende Aktivität als das bisher bekannte IFOSFAMID der Formel 1, in welcher X und Y für Chloratome stehen.
krebsheilende Aktivität, festgestellt im Verhältnis des L1210 an Mäusen
Verbindung 1 ED50 a^ LD50 b^ Therapeutischer X Y mg/kg mg/kg Inde3C
Br d) Cl 38 334 8.8
Br Cl 30 367 12.2
Cl V Br 44 512 11.6
Br e) Br 43 459 10.7
Cl Cl 103 680 6.6
a) Die Dosis der Präparate, die eine 50-%ige Steige rung der Überlebenszeit der Mäuse gegenüber der Kontrolle verursacht,
b) die Dosis, die 5096 Abtötung nach 14 Tagen verursacht,
e) TI -
d) (_)-Enantiomer
e) die Vergleichsprobe IIFOSFAMID), auch unter dem Handelsnamen HOLOXAN genannt
Die Aktivität der Bromderivate der Formel 1 im Vergleich mit dem bekannten IFOSFAMID wird in der obigen Tabelle gezeigt. Als besonders aktive und vorteilhafte Verbindungen dieser Reihe sind 2-(2-Bromethylamin)-2-0X0-3-(2-Chlorethyl)-1.3.2-oxazaphosphorinan, 2-(2-Bromethylamin)-2-0X0-3-(2-bromethyl)-1.3.2-oxazaphosphorinan und 2-(2-Chlorethylamin)-2-0X0-3-(2-bromethyl)-1.3«2-oxazaphosphorinan als Racemate ebenso wie Enantioteren anzusehen. In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird außerdem vorteilhafterweise Wasser statt eines teuren organischen Lösungsmittels für die HX-Säure verwendet.
Beispiel 1
2-(2-Bromethylamin)-2-OXO-3-(2-chlorethyl)-1.3.2- oxazaphosphorinan
Zu einer Lösung der 2-Ethylenimin-2-oxo-3-(2-chlorethyl)-1.3.2-oxazaphorsphorinan 1,12 g (5,0 mM) in 10 ml Chloroform tropft man unter Rühren eine 6%ige HBr-HgO-Lösung und rührt den Ansatz 15 min bei Zimmertemperatur. Nach dem Abtrennen wird die wässrige Schicht zusätzlich mit 2 χ 15 ml Chloroform gewaschen. Die organischen Phasen werden vereinigt und über MgSO^ getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgezogen. Der feste Rückstand wird aus Diethyläther-Pentan umkristallisiert. Es wurde 1,17 g (77% Ausb.) weiße kristallische Masse Schmp. 59-6O0C, £^11.4 ppm (CHCl3), m/e 308 (0.4%), 306 (1.6 %), 304 (1.1%) 255 (100%), 257 (95%), erhalten.
Beispiel 2
2-(2-Bromethylamin)-2-OXO-3-(2-chlorethyl)-1.3.2- oxazaphosphorinan
1.68 g (7.5 mM) 2-Ethylenimin-2-oxo-3-(2-chlorethyl)-1.3.2-oxazaphosphorinan wird in 30 ml Wasser gelöst. Dazu gibt man langsam unter Rühren 9.83 ml (7.5 mM) 6% HBr-HgO-Lösung und rührt noch weitere 15 min bei Zimmertemperatur. Das Rohprodukt wird in Chloroform (2x 15 ml) aufgenommen und über MgSO^ getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der hinterbliebene Rückstand chromatographisch gereinigt (15 g Kieselgel 60, 70-230 mesh, CHCl3-C2H5OH (9:1)). Man erhält 1.65 g (72% Ausb.) der gewünschten Produkte Schmp. 59-6O0C aus Ethyläther-n-pentan, (S31 11.4 ppm (CHCl3), Rf 0.44 (CHCl3-C2H5OH, 9:1). Die Massen-
Spektren sind mit den in Beispiel 1 beschriebenen identisch.
Beispiel 3
(S) -2- (2-Br omethy lamin) -2-OXO-5- (2-chlorethyl) - 1 .3.2-oxazaphosphorinan
Bei Zimmertemperatur tropft man unter Rühren 6.55 ml (5fO mM) einer 6% HBr-HgO-Lösung zu dem 1.12 g (5,0 mM)/«/*0 -25,8 ° (c 3.0, MeOH) (S)-2-Ethylenimin-2-oxo-3- (2-chlorethyl) -1.3.2-oxazaphosphorinan in 10 ml CHCl,. Man rührt bei dieser Temperatur 15 min, versetzt mit 2 χ 15 ml CHCL, und erhält nach Abtrennen, Waschen, Trocknen (MgSO..), Entfernen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Ether-Pentan 1.23 g (81 % Ausb.) des Endprodukts als farblose kristalline Masse. Schmp. 89-900C, 6 31p 11-4 ppm (CHCl3), |α|ξ°-41.7° (c 3.0, MeOH). Die Massespektren entsprechen denen des Beispiels 1.
3elspiel 4
(R) -2- (2-Bromethy lamin) -2-OXO-3- (2-chlorethyl) -1.3.2- oxa zaphosphorinan
Nach dem Verfahren des Beispiels 3 wurde aus (R)-2-Etb.ylenimin-2-oxo-.3-(2-chlorethyl) -1.3.2-oxazaphosphorinan /σ/ ^0 + 26.2° des Enantiomer R |cr| ^°+42.10° (c 3j4, MeOH) in 8096 Ausb. erhalten.
Beispiel 5
2-(2-Chlorethy lamin)-2-0X0-3-(2-chlorethyl)-1.3.2- oxazaphosphorinan
1.12 g (5,0 mM)2-Ethylenimin-2-oxo-3-(2-chlorethyl)-1.3.2-ocazaphosphorinan wird in 12 ml CHCl, gelöst. Dazu gibt man eine 3% HCl-HgO-Löeung bei + 150C. Die Reaktionsmischung wird noch weitere 15 min gerührt.
Die wässrigen Schichten werden nach dem Abtrennen noch mit CHCl, (2x 6 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rückstandes aus Äther-Pentan wurden 1.02 g (78% Ausb.) der Verbindung 1 (X=Y=Cl) als feste farblose Substanz, Schmp. 45-460C, ό*31ρ11.3 ppm (CHCl3) m/e: 262 (0.3%), 260 (0.8%), 213 (37%), 211 (100%) erhalten.
Beispiel 6
2- (2-Bromethylamin)-2-0X0-3-(2-bromethy1)-1.3.2-oxa zaphosphorinan
Nach dem Verfahren des Beispiels 5 werden aus 1.35 g (5.0 mM) 2-Ethylen-imin-2-oxo-3-(2-bromethyl)-1. 3.2-oxazaphosphorinan und 6.55 ml (5.0 mM) 6%iger HBr-HpO-Lb"sung in 10 ml CHCl5 1.31 g Produkt (75% Ausb.) Schmp. 53-590C,^31 11.2 ppm (CHCl3), m/e: 352 (0.7%), 350 (1.1%), 348 (0.6%), 255 (100%), 257 (98%) erhalten.
Beispiel 7
2-(2-Chlorethylamin)-2-OXO-3-(2-bromethy1)-1.3.2-oxazaphosphorinan
Nach dem Verfahren des Beispiels 2 werden 1.35 g (5.0 mM) 2-Ethylenimin-2-oxo-3-(2-bromethy1) -1.3.2-oxazaphosphorinan in 10 ml CHCl3 mit 6.0 ml (5.0 mM) 3%iger HCl-H2O-Lösung umgesetzt. Das Produkt 1.13 g (74.5% Ausb) wird als farblose Masse Schmp. 50-510C durch chromatographische Trennung (Silicagel 230-400 mesh, Chloroform-Aceton 1:1) und nachfolgendes Umkristallisieren aus Äther-Pentan erhalten. O31 11.6 ppm (CHCl3), m/e: 308 (0.2%), 306 (0.9%), 304 (0.7%), 211 (100%), 213 (33%).
'/10· - Leerseite

Claims (3)

  1. v.FüNER EBBINGHAUS FINCK ]
    PATENTANWÄLTE EUROPEAN PATENT ATTORNEYS
    MARIAHILFPLATZ 2 A 3, MÖNCHEN 9O POSTADRESSE: POSTFACH 95 O1 βθ, D-8OOO MÖNCHEN 95
    31. Juli 1985
    Polska Akademia Nauk-Centrum DEAA-33072.3
    Badan Molekularnych i Makro-
    molekularnych
    Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Halogenethvlamin)-2-oxo-3- (2-Halogenethy*l)-1.3»2-oxazaphosphorinan
    PATENTANSPRÜCHE
    (iΓ) Verfahren zur Herstellung von enantiomeren oder racemischen 2-(2-Halogenethylamin)-2-oxo-3-(2-halogenethyl)-1.2.2-oxazaphosphorinanen der Formel 1_,
    λ X
    Formel 1
    in welcher X und Y gleich oder verschieden sein S können und unabhängig voneinander für Halogenatom stehen, durch die Ringöffnung von Ethylenirainen der Formel 2,
    Formel 2
    in welcher Y die oben angegebene Bedeutung hat
    mittels Halogenwasserstoff, dadurch g e k e η η zeichnet, daß man racemisches oder enantiomeres Ethylenimin der Formel 2_, in der Y die
    obengenannten Bedeutungen hat, mit wässrigen
    Halogenwasserstofflösungen umsetzt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η zeichnet , daß man racemisches oder enantiomeres 2-Ethylenimin-2-oxo-3-(2-chlorethyl)-1.3.2-oxazaphosphorinan mit einer HBr-H2O-Lösung umsetzt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η zeichnet, daß man racemisches oder enantiomeres 2-(Ethylenimin)-2-oxo-3-(2-bromethyl)-1.3.2-oxazaphosphorinan mit einer HBr-H2o-Lösung umsetzt.
    k. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η zeichnet, daß man racemisches oder enantiomeres 2-Ethylenimin-2-oxo-3-(2-bromethyl)-1.3.2-oxazaphosphorinan mit einer Hci-HgO-Lösung umsetzt.
DE19853527504 1984-07-31 1985-07-31 Verfahren zur herstellung von 2-(2-halogenethylamin)-2-oxo-3-(2-halogenethyl)-1.3.2-oxazaphosphorinan Granted DE3527504A1 (de)

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