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Verfahren zur Herstellung von substituierten Diphenylthioharnstoffen
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von Bis - (-p - substituierten - phenyl)
- thioharnstoffen der Formel
Darin steht einer der Substituenten R und R1 für einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest
mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine durch einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest
mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Oxygruppe. Der andere bedeutet eine
durch zwei Alkylreste mit je I bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Pentamethylenrest
disubstituierte Aminogruppe, wobei die Reste R und R1 zusammen mehr als 4 Kohlenstoffatome
enthalten. Ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist insbesondere ein Alkylrest,
wie Äthyl, Propyl, Butyl oder Pentyl, die disubstituierte Aminogruppe mit Vorzug
eine Dimethylamino-, Diäthylamino- oder Piperidinogruppe.
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Die neuen Thioharnstoffe werden erhalten, wenn man Verbindungen der
Formeln
worin X für Wasserstoff und Y für I Halogenatom,
die H2N-Gruppe,
eine substituierte Oxy- oder Mercaptogruppe steht, oder X und Y eine weitere, zwischen
C und N gelegene Bindung darstellen und R2 und R3 die gleichen Bedeutungen haben
wie die obengenannten Reste R und Ri oder in diese Reste umwandelbare Substituenten
bezeichnen, miteinander umsetzt und in erhaltenen Verbindungen mit in R oder R1
überführbaren Substituenten diese in R oder R umwandelt.
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Demgemäß läßt sich z. B. ein entsprechend p-substituiertes Phenylamin
mit einem Phenylisothiocyanat, einem Phenylthiocarbaminsäurehalogenid, wie dem Chlorid,
oder einem Phenylthio- oder Phenyldithiocarbaminsäureester, wie einem Alkyl-, z.
B. dem Äthylester, umsetzen.
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Die verfahrensmäßige Überführung der in eine disubstituierte - Aminogruppe
oder eine substituierte Oxygruppe umwandelbaren Substituenten, wie der Amino- bzw.
Oxygruppe, in die genannten Reste geschieht nach bekannten Methoden. So läßt sich
z. B. eine Verbindung mit freier Oxygruppe durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen
Ester des entsprechenden Alkohols, insbesondére von starken anorganischen oder organischen
Säuren, wie den Halogenwasserstoffsäuren, wie z. B. mit Äthyi-, Propyl- oder Butyljodid,
in Gegenwart von Alkalien in die gewünschte Verbindung mit substituierter Oxygruppe
überführen.
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Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten
Verfahren gewonnen werden. So lassen sich z. B. die substituierten Phenylisothiocyanate
in bekannter Weise durch Umsetzung von Phenylaminen mit Thiophosgen herstellen,
wobei es nicht unbedingt erforderlich ist, die gebildeten Isothiocyanate zu isolieren;
man kann diese vielmehr direkt mit den entsprechenden Phenylaminen zu den gewünschten
Thioharnstoffen weiter reagieren lassen.
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Die Reaktionen können in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln
und bzw. oder Katalysatoren bei gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur durchgeführt
werden. -Für die Umsetzung von Phenylisothiocyanaten mit Anilinen sind neutrale
Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol, Benzol, Toluol oder Propanol, geeignet.
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Die neuen Verbindungen weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften
insbesondere gegen Tuberkulose auf. So sind einige davon, insbesondere I-(p-Dimethylamino-phenyl)
-3- (p-butyloxy-phenyl) -thioharnstoff der Formel
besser wirksam und von beträchtlich geringerer Toxizität als bekannte Tuberkulosemittel,
wie z. B. die Thiosemicarbazone. Ihre Wirksamkeit kann z. B. im Tierversuch wie
folgt ermittelt werden: Mäuse werden mit Myco-bacterium tuberculosis humanem, Stamm
H 37 RV; derart infiziert, daß 50 0/o der Tiere innerhalb 20 Tagen nach der Infektion
sterben. Solchen Mäusen wird nun Futter verabreicht, dem bestimmte Mengen der zu
prüfenden Substanz beigemengt sind, und zwar 3Q Tage lang, worauf dann normales
Futter zur Anwendung kommt. Hierauf wird der Prozentsatz der am 35. Tag nach der
Infektion noch lebenden Tiere bestimmt. Gute Resultate werden z. B. erhalten mit
I bis 2 mg Streptomycin subkutan pro 20 g Körpergewicht oder mit einem Futter, enthaltend
0,5 0/, p-Aminosalicylsäure. Repräsentative Testresultate mit den neuen Verbindungen,
von denen einige sogar noch bei einer Konzentration von 3010 im Futter bei den Tieren
keine toxischen Erscheinungen bewirken, sind diese:
| Konzen- |
| Verbindungen der Formel: tration o/ |
| S des der am |
| 35. Pro zu Tag |
| R--NH-NH . raten noch |
| im Futter |
| 1 lebenden |
| Gewichts- Tiere |
| R R1 prozent |
| CH, |
| N- -OC,HB O,I IOO |
| CH3 |
| CH2\ |
| N- OC5Hu(iso) 0,05 100 |
| CH3 0,025-- go |
| CH8 |
| C2H5\N -OC2H5 0,5 30 |
| C2116 °° °525 100 |
| C,H, \ |
| :N- - OC,H, 0,5 Ioo |
| C2H2 |
| C4H, |
| N- -OC2H5 0,I - 70 |
| c4H,/ |
| H2 H2 |
| H2N- -OC,H, 0,05 100 |
| H2 -H2 |
| -CH |
| :N- -C,H, O,I 90 |
| CH3 |
Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel oder als Zwischenprodukte für die Herstellung
solcher dienen. Daß ihre Wirkung außerordentlich spezifisch ist, geht daraus hervor,
daß z. B. der Ersatz einer Dialkylamino- durch eine Monoalkylaminogruppe oder einer
Äthoxygruppe durch die Methoxygruppe zu
unwirksamen Verbindungen
führt, wie aus der fol- -genden Tabelle zu ersehen ist.
| Konzen- |
| Verbindungen der Formel: tration |
| S des der |
| s II NH-- i-. Präpa- der am |
| nocli |
| R rates 35. Tag |
| R \<=\NH> NH9\/3R1 im Futter lebenden |
| in |
| Gewichts- Tiere |
| R R1 prozent |
| CH3\ |
| N- - OC,H, 0,3 o |
| H |
| CHs\ |
| N- -OCH8 O,I O |
| CH3 |
| CH5\ |
| N- -Cl 0,5 0 |
| CH3 |
| CH,CONH- -OC,H, 0,5 0 |
| CH3 \ / CH3 |
| N- -NO,I O |
| CH3 CH3 |
| H2N- -NH2 0,05 sehr |
| toxisch |
| C7 H15 - O C, N 0,I5 O |
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben. Zwischen Gewichtsteil
und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter.
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel I Zu einer Lösung von 10 Gewichtsteilen p-Propyloxyphenylisothiocyanat
in 50 Volumteilen Äthanol gibt man 5,8 Gewichtsteile p-Dimethylamino-anilin. Nach
Istündigem Stehen wird das inzwischen ausgeschiedene Produkt abgenutscht und aus
Äthanol umkristallisiert.
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Der so erhaltene 1- (p-Dimethylamino-phenyl)-3-(p-propyloxy-phenyl)-thioharnstoff
der Formel
schmilzt bei I48 bis 1490.
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In ähnlicher Weise erhält man aus - p-Dimethylamino-anilin durch
Umsetzung mit den entsprechenden p-substituierten Phenylisothiocyanaten folgende
Thioharnstoffe: I- (p-Dimethylamino-phenyl) -3- (p-butyloxy-phenyl) -thioharnstoff
der Formel
I vom F. = 119 bis I2IO;
I-(p-Dimethylamino-phenyl)-3-(p-iso-butyloxy-phenyl)-thioharnstoff
der Formel
vom F. = I46 bis I470; I-(p-Dimethylamino-phenyl)-3-(p-iso-pentyloxy-phenyl)-thioharnstoff
der Formel
| 5 |
| \ N 9< r N HCN H << O CsHll (iso) |
| CH37 -# |
vom F. = I33 bis I34°; I-(p-Dimethylamino-phenyl)-3-(p-propyl-phenyl)-thioharnstoff
der Formel
vom F. = I56 bis I58";
1-(p-Dimethylamino-phenyl)-3-(p-iso-propyl-phenyl)-thioharnstoff
der Formel
vom F. = 1,71 bis I72"; I-(p-Dimethylamino-phenyl)-3-(p-butyl-phenyl)-thioharnstoff
der Formel
von F. = I30 bis I32°; I-(p-Dimethylamino-phenyl)-3-(p-iso-pentyl-phenyl)-thioharnstoff
der Formel
| 5 |
| CHS;NM»NH{1NHCsHu (iso) |
| CH3 |
vom F. = 141 bis I420.
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Die in diesem Beispiel verwendeten p-substituierten Phenylisothiocyanate
lassen sich wie folgt herstellen: Zu einer stark gerührten Suspension von I49,5
Gewichtsteilen Thiophosgen im zehnfachen Volumen Wasser fügt man bei 15 bis 20°
tropfenweise II6,3 Gewichtsteile p-Propyloxy-anilin, bzw. I28,3 Gewichtsteile p-Butyloxy-
oder p-iso-Butyloxy-anilin, bzw.
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I40,3 Gewichtsteile p-iso-Pentyloxy-anilin, - bzw. .104 Gewichtsteile
p-Propyl- oder p-iso-Propyl-anilin, bzw.
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116 Gewichtsteile p-Butylanilin, bzw. I28 Gewichtsteile p-iso-Pentyl-anilin
im fünffachen Volumen Chlors form gelöst hinzu. Anschließend wird noch 1/2 Stunde
gerührt, dann die Chloroformlösung abgetrennt und das Chloroform verdampft. Der
Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert.
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Man erhält so: p-Propyloxy-phenyl-isothiocyanat Kp15 I63 bis 168°
p-Butyloxy-phenyl-isothiocyanat Kpts I79 bis 181° p-iso-Butyloxy-phenyl-isothiocyanat
Kpls I72 bis I76° p-iso-Pentyloxy-phenyl-isothiocyanat Kpls I88 bis I90° p-Propyl-phenyl-isothiocyanat
Kp20 I44 bis I54° p-iso-Propyl-phenyl-isothiocyanat bis I40 bis 1500 p-Butyl-phenyl-isothiocyanat
Kp14 I50 bis I540 p-iso-Pentyl-phenylisothiocyanat Kp15 I89 bis 1900.
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Beispiel 2 Zu einer Lösung von 5 Gewichtsteilen p-Äthoxyphenyl-isothiocyanat
in 50 Volumteilen Äthanol gibt man 8,2 Gewichtsteile p-Diäthylamino-anilin. Nach
Istündigem Stehen wird das inzwischen auskristallisierte Produkt abgenutscht,und
aus Äthanol umkristallisiert. Der so erhaltene 1-(p-Diäthylaminophenyl)-3-(p-äthoxy-phenyl)-thioharnstoff
der Formel
schmilzt bei 151 bis 152°.
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In ähnlicher Weise erhält man durch Reaktion von p-Diäthylamino-anilinmit
den entsprechenden PhenyI-isothiocyanaten folgende Thioharnstoffe: I- (p-Diäthylamino
-phenyl) -3- (p-butyloxy-phenyl) -thioharnstoff der Formel
vom F. = 141 bis I420.
I-(p-Diäthylamino-phenyl) -3-(p-iso-butyloxy-phenyl)-thioharnstoff
der Formel
| 5 |
| C2H5 |
| N7-NH-C-NH7 OC4Hg (iso) |
| C,HS |
| s |
vom F. = II6 bis In7 .
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I-(p-Diäthylamino-phenyl)-3-(p-iso-pentyl-phenyl)-thioharnstoff der
Formel
| 5 |
| C2H5 II (iso) |
| 7NNH-C-NHC5H, |
| C2H5 |
vom F. = 103 bis In5".
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Beispiel 3 4,4 Gewichtsteile p-Dibutylamino-anilin und 3,58 Gewichtsteile
p-Äthoxy-phenylisothiocyanat werden in Äthanol, wie im Beispiel 4 beschrieben, umgesetzt.
Der so erhaltene I- (p-Dibutylamino-phenyl) -3-(p-äthoxyphenyl)-thioharnstoff der
Formel
schmilzt bei 88 bis 910. Beispiel 4 3,52 Gewichtsteile p-Piperidino-anilin werden
mit 3,58 Gewichtsteilen p-Äthoxy-phenylisothiocyanat in Äthanol, wie im Beispiel
4 beschrieben, umgesetzt. Der so erhaltene 1- (p - Piperidino - phenyl) - 3 - (p
- äthoxyphenyl)-thioharnstoff der Formel
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei I48 bis 1490.
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Beispiel 5 10 Gewichtsteile I-(p-Äthoxy-phenyl)-thioharnstoff (F.
= I72 bis I740, erhalten durch Eindampfen einer wäßrigen Lösung äquimolekularer
Mengen p-Äthoxyanilin-hydrochlorid und Ammoniumrhodanid zur Trockne) und 8,35 Gewichtsteile
p-Diäthylaminoanilin werden gut gemischt und auf I80" erhitzt, wobei starke Ammoniakabspaltung
eintritt. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Er stellt den im Beispiel
2 beschriebenen I-(p-Diäthylamino-phenyl)-3-(p-äthoxy-phenyl)-thioharnstoff vom
F. = I5I bis I520 dar.
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Beispiel 6 I5 Gewichtsteile p - Butyloxy - phenyl - thiocarbaminsäureäthylester
(F. = 65 bis 66°, hergestellt durch längeres Kochen von p-Butyloxy-phenylisothiocyanat
in Äthanol) werden in 50 Volumteilen Äthanol mit 8,o5 Gewichtsteilen p-Dimethylamino-anilin
48 Stunden unter Rückflußkühlung zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkiihlen kristallisiert
der im Beispiel 1 beschriebene I - (p - Dimethylamino - phenyl) - 3 - (p-butyloxy-phenyl)
-thioharnstoff aus. Er schmilzt bei IIg bis 1210.
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Beispiel 7 Zu 10 Gewichtsteilen p-Dimethylamino-phenylisothiocyanat
in 50 Volumteilen Äthanol fügt man 5,2 Gewichtsteile Äthylmercaptan und erhitzt
die Lösung I Stunde zum Sieden unter Rückflußkühlung.
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Der so erhaltene p-Dimethylamino-phenyldithiocarbaminsäureäthylester
kann isoliert werden. Vorzugsweise setzt man ihn aber direkt durch Zugabe von 8,5
Gewichtsteilen p-Propyloxy-anilin und Istündiges Kochen unter Rückflußkühlung weiter
um.
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Beim Kühlen kristallisiert der im Beispiel 1 beschriebene 1 - (p -
Dimethylamino - phenyl) - 3 - (p - propyloxy -phenyl)-thioharnstoff vom F. = I48
bis I49" aus.
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Beispiel 8 Man läßt 10 Gewichtsteile p-Dibutylamino-anilin und 6,85
Gewichtsteile p-Oxy-phenylisothiocyanat in 50 Volumteilen Aceton gelöst bei Raumtemperatur
miteinander
zum 1- (p - Dibutylamino - phenyl) -3 -oxy - phenyl) - thloharnstoff reagieren.
Die Lösung dieser Oxyverbindung wird dann mit 5,3 Gewichtsteilen gepulverter wasserfreier
Soda und hierauf unter Rühren und Rückflußkochen innerhalb 30 Minuten mit 3,68 Volumteilen
Äthyljodid versetzt. Nach weiteren 60 Minuten Kochen wird die Mischung gekühlt und
die festen Bestandteile abfiltriert. Durch Waschen mit Wasser wird anorganisches
Material entfernt und der zurückbleibende, bereits im Beispiel 3 heschnebene 1-
(p - Dibutylamino - phenyl) -3- (p - äthoxy-phenyl)-thloharnstoff aus Äthanol urmkristallisiert.
Er schmilzt dann bei 88 bis 910.