DE2752682A1 - 4-dedimethylamino-4-arylsulfonamido- 5a,6-anhydrotetracycline, verfahren zu deren herstellung und verwendung - Google Patents
4-dedimethylamino-4-arylsulfonamido- 5a,6-anhydrotetracycline, verfahren zu deren herstellung und verwendungInfo
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Description
Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue 4-D3dimethylainino-4-arylsulfonamido-5a,6-anhydrotetracycline
(im weiteren Text 4-Arylsulfonamido-^a.ö-anhydrotetracycline)
der allgemeinen Formel I
OH OH 0 0 *
1 1
worin R ein C1-C,-Alkyl, Halogen oder -NHCOR ist, wobei R
einen C.-C-,-Alkyl bedeutet, ein Verfahren zu deren Herstellung
durch Umsetzung von A-Dedimethylamino^-aminotetracyclin
(4-Aminotetracyclin) mit Arylsulfochloriden und anschließende Dehydratation der entstandenen Produkte bzw.
durch Umsetzung von ^-Dedimethylamino^-amino-Sajö-anhydrotetracyclin
(4-Amino-5a,6-anhydrotetracyclin) mit Arylsulfochloriden sowie deren Verwendung in Arzneimitteln.
Es ist bekannt, daß 4-Dedimethylamino-4-amino-5a,6-anhydrocyclinderivate
der allgemeinen Formel II
|
CH,
I ") |
NR. ι |
( ι |
\R2 |
| \ ■* | |||
| *- - * -. | |||
| > | |||
| "ΟΗ | |||
| CONH2 |
2 (H)
OH OH 0 0
worin R1 Wasserstoff, Benzyl, Phenäthyl, Cyclohexyl oder
C2-Cg-Alkyl und R2 Wasserstoff, Cg-Cg-Alkyl oder C2-C^-
Hydroxyalkyl ist, durch Umsetzung der entsprechenden Alkyljodide
mit 4-Amino-5a,6-anhydrotetracyclin in Anwesenheit von Propylenoxid hergestellt werden können (US-PS 3 622 627)
809822/0873
ν ?6 8
Es wurde erfindungsgemäß gefunden, daß 4-Arylsulfonamido-5a,6-
-anhydrotetracycline durch Umsetzung von 4-Aminotetracyclin mit überschüssigem Arylsulfochlorid in einem geeigneten Lösungsmittel
(Aceton) in Anwesenheit eines alkalischen Mittels, wie z.B. Natriumhydrogencarbonat, bei erhöhter Temperatur und
durch anschließende Dahydratation der entstandenen Produkte durch Kochen unter Rückfluß in einer verdünnten Mineralsäurelösung
hergestellt werden können. Weiter wurde gefunden, daß dieselben Verbindungen durch Umsetzung von entsprechenden
4-Amino-5a,6-anhydrotetracyclinen mit überschüssigem Arylsulfochlorid
in einem geeigneten Lösungemittel (z.B. Aceton) in Anwesenheit eines alkalischen Mittels, wie z.B. Natriumhydrogencarbonat,
bei erhöhter Temperatur hergestellt werden können. In diesem Falle liegen die Ausbeuten jedoch etwas niedriger.
Die Prüfung der antibakteriellen Wirkung einiger erfindungs gemäßer Verbindungen gegen gram-positive und gram-negative
Mikroorganismen im Vergleich mit der bekannten antimikrobiellen Wirkung von Tetracyclin und 4-Amino-5a,6-anhydrotetra
cyclin ist in der Tabelle 1 dargestellt.
Test-Mikroorganismus -SSC.in.Ecg.fUr.die.yerbindungaS
12 3 4 5 6 7
Streptococcus faecalus
ATCC 8043 0,5 20 50 5 100 5 50
Staphylococcus aureus
ATCC 6538-P 0,510 5 1 100 10 10
Staphylococcus epider-
midis ATCC 12228 100 0,5 5 0,5 100 0,510 Micrococcus flavus
ATCC 10240 0,5 0,1 0,5 0,5 50 0,5 5
Sarcina lutea
ATCC 9341 0,5 0,5 5 0,5 50 5 5
809822/0873 lieB.„cn
ORIGINAL INSPECTED
Ί -2682
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Test-Mikroorganismus ^IC_in_mcS_für_die_VerbindunSen
12 3 4 5 6 7
Bacillus cereus var.
mycoides ATCC 11778 0,5 20 50 100 100 100 20
Bacillus subtilis
ATCC 6633 0,5 1 20 0,5 100 20 5
1. Tetracyclinhydrochlorld
2. 4-p-Toluolsulfonamido-5a,6-anhydrotetracyclin
3· 4-p-Fluorbenzolsulfonamido-5a,6-anhydrotetracyclin
4. 4-p-Brombenzolsulfonamido-5a,6-anhydrotetracyclin
5 · 4-p-Ace-tylaminobenzolsulf onamido-5a,6-anhydrotetracyclin
6. 4-p-Äthylbenzolsulfonamido-5a,6-anhydrotetracyclin
7. 4-Amino-5a,6-anhydrotetracyclin
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß alle geprüften Verbindungen eine bedeutende Wirkung beim Test mit Mikroorganismen
aufweisen. Besonders zeichnen sich die Verbindungen Nr. 2, 3, 4 und 6 aus, die die stärkste Wirkung gegen Micrococcus
flavus ATCC 10240, Sarcina lutea ATCC 9341 und Staph.
epidermidis ATCC 12228 aufweisen, welche wesentlich stärker oder mit der Tetracyclinwirkung gleich ist.
Die Erfindung wird anahand folgender Beispiele erläutert:
Herstellung von 4-Dedimethylamino-4-p-toluolsulfonamido-5a,6-anhydrotetracyclin
4-Dedimethylamino-4-aminotetracyclin (im weiteren Text 4-Aminotetracyclin)(1
mMol) wird in 15 ml Aceton suspendiert. Die Suspension wird unter Rühren mit 1,2 mMol p-Toluolsulfochlorid
versetzt, worauf eine Lösung von 2,4 mMol Natrium-
ORIGINAL INSPECTED
^ . 809822/0873
6 8 2
hydrogencarbonat in 5 ml Wasser tropfenweise zugegeben wird.
Die Lösung wird eine Stunde unter Rückfluß milde gekocht, wobei eine klare, etwas dunklere Lösung entsteht. Die Lösung
wird danach durch Eindampfen bei vermindertem Druck von Aceton befreit, der Rückstand wird mit 20 ml Wasser versetzt
und das Reaktionsgemisch durch Rühren homogenisiert. Der pH-Y/ert
des Gemisches beträgt 8,2. Die Nebenprodukte werden durch Filtration entfernt, zum klaren Filtrat wird unter Rühren
konzentrierte Salzsäure bis pH 1,8 zugetropft, wobei sich ein ergiebiger hellgelber Niederschlag ausscheidet, welcher
nach 10 Minuten filtriert, erneut in 50 ml V/asser suspendiert, wieder filtriert, gewaschen und luftgetrocknet wird. Es werden
0,39 g (68,5 0A) 4-p-Toluolsulfonamidotetracyclin erhalten.
Das Produkt v/ird mittels Elementaranalyse, Dünnschichtchromatographie, UV-, IR-, NMR- und Massenspektren identifiziert.
Die so erhaltene Verbindung (1,76 mMol) wird in einem Gemisch aus 80 ml Methanol und 2 ml konzentrierter Salzsäure
gelöst und die Lösung 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, danach filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck
zur Trockne eingedampft. Der orangefarbene Rückstand wird in 50 ml Wasser suspendiert, 10 Minuten gerührt und filtriert.
Der Niederschlag wird erneut in 50 ml Wasser suspendiert, 10 Minuten gerührt, filtriert, mit V/asser bis zur negativen Reaktion
auf Chloride im Filtrat gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 1 g (100 %). Smp. 198°
bis 2240C.
C37H24N2O9S.H2O: C 56,86 H 4,56 N 4,91 S 5,62 %
Gefunden: C 57,06 H 4,62 N 4,83 S 5,93 %
MeOH-O,01 N HCl
| max | 01 | N | HCl | 270 | und | 420 | mp I |
| MeOH-O, | 269 | und | 420 | mu | |||
809822/0873
ORIGINAL INSPECTED
Herstellung von 4-Dedimethylamino-4-p-äthylbenzolsulfonarcido-5a,6-anhydrotetracyciin
4-Aminotetracyclin (2 ral-lol) und p-Athylbenzolsulfochlorid
(2,1 mMol) werden in 15 ml Aceton suspendiert und dazu v;ird
unter Rühren eine Lösung von Natriumhydrogencarbonat (4,2
mi-Ιοί) in 10 ml Wassfir zugatropft. Das Reaktionsgemisch wird
bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt, wobei eine fast klare Lösung entsteht. Die Lösung wird danach filtriert, das
Filtrat wird durch Eindampfen unter vermindertem Druck von Aceton befreit und der Rückstand wird mit AO ml Wasser versetzt.
Das Gemisch wird homogenisiert, filtriert, und der Niederschlag wird mit 10 ml Wasser gewaschen. Es werden 0,52g
des lufttrockenen Produktes erhalten. Im Filtrat wird dann durch Zutropfen von konzentrierter Salzsäure der pH-Wert von
7,8 auf 1,8 eingestellt, der entstandene Niederschlag wird 10 Minuten gerührt, filtriert und wie im Beispiel 1 mit V/asser
behandelt. Es werden weitere 0,45 g erhalten. Die Gesamtausbeute an A-Dsdimethylamino-A-p-äthylbenzolsulfonamidotetracyclin
(0,97 g) beträgt 83 %» Aus der erhaltenen Verbindung
wird nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren 4-p-Äthylbenzolsulfonamido-Sajö-anhydrotetracyclin
in einer Ausbeute von 100 % gewonnen. Smp. 163° bis 175°C (Zors.).
C28H26N2O9SJI2O: C 57,55 H 4,79 N 4,79 S 5,48 %
Gefunden: C 57,52 H 4,86 N 4,88 S 5,94 %
Herstellung von 4-DediInethylamino-4-p-brolnbenzolsulfonamido-5a,6-anhydrotetracyclin
4-Aminotetracyclin (2 mMol) und Brombenzolsulfochlorid werden
in 20 ml Aceton suspendiert und unter Rühren wird eine Lösung von Natriumhydrogencarbonat (4,8 mMol) in 10 ml Wasser
zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt, dann filtriert, au3 dem Filtrat wird
809822/0873 ORIGINAL INSPECTED
durch Verdampfen Aceton entfernt und der Rückstand wird mit
45 ml V/asser homogenisiert. Die Suspension wird 10 Minuten
gerührt, filtriert, im Filtrat wird der pH-Wert durch Zusatz von konzentrierter Salzsäure auf 1,8 eingestellt, der entstandene
helle Niederschlag wird nach kurzem Rühren filtriert und wie im Beispiel 1 mit V/asser behandelt. Es werden 0,95 g
(74,8 Ja) 4-Eediinethylamino-4-p-brombenzolsulfonaniidot3tracyclin
erhalten, das nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren in 4~p-3rombenzolsulfonamido-5a,6-anhydrotetracyclin
mit 100%-iger Ausbeute überführt wird. Smp 205° bis 2120C
(Zers.).
| C25H21 | BrN3O9S.HpO: | C | 49. | 15 | H | 3 | .62 | N | 4 | .41 | S | 5 | ,04 |
| Gefunden: | C | 49, | 37 | H | 3 | .56 | N | 4 | .12 | S | 4 | ,98 | |
| Beisüi | el 4 |
Herstellung von 4-Dadimethylamino-4-p-fluorbenzolsulfonamido-5a,6-anhydrotatracyclin
Durch Umsetzung von 2 mMol 4-Aminotetracyclin, 2,4 mMol p-Fluorbonzolsulfochlorid
und 4,8 mMol Natriumhydrogencarbonat wird nach dem im Beispiel 3 beschriebenen Verfahren in 70,5/jiger
Ausbeute 4-p-Fluorbenzolsulfonainidotetracyclin erhalten.
Aus dieser Verbindung wird nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren in 88%-iger Ausbeute 4-p-Fluorbenzolsulfonamido-5a,6-anhydrotetracyclin
hergestellt. Smp. 210° bis 214° C (Zers.).
C26H21FN2O9S.H2O: C 54,50 H 4,01 N 4,88 S 5,38 %
Gefunden: C 54,40 H 3,79 N 5,50 S 5,18 %
Herstellung von 4-Dedimethylamino-4-p-acetylaminobenzolsulfonamido-5a,6-anhydrotetracyclin
Nach dem im Beispiel 3 beschriebenen Verfahren werden aus
2 mMol 4-Aminotetracyclin, Z,2 mMol Acetylaminobenzolsulfo-
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ORIGINAL INSPECTED
Chlorid und 4,4 mMol Natriumhydrogencarbonat 0,90 g (73,4 %)
4-p-Acetylaminobenzolsulfonamidotetracyclin erhalten, welches
nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren in 84%-igcr
Ausbeute zu 4-p-Acetylaminobenzolsulfonamido-5a,6-anhydrotetracyclin
umgesetzt wird. Sinp« 190° bis 23O0C (Zers.).
C23H25N3O10S.H2O: C 54,8 H 4,40 N 6,85 S 5,22 %
Gefunden: C 54,73 H 4,07 N 6,61 S 5,36 %
Herstellung von 4-Dedimethylamino-4-p-pΓopionylaminobenzolsulfonamido-5a,6-anhydrotetracyclin
Nach dem im Beispiel 3 beschriebenen Verfahren werden aus
1 mMol 4-Aminotetracyclin, 1,2 mMol p-Propionylaminobenzolsulfochlorid
und 2,4 mMol Natriumhydrogencarbonat 4,06 g (71,3 %) 4-p-Propionylaminobenzolsulfonamidotetracyclin erhalten.
Aus dieser Verbindung wird nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren 4-p-Propionylaminobenzolsulfonamido-5a,
6-anhydrotetracyclin in 81,7 %-lger Ausbeute erhalten. Smp.
195° bis 2120C (Zers.).
C29H27N3O10S: C 55,5 H 4,62 N 6,7 S 5,1 %
Gefunden: C 55,28 H 4,85 N 6,48 S 5,85 %
Herstellung von 4-Dedimethylamino-4-p-toluolsulfonamido-5a,6-anhydrotetracyclin
aus 4-Dedimethylamino-4-amino-5a,6-anhydrotetracyclin
4-Amino-5a,6-anhydrotetracyclin (1 mMol) und p-Toluolsulfochlorid
(1,2 mMol) werden in 20 ml Aceton suspendiert, die Suspension wird mit einer Lösung aus 3,6 mMol Natriumhydrogencarbonat
in 7 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt, von nicht umgesetztem
4-Amino-5a,6-anhydrotetracyclin (0,23 g = 55 %)
abfiltriert, das Filtrat wird durch Abdampfen von Aceton be-
809822/087 3 „,^
freit und der Rückstand mit 25 ml Wasser homogenisiert. Das
Ungelöste wird abfiltriert, das Filtrat mit konzentrierter
Salzsäure auf pH 2,2 eingestellt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und wie im Beispiel 1 mit Wasser behandelt.
Es werden 0,05 g (8,9 %) ^p-Toluolsulfonamido-Sajöanhydrotetracyclin
erhalten. Die Verbindung ist mit dem im Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch.
Herstellung von ^Dedimethylamino^-p-acetylaminobenzolsulfonamido-5a,6-anhydrotetracyclin
aus A-Dedimethylamino-A-amino-5a,6-anhydrotetracyclin
Nach dem im Beispiel 7 beschriebenen Verfahren werden aus 0,5 mMol 4-Amino-5a,6-anhydrotetracyclin, 0,6 mMol p-Acetylaminobenzolsulfochlorid
und 1,2 mMol Natriumhydrogencarbonat, 0,03 g (9,8 %) A-p-Acetylaminobenzolsulfonamido-Sa,6-anhydrotetracyclin
erhalten. Die Verbindung ist mit dem im Beispiel 5 erhaltenen Produkt identisch.
809822/0873
Claims (12)
- PATFNTANW\LTESCHIFF ν. FÜNER SfHtHL SChÜBEL-HÜPF EBBINGHAUS FINCKMARIAHILFPLATZ 2*3, MÖNCHEN OO POSTADRESSE: POSTFACH 95 0160,0-8000 MÖNCHEN 95PLIVA Pharmazeutische und Chemische FabrikKARL LUOWIO SCHIFKOIF«L. CHEM. Of*. ALEXANDER v. FÜNERUIF1I.. IMG. PETE« STREHLOrf>L. CHEM. DH. URSULA SCHÜFilEL-HÜPF OIPL- IMG. DIETER FHFiINOHAUS OM. INO. DIETER HNCKTELEFON (OSS) 48 'JO S* TGLEX S-23 5ft5 AURO TELEGRAMME AUHOMAMCF-ΛΤ MÜNCHEiJDA-18264 25. November 19774-DEDIMETHYLAMINO-^-ARYLSULFONAiMIDO-Sa, 6-ANHYDRO-TETRACYCLINE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG UNDVERWENDUNGPatentansprüche,1. ^-Dedimethylamino^-arylsulfonamido-Saje-anhydrotetracycline der allgemeinen Formel ICH
-ζ NHSO, "OH -. J
,- -^1 '
; ιCONH^ OH (DOH OHworin R ein C1-C3-AIlCyI, Halogen oder -NHCOR1 ist, wobei R1 einen C-t-C^-Alkyl bedeutet. - 2. Verfahren zur Herstellung von 'f-Dedimethylamino-^-arylsulfonamido-Sa.e-anhydrotetracyclinen der allgemeinen Formel I809822/0873ORIGINAL'Γ- :■) 2 6 8PU NHSO2 -> ROHOH C0NH2 OH OH 0 0worin R ein C1-C3-AIlCyI, Halogen oder -NHCOR1 ist, wobei R einen C.-C7-Alkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ^-Dediiaethylamino^-aminotetracyclin mit überschüssigem Arylsulfochlorid in einem geeigneten Lösungsmittel in Anwesenheit eines alkalischen Mittels bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur umsetzt und danach die entstandenen Produkts durch Kochen unter Rückfluß in einer verdünnten Mineralsäurelösung dehydratisiert, bzw. daß man 4-Dadi:ri3thylamino-4-amino-5a,6-anhydrotetracyclin mit überschüssigem Arylsulfochlorid in einem geeigneten Lösungsmittel in Anwesenheit eines alkalischen Mittels bei Zimmertemperatur umsetzt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Suspension von 4-Dedimethylamino-4-aminotetracyclin in Aceton mit einer 1 bis 2,5-fachen Menge Arylsulfochlorid in Anwesenheit eines alkalischen Mittels, wie z.E. Natriuinhydrogencarbonat in Wasser, versetzt wird.
- 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsgemisch nach Anspruch 3 eine Stunde unter Rückfluß gekocht wird, wonach es auf ein kleines Volumen eingeengt, mit Wasser versetzt und filtriert«09822/0873' BAD ORIGINAL/ 2682
- 5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das klare Filtrat nach Anspruch 4 unter Rühren tropfenweise mit konzentrierter Salzsäure bis zum pH-Wert 1,3 versetzt v/ird, der entstandene Niederschlag nach Rühren filtriert, gut mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet wird.
- 6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt nach Anspruch 5 in Methanol gelöst und mit Salzsäure versetzt wird.
- 7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennze ichnet , daß die Lösung nach Anspruch 6 zwei Stunden unter Rückfluß gekocht und filtriert wird und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wird.
- 8. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennze ichnet , daß das Produkt nach Anspruch 7 in Wasser suspendiert, gerührt, filtriert, bis zur negativen Reaktion auf Chlorid im Filtrat mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet wird.
- 9. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß die Suspension von 4-Dedimethylamino-4-amino-5a,6-anhydrotetracyclin in Aceton mit der gleichen oder 1,2-fachen Menge Arylsulfochlorid in Anwesenheit eines alkalischen Mittels, wie z.B. Natriumhydrogencarbonat in Wasser, versetzt wird.U 0 1I r< Λ 2 I 0 8 7 3 ORIGINAL INSPECTED- 4 - 2Γ -2682
- 10. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Filtrat nach Anspruch 9 zwei Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann filtriert wird, das Filtrat auf ein kleines Volumen eingeengt, mit V/asser versetzt und erneut filtriert wird.
- 11. Vorfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß das Filtrat nach Anspruch 10 mit konzentrierter Salzsäure bis pH 1,6 versetzt und dann gerührt wird, der entstandene Niederschlag mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet wird.
- 12. Verwendung von ^-anhydrotetracyclinen der allgemeinen Formel ICH3 NHSO2 R OHOH
OH OH 0 0 (I)1 1worin R ein C1-C,-Alkyl, Halogen oder -NHCOR ist, wobei R einen C1-C,-Alkyl bedeutet, in Arzneimitteln.809822/0873BAD ORiGfNAL
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