DE2530398A1 - Organische verbindung - Google Patents

Description

BOEHRINGER MANNHEIM GMBH 2O19a

Organische Verbindung

Aus der Patentanmeldung P 25 28 451.9 ist bekannt, daß N-Carboxy-isoserin (Formel I), bzw. seine pharmakologisch verträglichen Salze, gute cancerostatische und immunstimulierende Wirkung besitzen. Die Verbindung ist jedoch gegen Säure sehr labil, das heißt, die N-Carboxy-Gruppe wird in saurem Milieu leicht abgespalten, während die Salze als Salze einer schwachen Säure stark alkalisch reagieren und deshalb nicht direkt parenteral appliziert werden können. Die Applikation erfolgt deshalb vorzugsweise nach Lösen der Salze in = physiologischer Natriumchloridlösung und vorsichtigem Neutralisieren auf einen physiologisch verträglichen pH-Wert von 7,3 - 7,5. Da eine örtliche saure Reaktion bei der Neutralisation praktisch nicht vermieden werden kann, findet immer eine teilweise Decarboxylierung zum unwirksamen Isoserin statt.

Es.stellte sich deshalb die Aufgabe, Derivate des N-Carboxyisoserins zu finden, die stabil sind, aber unter physiologischen Bedingungen rasch in das cancerostatisch wirksame N-Carboxyisoserin umgewandelt werden.

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Es wurde nun gefunden, daß man das aus dem DDR Wirtschaftspatent Nr. 110492 bekannte 1-Carboxamido—2-cyan-aziridin (Formel II) in wasserfreien, polaren, organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise in niederen Alkoholen mit 1-4 C-Atomen, unter Zusatz katalytischer Mengen Alkali zu einer Verbindung isomerisieren kann, die gut kristallisiert, in trockener Form beständig ist, sich aber in Wasser sehr gut löst und in physiologischer Kochsalzlösung in kurzer Zeit unter Bildung von N-Carboxy-isoserin reagiert. Die Struktur der neuen Verbindung ist noch nicht endgültig gesichert, jedoch deuten die physikalisch-chemischen Untersuchungen, die mit der Verbindung durchgeführt wurden, auf eine der Strukturen III-VI des Formelblatts hin. Die gute Wasserlöslichkeit sowie der Zersetzungspunkt der Substanz von über 25O C deuten auf ionische Wechselwirkungen und damit auf die tautomeren Strukturen IV-VI hin. Da im IR-Spektrum eine starke Bande im Bereich von 2200-2500 cm" fehlt und die Kopplungs— konstanten J(1,2) 0,5 - J(1,3) 2,93 - J(23) 5,27 im NMR-Spektrum auf ein Azirxdxnrxngsystem hindeuten, scheint Struktur VII auszuschließen zu sein. Analyse und Massenspektrum sind mit allen Strukturen III-VII vereinbar.

Zur näheren Charakterisierung der erfindungsgemäßen Substanzen sei auf das folgende Ausführungsbeispiel verwiesen:

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Isomerisierung von l-Carboxamido-2-cyan-aziridin

1,1 g (IO mMol) l-Carboxamido-2-cyan-aziridin werden in 5 ml wasserfreiem Methanol gelöst. Unter Feuchtigkeitsausschluß werden 56 mg (1 mMql) Kaliumhydroxyd in 5 ml wasserfreiem Methanol bei 50°C zugetropft« Innerhalb weniger Minuten fallen 0,66 g (6 mMol) der neuen Verbindung aus, entsprechend einer Ausbeute von 60% der Theorie. Nach Umkristallisieren aus wasserfreiem Methanol hat die Verbindung einen Zersetzungspunkt von über 25O°C.

Das IR-Spektrum der Verbindung in KBr zeigt zwei breite Banden zwischen 3300 bis 2500 cm" und 1800 bis 1400 cm"* , schärfere Banden beispielsweise bei 1295 cm"* , 1232 cm" ,

1178 cm*"¹.

1O13 cm"¹,

542 cm

-1

922 cm"¹,

855 cm""¹, 82O cm"¹.

682 cm.

Das Massenspektrum weist einen Molpeak bei 111 sowie Peaks bei HO, 83, 68 und 41 auf.

Das NMR-Spektrum (peuterodimethylformaraid) weist folgende Banden auf:

Chemische Verschiebung gegen TMS in ppm

V (1) = 2,23

V (2) = 2,51

V (3) - 3,47

Kopplungskonstanten in H

J (1,2) O,5 J (1,3) 2,93 OT (23) 5,27

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Mikroelementaranalyse ergibt folgende Werte:

	C	H	N	52	gefunden	(C4H ON3)
42	,62	4,03	. 37,	82	berechnet
43	,24	4,53	37,

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Formelblatt

₀ 2

NH OH

CO₂H

(D

C=O

(II)

(HI)

(IV)

(V)

(VI) ==N

(VII)

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Claims (3)

Patentansprüche

1. Verbindung erhältlich durch alkalische Isomerisierung von l-Carboxamido-2-cyan-:aziridin_# der Formel C^H

₅^

einem Zersetzungspunkt von über 25O°C, NMR-Banden bei 2,23; 2,51t 3,47 ppm und IR-Banden bei 1295 cm" , 1232 cm" , 1178 cm"¹, 1013 cm"¹, 922 cm"¹, 855 cm"¹, 82O cm"¹, 682 cm"¹.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man l-Carboxamido-2-cyanaziridin in polaren, wasserfreien Lösungsmitteln unter Zusatz von katalytischen Mengen Alkali isomerisiert.

3. Cancerostatisch oder immunstimulierend wirkende pharmakologische Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an der Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmakologisch verträglichen Träger.

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