DE2214499A1 - Verfahren zur Herstellung von Phenazinderivaten - Google Patents

Description

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F. HoiFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft,! Basel/Schweiz

"Verfahren zur Herstellung von Phenazinderivaten

Metallkomplexe von ö-Methoxy-l-phenazinol-S,10-dioxid (6-Methoxy-l-phenazinol-5,10-dioxid wird nachstehend Myxin * genannt) wurden bisher durch Vereinigung einer gesättigten" Lösung von Myxin in einem geeigneten organischen Lösungsmittel mit einer gesättigten Lösung eines Metallsalzes in demselben Lösungsmittel hergestellt. Die Vorstufe hierfür, Myxin» wird leicht durch selektive Methylierung von Iodinin (l,6-Phenazindiol-5,10-dioxid) hergestellt.

Beispiele fllr organische Lösungsmittel, die Üblicherweise gemäss den bekannten Verfahren verwendet werden, sind Essigsäure, Acetonitril, Methanol, Aether, Chloroform etc.

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Vorzugsweise wird in dem bekannten Verfahren ein Lösungs mittel oder Lösungsmittelgemisch verwendet, worin sowohl das Myxin und die Metallsalze löslicher sind als der bei der Umsetzung gebildete Metallkomplex, damit der Komplex aus den Lösungsmitteln durch Fällung isoliert werden kann. Die Umsetzung kann bei Zimmertemperatur durchgeführt werden oder auch oberhalb Zimmertemperatur, um die Lösung der Reaktionspartner zu erleichtern und die benötigte Menge der Lösungsmittel zu vermindern.

Die Metallkomplexe von Myxin besitzen eine starke antimikrobielle Wirkung mit breitem Wirkungsspektrum, sowohl bei Versuchen in'vitro als bei äusserlichen Infektionen in vivo. Die Metallkomplexe haben insbesondere eine starke Wirkung gegen eine Vielzahl von grammpositiven und grammnegativen Bakterien, Pilzen, Protozoen und Helminthen gezeigt. Diese Befunde machen die Metallkomplexe geeignet als chemotherapeutische Mittel zur Bekämpfung von äusserlichen Infektionskrankheiten.

Die Verwendung von organischen Lösungsmitteln bei der Herstellung der Metallkomplexe ist jedoch mit mehreren Nachteilen verbunden. Ein Nachteil liegt in dem verhältnismässig grossen Volumen Lösungsmittel, das verwendet werden muss. Das bevorzugte Lösungsmittel, Acetonitril, ist ausserdem feuergefährlich, und dessen Verwendung im Zusammenhang mit den Metallkomplexen ist deshalb mit Risiken verbunden. Myxin selbst ist stark feuergefährlich und empfindlich gegen elektrostatische Entladung. Die Metallkomplexe tendieren ausserdera, nach der Isolierung und Reinigung aus diesen organischen Lösungsmitteln, beim Stehen Aggregate von etwa 400 bis etwa GOO u zu bilden. Ausscrdcm können viele Metallkomplexe mit Hilfe von organischen Lösungsmitteln nicht hergestellt werden, oder sie können zwar hergestellt, jedoch nicht aus dem Lösungsmittel durch Kristallisation isoliert

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werden.

Bei der Verwendung von Myxin als antimikrobielles Mittel ist es selbstverständlich vorteilhaft,dass Myxin in hoher Reinheit vorliegt. Die Reinigung von Myxin ist jedo.ch kostspielig, schwierig, zeitraubend und benötigt komplizierte, d.h. kolonnenchromatographisehe,Vorrichtungen.

Es besteht ein Bedürfnis nach einer Methode welche die oben erwähnten Nachteile überwindet. Durch die Erfindung wird eine Methode zur Herstellung und Isolierung von Metallkomplexen von Myxin zur Verfugung gestellt, welche die Probleme im Zusammenhang mit der Verwendung von organischen Lösungsmitteln eliminiert und in ein nichtagglomerierendes Produkt in kristalliner Form resultiert.

Eine andere Ausführungsform der Erfindung besteht in der Verwendung des Ferrichloridkomplexes und des Calciumkomplexes von Myxin zur Reinigung von Myxin.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Metallkomplexen von Myxin unter Verwendung von Wasser oder einer wässrigen Mineralsäure als Reaktionsmedium. Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Reinigung von Myxin unter Verwendung der nach diesem neuen Verfahren hergestellten Ferriohlorid- und Calciumkomplexe.

Das erfindungsgemässe Verfahren betrifft die Herstellung von Metallkomplexen von 6-Methoxy-l-phenazinol-5,10-dioxid, worin das Metall aus dreiwertigem Eisen, Calcium, Strontium oder Magnesium besteht, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer wässrigen Suspension 6-Methoxy-l-phenazinol-5,10-dioxid mit einer Metallverbindung umsetzt, welche aus Ferriehlorid-hexahydrat oder einem basischen Calcium-, Strontium- oder Magnesium-

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salz oder -hydroxid besteht. Die Umsetzung mit dem Ferrichlorid-hexahydrat wird bevorzugt in einer wässrigen Mineral-, säure durchgeführt.

Die Metallkomplexe können als Kristalle durch

Fällung aus dem Reaktionsmedium isoliert werden. Der erfindungsgemäss erhaltene Komplex kann in einfacher Weise durch Vereinigung einer wässrigen Suspension bzw. einer wässrigen Mineralsäurelösung von Myxin mit der entsprechenden oben definierten Metallverbindung bei einer Temperatur von etwa 20⁰C bis etwa 100⁰C hergestellt werden. Werden Calcium- und Magnesiumsalze oder -hydroxide verwendet, findet die Reaktion in einer Feststoffsuspension statt,da beide Reaktionsteilnehmer in Wasser entweder unlöslich oder sehr schwer löslich sind. Der gebildete ,unlösliche Komplex wird durch Filtrieren abgetrennt.

Da Myxin in Wasser sehr schwer löslich ist, werden Myxinkristalle unter Rühren in Wasser dispergiert. Etwas Myxin geht dabei in Lösung,was an der schwachen Rosafärbung des Wassers erkennbar ist. Die Myxinkonzentration ist an sich zwar nicht kritisch, sie ist jedoch dadurch limitiert, dass die Viskosität bei einer Konzentration von 100 g pro Liter oder höher ungünstig hoch ist. Der bevorzugte Konzentrationsbereich liegt bei 8-20 g Myxin pro Liter Wasser. Das Molverhältnis von Myxin zur Metallverbindung soll etwa 1:1 sein, wobei bevorzugt ein leichter Ueberschuss an der Metallverbindung vorhanden sein soll, um die vollständige Umsetzung des Myxins zu begünstigen, beispielsweise 1,25 Mol Metallverbindung pro 0,75 Mol Myxin.

Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit sind keine kritischen Faktoren. Die Temperatur kann zwischen Zimmertemperatur (20-25⁰C) und 90-95⁰C liegen und wird unter Berücksichtigung beispielsweise der Löslichkeit des Salzes

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und der Reaktionszeit gewählt. Die Vollständigkeit der Reaktion ist erkennbar an der Bildung einer grün-schwarzen Suspension (Metallkomplex von Myxin) und dem vollständigen Fehlen von roten Myxin-teilehen.

Myxin besitzt eine starke antimikrobielle Wirksamkeit mit breitem Wirkungsspektrum sowohl bei Tests in vitro als auoh bei äusserlichen Infektionskrankheiten, in vivo. Die Metallkomplexe von Myxin zeigen ebenfalls diese starke antimikrobiell Wirksamkeit mit breitem Wirkungsspektrum.

Nachstehend wird die antimikrobiell Wirksamkeit des erfindungsgeraäss hergestellten Calciummyxin-dihydrates mit der Wirkung von Myxin verglichen und zwar sowohl in vivo gegen vier Bakterienstämme als auch in vitro gegen Hefe und Pilzinfektionen. Die Tabelle zeigt das Ergebnis.

Antimikrobielle Wirkung von Myxin und Calciummyxindihydrat

hergestellt in Wasser

	Έ1Τ Uli	in vivo	Myxin	Myxin
Organismus	Oalciummyxin- dihydrat	*	. 1 13 8 30 in vitro	hemmend abtötend
	<4 <2O 60 20	Mindesthemmkonzentration, mcg/ml	1,8 23 0,9 0,9
S. agalactiae S. aureus E. coil P. aeruginosa	CaIciummyxin- dihydrat
	hemmend abtötend
Organismus	<0,8 <0,8 <0,8 <0,8
C. albicans M. canis

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Wenn die neuen Verfahrensprodukte

zur Behandlung von mikrobiellen Infektionen eingesetzt werden, so werden sie zweckmässig in Verbindung mit geeigneten Trägermaterialien als chemotherapeutische Agenzien für die Bekämpfung von Säugetierkrankheiten verwendet. Die Mittel können dadurch hergestellt werden, dass man die Verbindungen in einen Arzneistoffträger homogen verteilt, der mit den betreffenden Verbindungen chemisch verträglich ist, den aktiven Wirkstoff nicht hemmt und im. wesentlichen das Körpergewebe unter den Verwendungsbedingungen nicht schädigt. Die Verfahrensprodukte werden,sofern sie als Mittel für die äusserliche Verwendung bestimmt sind,bevorzugt in Mangen in einem Bereich von.etwa 0,1 bis etwa 0,5 Gew.% der chemotherapeutischen Komposition ,beispielsweise als Gel, Creme, Salben, Suspensionen, Suppositorien etc.,verwendet. lur die äusserliche Verwendung können die Verfahrensprodukte in verschiedenen Zubereitungsformen vorliegen, z.B. als feste Zubereitungen, wie fein verteiltes Pulver oder als Granulat,in flüssigen Zubereitungsformen, wie Suspensionen, Konzentraten, Ausschlämmungen, Tinkturen, Aerosolen oder ähnlichen. Die jeweilige Form ist abhängig von der gewünschten Applikation und den gewählten Zubereitungsmedien. Die äusseren Zubereitungsformen können als Creme, Gel, Geleen, Salben,.Pasten etc. verwendet werden. Zubereitungsformen,die solche IngredieVitien enthalten,welche mit den Verfahrensprodukten reagieren,können das molare Verhältnis zwischen den Komponenten des Komplexes verändern, weil solche Ingredientien als Liganden einbezogen werden können. Die vorliegende Erfindung schliesst auch solche Mittel ein.

Bei der Herstellung von Myxin ist das rohe Produkt verunreinigt, beispielsweise mit Lösungsmittel, unreagiertem Ausgangematerial (Iodinin) und Neben- bzw. Abbauprodukten wie beispielsweise 6-Methoxy-l-phenazinol-lQ-oxid; 1,6-Dimethoxyphenaein-lO-OJtid und l,6-Dimethojyphenazin-5,10-dio:>d.d. Diesen

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rohe Produkt wurde bisher durch aufwendige und zeitraubende Prozeduren, wie beispielsweise Kolonnenchromatographie, gereinigt. "

Es wurde nun gefunden, dass die Reinigung von Myxin in einfacher Weise unter Verwendung des erfindungsgemäss erhaltenen Ferrichloridkomplexes dadurch durchgeführt werden kann, dass man aus rohem Myxin den Ferrichlöridkomplex herstellt, isoliert und mit Aceton zu reinem Myxin spaltet. Dieses Verfahren zur Reinigung von Myxin ist spezifisch für den erfindungsgemäss erhaltenen Ferrikomplex, wobei zu beachten ist, dass Komplexbildung unter Zuhilfenahme von organischen lösungsmitteln zur Reinigung von rohem Myxin nicht verwendet werden können; bei solchen Verfahren muss von reinem Myxin ausgegangen werden.

Bei der Reinigung von Myxin mit Hilfe des oben erwähnten Ferrichloridkomplexes erhält man zusätzlich einen rohen , Myxin enthaltenden Rückstand, worin die hauptsächliche Verunreinigung l,6-Dimethoxy-5,,10-dioxid (Dimethoxyiodinin) ist. Aus diesem rohen Myxin kann reines Myxin in der Weise gewonnen werden, dass man aus dem rohen Myxin den Calciumkomplex von Myxin gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren gewinnt (wobei das Dimethoxyiodinin unverändert zurückbleibt), den Komplex von dem Dimethoxyiodinin isoliert und anschliessend den Calciumkomplex spaltet.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

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Beispiel 1

Herstellung des Calciumdihydratkomplexes von 6-Methoxyl-phenazinol-5,10-dioxid.

10 Liter'auf 50⁰C erhitztes■destilliertes Wasser werden unter Riihren mit 16 g Calciumhydroxid versetzt. Nach 10 Minuten werden 51»5 g Myxin unter heftigem Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemi3ch wird auf 80⁰C erhitzt und bei dieser Temperatur 2 Stunden unter Rühren gehalten. Das Gemisch wird anschliessend auf Zimmertemperatur abgekühlt. Der ausfallende schwarze Feststoff wird filtriert, zweimal mit je 1000 ml destilliertem Wasser und dreimal mit je 1000 ml Aceton gewaschen und anschliessend bei 55-6O⁰C und 0,1 mmHg 20 Stunden getrocknet. Der erhaltene Calciumdihydratkomplex von 6-Methoxy-l-phenazinol-5,10~dioxid ist ein kristallines Pulver.

Analyse: Berechnet für 0₂6^H22^ir4⁰10^C!a! °* ⁵²'⁸⁸' ^H» ⁵'⁷⁵» ^Ca> ⁶'⁷? Gefunden: C, 53,07; H, 3,58; Ca, 6,83

Lichtabsorptionsmaxime	säure):	Elcm	(512 nm)	= 25	,2	ι (in 0,1η methanolischer Salz
Elcm	(355 nm)	= 16	,7
Elcm	(286 nm)	=308	,7
Beispiel 2

Herstellung des Strontiumdihydratkomplexes von 6-Methoxy-l-phenasinol-5,10-dioxid.

500 ml destilliertes Wasser werden|unter Rühren mit 9 g Strontiumhydroxid-octahydrat versetzt. Nach 10 Minuten werden 9 g Myxin unter lief tigern Rühren au^ogeben. Das Reakticnsgemisch wird auf 80⁰C erhitzt und bei dieser Temperatur 2 Stunden

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unter Rühren gehalten. Das Gemisch wird anschliessend auf Zimmertemperatur abgekühlt und der erhaltene feine Fest- . stoff wird dreimal mit je 500 ml destilliertem Wasser, zweimal mit je 500 ml Aceton, zweimal mit je 500 ml Methylenchlorid und einmal mit 50.0 ml Aceton gewaschen. Das Produkt wird bei 60⁰C und 0,1 mmHg 20 Stunden getrocknet. Man erhält den Strontiumdihydratkomplex von 6-Methoxy-l-phenazinol-5,10-dioxid.

Analyse: Berechnet für: C₂₆H₂₂W₄O₁₀Sr: Sr, 13,73

Gefunden: Sr, 14,22

Beispiel 3

Herstellung des Perrichloridkomplexes von 6-Methoxy-lphenaz inol-5,10-dioxid-hydrochlorid.

250 ml wässrige 37$ige Salzsäure werden unter Rühren mit 10 g Myxin versetzt. Nach 10 Minuten werden 10 g Ferrichlorid-hexahydrat hinzugefügt, und das Rühren wird 16 Stunden fortgesetzt. Der entstandene schwarze Peststoff wird abfiltriert, mit 100 ml wässriger Salzsäure, 100 ml Essigsäure und zweimal mit je 500 ml Methylenchlorid gewaschen. Das Produkt wird bei 60⁰C und 0,1 mmHg 20 Stunden getrocknet. Man erhält den Perrichloridkomplex von 6-Methoxy-1-phenazino1-5»10-dioxid-hydrochlorid .

Analyse: Berechnet für: O₁-H₁₀NpO₄.HGl.PeCl-: Pe, 12,22; C, 34,17 1 H, 2,43; N, 6,13

Gefunden: Pe, 12,22; Cj 34,39 H, 2,52; N, 6,26

Basierend auf der Elementaranalyse kann die folgende wahrscheinliche Strukturformel für diese Verbindung aufgezeichnet werden: "

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ΟΗφ OH

Beispiel 4

Herstellung des Magnesiumdihydratkomplexes von 6-Methoxyl-phenazinol-5,10-dioxid.

10 Liter auf 5O⁰C vorgewärmtes destilliertes Wasser weilen unter Rühren mit 12,8 g Magnesiumnydroxid versetzt. Nach 10 Minuten werden 51,5 g Myxin unter heftigem Rühren hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 80⁰C erhitzt und bei dieser Temperatur unter Rühren 2 Stunden gehalten. Das Gemisch wird anschliessend auf Zimmertemperatur abgekühlt. Der erhaltene schwarze feste Niederschlag wird abfiltriert, zweimal mit je 1000 ml destilliertem Wasser und dreimal mit je 1000 ml Aceton gewaschen und bei 55-6O⁰O und 0,1 mmHg 20 Stunden getrocknet. Man erhält den Magnesiumdihydratkomplex von 6-Methoxy-l-phenazinol-5,10-dioxid vom Schmelzpunkt 142⁰C (Zers.).

Analyse: Berechnet für ^C26^H22^N4°10 ^Mg:°' ⁶^,36; H, 3,83; Mg, 4,]

Gefunden : Mg, 4,22

Basierend auf derElementaranalyse kann die folgende wahrscheinliche Strukturformel für diese Verbindung aufgezeichnet werden:

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.2H₂O

Beispiel 5

5,6 kg einer 30$ .Festsubstanz enthaltenden Paste aus einem Herstellungsverfahren für Myxin,welche 60$ Myxin enthält, werden in einem 29 Liter konzentrierte Salzsäure enthaltenden Reaktionskessel vorgelegt und 30 Minuten gerührt,wobei eine blaue Farbe auftritt, vermutlich herrührend aus einem protonierten Myxinkomplex in der Säure. Das Gemisch wird anschliessend mit Hilfe einer 5 cm dicken Schicht Kieselerde filtriert,um ungelöste Verunreinigungen zu entfernen. Der Filterkuchen wird mit 3 Liter konzentrierter Salzsäure gewaschen um nicht komplexiertes Myxin zu entfernen ,und die saure Lösung wird in den Reaktionskessel zurückgeführt. Die Lösung wird mit 1 kg Ferrichlorid-hexahyrirat vfi-rsßt.pit und das ßemi sch 1 Stund ο gerührt. Der gebildete schwarze Ferrichloridkomplex von Myxin wird unter vermindertem Druck filtriert und mit 4 Liter Essigsäure und anschliessend mit 8 Liter Chloroform gewaschen.

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Der Ferrichloridkomplex von Myxin wird in einem 20 Liter Aceton enthaltenden Reaktionskessel hei einer Temperatur von 10⁰C vorgelegt und hei dieser Temperatur üher Nacht gerührt. Das erhaltene kristallisierte Myxin wird durch Filtrieren abgetrennt,bis neutrale Reaktion mit Wasser und anschliessend mit Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck bei 60⁰C getrocknet.

Die Acetonfiltrate werden vereinigt, mit Wasser verdünnt, mit Methylenchlorid ausgezogen und unter vermindertem Druck konzentriert,wobei man Myxin als ein rohes Produkt erhält, enthaltend ungefähr 70$ Myxin und Verunreinigungen wie 6-Methoxy-l-phenazinol und, zur Hauptsache, 1,6-Dimethoxyphenazin-5,10-dioxid (Dimethoxyjodinin).

Beispiel 6

2,0 kg rohes,65$ Myxin enthaltendes trockenes Myxin aus einem Herstellungsverfahren für Myxin wird unter Rühren in einem 60 Liter 50$ wässrige Schwefelsäure enthaltenden Reaktionskessel bei 25⁰C vorgelegt. Nach 30-minütigem Rühren wird die Lösung durch eine 5 cm dicke Schicht von Kieselerde filtriert,um ungelöste Verunreinigungen zu entfernen. Der Filterkuchen wird mit 4 Liter 50$iger Schwefelsäure gewaschen, um unkomplexiertes Myxin zu entfernen,während nicht umgesetztes Jodinin gebunden bleibt.

Das blaufarbene Filtrat wird in den Reaktionskessel zurückgeführt. 2 kg Ferrichlorid-hexahydrat wird in den Kessel vorgelegt und das Gemisch 1 ötunde gerührt. Der erhaltene schwarze Niederschlag wird unter vermindertem Druck filtriert und mit 8 Liter Essigsäure xxnd anschliescend mit 16 Liter Chloroform gewaschen.

Der schwarze Ferrichloridko^rvl.c:: von Myxin wird in einen 209844/1225

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30 Liter Aceton enthaltenden Kessel bei 1O⁰C vorgelegt und "bei dieser Temperatur 20 Stunden gerührt. Das erhaltene kristalline Myxin wird durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser und anschliessend mit Aceton gewaschen und unter veimindertem Druck bei 60⁰C getrocknet*

Die Acetonlösungen werden vereinigt, mit Wasser verdünnt, mit Methylenchlorid ausgezogen und unter vermindertem Druck konzentriert wobei man zusätzliches Myxin als ein rohes Produkt erhält,worin die hauptsächliche Verunreinigung Dimethoxyjodinin darstellt.

Beispiel 7

Dieses Beispiel erläutert die Verwendung des erfindungsgemäss hergestellten Calciumkomplexes von Myxin für die Reinigung eines rohen,dimethoxyjodinin-reichen Myxinproduktes welches aus dem Reinigungsverfahren gemäss den obigen Beispielen 5 und 6 erhalten wurde.

Bin 12-Literkolben enthaltend 10 Liter Wasser und 200 g Calciumhydroxid wird _mit 200 g des zweiten rohen Myxinproduktes (enthaltend 20-25$ Dimethoxyjodinin; erhalten als Rückstand gemäss Beispiel 6) versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 80⁰C gerührt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und unter vermindertem Brück filtriert. Der Rückstand wird mit kaltem (20-25⁰C) Aceton gewaschen und anschliessend mit 2 Liter kochendem Aceton gerührt. Das Waschprozedere wird wiederholt»bis das lösliche,orangefarbene Dimethoxyjodinin von dem festen schwarzen Calciumkomplex von Myxin entfernt worden ist.

Der Calciumkomplex von Myxin wird mit 6 Liter lO^iger Salzsäure vereinigt und 1 Stunde gerührt. Reines Myxin, welches als ein roter Peststoff abgetrennt wird, wird filtriert, mit

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Wasser bis neutrale Reaktion und anschliessend mit Aceton
gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet.

Beispiel 8

Strontiumkomplex von 6-Methoxy-l-phenazinol-5,10-dioxid - Creme für äussere Behandlung - 0

der	Strontiummyxin	Gram/kg fertigen Creme
Strontiumacetat- semihydrat	1,0
Stearylaicohol	0,190
Petrolatum Perfecta	170,0
Myrj 52	. 132,1
Propylenglycol	66,0
Methocel 4000 65 HO	137,5
Pufferlösung	6,3
487,0

% des Totalgewichtes der fertigen Cremekomposition

0,1

0,019 17,0
13,21

6,60

13,75 0,63 48,70

Myrj 52 ist ein Emulgierungsmittel welches aus PoIyoxyäthylenglycol besteht,das in V/asser und Aethanol löslich, in Baumwollsamenöl und Mineralöl unlöslich und in Propylenglycol milchig-trüb ist. *

Petrolatum Perfecta ist eine gereinigte Mischung von halbfesten Kohlenwasserstoffen (C₂₀-C₂₂) aus Petroleum;
Schmelzpunktbereich 38-50⁰C.

Methocel 4000 65 HG ist Hydroxypropylmethylcellulose. Die Pufferlösung hat folgende ZuHummenaetzung:

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Gram/kg der fertigen Creme

Natriumacetat-trihydrat	2,041
Eisessig	0,05
Destilliertes- Wasser q.s.	487,0
Strontiummyxin-Dispersionsphase

Eine Strontiummyxin-Dispersionsphase der nachstehenden Zusammensetzung wird hergestellt:

der	.Strontiummyxinkomplex	Gram/kg fertigen Creme	# vom Total gewicht der Creme
Pufferlösung	5,5	0,55
Strontiumacetat- semihydrat	100,0	10,0
0,190	0,019

Das Strontiumacetat-semihydrat wird in der Pufferlösung aufgelöst und mit dem Strontiummyxinkomplex versetzt. Eine mit einem Hochfrequenzgenerator verbundene ; Sonde (wie "beispielsweise ein "Sonifier" Zerkleinerer hergestellt von Branson Sonic Power) wird der Flüssigkeit zugeführt und bei Ultraschallfrequenz (18-20 Kiloherz) während etwa 2 Minuten vibriert. Die Strontiummyxinaggregate werden hierdurch schnell und vollständig zu feinen · in der Pufferlösung dispergierten Partikeln zerkleinert. Diese Dispersion wird direkt bei der Herstellung der Creme verwendet .

Anschliessend wird die folgende Emulsionsvorstufe

hergestellt:	Oelphase	io vom Totalgewicht der fertigen Creme
	Gram/kg der fertigen Creme	17,0
Stearylalkohol	170.0	12,8
Petrolatum. Perfecta	128,0	6,6
Hyrj 52	66,0

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Wasserphase

Gram/kg jivom Totalgewicht fertiger Oreme fertiger Oreme

Propylenglycol 137,5 13,75

Pufferlösung 237,0 ' 38,7

Beide Phasen werden getrennt auf etwa 80⁰C erhitzt. Die Wasserphase wird unter ständigem Rühren zu der Oelphase bei dieser Temperatur gegeben. Die erhaltene öremeemulsion wird langsam unter Rühren auf 60-65⁰C abgekühlt und mit einer auf 50⁰C erhitzten,Methocel 4000 65 HG enthaltenden Pufferlösung versetzt. (Diese Lösung wird in der Weise hergestellt, dass man 6,3 g Methocel mit 150 g Pufferlösung bei 70⁰C unter schnellem Rühren vermischt. Die erhaltene Dispersion wird bei 5⁰C 12 Stunden gehalten, um das Methocel zu hydratisieren.) Die Strontiummyxindispersion wird hinzugefügt, entweder wenn die Creme eine Temperatur von 55-6O⁰C erreicht oder wenn die Creme allmählich ealbenartig wird. Das Rühren wird fortgesetzt,bis die Creme auf Zimmertemperatur abgekühlt worden ist.

Beispiel 9

6-Methoxy-l-phenazinol~5,10-dioxid~Strontiumkomplex Salbe für äussere Behandlung - 0,51$

rf- VOm f/^ + o ~] γγοτ.γΗ <->Vi4- A a-r*

/κ V KJlU j,«/ vt^X^w t» J.WU w wv*

Gram fertigen Salbe

Strontiummyxin 0,51 0,51

Cosmetic Liquid 687 Light 7,0 7,0

Ultima White Petrolatum

U.S.P. 92,49 92,49

Cosmetic Liquid 687 Light ist ein hochgereinigter,gesättigter Kohlenwasserstoff mit verzweigter Kohlenwasserstoff kette mit 1P-1.4 Kohlenstoffatomen.

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Ultima White Petrolatum U.8.P. hat einen Schmelzpunkt " von 55-6O⁰C, eine Viskosität (Saybolt) bei 99⁰C von 60-66 und eine Konsistenz,bestimmt durch Penetrierung bei 25⁰C, von 160-190.

Eine Strontiummyxindispersion wird hergestellt- durch Zugabe von 7 g Cosmetic Liquid 687 Light zu 0,51 g mikronisiertem Strontiummyxin.

Diese Dispersion wird anschliessend unter Rühren zu 92,49 g auf 60-7O⁰C erhitztem Ultima White Petrolatum U.S.P. gegeben. Nachdem das Strontiummyxin homogen vermischt worden ist, wird die Zubereitung auf Zimmertemperatur abgekühlt .

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   Verfahren zur Herstellung von Metallkomplexen von 6-Methoxy-l-phenazinol~5,10-dioxid,- worin das Metall aus dreiwertigem Eisen, Calcium, Strontium oder Magnesium besteht, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer wässrigen Suspension 6-Methoxy-l~phenazinol-5,10-dioxid mit einer Metallverbindung umsetzt, welche aus Ferrichlorid-hexahydrat oder einem basischen Calcium-, Strontium- oder Magnesiumsalz oder -hydroxid besteht.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur von etwa 20⁰C bis etwa 100⁶C durchführt. .

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man pro Liter Wasser weniger als 100 g Myxin verwendet.

   4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass nan pro Liter Wasser 8-20 g Myxin verwendet.

   5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man etwa äquimolare Mengen von * 6-Methoxy-l-phenazinol-5,10-dioxid und der Metallverbindung verwendet.

   6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Metallverbindung Ferrichloridhexahydrat verwendet und die Umsetzung in einer wässrigen Mineralsäure durchführt.

   7. Verfahrtn nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man di· Vtaaetzung in wässriger Salzaäurelösung bei etwa 25⁰C durchführt.

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   8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Metallverbindung ein basisches Calciumsalz oder -hydroxid verwendet.

   9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Metallverbindung Calciumhydroxid verwendet

   und die Reaktion bei etwa 80⁰C durchführt.

   10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5» dadurch gekennzeichnet, dass man als Metallverbindung ein basisches Magnesiumsalz oder -hydroxid verwendet.

   11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als Metallverbindung Magnesiumhydroxid verwendet und die Reaktion bei etwa 80⁰C durchführt.

   12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Metallverbindung ein basisches Strontiumsalz oder -hydroxid verwendet.

   15. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als Metallverbindung Strontiumhydroxid-octahydrat verwendet und die Reaktion bei etwa 80⁰C durchführt.

   14 . Der Strontiumkomplex von 6-Methoxy-l-phenazinol-5,10-dioxid.

   15. Mittel mit antimikrobieller Wirksamkeit, gekennzeichnet durch einen Gehalt an dem Strontiumkomplex von 6-Methoxy~l-phenazinol-5,10-dioxid und einen Träger,

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