DE1545712A1 - Chelat-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

D/tt - C 799

COMMONWEAItfH SCISKiDIFIO AND INDUSTRIAL HESEARCH OHGMIZATION

East Melbourne, Australien

Gheiat-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Priorität: Australien vom 3. November 1964, Nr. 51 221/64

Die Erfindung bezieht sich auf Chelat-Verbindungen, die insbesondere anthelmintische. und nematozide Wirkung besitzen, und somit z.B. neu und brauchbare Wurmmittel sind, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.

Der Stoff " "thiabendazol" (2 (4'-Thlazolyl)»benzimidas5ol), (I) ist eine bekennte Verbindung, die in der Praxis ein wichtiges Wurmmittel darstellt. Verschiedene Analoge dieser Verbindung, z.B. (II) mit H * Ph_t <x-Pyridyl sind ebenfalls bekannt als Wurmmittel _t jedoch sind diese Verbindungen giftiger als die Verbindungen

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ty

Ii !

Eine Prüfuag der Verbindung I ergibt, daß sie eine Ähnlichkeit besitzt, mit der allgemein bekannten Gruppe der Ghelatisierungsmittel, Vielehe durch ex-, oc'-Dipyridyl ausgedrückt sind. Es wurde gefunden, daß Metallohelate, welche sich von einer Verbindung der Formel I ableiten, leicht hergestellt werden können und daß gewisse dieser Chelate auf der Grundlage ihres Thiabendazolgehaltes eine größere anthelmintische Wirksamkeit besitzen als die Verbindung der Formel I*

Andere Metallchelate von Verbindungen der Formel II, worin R ein. geeigneter heterocyklischer Best ist„ sind ebenfalls hergestellt worden und es hat sich erwiesen, daß diese brauchbare thera» peutische Eigenschaften besitzen.

Gemäß der Erfindung wird also ©in neues Wurmmittel vorgeschlagen, welches eine Gleitverbindung eines Metalles der ersten !iebengruppe des periodischen Systems, nämlich Sc, Ti, V,_} Gr, Mn, Fe, Co, M₉ Cu₅, Zn, und einer Verbindung der allgemeinen Formel III

III

hsteri>cyklischön Rest mit

E* imd

worin R einen 5- oder

einem Stickstoff atom in des? öi-SteJlimg darstellt imd B H jeweils ein Wasfleystof fatoin oder einen Alkylresto mit bis au 4· Kohlenstoffatomen bezeichnen« ist.

3AD ORlGiNAl

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Die bevorzugten Metalle sind Mangan« Eisen, Kobalt« Nickel, Kupfer und Zink.

Der heterocyclische Rest H kann ein oder mehrere Heteroatome enthalten, und die bevorzugten heterocyclischen Beete sind 4'-Thiazolyl, J«-Isothiazolyl, V-(1, 2„ 5 -Thiadiazolyl) und 2·-Pyridyl.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind nicht auf diejenigen beschränkt, welche nur aus Chelat^n eines einzigen Metallatomes und einer einzigen Verbindung der Formel III bestehen. Die Erfindung schließt vielmehr auch noch mehrkernige Chelate (beispielsweise diejenigen, welche mehr als ein Metallatom enthalten) ein, sowie Chelate, welche zusätzlich zu den angegebenen Verbindungen der Formel III auch noch andere Liganden oder Anionen enthalten, von denen allgemein bekannt ist, daß sie zur Bildung von Koordinationsverbindungen geeignet sind.

Die neuen Chelate gemäß der Erfindung, können durch übliche Methoden hergestellt werden, und zwar zweckmäßig durch Zusatz einer Lösung des Metallsalzes in Wasser oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel zu einer Lösung der jeweiligen heterocyklischen Verbindung in einem geeigneten organischen Lösungsmittel oder durch Zusatz einer wässrigen Lösung des Metallsalzes zu einer wässrigen Lösung der heterocyklischen Verbindung mit oder ohne nachfolgendem Alkalizusatz. Äthanol ist ein besonders geeignetes organisches Lösungsmittel _a

Ein besonderer Vorteil von gewissen Verbindungen gemäß der Erfindung besteht in ihrer verhältnismäßig hohen Wasserlöslichkeit, und zwar in bemerkenswertem Gegensatz zu der geringen Wasserlöslichkeit der unkoraplexen Ausgangsheterocykleno So können die wasserlöslichen Verbindungen gemäß der Erfindung direkt in Wasser aufgelöst werden,, ohne daß oberflächenaktive

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Mittel angewendet werden, müssen, und sie können als Löstang direkt verabreicht werden* Gewünschtenfalls können die Verbindungen gemäß der Erfindung in üblicher V/eise in Verbindung mit anderen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln angewendet werden· Darüberhinaus besteht, da sich die wasserlöslichen Komplexe und die wasserunlöslichen Komplexe hinsichtlich ihrer biologischen Wirkung gegenüber verschiedenen Würmern unterscheiden, der Vorteil, daß eine Stoffzusammensetzung verabreicht werden kann, welche mehr als eine der Chelatverbindungen gemäß der Erfindung enthält. Es kommt noch hinzu, daß gewisse der Metalle, welche bei der Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung verwendet werden, unter gewiesen Umständen günstige Wirkung auf Haustiere und Pflanzen ausüben, oder sogar in geringen Dosen für die normale Gesundheit von Tieren oder Pflanzen erforderlich sind, wie beispielsweise Eisen, Kobalt, Zink und Kupfer. Dieser Bedarf an Spurenmetallen kann auch teilweise durch die Verabfolgung der Verbindungen gemäß der Erfindung gedeckt werden, gleichgültig, ob sie einzeln oder gemischt verwendet werden«

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung werden also auch neue Wurmmittel vorgeschlagen, welche mindestens eine der genannten neuen Chelatverbindungen als aktiven Bestandteil ent- , halten.

Die neuen Chelatverbindungen gemäß der Erfindung können als Wurmmittel in Form von Lösungen, Suspensionen oder Dispersionen in wässrigen Medien konfektioniert werden, if eiche geeignete Suspensions- oder Dispergiermittel enthalten«

Die Erfindung ermöglicht weiterhin ein Verfahren zur Behandlung von Wurmkrankheiten bei Schafen, Kälbern, Pferden und anderen

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Tieren , indem dem Tier ein Wurmmittel verabfolgt wird« welches aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß der Erfindung besteht·

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zum Zerstören der Eier von Würmern im Boden und in den freilebenden Stadien in Pflanzen, sowie von tierischen Würmern« indem der 3oden mit einsm Wurmmittel behandelt wird, das ein oder mehrere Verbindungen gemäß der Erfindung enthält.

Die Erfindung ist in den folgenden Beispielen näher erläutert, ohne hierauf beschränkt zu sein.

3eiapiel 1

Zu einer Lösung von 100 g 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol in 2 Litern heißem Äthanol wurde eine Lösung von 235 g Kupfer (Il)butylphthalat in 5 Litern heißem Äthanol zugesetzt. Die Farbe der Lösung änderte sich von grün-blau zu dunkelgrün· Die Lösung xfurde heiß filtriert und dann abgekühlt, um einen schwachblauen kristallinen Feststoff zu ergeben· Er wurde nach dem Abfiltrieren mit kaltem Äthanol gewaschen und nach dem Trocknen wurden 274 g (77 %) eines Produktes erhalten. Die Konzentration der Mutterlauge ergab weitere 15 g des Produktes. Dar 1 ί 1-Komplex von 2-(4^f-Thiazolyl)-benzimidazol und Kupfer (Xl)butylphthalat konnte aus Äthanol umkristallisiert werden und ergab schwachblaue Mikrokristalle. Das Produkt enthielt 57,1 % Cf 4,9 % H, 5,8 % N und 4,$ % S. Eine Verbindung der Formel CC₁₀H₇N₅S) Cu (C₁₂H₁₅O^)₂ enthält berechnet 57«7 % C, 4,7 % H, 5,9 % N und 4,5 % S.

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Beispiel 2

Zu einer Lösung von 50 g 2-(4*-Thiazolyl)-benzimidaaol in 3 Litern kochendem Äthanol wurde eine Lösung von 32 g Kupfer (Il)sulfatpentahydrat in 100 ecm heißem Wasser augesetzt. Die Mischung wurde abgekühlt und der sich ergebende schwach blaue Niederschlag wurde abfiltriert und in Luft getrocknet <, Die Ausbeute betrug 60 g. Bind zweite Menge an blau-grünen Kristallen, die aus der Mutterlauge enthalten wurde, wurde durch Analyse als ein Monoathanolat eines Bie-Komplexes identifiziert. Das Produkt enthielt 13,9 % N, 19,5 % S. Eine Verbindung der Formel CC₁₀H₇N₅S)₂ . CuSO^ » C₂H₂OH enthält berechnet 12,8 % N und 15»8 % S.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 40 g 2~(4'-Thiazolyl )-benzimidazol in 2 Litern kochendem Äthanol wurde eine Lösung von 20 g Kupfer (H)acetatmonohydrat in 200 ecm heißem Wasser zugesetzt. Es bildete sich sofort ein grüner gelatinöser Niederschlag, der abfiltriert und in Luft getrocknet und dann nochmals bei 110° C getrocknet wurde. Die Ausbeute betrug 41 g. Durch Analyse wurde festgestellt, daß es sich hierbei um einen 2 : 1 Komplex von 2-(4'-0»hiazolyl)-bön!6imidazol und Cupri-Oxyd handelte«

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 60,5 g 2-(4*-thiazolyl)-benzimidazoI. in 3 Litern destilliertem Äthanol wurde! eine Lösung von 32,8 g Kobalt(II)chloridhexahydrat in 200 ecm heißem Ithanol zugesetzt. Die Mischung wurde destilliert, um etwa 2 Liter Äthanol Zu entfernen und der Rückstand wurde dann auf ßaum~ temperatur abgekühlt. Sine kleine Menge (10,4 g) eines

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violetten Feststoffes wurde abfiltriert und unter Rühren wurde 1 Liter Äther dem Filtrat zugesetzt· Hierbei sohieden sich 61,5 g eines körnigen rosafarbigem Feststoffes ab und durch Analyse wurde festgestellt, daß es sich hierbei um einen 5 : 1 2-(4-^l~Thiazolyl)-benzimidazoXi Kobaltchloridkomplex handelte. Dieses Produkt enthielt 47,1 % C, 4,0 % H und 8,7 % 01. Eine Verbindung der Formel (C₁₀H«N,S)j _a CoCl₂ . 2H₂O enthält berechnet 46,8 % C, 3,3 % H und 9,2 % Cl.

Der violette Feststoff wurde als ein 2-(V-Thiazolyl)-benzimidazol : Kobaltchloridkomplex identifiziert, welcher 2-(4*-Thiazolyl)-benzimidazo! und Kobalt(II)chlorid in einer molaren Mischung von 2 : 1 enthielt. Das Produkt enthielt 47,7 % C, 3,2 % II und 1,5 % N. Eine Verbindung der Formel „ CoCl₂ enthält 45,1 % C, 2,7 Si H und 15,8 % N»

Beispiel p

Zu einer heißen Lösung von 60,4 g (0_t3 Mol) 2-(4'-a?hiazolyl)-benzimidazol in 3 Litern Äthanol wurde eine Lösung von 222 g Kobalt(II)chloridhexahydrat (etwa 0,9 Mol) in 1 Liter Äthanol augesetzt. Die sich ergebende dunkelblaue Lösung wurde unter Rückfluß 15 Minuten lang erhitzt, im Vakuum auf 1 Liter eingeengt und mit 2,5 Litern Äther behandelt. Hierbei ergab sich ein Niederschlag aus einem dunkelblauen gummiartigen Feststoff, welcher, nachdem er im Vakuum getrocknet wurde, auskristallisierte. Aus der abdekantierten Mutterlauge schied sich beim Stehen über Nacht eine weitere Menge des blauen Produktes ab. Die vereinigten Produkte besaßen ein Gewicht von 87,4 und schmolzen nicht unter 300° C. Eine im Vakuum bei 100° 0 getrocknete Probe wurde analytisch als 2-(4'-Thiazolyl )-bens6imidazol~Kobaltchloridhemihydrat analysiert. Sie

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enthielt 35,1 % C, 3,0 % H, 12,6 % N, 20,9 % Gl, Eine Verbindung der Formel (C₁₀H₇N₅S)-GoCl₂-I^ H₃O enthält 35,5 % G, 2,4 %fl, 12,4- % N₁ 20,9 % Gl. Wenn eine kleine Menge dieser Komplex« verbindung aus einer Äthsuiol-Äthenaischung auskristallieiert wurde, bestand das Produkt aus einem Monoäthanolat. Dieses enthielt 38,4 % C, 3,4 % H, 11,3 % N. Eine Verbindung der Formel (G₁₀H₇NjS)CoGI₂O^H-OH enthält berechnet 38,2 % G, 3,5 % H und 11,1 % N.

Beispiel 6

Zu einer Lösung von 6 g 2-(4'-Thiazolyl)-bensimidazol in 500 ecm destilliertem 95 %igem Äthanol wurde eine Lösung von 1,62 g wasserfreiem Ferrichlorid in 100 ecm heißem 95 tigern Äthanol eugeaetzt· Der Alkohol wurde unter Vakuum verdampft bis ein braunroter Niederschlag entstand, welcher abfiltriert und in Luft getrocknet wurde· Sie Ausbeute betrug 3,38 g« Eine weitere Konzentrierung des Filtrates ergab 4,26 g an weiterem Produkt. Ein Teil des Produktes wurde aus Azeton-Benzin umkristallisiert, wobei es sich in Form eines braunen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 255 bis 258° G abschied. Dieses Produkt wurde analysiert und durch Analyse wurde festgestellt» daß es hauptsächlich aus folgendem Brückenkomplex bestand«

(C₁₀H₇N₅S)₂F

Gl,

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Dieser Komplex war in Ithanol und wässrigem ithanol leicht löslich und in Wasser etwas löslich·

Beispiel 7

Zu einer heißen lösung von 24 »2 g 2~ (4··-Thiazolyl )-benzimidazol in 235 ecm 0,5 n. Salpetersäure wurde eine Lösung von 11,6 g Kobalt(II)nitrathexahydrat in 20 ecm Wasser zugesetzt. Zu der klaren Lösung wurden dann 118 ecm η NaOH zugegeben, wodurch ein 2- (4· -Thiazolyl)-b8nzimidazol-Kobalthydratkomplex ausfiel. Dieser wurde abfiltriert_t gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute betrug 36 g und das Produkt besaß einen Schmelzpunkt von 240° C unter Zersetzung. Ein Teil des Produktes wurde aus 80 S&Lgem Äthanol umkristallisiert und ergab rosa. Kristalle, welche als Trisjfe-(4'-Thiazolyl )-benzimidazox] kobalthydratmonohydrat identifiziert wurden. Das Produkt enthielt 45,1 % C, 3,0 % H, 18,7 # N_t 11,5 % S. Eine Verbindung der Formel (C₁QBUN₅S)J-Co(NO,)^ H₂O enthält berechnet 44,9 % 0, 2,6 % H, 19,2 % N und 12,0 % S. .

Es wurde eine Suspension von 8 g "Thibenzol" (eine Handelsform von 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol, die 75 % des aktiven Bestandtei3,a enthält) in 100 ecm 95 tigern Äthanol hergestellt. 1,62 g wasserfreies Eisen(III)chlorid wurden zugesetzt, und die Mischung wurde unter Rückfluß erhitzt und 2 Stunden lang gerührt. Das inerte unlösliche Material wurde von der heißon Lösung abfiltriert und das Blltrat eingeengt» was 7_f5 g binuklearen Eisen(III)chloridkomplex ergab, welcher identisch war mit dem gemäß Beispiel 6 hergestellten Produkt.

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, Zu einer Lösung von 4,1 g 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol in ^00 ecm destilliertem Äthanol wurde eine lösung von 2,4 g Nickel(II)chloridhexahydrat in 150 ecm heißem Äthanol zugesetzt» Die anfänglich schwach grüne Lösung ging in Dunkelgrün über und sie wurde im Vakuum konzentriert, bis ein hellgrüner Niederschlag erschien. Dieser wurde abfiltriert und an Luft getrocknet· Die Ausbeute betrug 5«2 g und das Produkt besaß einen Schmelzpunkt von mehr als 300° G. Sine Ebnzentrierung der Mutterlauge ergab weitere 0,3 g dieses Produktes, das durch Analyse als ein 2 : 1 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol : Nickelchloridkomplex identifiziert wurde.

Beispiel 10

Zu einer Lösung von 4,0 g 2-(4-Thia35Olyl)~bQn»imidazol in 200 ecm siedendem Äthanol wurde eine Lösung von 1,66 g Kobalt(Il)acetattetrahydrat in 5 ecm Wasser zugesetzt. Nach einigen Minuten begann ein rosafarbener Feststoff sieh aus der heißen Lösung abzuscheiden· Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Produkt abfiltriert und mit Wasser geweschen. Die Ausbeute an diesem 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol-Kobalt ac etatkomplex betrug 2*7 g und weitere 0,8 g dieses Produktes wurden aus der Kutterlauge erhalten.

Beispiel 11

2,0 g Mangan(ll)chloridtötrahydrat wurden in 10 ecm Wasser aufgelöst und mit 90 ecm Äthanol verdünnt. Diese Lösung wurde zu einer kochenden Lösung von 4,0 g 2-(4'-Thiazolyl)-benzimi~ dazol in 500 ccbm zugesetzt. Die Lösung wurde dann auf die Hälfte ihres Volumens konzentriert und abgekühlt, wobei ein Bis-[2-(4' -Thiazolyl)-benssimidazolj -Mangan(II)chloridkomple3c

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«uskristallisierte« Die Ausbeute betrug 2 g und der Schmelzpunkt des Produktes lag bei über 300° C. Durch weitere Konzentration der Flüssigkeit wurden noch 2*8 g des Produktes erhalten*

Beispiel 12

Zu einer Lösung von 4,0 g 2-(2'-Pyridyl )-benzimidazol in 500 ecm siedendem Ithanol wurden 1,4 "g wasserfreies Kupfer-(Il)chlorid zugesetzt. Durch Konzentration der Lösung wurden 5 g des kristallinen 2 : 1 Kupfer (H )«hloridkomplexes erhalten.

Zu einer Lösung von 40,3 g (0,2 Mol) 2-(4*-a}hiazolyl)-benzimi dazol in 1 Liter heißem Wasser, das 50 ecm konzentrierte Salzsäure enthielt, wurde eine Lösimg von 13„6 g (0_t1 Mol) Zinkchlorid in 100 ecm.Wasser zugesetzt. Zu der klaren Lösung wurden dann nach dem Abkühlen 100 ecm 5 η NaOH zugegeben, wobei ein schwerer_t weißer Niederschlag aus einem 2-(4'-ThIazolyl)-benzimidazol-Zinkchloridkomplex entstand, der einen Schmelzpunkt von über 300° 0 besaß. 'Dieses Produkt enthielt

1.2 % K und 20,7 % 01. Eine Verbindung der Formel (C^ ZnCI₂ enthält berechnet 12*5 % N und 21*0 % 01.

Beispiel 14

4.03 g 2-(4«-Thiazolyl)-benzimidazol und 1,84 g Zinkacetat wurden unter Rückfluß eine Stunde lang in 500 ecm 95 %igem Äthanol erhit2t. Die milchige Lösung wurde dann auf 100 ecm eingeengt und das sich ergebende Produkt abfiltriert und durch Analyse als ein 2-(4^l*.Thiazolyl)-benzimidazol-Zlnkoxydkomplex identifiziert. Die Ausbeute betrug 3_r8 g_Tl und das Produkt besaß einen Schmelzpunkt von mehr als 300° C.

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Beipsiel 1%

Zu einer Lösung von 4„06 g 2-(4·-Thiazolyl)-benzimidazol in 200 ecm 0_t15 η Schwefelsäure wurden 2,78 g Eisen(II)sulfat« hexahydrat zugesetzt. Der pH-Wert der Lösung wurde durch Zusatz von 2 η NaOH auf etwa 5 eingestellt. Es bildete sich ein gelber Niederschlag, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Dieses Produkt wurde als ein Tris-L2-(4 '-Thiazolyl)-benzimidazoi) -Eisen(ll)sulf atkomplex identifiziert.

Beispiel 16

Zu einer Lösung von 4 g 2-(4^f-Thiazolyl)-benzimidazol in 40 ecm heißer 0,5 α HCl wurde eine Lösung 1,6 g Kobalt (XI)-chloridhexahydrat in 5 cc» Wasser zugesetzt und dann wurden noch 40 ecm 0,5 η NaOH zugegeben. Aus der Lösung schied sich ein rosafarbener Komplex ab, der abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurde. Die Ausbeute betrug 5«1 g· Dieses Produkt wurde als ein basischer 2-(4'-Thiazolyl)-benäraidazol-Kobaltchloridkomplex identifiziert.

Beispiel 17

Zu einer heißen Suspension von 80,5 g (0,4 Mol) 2-(4'-TbIazolyl)-ben2iinidazol in 5 Litern Wasser, das 100 ecm Essigsäure enthielt« wurde unter Rühren eine Lösung von 43 _f 9 S (0,2 Mol) Zinkacetatdihydrat in 100 ecm Wasser zugesetzt. Die Mischung wurde unter Rückfluß JO Minuten lang erwärmt und das cremefarbene unlösliche Produkt wurde aus der heißen Lösung abfiltriert. Das Produkt wurde nach sorgfältigem Waschen mit Wasser über Calciumchlorid getrocknet. Die Ausbeute betrug 89 g und das Produkt besaß einen Schmelzpunkt von mehr als 300° C. Nach Zusatz von 100 ecm 5 η NaOH zu dem Filtrat wurden weitere

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10 g des gleichen Produktes gewonnen, was als ein ^ : 1 2-(4'-3}hia»olyl)«benÄimidasol-2inko3qydlcoffiplex identifiziert wurde«

Zu einer Lösung von 2 g 2-(4MPhiai5olyl)~b©nsiiHiiaazol in ©inem Überschuß von 40 ecm 0_t5 η Salzsäure imrdan 0*6? g wasserfreies Kupfer(II)chloi?id zugesetzt« Aue der sauren Lösung schied sich ein grüner niederschlag aus dem Bis-[δ~(4 ·~Thiaaolyl,)-beii8imidazoO ^Eupf ea?(Il)ehloridkoaplex ab_? der a'bfiltx'iört imd getrocknet wurde» Die Ausbeute betrug 1,7 g«

Zu einer Lösung von 2 g 2«(4'-Thiazolyl)-ben2imidazol in einem Überseauß von 40 cem heißer 0^5 » Schwefelsäure wtirde eine Lösung von Kupfer(II)sulfätpentahydrat (1,25 g) in 10 ucsi Wasser zugesetzt* Es stibiea sich augenblicklich ein schwachblauer Niederechlag aus dem Bis-[2'-(4^f-a?hia2olyl)-benzimidazolj-Kupfer(XI)sulfat ab. Die Ausbeute betrug 1,8 g» Dao Fi!trat von diesem Komplets wurde durch Susatz von Hatriumhydroxyd alkalisch gemacht» wodurch 1,0 g nicht umgesetztes 2~(4'«-5?hiazolyl)<~ben2ii}iidazol gemiaoht mit einer geringen Menge KUpfer<II)hydroayd ausgefällt wurden.

so

Zu einer Suspension von 0»2 -Mol Kobalt (II)hydro3Qrd in 300 ecm Vfasoer wurden unter Stickstoff 71 »5 S (0»^ft KoI) 2_B5-Gluconolaeton in 200 cam Wasiss^ zugesetzt. Die Mischung wurde unter Rühren erwärmt, bis sich der ganze Festatoff aufgelöst hatte und dann wurden 700 ecm Wasser tind 120,8 g 2-(4'-Thiaso!yl)-

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*. 14-

beneiraidazol (O₁6 Mol) susesetzt, und die Mischung wurde unter Rückfluß 1 Stunde lang unter Stickstoff erwärmt„ Weitere 580 g 2,.5-Grluconolacton wurden zugesetzt und die Bückflußbehandlung fortgesetzt, bis naaesu der ganze Feststoff aufgelöst war* Die Mischung wurde dann filtriert und ergab eine weinrote 2-(4^f-Thiazolyl)~benzimidazol~Kobaltgluconat-Lösung alt einem pH-Wert von 3t?» Biese Lösung besaß eine effektive Konzentration von 100 g 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol im Liter und der pH-Wert wurde durch Zusatz von Natriumhydroxyd auf 4,0 eingestellt, ohne daß es zur Bildung eines beständigen Niederschlages kam.

Beispiel 21

Zu einer heißen Lösung von 6,04 g 2-(4'-Thiazolyl)-bensimidazol (30 mMol) in einer heißen Lösung von 21 g Citronensäure in 150 ecm Wasser wurde in einer Lösung von Kobalt(II)hydrat-Co₅(C₆H₅O₇)_g·1OHgO ^»^ ^s* ^{10 1}^⁰¹ - ^{in 1}^^{0 ccm WaSSer au}Se~ setzto Die weinrote Lösung wurde dann tropfenweise mit 5 η NaOH behandelt, bis sieh ein sehwerer schwach rosagefärbte Niederschlag abschied. Der pH-Wert betrug 4. Der Niederschlag wurde abfiltriert _f mit V/asser gewaschen und über Calciumchlorid getrocknet. Der Schmelzpunkt des Produktes betrug 300° C. Durch Analyse wurde das Produkt als ein Bis- |j2-(4 '-ü?hiazolyl)-benziaiidazoii -Kobalteitrat-tetrahydrat identifiziert, das 43,9 % C, 3,9 % H, 11,5 % N, 8„4 % Schwefel enthielt. Eine Verbindung der Formel (C₁₀H₇N₅S)₂ Co(C₆H₆O₇}«4HgO enthält 43,2 % C, 4,0 % H, 11,6 % N, 8_t9 % S_e Nach dem Trocknen bei 100⁰C verlor das Produkt 3 Mol Wasser«, Das Produkt enthielt 46,2 % C, 5*4 % H, 12,1 % N. Sine Verbindung der Formel (C₁₀H₇N₅S)₂Co(C₆H₆O₇)-H₃O enthält 46₈6 % C, 3,3 % H₉ 12_¥,6 % N.

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Beispiel 22

Zu einer heißen Lb'sung von 6_t08 g (30,2 Mol) 2-(4'»Thiazolyl)-benzimidazol in 300 ecm Äthanol wurde eine Lösung von 2_t52 g Kobalt(II)eitratd©cahydrat (3_t35 Mol) in 50 ecm warmen Wasser unter Rühren zugesetzt. Der rosafarbene Niederschlag wurde abfiltriert und über konzentrierter Schwefelsäure getrocknet» Das in einer Menge von 6,3 g vorliegende rohe Produkt -wurde mit 200 ecm heißem Äthanol extrahiert» Der unlösliche ziegel« farben« Peatstoff (5»05 g) schmolz nicht unter 300° C und wurde als Bis- 2-(4'~Thiaaolyl)--ben!5iraidazol -KobaXtcitratmcmohydrat identifiziert. (Siehe Beispiel 21). Das Produkt enthielt 46„7 % 0, 3*7 % H_f 12_t4 % H_t 4,9 % S. Eine Verbindung der Formel (C₁₀H₇N₅S)₂Oo(C₆H₆O₇)-H₂O enthält 46_t6 % O_x 3,3 # H_# 12,6 % N und 9»6 *'ß. -

Beispiel 23

Zu einer Lösung von 2«43 g Kobalt(II)tartrat-dih5fdrat (10 mMol) in 500 ecm Wasser wurde allmählich unter Rühren eine heiße Lösung von 2_s01 g (10 0M0I) 2-(4«-Thiazolyl)-benzimidaaol in 150 ecm Wasser eugesetzt, welches 10 g Weinsäure enthielt. Die undurchsichtige rosafarbene Lösung wurde filtriert und das klare rosafarbene Filtrat mit 50 ccp. 5 η ITaOH versetzt. Ea bildete eich ein schwerer heilroaafarbener Niederschlag, welcher abfiltriert und über konzentrierter Schwefelsäure getrocknet wurde. Das in einer Menge von 1,1-g erhaltene Produkt besaß einen Schmelzpunkt von über 300° G und wurde durch Analyse als ein Bie-|j2-(4^T-Thiazolyl)-benzimidazolJ Kobalttartrat~dihydrat identifiziert. Das Produkt enthielt 45_f0 % C_T 3r5 % H_? 12*2 56 H₁, 9,0 % S. Eine Verbindung der Formel (C₁₀HnN₅S)₂Oo(C₄H₄Q₆)^H₂O enthält 44_T7 % C,. 33 % H*

BAD

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13,0 % N und 9,9 % S, Nach dem Trocknen bei 100° C wurde die Eomplexverbindung als Bis~£2-(-V-Thiazolyl )-benzimidazol-J Kobalttartrat identifieiert _f: die 4?_t3 % C, 3_e5 # H₁ 14,2 # K und 10,2 % S enthielt. Eine Verbindung der Formel (G H₄O₆) enthält 4?,3 # C, 3»0 % H_?, 13*8 % N und 10,5 %

Die gleiche Komplexverbindung würde erhalten_t wenn das Holverhältnis von 2-(M-•-Thiazolyl)-benzimidazol zu Kobalttartrat 3 : 1 betrug und in diesem Fall wurde eine höhere Ausbeute erzielt, nämlich 2,25 g des Dihydrate aus 2,01 g 2-(4'-Thiazolyl )-benzimidazol.

Beispiel 24

0,2 Mol Kobalt(II)hy&roxy& wurden unter Stfickstoff in 300 ecm Wasser suspendiert, und die Suspension wurde allmählich unter Rühren mit einer Lösung von 71»26 g (0,4 Hol) 2,5~Gluconolacton in 200 ecm Wasser behandelt. Die Farbe des Feststoffes änderte sich rasch in Rosa und die Mischung wurde dann unter Stickstoff so lange gerührt, bis die Gesamtmenge des Feststoffes sich aufgelöst hatte. Zu dieser Lösung wurden dann 120 g (0,6 Mol) 2-(4'-ThieJBOly^;l)-benzimidazol, gelöst in 200 ecm Wasser, zugesetzt, und die Miechung wurde unter Rückfluß eine Stunde lang behandelt. Der unlösliche Feststoff bestand aus einer Mischung von 3 : 1 2-(4·-Thiazolyl)-bensimidazol-Komplexverbindung^n von Kobaltoxyd und Kobalthydroaiyd·

Beispiel

0,81 g (5mHol) Sisen(III)chlorid wurden in einer Lösung von 2,01 g (10 mMol) 2-(4·-!Thiazolyl )-ben»imidazol iri 40 ecm 0,5 η Salzsäure zugesetzt und die Mischung wurde mit 2 η

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Kaliuohydroxyd neutralisiert« Es schied sich ein hellbrauner 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidassol-£isen(IXI)chloridkomplex ab, der abfiltriert ν mit Vaeeer gewaschen und getrocknet würde. Sie Ausbeute betrug 2,6 g und das Produkt besaß einen Schmelzpunkt über 300° C,

Beispiel, 26

Zu einer lösung von 80,5 g (0,* Mol) 2-(V-thiazolyl )-benzimidazol in 2,5 Liter Wasser, das 75 ecm konzentrierte Salzsäure enthielt, wurde eine heiße Lösung von 59_t6 g (0_t2 Mol) Maiigan(II)ehiorid~tetrahydrat in 200 ecm Wasser abgesetzt. Die klare braune Lösung wurde auf Baumtemperatur abgekühlt und unter Stickstoff mit 150 ecm 5 η Natriuiahydro2£yd titriert. Es bildete sich ein schwerer, grau-weißer Niederschlag, welcher abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurde. Das in einer Menge von 80 g erhaltene Produkt mit einem Schmelzpunkt von mehr als 300° C wurde ale ein Tris-£2~(V-£hiaBolyl)-benzimidazolj ~Mangan(II)ox3ndkomplex identifiziert.

Beispiel^,.

Bghafen, · ^1f

Eine Anzahl von wurmfreien Schafen wurde mit den geeigneten Parasiten durch Verabfolgung 'von Infektionslarven infiziert. Nach etwa 20 Sagen wurden die Bier im Kot nach der Methode von H.V. Vhitlock (J. Council Sei. Industr. Hes. Aust. 21,177 (19*0) auegosählt, und diese Eierauszählung wurde täglich etwa 10 bis 20 Tage lang fortgesetzt b«w. so lange bis die Auszählung ziemlich gleichmäßige) Werte ergab. Jedes Schaf wurde dann gewogen und die Hange der Verbindung wurde berechnet, welche erforderlich war, um jedes Tier auf die vorbestimmte

BAD ORIGINAt 90982A/1337

Dosismengo zu bringen. Jede Einzeldosis wurde dann in 20 30 ecm Wasser aufgelöst· Bei Verbindungen* die genügend wasserlöslich waren, wurden keine weiteren Zusatzstoffe zugegeben. Bei wasserunlöslichen Verbindungen oder solchen, die in Waeeer nur schwach löslich sind, wurde ein~ geeignetes handeleübliches netzmittel zugesetzt, (beispielsweise "Cellofas B50'\ ein Produkt der I.O.I. Limited). Dieses Netzmittel wurde in einer menge von etwa 1 Gew»-$ der Testsubstanz verwendet. Die entsprechende Dosis wurde dem Testtier durch eine lange Hagensonde verabfolgt_t die lang genug war um sicher zu stellen, daß das Medikament direkt in den Pansen gelangte.

Eine gewisse Anzahl von Tieren wurde nicht behandelt und dienten als Eontrolltiere. Näöh Ver&bfolgung der Testsubstanz wurde die Eiauszählung im Kot weiter fortgesetzt und zwar bis zu 50 Tagen. In den folgenden Tabellen sind die Ergebnisse mit verschiedenen Stoffen der vorangegangenen Beispiele enthalten. Die Werte am Kopf jeder Spalte beziehen eich auf die Dosis des verabfolgten Komplexes und die Werte unterhalb derselben gaben die Unzahl von Biern pro Gramm Kot an. (e.p.g.).

Beispiel 28

Einige typisch© Ergebnisse sind im folgenden für einige Eupf*j und Kobalt-2-(H-'-Thiazolyl)-benzlmidazol~Komplexe angegeben* wobei nach dem Verfahren des Beispiele 2? gearbeitet wurde„ Die Komplex© wurden wie folgt identifiziert:

909824/1337

Komplex 1 Komplex 2 Komplex 3 Komplex 4 Komplex 5

2- (4' •.Ihiazolyl)-benzimida3Ol-Eupf er (II )butylphthalat wie im Beispiel 1 beschrieben.

Bis- .Qa- (4 * -Thiazolyl )-benzimidasoi] -Kupfer (II )-sulfat, wie im Beispiel 2 beschrieben.

Bis-[2-(4'-Thiasolyl)-benzimidazo^-Kupfer(II)-oxyd wie im Beispiel 3 beschrieben.

Tris-jjg-(4^f -Thiasisolyl)-benzimidaao|| -Kobaltchlorid-dihydrat wie im Beispiel 4 beschrieben.

2- (4 · -Thiazolyl )-tbenzimidasol-Kobaltdichlorid<hemihydrat wie im Beispiel 5 beschrieben.

bei Schafen

(Eier pro Gramm Kot)

Komplex 5

Haemochus contortua

Tage	vor und nach 50	mg/kg	25	24/1337	15	10	als	10
der	Behandlung	4000	«gAe	mg/kg	mg/kg		mg/kg
Vor	10	3500	10000	35000	2500	ORIGINAL	6500
	9	4000	20000
	8		27400	46400	9800	22000
	3	3200	40000	77500	152ΟΟ	35000
	1	100	69800	67000		25ΟΟΟ
Nach	1	<50	45000	60000	6600	I5OOO
	2	η	17400	72000	200	5800
	3	(I	3400			2500
	5	•I		3OOO	200
	6	ti	600	<50		300
	7	ti				100
	8	ti	<50	Il		100
	10	*	η	ti
		*	♦
* in	den folgenden 30 Tagen blieben	weniger
50	Eier im Gramm Kot
		BAD
9098

Komplex 5

Triehostrongylus colubriformia

Tage vor und nach der Behandlung

⁵ⁱL

mg Ag

17 mg/kg

Vor	9	500	400
	8	400	600
	7	300	2200
	2	400	2600
	1	300	1200
Nach	1	200	1200
	2	<50
	5	100	<50
	6	<50	H
	8		Il
		*	•

* in den folgenden 30 Tagen blieben weniger als 50 Eier im Gramm Kot

Komplex 5

Ostertagia spp.

Tage vor und nach 30 25 20 der Behandlung mg/kg mg/kg mgAg mg/kg

Vor	12	2000	800	1200	500
	10	1800	1200	1200	500
	3	1600	1000	250	1200
	1	2400	300	900	1600
Nach	1	1800	100	600	100
	22	250	<50	< 50	<50
	3	<50	<50	<50	*

* in den folgenden Tagen blieben weniger ale 50 Eier im Gramm Kot

909824/1337

Komplex 5 Haemonchus coat or bus

Tage	vor und nach	50	10	5
der	Behandlung	mg/kg	lagAs	mgAs
Vor	20	4600	16000	30000
	15	4800	16500	26500
	8	6400	19000	19500
	6	6800	26500	56400
	1	5800	12000	24000
Naeh	1	3200	2500	2000
	2	2000
	5	*50	200	2200
	8		400	600

* in den folgenden !Tagen blieben weniger ale 50 Eier im Gramm Kot

Komplex 5 Haemonehus eontortus

Tage vor und nach 50 15 der Behandlung mg/kg mg/kg

vor	15
	15
	8
	6
	1
Nach	1
	6
	8

6400 9600

8400 12500

17000 55000

14800 8600

6500 10000

10800 7200 <50 250

< 50 4 50

BAD OBtGlNAt

909824/1337

Komplesc 4	!·, 1*2 mit	20	50 BIgAg fc<	3i Hasmonehus	contortus
Tage vor	und naoh	15
der Behandlung	13		1	2
Vor	8	6?00		5200
	6	6000	7200	6000
	1	7000	5000	?800
	1	5600	5200	6400
	2 3	5400	4200	5400
		5000	5600
Nach	150	1200	2000
		<50	<50

* in den folgenden Tagen blieben weniger als 50 Ei ei? im Gramm Kot

Beispiel 2?

Der Komplex 5 (Beispiel 28) wurde hinsichtlich seiner Wirkung gegenüber unreifer Trichostrongylus oolubriformis wie folgt untersucht. Am Tage 1 wurden 6 Schafe mit den Larven infiziert. Am Tage 4 wurden 2 dieser Schafe mit dem Komplex 5 behandelt und zwar in einer Menge von 5 mg/kg» die anderen mit 10 ag/kg* Am Tage 6 wurden 2 weitere Schafe behandelt „ und zwar eines mit 5 mg/kg und das andere mit 10 mg/kg. Die verbleibenden Schafe wurden nicht behandelt und dienten als Kontrolltiere. Die Eierauszählung im Kot begann vom Tage 15 an. Am Tage 17 betrug die Ansah! der Eier in den Kontrolltieren 2800 und 4200 Stück« während bei den behandelten Schafen außergewöhnlich geringer Elbefall festgestellt wurde und «war weniger als

9 0 9 8 2 A / 1 3 3 7 _eAD

50 Eier pro Gramm Kot· Selbst nach 30 Sagen betrug die Eiaussählung bei sämtlichen behandelten Schafen weniger als 50 Bier pro Gramm Kot»

Beispiel ?0

In einem weiteren Versuch "wurden die Komplexe 1 bis 4 untersucht und zwar hinsichtlich ihrer Wirksamkeit gegenüber TriehostrongyluB colubriformie und HaemonchuB contortus und Ewar ebenfalls mit Mengen von 25 ng Ag bis herunter auf 5 ng/kg genau wie im Beispiel 27 beschrieben. Es zeigte sich«, daß die Komplexverbindungen 1 und 2 bei einer Verabfolgung von 10 mg/kg sehr wirksam waren gegen beide Befallarten. Der Komplex 3 zeigte eine hohe Wirksamkeit gegenüber beiden Schädlingen selbst bei einer Menge von nur 5 rag/kg, während der Komplex 4 sich ale sehr wirksam gegenüber T. colubriformis in einer Menge von 25 mg/kg erwies. In allen Fällen sanken bei den angegebenen verabfolgten Mengen die EiauszähXungen auf weniger als 50 Eier pro Gramm Kot am Tage 15 und bliebenbei weniger als 50 Eier pro Gramm Kot für die folgenden 15

Beispiel, ^I

Die Komplexe 5 und 4· wurden Gruppen von ^e 5 Schafen in einer Einaeldosis von 100 mg/kg verabfolgt, umd diese Dosis wurde nach 6 Wochen wiederholt. Es wurden keine giftigen Symptome irgendwelcher Art bei den Tieren beobachtet.

Beispiel 32

Der in Beispiel 14 beschriebene Zinkoxydkomplex wurde gegenüber HaemonchuB contortus und gemischten Infektionen von Haemonchus contortus und Ostertagia spp.„ und Trichostrongylus colubriformis und Oetertagia spp., wie im Beispiel 27 beschrieben, untersucht. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt »

BAD ORIGINAL

909824/1337

Tage vor und nach der Behandlung

15

Haem

Haem/Oöt. Haem/üst.Trich,

18 16 11

4 2

13 15 20 22 27 29

5000 6200 7600

9000

6500

10600

1900 «50

ti

2400 <50

Il

II It

150 200 100 100

Il ti

tt

ti

300 200 9800
9200
8800
9000
8200
4800

nicht mehr als 100-200 Eier pro Gram Kot '■ η η it it tt tt

Il

10C0
1600
2200
2600
4000
3600

<50

It

It

' ti

I«

Il

ti

2000

1800 1100 1000 1100 2000

<50

It

tt tt

ti

ti

tt

11

nicht mehr als 50 Eier pro tGramm Kot

Haem. Haemonehus contortue Ost. Ostertagia spp. Trich.. Trichostrongylus colubriformis Beispiel

Der BiB-(j2- (4 '-Thiazolyl)-benzimidazoil -Mckelchloridkomplex nach Beispiel 9 wurde gegenüber Haemonchus contortus gemäß Beispiel 27 geprüft.

Tage vor und nach der Behandlung

Dosis 25 mgAg

19 14

12 1

12000

4800

5400

11600

12200

909824/1337 BAD ORIGJNAt

2 11400

7 <50

9 <50

Die Elanzahl pro Gramm Kot war weniger ale 800 in den folgenden 30 Vagen.

Beispiel 54

Sas Kris-[2-(^¹-Thiazolyl)-ben»imidazoiJ-Perrosulfat gemäß Beispiel 15 wurde gegenüber gemischten Haemonchus contortus und Ostertagia app.-Infektionen gemäß Beispiel 27 geprüft mit folgenden Ergebnissen:

Tage vor und nach Dosis

der Behandlung 25 mgAg

20 4800

19 5600

14 3800

12 4200

5 5800

1 6000

2 1000 7 <50 9 <50

Die Eianzahl pro Gramm Rot war weniger als 800 in den folgenden 30 Tagen·

Beispiel 3ft

Der binucleare 2-(4'-TMazolyi)-benzimldazoi-Ferrichloridkoi&plex gemäß Beispiel 6 wurde gegenüber Haeaonchus contortus-Inf ektion gemäß Beispiel 27 geprüft mit folgenden Ergebnissen:

BAD ORlOJNAU 909824/1337

Tage vor und nach Dosis

der Behandlung 30 mg/kg

20 3600

19 2600 14 6*00 12 5000

5 4200

1 3600

2 1800 7 400

Die Eianzahl pro Gramm Kot war weniger als 800 in den folgenden Tagen.

Beispiel 36

Der Bis-£2- (4 · -Thiazolyl )-benzimida2so3] -Hanganchloridkomplex gemäß Beispiel 11 wurde gegenüber gemischten Haemonchus contortus und Ostertagia epp.Infektionen gemäß Beispiel 2? geprüft mit folgenden Ergebnissen:

Tage vor und nach Dosis

der Behandlung *. 25 mg/kg

20 400 19 700 14 2000 12 800

5 2000

1 1400

2 500

Die Eianzahl pro Gramm Kot war weniger als 800 in den folgenden Tagen«

909824/1337

Claims (1)

1. P Α'φ,Ε H Ϊ A. N S FR U C H. £

   1_Ο Verfahren xur Herstellung von ChelateVerbindungen der Metalle Sc,. Ti₉ V₉. Or₈ Mn,· Fe ₉. Go₉. Ri, Ou oder Zn und öiner Verbindung der allgemeinen Formel III

   III

   worin E¹ einen 5- oder 6-gliedriger heterosyklischer Rest mit einem Stickstoffatom in der α-Stellung und R , R* und R ^e^ weila Wasserstoff oder Alkylreste bedeuten, dadurch gekennr* zeichnet, daß eine Lösung des iletallsalzes in Wasser oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel mit einer Lösung der Verbindung XIX in einem geeigneten organischen Lösungsmittel oder verdünnter Säure umgesetzt wird« .

   2c Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als organisches Lösungsmittel Äthanol eingesetzt wird»

   3 ο Ghelatverbindungen, enthaltend eines der Metalle Sc_s ΊΆ V, Or₅ Mn₉ Fe_e Oo$ Ni₀ Cu oder Zb und eine Verbindung der allgemeinen Formel

   worin R einen 5=~ oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest mit einem Stickstoffatom in a~Stel!uag "bedeutet ₉ und jeder der Reste R% R^y und R Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeutet _t sowie Additionsverbindiingen davon >

   BAD ORIGINAL 90982Λ/1337

   4« Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet_P daß R¹ ein 4·· -Thiazolyl=·, 4' "Isothiazolyl-β■■4^IV(1,2,3-Thladiazolyl) = oder 2' -Pyridylrest ist»

   5ο Ohelatverbinduag von 2~(4· -Thiazolyl)-benzimidazol und Kupfer(II)butylphthalat.

   6« 1:1 und 2:1 Chelatverbindungen von 2-(4·-Thiazolyl)-benzimidazol und Kupfer(II)sulfate

   7o 2j1 Öhelatverbindung von 2-(4'»0?hiazolyl)«benzimidazol und Kupfer(II)oxyd» .

   8 ο 1:1 Ohelatverbindung von 2»(4^l-Thiazolyl)-ljensimidazol und Cobalt(II)Chlorid.

   9ο 3:1 Ohelatverbindung von 2-(4'-TMazolyl)~bensiaiidazol und Cobalt(II)chlorid, λ ;

   10ο ChelatVerbindung von 2~(4^I-Thiazolyl)~benzimidazo! und FerriChloridο .

   11 ο Chelatverbindung von 2-(4^l»Thiazolyl)-benzimidazol und Cobalt (II)nitrat.

   12ο Chelatverbindung von 2-(4^l~Thiazolyl)=>benzimidazol und ffi.ckel(II)Chlorid»

   13· Chelatverbindung von 2-(ⁱt'~'£hlazolyl)~'t)enzlwLa&zol und Cobalt (H) acetate

   14» Chelatverbinduag von 2«(4^l-Thiazolyl)-benzimidazol und mangan(II)chlprid

   909824/13 37 BAD ORlQINAt

   2:1 Ohelatverblnduns von
   kupfer(II)Chloridο

   16 ο Chelatverbindung von 2«(^^f'»Thiazolyl)'»'lDem;imidazol und Zinkchloridο

   17ο 5:1 Ghelatverbindiuig von 2-(4'-!Chiazolyl)benziinidajsol und

   18o Chelatverbindung von 2"(4·-Ί?ΜαΖθΐ3τ1)^βηζ1ΐΒΐάΒ*ο1 und Eisen(II)sulfatο

   Chelatverbindung von 2"(4'«Thiazolyl)«»ben»imida8el und Kupfer(II)chlorid.

   2Oo 5:1 Chelatverbindung von 2<~(4'~Thiazolyl)"benzimidazol und Uanganoxyda

   BAD

   909824/1337