FI59250C - Foerfarande foer framstaellning av cancerostatiskt och immunstimulerande verkande 4-imino-1,3-diazabicyklo-(3,1,0)-hexan-2-on - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av cancerostatiskt och immunstimulerande verkande 4-imino-1,3-diazabicyklo-(3,1,0)-hexan-2-on Download PDFInfo
- Publication number
- FI59250C FI59250C FI761958A FI761958A FI59250C FI 59250 C FI59250 C FI 59250C FI 761958 A FI761958 A FI 761958A FI 761958 A FI761958 A FI 761958A FI 59250 C FI59250 C FI 59250C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- hexan
- diazabicyclo
- imino
- immunications
- immunication
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
Description
R3r^l [β] (11)KUULUTUSjULKAISU 5 9 2 5 0
JmTa l J ' 1 UTLÄCGNIN6SSKRIFT 0 y L D U
^ l atent i?diel'it ^ v ' (51) Kv.ik?/int.ci.3 c 07 D 487/04 SUOM I—FI N LAN D (ii) 761956 (22) Hak«mltptlv*—AnKMcnlnpda( 05 · 07 · 76 (23) AlloipUvt—GlWghcudtf 05-07-76 (41) Tulkit lutktMk·! — BIWIt offmtllf 09-01-77
PatMltti* Ja r.ki.t*rih.llltu« N«hUvik,.,»non ,. kuuLJulk^n prm. _
Patent- och raglstarvtyralMn ' Anattkan utlagd och utl.skrtft«n publlcurud 31 · 03 · 8l (32)(33)(31) Pjry*«*r Otuolkou·—Bogird prlorit.t 08-07-75
Saks an Li ittot asavalta-Förbunds republiken Tyskland(DE) P 2530398Λ (71) Boehringer Mannheim GmbH., Mannheim-Waldhof, Saksan Liittotasavalta-Forbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Uwe Bicker, Mannheim, Wolfgang Kampe, Heddesheim, Wolfgang Steingross, Viernheim, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7*0 Berggren Oy Ab (5^) Menetelmä kanserostaattisesti ja immuunistimuloivasti vaikuttavan U-imino-l,3-diatsabisyklo-/3,l,Q7-heksan-2-onin valmistamiseksi -Förfarande för framställning av cancerostatiskt och immunstimule-rande verkande t-imino-l,3-diazabicyklo-/3,1,0_7-hexan-2-on
Jo ennestään tunnetaan joukko syövän kasvua hillitseviä yhdisteitä, jotka vaikuttaessaan nopeasti jakautuvien syöpäsolujen metabolismiin vahingoittavat tuumoreita niin voimakkaasti, että niiden kasvu heik-kenee tai ne jopa surkastuvat. Tuumorin täydellinen surkastuminen pelkästään lääkkeillä on kuitenkin vain hyvin vaikeasti saavutettavissa, koska tällöin vaadittavat suuret annokset vahingoittavat myös tervettä kudosta ja tuhoaisivat sen. Toisaalta on käynyt ilmi, että useimmat sytostaatit tarvittavan suurina annoksina vahingoittavat ruumiin omaa immuunipuolustussysteemiä, niin että tämä ei pysty enää tuhoamaan jäljellä olevia syöpäsoluja, tai estämään niiden kasvua. Immuunipuolustuksen heikkeneminen tekee jo muutenkin heikentyneen ruumiin myös herkemmäksi saamaan bakteeri- ja virusinfektioita.
Tehtävänä on tämän vuoksi ollut löytää kanserostaattisesti vaikuttava terapeuttinen aine, joka ei vahingoita ruumiin omaa immuunipuolustusta vaan stimuloi sitä. Nyttemmin on havaittu, että yhdisteellä 4-imino-l,3-diatsabisyklo-/3,l,o7-heksan-2-oni, jolle voidaan antaa seuraavat tautomeeriset rakennekaavat I-III, tai sen fysiologisesti sopivilla suoloilla on halutut syövän kasvua hillitsevät ja imukudosta stimuloivat ominaisuudet.
59250 λ <1 J (i) H,
NH
<1 NH (H) Λ <1 N (III)
V
0
Tosin ei ole vielä varmaa, onko itse yhdiste vai sen ruumiissa muodostunut metaboliitti varsinainen vaikuttava aine.
Keksinnön mukaan edellä mainittu yhdiste voidaan valmistaa isome-roimalla itäsaksalaisesta talouspatentista n:o 110 492 tunnettu l-karboksiamido-2-syaani-atsiridiini, jolla on kaava
vxCN
' N / CO-NE, vedettömässä, polaarisessa orgaanisessa liuottimessa, etupäässä alemmissa alkoholeissa, jotka sisältävät 1-4 C-atomia lisäämällä katalyyttisiä määriä alkalia. Valmistettu yhdiste kiteytyy hyvin, on kuivassa muodossa kestävä, mutta liukenee veteen, fysiologiseen keittosuola-liuokseen ja vesipitoiseen alkalihydroksidiin tai muihin emäksiin.
Uuden yhdisteen rakennetta ei ole vielä lopullisesti varmistettu, mutta fysikaalis-kemialliset tutkimukset (analyysi, massaspektri, infrapunaspektri, ydinresonanssispektri), jotka on tehty yhdisteestä, viittaavat rakenteisiin I-III. Hyvä liukoisuus veteen, samoin kuin aineen hajoamispiste yli 250°C:ssa viittaavat ionien vaihtovai-kutuksiin ja siis samoin tautomeerisiin rakenteisiin I-III.
5 59250
Uuden yhdisteen valmistamista kuvataan seuraavassa esimerkissä.
*1-amino-1,3-diatsabisyklo-/3 , 1 ,()7-heksan-2-oni 1,1 g (10 mmoolia) l-karboksiamido-2-syaani-atsiridiiniä liuotetaan 5 ml:aan vedetöntä metanolia. Kosteudelta suojattuna tiputetaan joukkoon 56 mg (1 mmoolia) kaliumhydroksidia 5 ml:ssa vedetöntä metanolia 50°C:ssa. Muutaman minuutin kuluttua saostuu 0,66 g (6 mmoolia) 4-imino-l,3-diatsabisyklo-/3,l,07-heksan-2-onia, mikä saalis vastaa 60 % teoriasta. Kun yhdiste kiteytetään uudelleen vedettömästä meta- / ... n nolista, sen hajoamispiste on yläpuolella 250 C.
Yhdisteen infrapuna-spektrissä on KBr:ssä kaksi leveää viivaa välillä 3300 - 2500 cm ja l800 - 1400 cm ja terävämpiä viivoja esimerkiksi aallonpituuksilla 1295 cm-1, 1232 cm-1, 1178 cm-1, 1013 cm 922 cm *·, 855 cm-1, 820 cm-1, 682 cm 5**2 cm-1.
Massaspektri osoittaa moolihuipun lll:ssa samoin kuin huippuja 110, 83, 68 ja 41.
NMR-spektri (deuterodimetyyliformamidi) osoittaa seuraavia viivoja: Kemiallinen siirtymä TMS:ää kohti, miljoonasosissa Liittymisvakiot H^^sa V (1) = 2,23 J (1,2) 0,5 V (2) = 2,51 J (1,3) 2,93 V (3) = 3,^7 J (2,3) 5,27
Mikroelementaarianalyysi antaa seuraavia arvoja:
C H N
*12,62 *1,03 57,52 saatu *13,2*1 *1,53 37,82 laskettu (C^ONj).
Tuotteen farmakologiset ominaisuudet määrättiin seuraavasti: 1. Syövän kasvua hillitsevä vaikutus 80-120 g painaviin ja 6-8 viikkoa vanhoihin Sprague-Dawley-rottiin inokuloitiin subkutaanisesti tuumorisoluja niskaan. Kulloinkin käytettiin 0,1 ml vesisupensiota, jossa oli noin 10^ tuumorisolua. Walker sarkoomasta 256 (kiinteä, rotta).
ί 59250 4-imino-l,3-diatsabisyklo-^l,3,£7-heksan-2-onia liuotettiin fysiologiseen keittosuolaliuokseen (kulloinkin haluttu määrä 5 ml:ssa liuos-ta/kg koe-eläintä kohti). Nämä liuokset annettiin 6 h inokuloinnin jälkeen eläimille intravenöösesti tai nielusondin avulla oraalisesti. Kontrollieläimet saivat 5 ml/kg fysiologista keittosuolaliuosta.
Koetta kohti käytettiin 20 koe-eläintä ja 20 kontrollieläintä. Eläimet tapettiin 10 päivän jälkeen eetterillä, tuumorit kuorittiin pois ja kontrolliryhmän tuumorien painoa verrattiin koeryhmän vastaaviin.
Seuraava taulukko osoittaa, että tuumorin kasvu estyy selvästi annettaessa ainetta intravenöösisti tai oraalisesti.
Taulukko 1
Walker-sarkooma 256:n kasvun estyminen sen jälkeen kun on annettu yhden ainoan kerran 4-imino-l,3“diatsabisyklo-/3,l,£7-heksan-2-onia Sprague-Dawley-rotille: Lääkkeen antomuoto Määrä mg/kg Kasvunestyminen prosenteissa
Intravenöösisti 0,1 7,5 1,0 17,5 10,0 49,5 100,0 31,0 200,0 39,5
Oraalisesti 5,0 20,0 125,0 62,0 2. Imukudoksen stimulointi 8 Sprague-Dawley-rotille, jotka painoivat keskimäärin 200 - 250 g, annettiin vaikutusainetta liuotettuna 5 ml:aan fysiologista keitto-suolaliuosta intravenöösisti häntälaskimoon. Kontrollina käytettiin 8 rottaa, joita käsiteltiin vain 5 ml:11a fysiologista keittosuola-liuosta ruumiinpainoa kohti. Seuraavina päivinä otettiin häntälaski-mosta 1-2 pisaraa verta ja määrättiin verisolut. Eri eläimiltä saaduista 8 arvosta saatiin statistisesti keskiarvot.
Havaittiin, että leukosyyttien lukumäärä nousee voimakkaasti ja samoin lymfosyyttien prosentuaalinen määrä. Vasta 20 - 25 päivän kuluttua saadaan uudestaan kontrollieläinten arvot. Erytrosyyttien luku ei sitä vastoin muutu koko koeaikana huomattavasti. Kolmannen päivän koe- 59250 tulokset, jotka vastaavat maksimaalista nousua, on koottu seuraavaan taulukkoon 2:
Taulukko 2
Leukosyyttien kohoaminen sen jälkeen kun on annettu yhden kerran intravenöösisti 4-imino-l, 3-diatsabisyklo-/3,1,07-heksan-2-onia. Sprague-Dawley-rotille, kolmantena päivänä lääkkeen antamisesta:
Mg vaikutusainetta/kg rotta Leukosyyttien luku/mm^ 0 7 300 2 10 300 5 9 800 10 10 800 20 12 300 40 10 800 75 11 800 150 8 000 400 6 500
Lisäksi määrättiin antikörpereitä muodostavien pernasolujen lukumäärä Jernen mukaan (Jerne ym., Science 140, 1963, s. 405).
20 valkoista koirashiirtä painoltaan 20-25 g immunisoitiin käyttäen kulloinkin ml säilöttyjä lampaan erytrosyyttejä (1 ml sisältää 5 x
O
10 erytrosyyttiä). Samana päivänä annettiin 4-imino-l,3-diatsabisyk- lo-/_3> 1 ,£/~heksan-2-onia tai vertailuvaikutusaineita liuotettuna 5 ml:aan fysiologista keittosuolaliuosta/kg hiirtä kohti intravenöösisti. Kontrollin vuoksi immunisoitiin samoin 20 eläintä käyttäen 1 ml lampaan erytrosyyttejä ja 5 ml/kg fysiologista keittosuolaliuosta. Kolmen päivän kuluttua antamisesta otettiin eläinten pernat steriili s — ti ja määrättiin antikörpereitä muodostavien pernasolujen määrä Jernen tekniikan mukaan. Yksittäisarvoista otettiin keskiarvo. Yksittäiset tulokset ovat koottuina taulukossa 3: ' 6 59250
Taulukko 3
AntikÖrpereitä muodostavien pernasolujen keskiarvot, kun oli annettu intravenöösisti eri vaikutusaineita: Määrä Pernasolujen
Vaikutus aine__mg/kg__lukumäärä___% kontrollista _
Kontrolli - 4 600 100 4-imino 1,3-diat^ 2,5 23 000 500 sabisyklo-£3,1,£/- heksan-2-oni
Fytohemaglutiini 500,0 1 400 30
Syklofosfamidi 125,0 460 10
Edellä olevista kokeista voidaan päätellä, että halutun farmakologisen, imukudosta stimuloivan vaikutuksen saamiseksi on tarpeen annos, jonka suuruus on 1-50 mg/kg ruumiinpainoa kohti, mikä määrä voidaan antaa joko kerralla tai useampina yksittäisannoksina. Koska vaikutus vaimenee hitaasti noin kahdessa viikossa, saattaa uusi käsittely olla ehkä tarpeen.
Akuuttiseksi toksisuudeksi annettaessa lääkettä intravenöösisti yhden kerran todettiin, että LD^Q on 660 mg/kg rotilla ja 750 mg/kg hiirillä. Oraalisesti annettaessa on LDj-q yli 4,0 g/kg hiirillä.
ί •f
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19752530398 DE2530398A1 (de) | 1975-07-08 | 1975-07-08 | Organische verbindung |
| DE2530398 | 1975-07-08 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI761958A FI761958A (fi) | 1977-01-09 |
| FI59250B FI59250B (fi) | 1981-03-31 |
| FI59250C true FI59250C (fi) | 1981-07-10 |
Family
ID=5950951
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI761958A FI59250C (fi) | 1975-07-08 | 1976-07-05 | Foerfarande foer framstaellning av cancerostatiskt och immunstimulerande verkande 4-imino-1,3-diazabicyklo-(3,1,0)-hexan-2-on |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4083987A (fi) |
| JP (1) | JPS5210290A (fi) |
| AR (1) | AR208802A1 (fi) |
| AT (1) | AT345846B (fi) |
| AU (1) | AU497292B2 (fi) |
| BE (1) | BE843803A (fi) |
| CA (1) | CA1069125A (fi) |
| CH (1) | CH598259A5 (fi) |
| CS (1) | CS198195B2 (fi) |
| DD (1) | DD125079A5 (fi) |
| DE (1) | DE2530398A1 (fi) |
| DK (1) | DK139752C (fi) |
| ES (1) | ES449597A1 (fi) |
| FI (1) | FI59250C (fi) |
| FR (1) | FR2316945A1 (fi) |
| GB (1) | GB1490486A (fi) |
| HU (1) | HU170252B (fi) |
| IL (1) | IL49964A (fi) |
| IN (1) | IN146367B (fi) |
| LU (1) | LU75314A1 (fi) |
| NL (1) | NL160564C (fi) |
| PL (1) | PL98937B1 (fi) |
| PT (1) | PT65327B (fi) |
| SE (1) | SE409864B (fi) |
| SU (1) | SU604482A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA763977B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3825667A1 (de) * | 1988-07-28 | 1990-03-15 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von imexon als immunsuppressivum |
| US5369119A (en) * | 1988-07-28 | 1994-11-29 | Boehringer Mannheim Gmbh | Use of imexon as an immune suppressive and pharmaceutical compositions containing imexon |
| DE3844655A1 (de) * | 1988-07-28 | 1990-05-17 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von imexon als immunsuppressivum |
| DE3841879A1 (de) * | 1988-12-13 | 1990-06-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue imidazolidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
| US20030129222A1 (en) * | 2000-11-21 | 2003-07-10 | Gabriel Lopez-Berestein | Liposomal imexon |
| CA2431947A1 (en) * | 2000-11-21 | 2002-05-30 | Gabriel Lopez-Berestein | Composition comprising an imexon or derivatives thereof and lipids |
| US6476236B1 (en) | 2001-11-26 | 2002-11-05 | The Arizona Board Of Regents | Synthesis of 2-cyanoaziridine-1-carboxamide |
| WO2006042662A1 (de) * | 2004-10-15 | 2006-04-27 | Heidelberg Pharma Gmbh | Parenterale darreichungsformen von imexon sowie verfahren zu deren herstellung |
| WO2008045686A2 (en) * | 2006-10-12 | 2008-04-17 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Enantiomerically enriched iminopyrrolidone azirdine compositions |
-
1975
- 1975-07-08 DE DE19752530398 patent/DE2530398A1/de not_active Withdrawn
-
1976
- 1976-05-26 US US05/690,340 patent/US4083987A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-06-28 CA CA255,790A patent/CA1069125A/en not_active Expired
- 1976-06-29 DD DD193619A patent/DD125079A5/xx unknown
- 1976-07-01 DK DK297176A patent/DK139752C/da active
- 1976-07-02 AR AR263845A patent/AR208802A1/es active
- 1976-07-02 IL IL49964A patent/IL49964A/en unknown
- 1976-07-02 GB GB27657/76A patent/GB1490486A/en not_active Expired
- 1976-07-05 CH CH859076A patent/CH598259A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-07-05 FI FI761958A patent/FI59250C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-07-05 HU HUBO1622A patent/HU170252B/hu unknown
- 1976-07-05 AU AU15596/76A patent/AU497292B2/en not_active Expired
- 1976-07-05 CS CS764432A patent/CS198195B2/cs unknown
- 1976-07-05 SE SE7607675A patent/SE409864B/xx unknown
- 1976-07-05 ZA ZA763977A patent/ZA763977B/xx unknown
- 1976-07-05 BE BE168650A patent/BE843803A/xx unknown
- 1976-07-06 ES ES449597A patent/ES449597A1/es not_active Expired
- 1976-07-06 LU LU75314A patent/LU75314A1/xx unknown
- 1976-07-06 AT AT493176A patent/AT345846B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-07-06 NL NL7607429.A patent/NL160564C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-07-07 FR FR7620739A patent/FR2316945A1/fr active Granted
- 1976-07-07 PT PT65327A patent/PT65327B/pt unknown
- 1976-07-07 PL PL1976190969A patent/PL98937B1/pl unknown
- 1976-07-08 SU SU762379563A patent/SU604482A3/ru active
- 1976-07-08 JP JP51081456A patent/JPS5210290A/ja active Granted
-
1977
- 1977-07-01 IN IN992/CAL/77A patent/IN146367B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4296105A (en) | Derivatives of doxorubicine, their preparation and use | |
| FI59250C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av cancerostatiskt och immunstimulerande verkande 4-imino-1,3-diazabicyklo-(3,1,0)-hexan-2-on | |
| FR2408584A1 (fr) | Composes guanidinobenzoiques et possedant une activite antifibrinolysine et antitrypsine et leur procede de preparation | |
| DE3111428C2 (fi) | ||
| CA1151065A (en) | Method of treating malignancies by administering sarcosine, its derivatives and mixtures | |
| WO1991002529A2 (en) | Product and method for killing abnormal vertebrate cells | |
| EP0083439B1 (de) | 4-Sulfido-oxazaphosphorine und deren Verwendung bei der Krebsbekämpfung und zur Immunsuppression | |
| US20160002279A1 (en) | Compounds from invasive salvinias and methods of using the same | |
| CZ134394A3 (en) | The use of creatine phosphate and phosphopyruvic acid for the preparation of medicaments for treating tumors and a pharmaceutical based thereon | |
| FI78069B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbara acylerade enamidfoereningar. | |
| WO1989007942A1 (en) | Method for protection from chemotherapeutic side effects | |
| CA1123740A (en) | Therapeutic compositions with a cytostatic action and method | |
| JPH0755906B2 (ja) | ジサツカライド誘導体含有鎮痛剤 | |
| US3767674A (en) | Cyclohexeno thioxanthones | |
| US6475520B1 (en) | Pharmaceutical composition with low toxicity for anti-inflammation and anti-exudation | |
| US4075328A (en) | Naphthacene derivatives | |
| US4235803A (en) | 1,6-Dimesyl-3,4-dimethyl-D-mannitol and a process for the preparation thereof | |
| US4481201A (en) | Pharmaceutical composition containing N,N3 -di-(β-bromopropionyl)-N1,N2 -dispirotripiperazinium dichloride | |
| KR0159934B1 (ko) | 항종양제 | |
| Ishii et al. | In vivo efficacy of levamisole against larval stages of Angiostrongylus cantonensis and A. costaricensis | |
| RU2118532C1 (ru) | Противоинфекционное, противовоспалительное и противоопухолевое лекарственное средство | |
| US3462531A (en) | Use of substituted hydroquinones for the medicinal treatment of inflammations | |
| KR20040022224A (ko) | 특이 구조를 가진 일 군의 새로운 항암 화합물 | |
| DE2748015A1 (de) | Arzneimittel zur heilung von boesartigen neubildungen | |
| RU2108100C1 (ru) | Иммуномодулятор |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BOEHRINGER MANNHEIM GMBH |