CS198195B2 - Process for preparing 4-imino-1,3-diazabicyclo/3,1,0/hexan-2-one - Google Patents
Process for preparing 4-imino-1,3-diazabicyclo/3,1,0/hexan-2-one Download PDFInfo
- Publication number
- CS198195B2 CS198195B2 CS764432A CS443276A CS198195B2 CS 198195 B2 CS198195 B2 CS 198195B2 CS 764432 A CS764432 A CS 764432A CS 443276 A CS443276 A CS 443276A CS 198195 B2 CS198195 B2 CS 198195B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- hexan
- imino
- diazabicyclo
- july
- compound
- Prior art date
Links
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- BIXBBIPTYBJTRY-UHFFFAOYSA-N imexon Chemical compound NC1=NC(=O)N2CC12 BIXBBIPTYBJTRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 4
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 abstract 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 abstract 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 abstract 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 abstract 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- -1 4-amino-1,3-diazabicyclo [3.1.0] hexan-2-one Chemical compound 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-WFVSFCRTSA-N 1-deuterio-n,n-dimethylformamide Chemical compound [2H]C(=O)N(C)C ZMXDDKWLCZADIW-WFVSFCRTSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Color Printing (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Je již známa řada kancerostaticky účinných sloučenin, které svým zásahem do metabolismu rychle se dělicích rakovinných buněk tak silně poškozují nádory, že se sníží jejich růst nebo se dokonce dosáhne původního stavu. Úplné remise pouze pomocí léčiva lze však jen velmi těžko dosáhnout, protože к danému účelu potřebné vysoké dávky napadají a rozkládají i zdravé tělesné tkáně. Mimoto se ukázalo, že většina cytostatik v potřebných vysokých dávkách poškozují autošmunologický obranný systém, který pak jíž není schopen ničit zbylé rakovinné buňky, popřípadě bránit jejich růstu. Dále se snížením imunologické obrany sníží i odolnost již tak zeslabeného organizmu vůči bakteriálním a virovým infekcím.
Existuje tedy úkol nalézt kancerostaticky účinné léčivo, které by autoimunologickou obranu neomezovalo a popřípadě ještě stimulovalo. Nyní bylo zjištěno, že 4-imino-l,3-diazabicyklo) 3,1,0 ]hexan-2-on, který je možno znázornit následujícími tautomerními strukturními vzorci I až III
NH
popřípadě jeho fyziologicky snášitelné soli, vykazují žádané kancerostatické a imunostimulační vlastnosti.
Není ovšem ještě . s určitostí známo, zda účinná je samotná sloučenina nebo jej.í metabolit vzniklý v těle.
Nyní bylo rovněž zjištěno, že 1-karboxamido-2-kyanaziridin známý z patentního spisu NDR č. 110 492, je možno v bezvodých polárních organických rozpouštědlech, s výhodou v nižších alkoholech s 1 až 4 atomy uhlíku, za přídavku katalytických množství alkalických činidel, isomerizovat na shora uvedenou sloučeninu, která dobře krystaluje, v suché formě je stálá, dobře se však rozpouští ve . vodě, ve fyziologickém roztoku chloridu sodného ' a ve vodných roztocích hydroxidů alkalických kovů nebo· jiných bází.
Struktura nové sloučeniny není ještě definitivně jistá, fyzikálně-chemické výzkumy (analýza, hmotové spektrum, IC spektrum, NMR spektrum], kterým byla tato sloučenina podrobena, však ukazují na některou ze struktur popsaných shora uvedenými vzorci I až ' III. . Dobrá rozpustnost ve vodě, jakož i . bod rozkladu této látky, ležící nad 250 °C, poukazují na iontovou interakci a tím rovněž na tautomerní struktury I až III.
Přípravu · nové sloučeniny podle vynálezu ilustruje následující příklad provedení.
Příklad
4-Imino-l,3-diazabicyklo [ 3,1,0 ] hexan-2-on
1,1 g ' (10 mmol] l-karboxaimido-2-kyanaziridinu . .se rozpustí v 5 ml bezvodého methanolu a k roztoku se při teplotě 50 °C za vyloučení vlhkosti přikape 56 mg (1 mmol] hydroxidu . draselného v 5 ml bezvodého methanolu. Během několika málo minut se vysráží . 0,66 g (6 mmol] 4-imino-l,3-diazabicyklof 3,1,0]hexan-2-onu, což odpovídá výtěžku 60 % teorie. Po překrystalování z bezvodého* 1 methanolu se získaná sloučenina rozkládá při teplotě nad 250 °C.
IC spektrum produktu .(KBrr-echnika) obsahuje dva široké pásy mezi 3300 až 2500 cm-1 a 1800 až 1400 a^'1, a ostré pásy například při
1295 onr1,
1232 cm-1,
1178 cm-1, .
1013 cm-1,
922 cm1,
855 c^'1,
820 cm-1,
682 cm-1 a
542 cm1.
Hmotové spektrum obsahuje signál pro molekulární iont při 111, jakož i signály ' při 110, 83, 68 a 41.
NMR spektrum (deuterodimethylformamid) obsahuje následující signály:
Chemický posun vůči Interakční kontetramethylsilanu v ppm stanty v H2
V [1] = 2,23 J (1,2) 0,5
V (2) = 2,51 J (1,3) 2,93
V (3) = 3,47 J (2,3) 5,27
Při elementární mikroanalýze byly získány následující hodnoty:
pro C4H5ON3 vypočteno:
43,24 % C, 4,53 . % H, 37,82 % N, nalezeno:
42,62. % ' C, 4,03 % H, 37,52 % N.
Farmakologické vlastnosti produktu podle vynálezu byly zjišťovány následovně:
1. Kancerostatické účinnost
Krysy (kmen Spragůe-Dawley) o· váze 80— —120 g, ve stáří 6 až 8 týdnů, se na šíji subkutánně inokulují nádorovými buňkami. Používá se vždy 0,1 ml vodné suspenze obsahující cca 106 nádorových · buněk Walkerova sarkomu 256 (pevný, krysa).
4-Imino-l,3-diazabicyklo[ 3,1,0' ] hexan-2-on se rozpustí ve fyziologickém roztoku chloridu sodného (vždy požadované množství účinné látky v 5 ml roztoku na kilogram · tělesné hmotnosti pokusného zvířete). Připravené roztoky se pak za 6 hodin po . inkulaci podají zvířatům intravenózně nebo orálně za pomoci polykací sondy. Kontrolní zvířata dostanou 5 ml/kg tělesné hmotnosti fyziologického roztoku chloridu sodného. Pro . každý pokus se použije 20 pokusných a 20 kontrolních zvířat. Po 10 dnech se zvířata usmrtí etherem, nádory se vyjmou a hmotnost nádorů u kontrolní skupiny. zvířat se porovná s hmotností nádorů u zvířat pokusných.
Z následující tabulky 1 vyplývá, že růst nádorů je při intravenózním nebo orálním podání testované látky významně zbrzděn:
Tabulka 1
Inhibice růstu Walkerova sarkomu 256 po jednorázové aplikaci 4-imlno-l,3-diazabicyklo[3,l,0]hexan-2-onu krysám (Sprague-Dawley)
Způsob aplikace Dávka (mg/kg ) Inhibice v %
| intravenózní | 0,1 | 7,5 |
| intravenózní | 1,0 | 17,5 |
| intravenózní | 10,0 | 49,5 |
| intravenózní | 100,0 | 31,0 |
| intravenózní | 200,0 | 39,5 |
| orální | 5,0 | 20,0 |
| 'orální | 125,0 | 62,0 |
2. · Imunostimulace ......
Osmi krysám (kmen Sprague-Dawley) · o průměrné váze 200 až 250 g se do ocasní tepny intravenózně· aplikuje účinná látka rozpuštěná v 5 ml fyziologického roztoku chloridu sodného. Jako kontrolní skupina slouží 8 krys ošetřených pouze 5 ml fyziologického roztoku chloridu sodného na kg tělesné hmotnosti. V následujících dnech se z ocasní tepny zvířete odebere 1 nebo 2 kapky krve a zjistí · se množství krevních tělísek. Ze zjištěných 8 hodnot u jednotlivých zvířat se statisticky vypočtou průměrné hodnoty.
Bylo zjištěno, že počet leukocytů silně vzrostl a zvýšil se rovněž procentický podíl lymfocytů. Teprve po 20 až 25 dnech se opět dosáhlo hodnot kontrolní skupiny zvířat. Počet erytrocytů se naproti tomu v průběhu celého pokusu nijak významně neměnil. Výsledky pokusu zjištěné třetí den, odpovídající zhruba maximálnímu zvýšení, jsou shrnuty do následující tabulky · 2:
Tabulka 2
Zvýšení počtu leukocytů po jednorázovém intravenózním podání 4-imino-l,3-diazabicyklo[3,1,0]hexan-2-onu krysám (Sprague-Dawley) 3. den po aplikaci mg účinné látky/kg Počet leukohmotnosti krysy cytů/mm* mg účinné látky/kg hmotnosti krysy
Počet leukocytů/mm3 ' 2
150
400
300
800
800
300
800
800
000
500
Dále se postupem, který popsal Jerne (Jerne · a spol., Science 140, 1963, str. 405), zjistí počet slezinných buněk tvořících protilátky.
' samečků bílých myší o hmotnosti 20 až 25 g se imunizuje vždy 1 ml konzervovaných ovčích erytrocytů (1 ml obsahuje 5X X108 erythrocytů). Téhož dne se pak myším, intravenózně aplikuje 4-imino-l,3-diazabicyklo[3,l,0]hexan-2-on, popřípadě srovnávací účinná látka, rozpuštěná v 5 ml fyziologického roztoku chloridu sodného/kg· tělesné hmotnosti zvířete. Jako kontrolní skupina slouží 20 zvířat rovněž imunizovaných 1 ml ovčích erythrocytů a ošetřených 5 ml/kg fyziologického· roztoku chloridu · sodného. · Za tři dny po aplikaci se sleziny zvířat sterilně vyjmou a technikou, kterou popsal Jerne, se zjistí počet slezinných buněk tvořících protilátky. Z jednotlivých hodnot se pak vypočítá průměr. Dosažené výsledky · jsou uvedeny · v následující tabulce 3:
7 300
Tabulka 3
Průměrné hodnoty slezinných buněk tvořících protilátky po intravenózním podání různých účinných látek
Účinná látka Dávka (mg/kg) Počet slezinných Hodnota v % konbuněk trolní skupiny
| kontrola | -__________ | 4 600 | 100 |
| 4-imino-l,3-diazabicyklo- | |||
| [ 3,1,0 ]hexan-2-on | 2,5 | 23 000 | 500 |
| fytohemaglutinin | 500,0 | 1400 | 30 |
| cyklofosfamid | 125,0 | 460 | 10 |
198
Z ' výše uvedených pokusů je možno odvodit, že k dosažení požadovaného farmakologického efektu imunostimulace je potřebná dávka cca 1 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti, kteroužto dávku je možno aplikovat buď jednorázově nebo v několika dílčích dávkách. Protože tento účinek pozvolna odezní zhruba po 2 týdnech, může být popřípadě zapotřebí ošetření opakovat.
Pro jednorázové intravenózní podání byly zjištěny následující hodnoty akutní toxicity: LD50 660, mg/kg u krys a 750 mg/kg u myší. Hodnota' LDso při orálním podání myším je vyšší než 4,0 g/kg.
K přípravě farmaceutických preparátů se 4-imino-l,3-dlazabicyklo[3,l,0]hexan-2-on, popřípadě jeho farmakologicky' snášitelné soli, o ' sobě známým způsobem mísí s vhodnými farmaceutickými nosnými látkami a upravují se například na tablety nebo dražé, nebo se za přídavku vhodných pomocných látek suspendují nebo rozpouštějí ve vodě či oleji, jako například v olivovém oleji, a plní se do zasouvacích , kapslí. Protože účinná látka je nestálá v kyselém prostředí, opatřují , se preparáty povlakem rozpustným teprve v alkalickém prostředí tenkého stře95 va nebo se k , nim přimíchává vhodná, nosná látka, například vyšší mastná kyselina nebo karboxymethylcelulóza. Pevnými nosnými látkami jsou například škroby, laktóza, mannit, methylcelulóza, mastek, vysocedisperzní kyselina křemičitá, vysokomolekulární mastné kyseliny (jako kyselina stearová), želatina, ' agar-agar, fosforečnan vápenatý, stearát hořečnatý, zvířecí ' a rostlinné tuky a pevné vysokomolektilární polymery (jako ' polyethylenglykoly). Preparáty vhodné k orální aplikaci mohou popřípadě obsahovat chuťové přísady a sladidla.
Účinná látka podle vynálezu se však ' s výhodou aplikuje injekčně. Jako prostředí pro přípravu injekcí přichází v úvahu s výhodou voda, která může obsahovat přísady obvyklé u injekčních roztoků, jako stabilizátory, látky usnadňující rozpouštění nebo slabě alkalické pufry. Takovýmito přísadami jsou například fosforečnanové nebo uhličitanové . pufry, komplexůtvorná ' činidla (jako ethylendiamintetraoctová kyselina a její ' netoxické soli), jakož i vysoko^(^]^(^l^)^!^<ární polymery (jako kapalný polyethylenoxid) k regulaci ·. viskozity.
Claims (1)
- FŘED.MĚTZpůsob výroby 4-imino-l,3-diazábicyklo[3,l,0]hexan-2-onu, vyznačující se tím, že se l-karboxamido-2-kyanaziridin isomerizuje vVYNALEZU polárních bezvodých rozpouštědlech za přídavku katalytického množství alkalického ' činidla.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19752530398 DE2530398A1 (de) | 1975-07-08 | 1975-07-08 | Organische verbindung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS198195B2 true CS198195B2 (en) | 1980-05-30 |
Family
ID=5950951
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS764432A CS198195B2 (en) | 1975-07-08 | 1976-07-05 | Process for preparing 4-imino-1,3-diazabicyclo/3,1,0/hexan-2-one |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4083987A (cs) |
| JP (1) | JPS5210290A (cs) |
| AR (1) | AR208802A1 (cs) |
| AT (1) | AT345846B (cs) |
| AU (1) | AU497292B2 (cs) |
| BE (1) | BE843803A (cs) |
| CA (1) | CA1069125A (cs) |
| CH (1) | CH598259A5 (cs) |
| CS (1) | CS198195B2 (cs) |
| DD (1) | DD125079A5 (cs) |
| DE (1) | DE2530398A1 (cs) |
| DK (1) | DK139752C (cs) |
| ES (1) | ES449597A1 (cs) |
| FI (1) | FI59250C (cs) |
| FR (1) | FR2316945A1 (cs) |
| GB (1) | GB1490486A (cs) |
| HU (1) | HU170252B (cs) |
| IL (1) | IL49964A (cs) |
| IN (1) | IN146367B (cs) |
| LU (1) | LU75314A1 (cs) |
| NL (1) | NL160564C (cs) |
| PL (1) | PL98937B1 (cs) |
| PT (1) | PT65327B (cs) |
| SE (1) | SE409864B (cs) |
| SU (1) | SU604482A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA763977B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3844655A1 (de) * | 1988-07-28 | 1990-05-17 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von imexon als immunsuppressivum |
| US5369119A (en) * | 1988-07-28 | 1994-11-29 | Boehringer Mannheim Gmbh | Use of imexon as an immune suppressive and pharmaceutical compositions containing imexon |
| DE3825667A1 (de) * | 1988-07-28 | 1990-03-15 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von imexon als immunsuppressivum |
| DE3841879A1 (de) * | 1988-12-13 | 1990-06-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue imidazolidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
| US20030129222A1 (en) * | 2000-11-21 | 2003-07-10 | Gabriel Lopez-Berestein | Liposomal imexon |
| AU2002216672A1 (en) * | 2000-11-21 | 2002-06-03 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Composition comprising an imexon or derivatives thereof and lipids |
| US6476236B1 (en) | 2001-11-26 | 2002-11-05 | The Arizona Board Of Regents | Synthesis of 2-cyanoaziridine-1-carboxamide |
| US20080096947A1 (en) * | 2004-10-15 | 2008-04-24 | Heidelberg Pharma Ag | Parenteral Forms Of Administration Of Imexon And Method For The Production Thereof |
| WO2008045686A2 (en) * | 2006-10-12 | 2008-04-17 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Enantiomerically enriched iminopyrrolidone azirdine compositions |
-
1975
- 1975-07-08 DE DE19752530398 patent/DE2530398A1/de not_active Withdrawn
-
1976
- 1976-05-26 US US05/690,340 patent/US4083987A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-06-28 CA CA255,790A patent/CA1069125A/en not_active Expired
- 1976-06-29 DD DD193619A patent/DD125079A5/xx unknown
- 1976-07-01 DK DK297176A patent/DK139752C/da active
- 1976-07-02 AR AR263845A patent/AR208802A1/es active
- 1976-07-02 IL IL49964A patent/IL49964A/en unknown
- 1976-07-02 GB GB27657/76A patent/GB1490486A/en not_active Expired
- 1976-07-05 CH CH859076A patent/CH598259A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-07-05 AU AU15596/76A patent/AU497292B2/en not_active Expired
- 1976-07-05 ZA ZA763977A patent/ZA763977B/xx unknown
- 1976-07-05 HU HUBO1622A patent/HU170252B/hu unknown
- 1976-07-05 CS CS764432A patent/CS198195B2/cs unknown
- 1976-07-05 SE SE7607675A patent/SE409864B/xx unknown
- 1976-07-05 BE BE168650A patent/BE843803A/xx unknown
- 1976-07-05 FI FI761958A patent/FI59250C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-07-06 AT AT493176A patent/AT345846B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-07-06 NL NL7607429.A patent/NL160564C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-07-06 ES ES449597A patent/ES449597A1/es not_active Expired
- 1976-07-06 LU LU75314A patent/LU75314A1/xx unknown
- 1976-07-07 PL PL1976190969A patent/PL98937B1/pl unknown
- 1976-07-07 PT PT65327A patent/PT65327B/pt unknown
- 1976-07-07 FR FR7620739A patent/FR2316945A1/fr active Granted
- 1976-07-08 SU SU762379563A patent/SU604482A3/ru active
- 1976-07-08 JP JP51081456A patent/JPS5210290A/ja active Granted
-
1977
- 1977-07-01 IN IN992/CAL/77A patent/IN146367B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1153830A3 (ru) | Способ получени сложных эфиров @ -аминопенициллинов или их кислотно-аддитивных солей | |
| KR0134376B1 (ko) | 면역 억제제로서 유용한 4-퀴놀린 카르복실산 유도체 | |
| US4397848A (en) | N-Substituted aziridine-2-carboxylic acid immunostimulant derivatives | |
| US3758684A (en) | Treating dna virus infections with amino purine derivatives | |
| JPH07173063A (ja) | 製薬学的に活性な化合物を含有するマラリヤの治療剤 | |
| CS198195B2 (en) | Process for preparing 4-imino-1,3-diazabicyclo/3,1,0/hexan-2-one | |
| US4309419A (en) | Method for the inhibition of immune response | |
| US4110441A (en) | Gamma-l-glutamyl cholamine phosphate | |
| JPH05201948A (ja) | Ｎ−フェニル−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド誘導体および免疫調整性を有する医薬品としてのその使用 | |
| US4406893A (en) | N-Alkoxycarbonyl-N'-[2-nitro-4 or 5-alkylthiophenyl]-N"-[substituted alkyl]-guanidines useful as anthelmintics | |
| US4321194A (en) | N-Substituted aziridine-2-carboxylic acid derivatives for immuno stimulation | |
| EP0443028B1 (en) | Non-injection carcinostatic agent for suppressing occurrence of inflammation due to 5-fluorouracil and method for curing cancer | |
| CA2226340A1 (en) | Drug for ameliorating brain diseases | |
| US4076815A (en) | Quinoxaline compound and composition, process for preparing compound, and method of combatting cholera therewith | |
| US4892876A (en) | Method for inhibiting HIV and an pharmaceutical composition therefor | |
| DE3841879A1 (de) | Neue imidazolidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten | |
| US3852454A (en) | Treatment of rheumatoid arthritis | |
| US3829581A (en) | Aliphatic polycyclic amidoximes as influenza antiviral agents | |
| EP0500586A1 (en) | Pyrimidine biosynthesis inhibitors useful as immunosuppressive agents | |
| US5369119A (en) | Use of imexon as an immune suppressive and pharmaceutical compositions containing imexon | |
| US3993755A (en) | Pharmaceutical composition containing the N-methyl-d-glucosamine complex of 4-methyluracil and use thereof | |
| EP0041826B1 (en) | 4-(n-(substituted-benzylidene)aminomethyl)cyclohexane-1-carboxylic acids | |
| US4235803A (en) | 1,6-Dimesyl-3,4-dimethyl-D-mannitol and a process for the preparation thereof | |
| US2877154A (en) | Anthelmintic compositions containing chlorine substituted amides and methods for using same | |
| US3988442A (en) | Cyclic nucleotide derivatives for treatment of hypothyroidism |