FI78069B - Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbara acylerade enamidfoereningar. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbara acylerade enamidfoereningar. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78069B FI78069B FI845018A FI845018A FI78069B FI 78069 B FI78069 B FI 78069B FI 845018 A FI845018 A FI 845018A FI 845018 A FI845018 A FI 845018A FI 78069 B FI78069 B FI 78069B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compounds
- acylated
- cyclophosphamide
- formula
- para
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 125000005610 enamide group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- UQBOJOOOTLPNST-UHFFFAOYSA-N Dehydroalanine Chemical compound NC(=C)C(O)=O UQBOJOOOTLPNST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FTLDJPRFCGDUFH-UHFFFAOYSA-N Oxethazaine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(C)(C)N(C)C(=O)CN(CCO)CC(=O)N(C)C(C)(C)CC1=CC=CC=C1 FTLDJPRFCGDUFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001591024 Samea Species 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 32
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 abstract 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 32
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 24
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 12
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 10
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 8
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 8
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010090550 Benzopyrene Hydroxylase Proteins 0.000 description 3
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 3
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 description 3
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- DNBSASOCQLUZFR-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(4-methoxyphenyl)acetyl]amino]prop-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(=O)NC(=C)C(O)=O)C=C1 DNBSASOCQLUZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- YYPNJNDODFVZLE-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-2-enoic acid Chemical class CC(C)=CC(O)=O YYPNJNDODFVZLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000723375 Colchicum Species 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical group CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 1
- 229940125907 SJ995973 Drugs 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000001147 anti-toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940045713 antineoplastic alkylating drug ethylene imines Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3-acetylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=C1 XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Light Receiving Elements (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
78069
Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten asyloitujen enamidi-yhdisteiden valmistamiseksi - Förfarande för framställning av säsom läkemedel användbara acylerade enamidföreningar Tämän keksinnön kohteena on menetelmä asyloitujen enamidiyh-disteiden, joita ovat asyloidut enamidit sekä niiden suolat, valmistamiseksi. Näitä yhdisteitä voidaan erityisesti käyttää syöpäsairauksien ehkäisemiseen tai hoitoon.
DE-patenttijulkaisussa 2 201 478 kuvataan a-asyyliaminoakryy-lihappoestereitä, joita voidaan kuvata kaavalla NK- C - R' CH, « C ^ g N J* jossa R' ei voi olla fenyyli, jos R on metyyli ja jossa R on eri kuin vety (käytännössä aikyyliryhmä). Tämän keksinnön mukaisesti valmistettavissa yhdisteissä R on vety (tai suola) kun se viitejulkaisussa on alkyyli. Viitejulkaisun mukaisia yhdisteitä käytetään insektisideinä.
US-patentissa 2,449,191 kuvataan yhdisteitä, joilla on kaava CH3 /NH " n “ CH2 ‘fenyyli \ / o
Nc - c <./
^ OH
jotka yhdisteet ovat β,β-dimetyyliakryylihapon johdannaisia. Näitä yhdisteitä käytetään Penicillium-homeen ravintoliuoksissa.
Julkaisussa Synthesis n:o 7, s. 457-458 (heinäkuu 1977) kuvataan sivulla 457 (oikea palsta) yhdiste 4c, jonka kaava on 2 78069 NH - C - CH- -fenyyli ch2 . C/ B 2 x<
^OH
Tämän hakemuksen mukaisissa yhdisteissä fenyyli on substituoi-tu alkoksilla, alkyylitiolla tai bentsyylioksilla. Viitejul-kaisussa ei mainita yhdisteiden käyttöalaa.
Keksinnön mukaisesti valmistettavat enamidiyhdisteet ovat yhdisteitä» joilla on seuraava yleinen kaava HH - C - CH r( / n I o— z «n s.
jossa kaavassa Z tarkoittaa Ci-C4~alkoksia» bentsyylioksia tai Cx~C4-alkyylitioryhmää» tai näiden yhdisteiden suoloja.
Näiden yhdisteiden suolat voivat olla esimerkiksi ammonium-suoloja, alkalimetallisuoloja kuten natrium- tai kaliumsuo-lat, maa-alkalimetallisuoloja kuten magnesium- ja kalsium-suolat» ja orgaanisten emästen kanssa muodostettuja suoloja.
Keksinnön mukaisesti valmistettavia edullisia asyloituja enamidiyhdisteitä ovat kaavan 3 78069
KE - C - CE
/ " 2 ' a O--OCH, CH - C 0 3 \ 0 <Il>
V
noh mukaiset (metoksifenyyliasetyyliJdehydroalaniinit. Näistä edullisin asyloitu enamidiyhdiste on sellainen, jossa metok-sisubstituentti on para-asemassa.
Keksinnön mukaisten asyloitujen enamidiyhdisteiden valmistusmenetelmässä saatetaan kaavan 1' "0 mukainen amidi, jossa kaavassa Z tarkoittaa samaa kuin yllä, reagoimaan kaavan CH3COCOOH mukaisen palorypälehapon kanssa. Reaktio voidaan suorittaa saattamalla 1 mooli amidia yhteen 1,2 moolin kanssa juuri tislattua palorypälehappoa ja kuumentamalla näitä bentseenissä palautusjäähdytyslämpötilaan laitteessa, joka on varustettu vedenerottimellä. Palautus-jäähdytys lopetetaan kun veden eroaminen lakkaa. Seoksen annetaan seistä kunnes muodostuu sakka ja suodatetaan sitten, ja sakkaa käsitellään kyllästetyllä NaHC03-liuoksella. Fraktio, joka on liukenematon emäksiseen liuokseen, ja joka sisältää reagoimattoman amidin, erotetaan ja suodokseen lisätään sitten vähitellen väkevää kloorivetyhappoa, kunnes pH on n. 3,5 ja muodostuu sakka. Suodatuksen ja etanolista suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen saadaan 30 - 95 %:n saanto. Saattaa tapahtua, että bentseenissä tapahtuvan pa- lautusjäähdytyksen jälkeen ei muodostu sakkaa; siinä tapauk sessa bentseeni haihdutetaan ja jäännös käsitellään samalla tavalla kuin yllä on selitetty.
4 78069
Kaavan I mukaisia asyloituja enamidiyhdisteitä voidaan valmistaa myös jollain muulla sopivalla orgaanisella synteesillä. Voidaan esimerkiksi käyttää menetelmää, jota on käytetty FR-patentissa B-2,349,567 (SUMITOMO CHEMICAL COMPANY).
Keksinnön mukaisesti valmistettavia asyloituja enamidiyhdisteitä voidaan käyttää lääkeaineina ja erityisesti ihmis- ja eläinlääketieteessä, kaikkien pahanlaatuisten kasvainten, kuten eri syistä johtuvien syöpien hoitoon, riippumatta sen kudoksen iästä ja histologisesta tilasta, jossa nämä syövät ovat muodostuneet. Yhdisteitä voidaan myös käyttää näiden samojen tautien ehkäisyyn, käyttämällä yhdisteitä esimerkiksi elintarvikkeiden lisäaineina.
Farmaseuttiset koostumukset, jotka sisältävät aktiivisena aineosana yllä määriteltyä asyloitua enamidiyhdistettä voivat edelleen sisältää antineoplastista (kasvainten kasvua ehkäisevää) ainetta samanaikaiseen, erilliseen tai pitkäaikaiseen käyttöön sytostaattisessa hoidossa. Tunnetuilla an-tineoplastisilla aineilla on yleensä vakavia haittavaikutuksia, koska ne ovat hyvin myrkyllisiä, mikä aiheuttaa erityisen haitallisia sekundäärisiä vaikutuksia, kuten normaalien kudosten tuhoutumista. Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä sisältävillä farmaseuttisilla koostumuksilla on sekä pienempi myrkyllisyys että parannettu terapeuttinen vaikutus verrattuna tunnettuihin koostumuksiin, jotka sisältävät ainoastaan antineoplastisia aineita.
Antineoplastisella aineella tarkoitetaan mitä tahansa ainetta, jota voidaan käyttää syöpäsolujen tuhoamiseen tai estämään niiden ilmestymistä tai lisääntymistä. Antineoplastisi-na aineina tunnetaan useita hyvin erilaisen kemiallisen luon 5 78069 teen omaavia aineita; niitä ovat alkyloivat aineet kuten syklofosfamidi, melfalaani, klorambusiili, klormetiini ja muut typpisinapit (nitrogen mustards), etyleeni-iminit, esim. tiotepa, sulfonihappoesterit, esim. busulfaani, antimetabo-liitit kuten metotreksaatti ja muut anti-foolihappoyhdisteet, merkaptopuriini ja muut antipuriiniyhdisteet, fluorourasii-li, sytarabiini ja muut antipyrimidiiniyhdisteet, atsaserii-ni, hormonaaliset muuttajat kuten androgeenit, estrogeenit, ovulaation aikana syntyvät aineet (progestational agents) ja glukokortikoidit, entsyymit kuten asparaginaasi, antibiootit kuten bleomysiini, daktinomysiini, daunorubisiini, merakti-nomysiini, mitomysiini, rufokromysiini, metramysiini, dokso-rubisiini (jota joskus kutsutaan adriamysiiniksi), kasviuutteet kuten Vinca- ja Colchicum-suvun kasveista saatavat alkaloidit ja muut fusoriaalimyrkyt, radioaktiiviset isotoopit kuten natriumradiofosfaatti, natriumradiojodidi tai muut yhdisteet kuten metyyliglyoksaali-bis-(guanyyli-hydratsoni), podofyllotoksiinin johdannaiset, mitotaani, pipobromaani, nitrosoureat ja hydroksiurea. Keksinnön mukaisissa farmaseuttisissa koostumuksissa läsnä olevat antineoplastiset yhdisteet ovat mieluimmin typpisinappeja, antibiootteja ja antipyrimidiiniyhdisteitä ja erityisesti syklofosfamidi, daunorubisiini, doksorubisiini ja fluorourasiili.
Mainittuja farmaseuttisia koostumuksia voidaan käyttää ihmis-ja eläinlääketieteessä kaikkien pahanlaatuisten tuumorien kasvun kuten syöpien hoitoon ja ehkäisyyn.
Nämä farmaseuttiset koostumukset voivat sisältää myös muita aktiivisia aineita, joita voidaan käyttää syöpien ehkäisyyn ja hoitoon tarkoitettuina farmaseuttisissa koostumuksissa, ja erityisesti askorbiinihappoa.
Ne tietenkin sisältävät myös valmistelisäaineita, jotka tekevät mahdolliseksi koostumuksen antamisen sopivasti, esim. pulvereina, tabletteina, voiteina, lotioneina, kapseleina, 6 78069 päällystettyinä tabletteina, pillereinä, ampulleina, siirappeina, emulsioina, peräpuikkoina, injektioina tai liuoksina. Nämä lisäaineet voivat olla sopivasti kiinteitä tai nestemäisiä aineita, orgaanisia tai epäorgaanisia liuottimia tai farmaseuttisia apuaineita, kuten vesi, parafiinityyppiset orgaaniset liuottimet, liivate, laktoosi, tärkkelys, magne-siumstearaatti, talkki, kasvi- ja eläinrasvat ja -öljyt, kumi, polyalkeeniglykolit tai sideaineet ja muut tavanomaiset apuaineet.
Farmaseuttiset koostumukset sisältävät yleensä 10 - 99 pai-no-% keksinnön mukaisesti valmistettavia asyloituja enamidi-yhdisteitä ja valinnaisesti antineoplastista ainetta. Koostumuksissa läsnäolevan antineoplastisen aineen ja kaavan i mukaisten asyloitujen enamidiyhdisteiden painomäärien suhde on yleensä välillä 1/10 - 10/1, mieluimmin välillä 1/4-4/1.
Kaavan I mukaisia asyloituja enamidiyhdisteitä ja farmaseuttisia koostumuksia voidaan antaa pahanlaatuisten tuumorien kasvun kuten syöpien hoitamiseksi tai ehkäisemiseksi kaikille nisäkkäille, mutta erityisesti ihmispotilaille, ja niitä annetaan yhden tai useamman "annosyksikön" muodossa, farmaseuttisesti tehokas määrä.
Kaikkia antomenetelmiä voidaan käyttää, kuten oraalista, rektaalista tai parenteraalista antoa samoin kuin antoa levittämällä iholle erityyppisiä voiteita tai iholappuja. Parenteraalisella annolla ymmärretään laskimon- ja lihaksensisäistä injektioita sekä perfuusiota.
Farmaseuttisia koostumuksia voidaan antaa oraalisesti ihmis-lääketieteessä annostusyksiköinä, jotka yleensä sisältävät ainakin 0,05 mg ja korkeintaan 500 mg, edullisesti 0,5 - 50 mg kaavan I mukaisia asyloituja enamidiyhdisteitä ja valinnaisesti antineoplastista ainetta, yhdessä ei-toksisen farmaseuttisesti hyväksyttävän liuottimen kanssa. Valinnaisesti 7 78069 em. koostumukset ja antineoplastiset aineet voidaan antaa erikseen ja eri aikoina; siinä tapauksessa on edullista antaa farmaseuttinen koostumus ennen antineoplastisten aineiden antoa, jolloin jälkimmäistä annetaan 1-24 tunnin kuluttua .
"Annostusyksiköllä" ymmärretään tässä yksikköannosta, joka voidaan antaa potilaalle ja voidaan helposti käsitellä ja pakata, siten että se pysyy fysikaalisesti stabiilin yksik-köannoksen muodossa, joka sisältää aktiivista aineosaa joko yksinään tai sekoitettuna kiinteiden tai nestemäisten farmaseuttisten laimentimien tai apuaineiden kanssa.
Farmaseuttiset koostumukset voidaan antaa annosyksiköiden muodossa kerran tai useamman kerran päivässä sopivin väliajoin, mutta ottaen aina huomioon potilaan kunnon ja lääkärin antamat ohjeet. Koostumusten sopiva päiväannos vaihtelee yleensä välillä 0,01 mg - 50 mg ruumiinpainokiloa kohti.
Annettaessa parenteraalisesti, erityisesti laskimon- tai lihaksensisäisellä injektiolla, farmaseuttisia koostumuksia annetaan esimerkiksi vesipitoisina liuoksina tai suspensioina, annosyksiköinä, jotka sisältävät 0,5 - 50 mg kaavan I mukaista asyloitua enamidiyhdistettä, valinnaisesti yhdessä antineoplastisen aineen kanssa, jolloin annostusyksikkö liuotetaan tai suspendoidaan välittömästi ennen käyttöä tai se on käyttövalmiissa muodossa yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän liuottimen kanssa; esimerkki käyttövalmiista muodosta on injektoitava ampulli.
Hoidossa, jossa tarvitaan jatkuvaa käsittelyä, pillerit tai kapselit voivat olla sopiva farmaseuttisen koostumuksen muoto, koska näin saavutetaan pitkäkestoinen vaikutus annettaessa lääkeaine oraalisesti.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
β 78069
Esimerkki 1; Para-(metoksifenyyliasetyyli)-dehydroalaniinin valmistus 4,95 g (3 x 10"2 moolia) para-(metoksifenyyli)-asetamidia pannaan ympäristön lämpötilassa 250 ml:n lasipulloon, joka on varustettu vedenerottajalla. Sitten lisätään 3,2 g (3,6 x 10~2 moolia) juuri tislattua palorypälehappoa ja 120 ml bent-seeniä. Tämä seos kuumennetaan sitten palautusjäähdytysläm-pötilaan; kun liuottimen palautuminen alkaa, liuos tulee kirkkaaksi ja samenee sitten vähitellen para-(metoksi-fenyy-liasetyyli)-dehydroalaniinin saostuessa. Palautusjäähdytystä jatketaan kunnes vettä ei enää erotu, mikä vaatii noin 48 tuntia, minkä jälkeen bentseeni poistetaan (strip off) tyhjössä.
Para-(metoksifenyyliasetyyli)-dehydroalaniini uutetaan kyllästetyn NaHC03~liuoksen avulla, ja sitten suodatetaan pois 1,7 g reagoimatonta para-(metoksifenyyli)asetamidia.
Kun suodatus on suoritettu loppuun, lisätään tipoittain muutama millilitra kloorivetyhappoa kunnes on saavutettu pH-arvo n. 3 tai 4. Para-(metoksifenyyliasetyyli)-dehydroala-niini saostuu ja otetaan talteen suodattamalla ja uudelleen-kiteyttämällä etanolista. Saadaan 4,45 g para-(metoksifenyyliasetyyli )-dehydroalaniinia, ja saanto on 62 S. Saadun tuotteen sulamispisteen havaittiin olevan 186 °C. Infrapunaspekt-rissä (KBr) havaitaan seuraavat absorptiojuovat: 3400 αη"Ί (-OH) , 1700 cm-1 (C=0), 1620 cm-1 (OC) , 1510 cm-1, 1420 cm“l ja 1300 cm-l. Massaspektrografiässä saatiin huippu 235:ssä.
Para-(metoksifenyyliasetyyli)-dehydroalaniinille, liuotettuna dimetyylisulfoksidiin, saadaan ydinmagneettiresonanssi-spektrissä seuraavat kemialliset siirtymät; arvot on annettu (S (ppm): 9 78069 1 H s 8,96 2 H m 7,20 2 H m 6,86 1 H s 6,32 1 H s 5,69 3 H s 3,73 2 H s 3,61
Esimerkit 2-6
Seuraamalla esimerkissä 1 esitettyä menetelmää, valmistettiin yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa Z tarkoittaa kulloinkin alla olevassa taulukossa esitettyä ryhmää.
Esimerkki Z Saanto Sulamis- n:o (*) piste (°C) 2 -OC2H5 41 142 3 -OCH2“C6H5 62 188 4 -OCH2-CH2_ch3 30 178 5 -OCH(CH3)2 18 173 6 -SCH3 71 209 Näillä yhdisteillä on samanlainen detoksifioiva vaikutus kuin esimerkin 1 mukaisella yhdisteellä.
Esimerkki 7: Natrium-α-(para-metoksifenyyli)-asetamidoakry-laatin natrium-N-(para-metoksifenyyliasetyyli)-dehydroala-ninaatin valmistus 2,35 g (10“2 moolia) (para-metoksifenyyliasetyyli-dehydro-alaniini)-happoa liuotetaan 100 ml:aan metanolia, joka sisältää 0,54 g natriummetanolaattia.
Haihduttamalla liuotin saadaan valkea kiinteä aine.
ίο 7 8 0 6 9
Uudelleenkiteyttämällä isopropanolista saadaan 2,25 g (87 %) natriumsuolaa.
Sulamispiste: 112 °C (polymeroituminen).
NMR (D20) 6(ppm): 7,0-6,5(4H,m> 5,7(lH,s) 5,4(1H,S) 4,5(H20) 3,5(3H,s) 3,3(2H ,s).
Esimerkki 8; Farmaseuttinen koostumus
Farmaseuttinen koostumus valmistetaan sekoittamalla 4 g esimerkin 1 mukaisesti saatua para-(metoksifenyyliasetyyli)-dehydroalaniinia ja 3,2 g syklofosfamidia.
Miljoona "Taper Liver Tumor"-syöpäsolua injektoidaan intra-peritoneaalisesti kymmenelle hiirelle, joista jokainen painaa n. 30 g. 48 tunnin kuluttua tästä injektiosta annetaan yllä mainittua farmaseuttista koostumusta, jälleen intrape-ritoneaalisesti, 180 mg hiiren painokiloa kohti.
Vertailun vuoksi kymmenelle samanlaiselle hiirelle, joille niinikään on annettu miljoona "Taper Liver Tumor"-syöpäsolua, annetaan ainoastaan syklofosfamidia intraperitoneaali-sella injektiolla 48 tuntia syöpäsolujen antamisen jälkeen, ja kymmenelle muulle samanlaiselle hiirelle annetaan ainoastaan miljoona "Taper Liver Tumor"-syöpäsolua eikä niitä käsitellä sen jälkeen enää mitenkään.
Hiiriryhmästä, jota ei käsitellä mitenkään syöpäsolujen antamisen jälkeen, kaikki kuolevat 18. ja 23. päivän välillä.
Hiiriryhmästä, jota käsitellään ainoastaan syklofosfamidil-la, kaikki kuolevat 22. ja 25. päivän välillä.
Hiiriryhmässä, jota käsitellään keksinnön mukaisella farmaseuttisella koostumuksella, hiiret kuolevat vasta 28. ja 39. päivän välillä.
Askitiksen hoito keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistet tä sisältävällä farmaseuttisella koostumuksella pidentää siis oleellisesti käsiteltyjen hiirten elinaikaa.
11 78069
Esimerkki 9: Syklofosfamidia ja para-(metoksifenyyliasetyy-li)-dehydroalaniinia sisältävät farmaseuttiset koostumukset; käytetyn para-(metoksifenyyliasetyyli)-dehydroalaniinin määrän vaihtelu
Miljoona "Taper Liver Tumor"-syöpäsolua injektoidaan kahdentoista täysikasvuisen uroshiiren ryhmille, NMRI-kantaa int-raperitoneaalisesti; hiirten paino on n. 30 g. 48 tuntia tämän injektion jälkeen keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä sisältäviä erilaisia farmaseuttisia koostumuksia annetaan hiirille, taas intraperitoneaalisesti, jolloin annettavassa koostumuksessa läsnäolevan para-(metoksifenyyliasetyyli )-dehydroalaniinin määrä vaihtelee, ja samoin annetaan myös koostumuksia, joissa on ainoastaan syklofosfamidia.
Sen jälkeen mitataan kolme parametriä: (a) hiirten keskipainon vaihtelu viidentenä päivänä syöpäkasvainten ymppäämisen jälkeen (variation of the mean weight, V.M.W.) , (b) 12:n em. koostumuksella tai pelkästään syklofosfamidilla käsitellyn hiiren keskimääräinen elinaika (mean survival, M.S.), (c) em. koostumuksella käsiteltyjen hiirten elinajan pidentyminen suhteessa pelkästään syklofosfamidilla käsiteltyjen kontrollihiirten elinaikaan (prolongation of survival, P.S.).
Saadut tulokset on luetteloitu alla olevassa taulukossa, jossa para-(metoksifenyyliasetyyli)-dehydroalaniinia merkitään koodilla S 86. Tulokset osoittavat hiirten elinajan pidentyvän, jos annetaan farmaseuttista koostumusta, joka sisältää 25, 50 tai 100 mg/kg annokset S 86:a; kuolettava annos (LD50) S 86:a on suurempi kuin 400 mg ruumiinpainon ki- loa kohti hiirellä/ tämän määrän ollessa suurin mahdollinen, joka voidaan injektoida hiireen, johtuen tuotteen heikosta liukoisuudesta.
12 7 80 6 9
TAULUKKO I
Farmaseuttinen koostumus V.M.W M.S. P.S.
ja annettu annos (päivää) (%)
Syklofosfamidi 80 mq/kq_-1_24_
Syklofosfamidi 80 mg/kg -7,8 18 -25 + S 86_400 mq/kq_
Syklofosfamidi 80 mg/kg -5 24 0 + S 86_200 mq/kq_
Syklofosfamidi 80 mg/kg -3 26 +15 + S 86_100 mq/kq_
Syklofosfamidi 80 mg/kg -2 27,5 +15 + S 86_50 mq/kq_
Syklofosfamidi 80 mg/kg -4 26 +9 + S 86_25 mq/kq_
Esimerkki 10; Syklofosfamidia ja para-(metoksifenyyliasetyy-li)-dehydroalaniinia sisältävät farmaseuttiset koostumukset: annetun syklofosfamidin määrän vaihtelu
Miljoona "Taper Liver Tumor"-syöpäsolua injektoidaan intra-peritoneaalisesti 12:n täysikasvuisen uroshiiren ryhmille, NMRI-kantaa, hiirten painon ollessa n. 30 g. 48 tunnin kuluttua tästä injektiosta hiirille annetaan keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä sisältäviä farmaseuttisia koostumuksia, taas intraperitoneaalisesti, koostumuksessa läsnäolevan syklofosfamidin määrän vaihdellessa; samoin annetaan ainoastaan syklofosfamidia sisältäviä koostumuksia.
Sen jälkeen mitataan kolme parametriä: (a) hiirten keskipainon vaihtelu viidentenä päivänä syöpä- i3 7806 9 kasvainten ymppäämisen jälkeen (V.M.W.), (b) 12:n em. farmaseuttisilla koostumuksilla tai pelkästään syklofosfamidilla käsitellyn hiiren keskimääräinen elinaika (M.S.) , (c) em. koostumuksilla käsiteltyjen hiirten elinajan piteneminen verrattuna samansuuruisella syklofosfamidiannoksella käsiteltyjen kontrollihiirten elinaikaan (P.S.).
Saadut tulokset on esitetty alla olevassa taulukossa, jossa para-(metoksifenyyliasetyyli)-dehydroalaniinia merkitään koodilla S 86. Tulokset osoittavat merkittävää pidentymistä elinajassa, kun annetaan em. farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät syklofosfamidia annoksina 360 mg/kg tai enemmän. On myös huomattava, että hiirten keskipaino vaihte-lee vähemmän silloin, kun hiiriä on käsitelty em. farmaseuttisilla koostumuksilla kuin silloin, kun niitä on käsitelty syklofosfamidilla.
i4 7 8069
TAULUKKO II
Farmaseuttinen koostumus V.M.W. M. S. P.S.
ja annettu annos (päivää) (%)
Syklofosfamidi 80 mq/kg_-2,2_21_
Syklofosfamidi 80 mg/kg -2,6 22 +5 + S 86_50 mq/kg_
Syklofosfamidi 180 mq/kg_-4,4_23_
Syklofosfamidi 180 mg/kg -3 18,5 -17 + S 86_50 mq/kg_
Syklofosfamidi 360 mq/kg_-6,6_31_
Syklofosfamidi 360 mg/kg -10 34 +10 + S 86_50 mg/kg_
Syklofosfamidi 450 mq/kg_-14_20_
Syklofosfamidi 450 mg/kg -10,4 34 +70 + S 86_50 mq/kg_
Syklofosfamidi 540 mq/kg_-18,6_12_
Syklofosfamidi 540 mg/kg -11,6 38,5 +204 + S 86_50 mq/kg_
Esimerkki 11: Poksorubisiinin myrkyllisyyden inhibitio in vivo
Doksorubisiinin yksittäisen annoksen (10 mg/kg) subkutaani injektio rotalle aiheuttaa maksassa sytokromi P450:n minimimäärän 20 %:n pienenemisen, laskun bentso(a)pyreenihydroksy-laasiaktiivisuudessa ja 85 %:n pienenemisen aldriini-mono-oksygenaasiaktiivisuudessa. Kysteamiinin, jota käytetään vertailu-antitoksisena aineena, antaminen ei suojaa doksorubisiinin vaikutukselta sytokromi P450:n tasoon. Toisaalta lasku bentso(a)pyreenihydroksylaasiaktiivisuudessa jää alle 20 %:n ja aldriini-mono-oksygenaasiaktiivisuuden pieneneminen vähenee 40 %:iin.
Yksittäisannos (10 mg/kg) koostumusta, joka sisälsi samansuuruiset painomäärät doksorubisiinia ja para-(metoksifenyy- is 7 8 0 6 9 liasetyyli)-dehydroalaniinia, injektoitiin rottiin. Havaittiin 60 %:n lisäys sytokromi P450:n minimimäärissä, 20 %:n kasvu bentso(a)pyreenihydroksylaasiaktiivisuudessa ja 5 %sn lasku aldriini-mono-oksygenaasiaktiivisuudessa.
Näistä kokeista käy ilmi, että keksinnön mukaisesti valmistettava asyloitu enamidiyhdiste suojaa täysin doksorubisii-nin yllämainituilta kolmelta toksiselta vaikutukselta.
Esimerkki 12; Farmaseuttinen koostumus
Farmaseuttinen koostumus valmistetaan sekoittamalla 4 g esimerkin 1 mukaisesti saatua para-(metoksifenyyliasetyyli)-dehydroalaniinia ja 0,2 g doksorubisiinia.
Miljoona L311 leukemiasolua injektoidaan intraperitoneaali-sesti kuuden rotan ryhmään, LOU/2-kantaa, rottien keskimääräisen ruumiinpainon ollessa 160 g. L311-leukemia on kasvain, joka voidaan siirrostaa LOU/2-kannan rottiin; tämä kasvain on kuvattu artikkelissa C. Deckers, F. Mare, L. Deckers-Passeu ja A. Trouet, Adriamycin Review, Osa I, 1973, sivut 79-86.
48 tuntia tämän injektion jälkeen ylläkuvattua farmaseuttista koostumusta annetaan rotille, taas intraperitoneaalises-ti, 105 mg rotan painokiloa kohti.
Vertailun vuoksi kahdentoista samanlaisen rotan ryhmälle, jolle myös on annettu miljoona L311-leukemiasolua, annetaan intraperitoneaalisesti ainoastaan doksorubisiinia 48 tunnin kuluttua L311-leukemiasolujen antamisen jälkeen, ja kahdentoista samanlaisen rotan ryhmää, jolle myös on annettu miljoona L311-leukemiasolua, ei käsitellä jälkeenpäin mitenkään .
Keskimääräinen elinaika leukemiasolujen antamisen jälkeen on 15,9 päivää käsittelemättömillä leukeemisilla rotilla, 27,6
Claims (3)
16 78069 päivää niillä, joita on käsitelty ainoastaan doksorubisii-nilla ja 33,6 päivää rotilla, joita oli käsitelty em. koostumuksella. Käsittelemättömistä leukeemisista rotista ensimmäinen kuolee neljätoista päivää leukemiasolujen antamisen jälkeen. Vastaava luku on kuusitoista päivää doksorubisiinilla käsiteltyjen rottien tapauksessa ja kaksikymmentäyksi päivää em. koostumuksella käsitellyillä rotilla. Leukemian hoito keksinnön mukaisesti valmsitttavilla yhdisteillä saa siten aikaan merkittävän elinajan pidentymisen leukeemisilla rotilla.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8221965 | 1982-12-27 | ||
| FR8221965A FR2538385B1 (fr) | 1982-12-27 | 1982-12-27 | Composes enamides acyles, compositions pharmaceutiques les contenant, utilisation de ces composes et procede de preparation de ces composes |
| BE8300022 | 1983-12-20 | ||
| PCT/BE1983/000022 WO1984002523A1 (fr) | 1982-12-27 | 1983-12-20 | Enamides acyles et compositions pharmaceutiques les contenant |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI845018A0 FI845018A0 (fi) | 1984-12-19 |
| FI845018L FI845018L (fi) | 1984-12-19 |
| FI78069B true FI78069B (fi) | 1989-02-28 |
| FI78069C FI78069C (fi) | 1989-06-12 |
Family
ID=9280613
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI845018A FI78069C (fi) | 1982-12-27 | 1984-12-19 | Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbara acylerade enamidfoereningar. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4673690A (fi) |
| EP (2) | EP0113330B1 (fi) |
| JP (1) | JPS60500446A (fi) |
| AT (1) | ATE40988T1 (fi) |
| AU (1) | AU578595B2 (fi) |
| DE (1) | DE3379265D1 (fi) |
| DK (1) | DK389784D0 (fi) |
| FI (1) | FI78069C (fi) |
| FR (1) | FR2538385B1 (fi) |
| HU (1) | HU194809B (fi) |
| NO (1) | NO164164C (fi) |
| WO (1) | WO1984002523A1 (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4793949A (en) * | 1985-10-15 | 1988-12-27 | University Of Southern Mississippi | New vinyl monomers capable of forming side-chain liquid crystalline polymers and the resulting polymers |
| US4613658A (en) * | 1985-10-15 | 1986-09-23 | University Of Southern Mississippi | Vinyl monomers capable of forming side-chain liquid crystalline polymers and the resulting polymers |
| US5364948A (en) * | 1991-08-02 | 1994-11-15 | Merck & Co., Inc. | Biologically active compounds isolated from aerobic fermentation of Trichoderma viride |
| FR2724652B1 (fr) | 1994-09-15 | 1996-12-27 | Oreal | Utilisation de derives de dehydroalanines pour proteger la peau, les muqueuses et/ou les cheveux du stress oxydant. |
| JP4513517B2 (ja) * | 2004-11-12 | 2010-07-28 | 宇部興産株式会社 | ３−（ｎ−アシルアミノ）−２−アシルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−プロペン酸エステル及びその製法 |
| WO2015083744A1 (ja) * | 2013-12-05 | 2015-06-11 | 株式会社日本触媒 | 環状アミド基含有重合体、環状アミドアクリレート含有組成物および環状アミドアクリレートの製造方法 |
| JP6453632B2 (ja) * | 2013-12-05 | 2019-01-16 | 株式会社日本触媒 | 環状アミドアクリレート含有組成物およびその製造方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2449191A (en) * | 1945-08-24 | 1948-09-14 | Lilly Co Eli | Phenacetylaminomethylcrotonic acid |
| US2483530A (en) * | 1946-08-14 | 1949-10-04 | Merck & Co Inc | Beta-ethoxy-alpha-phenylacet-amidoacrylic acid |
| FR1273862A (fr) * | 1957-12-16 | 1961-10-20 | Procédé de préparation de nouveaux acides acylaminocarboxyliques | |
| US3402198A (en) * | 1965-10-20 | 1968-09-17 | William A. Bolhofer | 2-(phenoxy), 2-(phenylthio) and 2-(anilino) substituted 2-alkylideneacetic acid derivatives |
| GB1354571A (en) * | 1971-01-13 | 1974-06-05 | Beecham Group Ltd | Amides and their use as insecticides |
| LU78106A1 (de) * | 1977-05-11 | 1979-05-23 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung neuer substituierter phenylessigsaeureamidverbindungen |
-
1982
- 1982-12-27 FR FR8221965A patent/FR2538385B1/fr not_active Expired
-
1983
- 1983-12-20 AT AT83870139T patent/ATE40988T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-12-20 HU HU84356A patent/HU194809B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-12-20 JP JP84500269A patent/JPS60500446A/ja active Pending
- 1983-12-20 US US06/644,719 patent/US4673690A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-12-20 DE DE8383870139T patent/DE3379265D1/de not_active Expired
- 1983-12-20 AU AU23434/84A patent/AU578595B2/en not_active Ceased
- 1983-12-20 WO PCT/BE1983/000022 patent/WO1984002523A1/fr not_active Ceased
- 1983-12-20 EP EP83870139A patent/EP0113330B1/fr not_active Expired
- 1983-12-20 EP EP84900016A patent/EP0161249A1/fr active Pending
-
1984
- 1984-08-14 DK DK389784A patent/DK389784D0/da not_active Application Discontinuation
- 1984-08-27 NO NO84843411A patent/NO164164C/no unknown
- 1984-12-19 FI FI845018A patent/FI78069C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3379265D1 (en) | 1989-04-06 |
| EP0113330A1 (fr) | 1984-07-11 |
| JPS60500446A (ja) | 1985-04-04 |
| FI845018A0 (fi) | 1984-12-19 |
| AU578595B2 (en) | 1988-11-03 |
| WO1984002523A1 (fr) | 1984-07-05 |
| US4673690A (en) | 1987-06-16 |
| ATE40988T1 (de) | 1989-03-15 |
| DK389784A (da) | 1984-08-14 |
| HU194809B (en) | 1988-03-28 |
| NO164164C (no) | 1990-09-05 |
| NO164164B (no) | 1990-05-28 |
| DK389784D0 (da) | 1984-08-14 |
| NO843411L (no) | 1984-08-27 |
| FI845018L (fi) | 1984-12-19 |
| AU2343484A (en) | 1984-07-17 |
| HUT36446A (en) | 1985-09-30 |
| FI78069C (fi) | 1989-06-12 |
| FR2538385A1 (fr) | 1984-06-29 |
| EP0161249A1 (fr) | 1985-11-21 |
| EP0113330B1 (fr) | 1989-03-01 |
| FR2538385B1 (fr) | 1985-09-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5137918A (en) | N-(2'-aminophenyl)-benzamide derivatives process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1302270C (en) | Carcinostatic agent | |
| US4511582A (en) | Phenanthrene derivatives | |
| WO1990009787A1 (en) | Novel sulfonamides as radiosensitizers | |
| FI72969C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 3-(2-morfolinoetylamino)-5-fenylpyridazin och av dess salter. | |
| RU94045278A (ru) | Применение 2-фенил-3-ароилбензтиофенов для ингибирования вазомоторных симптомов и сопутствующих психологических нарушений, ассоциированных с постклимактерическим синдромом | |
| WO2016098054A1 (en) | Processes for preparing oxathiazin-like compounds | |
| RU94044454A (ru) | Ингибитор аутоимунных заболеваний | |
| US4038416A (en) | Pharmaceutical composition and method of the use thereof | |
| FI78069B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbara acylerade enamidfoereningar. | |
| CA1336506C (en) | Method for protection from chemotherapeutic side effects | |
| FI59250B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av cancerostatiskt och immunstimulerande verkande 4-imino-1,3-diazabicyklo-(3,1,0)-hexan-2-on | |
| HUT64309A (en) | Process for production pharmaceutical preparations having benzazepine compounds as effective substance and the new effective substance | |
| DE3217769A1 (de) | Mitomycon-analoge verbindungen | |
| WO1999032115A1 (en) | Modulators of ryanodine receptors comprising 2-(aryl)-4,7-dioxobenzothiazoles and analogues thereof | |
| CA1123740A (en) | Therapeutic compositions with a cytostatic action and method | |
| PL97347B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych 2-fenylohydrazyno-tiazolin lub-tiazyn | |
| US5663197A (en) | 2-(1-hydroxyethyl)-5-hydroxynaphtho[2,3-b]furan-4,9-dione and antitumor agents comprising this compound | |
| US3051626A (en) | Aminoiminomethane sulfinic acid tumorinhibitory process and pharmaceutical composition | |
| KR920002792B1 (ko) | 아실화 엔아미드 화합물의 제조 방법 | |
| CA1098037A (en) | Pharmaceutical composition possessing antitumor activity | |
| DE2624918A1 (de) | Arzneimittel mit antiarrhythmischer wirkung | |
| DE2557537A1 (de) | Daunomycinderivate und verfahren zu deren herstellung | |
| DE68928802T2 (de) | 1,2,4-benzotriazin-n-oxidderivate als radiosensibilisierende und selektive cytotoxische mittel | |
| KR900000383A (ko) | 신규 화합물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BIOTEC S.A. |