NO164164B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av acylerte enamidforbindelser med farmasoeytisk virkning. - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av acylerte enamidforbindelser med farmasoeytisk virkning. Download PDFInfo
- Publication number
- NO164164B NO164164B NO84843411A NO843411A NO164164B NO 164164 B NO164164 B NO 164164B NO 84843411 A NO84843411 A NO 84843411A NO 843411 A NO843411 A NO 843411A NO 164164 B NO164164 B NO 164164B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compounds
- acylated
- para
- dehydroalanine
- preparation
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 10
- 125000005610 enamide group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- IOTKOCVXRRGDML-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methoxy-2-phenylacetyl)amino]prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)NC(=O)C(OC)C1=CC=CC=C1 IOTKOCVXRRGDML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- KZHUULABPNPTEO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-phenylacetamide Chemical compound COC(C(N)=O)C1=CC=CC=C1 KZHUULABPNPTEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 20
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 32
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 26
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 26
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 25
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 18
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 17
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 11
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010090550 Benzopyrene Hydroxylase Proteins 0.000 description 3
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 3
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 description 3
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000001147 anti-toxic effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 240000005125 Myrtus communis Species 0.000 description 1
- 235000013418 Myrtus communis Nutrition 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940045713 antineoplastic alkylating drug ethylene imines Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950011321 azaserine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical class COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Light Receiving Elements (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Acylerte enamidforbindelser med den generelle formel:hvor. Typiske acylerte enamidforbindelser i henhold til oppfinnelsen har formelen. Disse acylerte enamidforbindelser og de farmasøytiske preparater som inneholder dem, er nyttige ved forebyggelse og behandling av kreft.
Description
Den foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte til fremstilling av acylerte enamidforbindelser eller salter herav. Forbindelsene har farmasøytisk virkning og kan spesielt anvendes til forebyggelse eller behandling av kreft.
De acylerte enamidforbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, er forbindelser med den generelle formel: hvor Z betegner en C^-C^alkoksy-, benzyloksy- eller C1-C4-alkyltiogruppe, eller salter av disse forbindelser.
Saltene av disse forbindelser kan f.eks. være ammonium-salter, alkalimetallsalter såsom natrium- eller kaliumsalter, jordalkalimetallsalter såsom magnesium- og kaliumsalter og salter av organiske baser.
Den foretrukne acylerte enamidforbindelse som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, er (metoksyfenylacetyl)dehydroalanin, dvs. en forbindelse med formelen I hvor Z er OCH3.
Det foretrekkes at metoksysubstituenten står i para-stillingen.
Analogifremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er karakterisert ved at et amid med formelen: omsettes med pyrodruesyre med formelen CH3COCOOH. Reak-sjonen kan utføres ved at 1 mol amid bringes sammen med 1,2 mol nydestillert pyrodruesyre og oppvarmes i benzen til tilbake-løpstemperatur i et apparat forsynt med en vannseparator. Tilbakeløpet stanses når separasjonen av vann slutter. Man avventer dannelsen av en utfelling, som filtreres fra og be-handles med en mettet NaHCO^-oppløsning. Den fraksjon som er uoppløselig i et basisk medium, og som består av ikke-omsatt amid, frasepareres. Konsentrert saltsyre blir deretter gradvis tilsatt filtratet' inntil der fås en pH-verdi på ca. 3,5 og en utfelling. Etter filtrering og rekrystallisering fra etanol fås der utbytter på mellom 30 og 95%. Det kan forekomme at man ikke får noen utfelling etter tilbakeløps-kjølingen i benzenoppløsning. I dette tilfelle fordamper man benzenet og behandler residuet på samme måte som beskrevet ovenfor.
De acylerte enamidforbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, kan benyttes som medikamenter og spesielt til medisinsk behandling hos mennesker og dyr av alle ondartede svulster såsom kreft med forskjellig opprinnelse, uansett alderen og arten av det vev på hvis bekostning kreften er dannet. Forbindelsene kan også benyttes til forebyggelse av de samme sykdommer, f.eks. i form av en næringsmiddeltilsetning.
Farmasøytiske preparater som inneholder en acylert enamidforbindelse som angitt ovenfor, som aktiv bestanddel, kan bl.a. inneholde et antineoplasma-middel for samtidig eller separat bruk eller langtidsbruk av cytostatisk behandling. De kjente antineoplasma-midler lider vanligvis av den alvorlige ulempe at de har en høy grad av giftighet, noe som medfører uheldige bivirkninger såsom skade på normalt vev. De farmasøytiske preparater som inneholder en acylert enamidforbindelse som angitt ovenfor samt et antineoplasma-middel, har både en redusert giftighetsgrad og en forbedret terapeutisk virkning sammenlignet med kjente preparater som inneholder bare antineoplasma-middel.
Med et antineoplasma-middel menes ethvert stoff som kan anvendes til det formål å ødelegge kreftceller eller hindre fremkomst og vekst av disse. Forbindelser av meget forskjellig kjemisk art er kjent som antineoplasma-midler. Slike midler innbefatter alkyleringsmidler såsom cyklofosfamid, melfalan, klorambucil, klormetin og andre nitrogensenneper, etyleniminer, som tiotepa er et eksempel på, sulfonestere, herunder busulfan, antimetabolitter såsom metotreksat og andre anti-folinsyreforbindelser, merkaptopurin og andre anti-purinforbindelser, fluorouracil, cytarabin og andre anti-pyrimidiner, azaserin, hormonmodifikatorer såsom androgenene, østrogenene, progestagenene og glukokortikoidene, enzymer såsom asparaginase, antibiotika såsom bleomycin, daktinomycin, daunorubicin, meraktinomycin, mitomycin, rufokromycin, metramycin, doksorubicin (undertiden kalt adriamycin), planteekstrakter såsom alkaloider fra gravmyrt og tidløs og andre fusorielle gifter, radioaktive isotoper såsom natriumradiofosfat, natriumradiojodid eller andre forbindeler såsom metylglyoksal-bis(guanylhydrazon), derivater av podofyl-lotoksin, mitotan, pipobroman, nitroso-ureaer og hydroksyurea. Antineoplasma-midler som fortrinnsvis foreligger i de farma-søytiske preparater, er nitrogensennepene, antibiotikaene og antipyrimidinforbindelsene og aller helst cyklofosfamid, daunorubicin, doksorubicin og fluorouracil. De farmasøytiske preparater kan anvendes til behandling og forebyggelse av alle ondartede svulster såsom kreft hos mennesker eller dyr.
De farmasøytiske preparater kan også inneholde andre aktive stoffer som kan benyttes i farmasøytiske preparater for å forebygge eller behandle kreft, spesielt askorbinsyre.
Preparatene inneholder vanligvis også konsistenstil-setninger som gjør det mulig å tilføre preparatene på egnet måte, f.eks. i form av pulvere, tabletter, salver, lotions, kapsler, tabletter med overtrekk, piller, ampuller, siruper, emulsjoner, stikkpiller, injeksjoner eller oppløsninger. Disse tilsetninger kan være egnede faste eller flytende, organiske eller uorganiske bærere eller farmasøytiske hjelpestoffer såsom vann, organiske oppløsningsmidler av parafin-typen, gelatin, laktose, stivelse, magnesiumstearat, talk, vegetabilske og animalske fettstoffer og oljer, gummi, poly-alkenglykoler eller bindemidler og andre vanlige hjelpestoffer.
De farmasøytiske preparater inneholder vanligvis mellom 10 og 99 vektprosent acylerte enamidforbindelser og eventuelt et antineoplasma-middel. Vektforholdet mellom de mengder av antineoplasma-middel og acylerte enamidforbindelser som er tilstede i preparatene, ligger vanligvis på mellom 1:10 og 10:1 og fortrinnsvis mellom 1:4 og 4:1.
De acylerte enamidforbindelser og de farmasøytiske preparater kan brukes til behandling eller forebyggelse av ondartede svulster såsom kreft hos alle pattedyr, men spesielt hos mennesker, idet tilførselen finner sted i form av en eller flere "doseenheter" i en farmasøytisk effektiv mengde.
Alle tilførsels- eller administreringsmetoder kan benyttes, som f.eks. orale, rektale eller parenterale såvel som påføring av forskjellige typer av salver eller lapper (pa-stilles) på huden. Med parenteral administrering skal her forstås intravenøse og intramuskulære injeksjoner samt perfusjon.
De farmasøytiske preparater kan gis oralt til mennesker i doseenheter som vanligvis inneholder minst 0,05 mg og opptil 500 mg, fortrinnsvis mellom 0,5 mg og 50 mg, av acylerte enamidforbindelser og eventuelt et antineoplasma-middel, sammen med en ikke-giftig farmasøytisk akseptabel bærer. Eventuelt kan de farmasøytiske preparater og antineoplasma-midlene tilføres hver for seg og på forskjellig tid. I dette tilfelle foretrekkes det å tilføre de farmasøytiske preparater før antineoplasma-midlene, som tilføres etter 1-24 timer.
Med "doseenhet" skal det her forstås en enhetsdose som
kan tilføres en pasient, og som lett kan håndteres og pakkes for å forbli i form av en fysikalsk stabil enhetsdose som inneholder den aktive bestanddel enten alene eller blandet med faste eller flytende farmasøytiske fortynningsmidler eller bærere.
I form av doseenheter kan de farmasøytiske preparater tilføres en eller flere ganger daglig med egnede mellomrom, men alltid i henhold til pasientens tilstand og etter legens anvisning. Den riktige daglige dose av preparatene varierer vanligvis fra 0,01 mg til 50 mg pr. kg legemsvekt.
For parenteral administrering, spesielt for intravenøs eller intramuskulær injeksjon, blir preparatene f.eks. brukt i vandig oppløsning eller suspensjon i form av en doseenhet som inneholder 0 i 5-50 mg acylert enamidforbindelse, eventuelt sammen med et antineoplasma-middel, og som oppløses eller suspenderes like før bruk eller foreligger ferdig til bruk f.eks. i form av en injeksjonsampulle sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer.
Ved kontinuerlig behandling kan piller eller kapsler være den egnede form for farmasøytiske preparater på grunn av den langtidsvirkning som oppnås når medikamentet inngis oralt.
De følgende eksempler belyser oppfinnelsen.
Eksempel 1
Fremstilling av para( metoksyfenylacetyl)- dehydroalanin
4,95 g (3-10 _2 mol) para(metoksyfenyl)-acetamid ble fylt i en 250 ml's glasskolbe forsynt med vannseparator. 3,2 g (3,6-10 _2 mol) nydestillert pyrodruesyre og 120 ml benzen ble så tilsatt. Denne blanding ble oppvarmet til tilbake-løpstemperatur. Ved begynnelsen av tilbakeløpet ble oppløs-ningen klar, men deretter gradvis uklar som følge av utfelling av para(metoksyfenylacetyl)-dehydroalanin. Tilbakeløpsbe-handlingen fortsatte inntil det var slutt på vannsepareringen, noe som krevde ca. 48 timer, hvoretter benzenet ble fordampet i vakuum.
Para(metoksyfenylacetyl)-dehydroalaninet ble ekstrahert ved hjelp av en mettet NaHCO^-oppløsning, og 1,7 g ikke omsatt para(metoksyfenyl)-acetamid ble deretter frafiltrert.
Etter avsluttet filtrering ble noen få ml saltsyre tilsatt dråpevis inntil der ble oppnådd en pH-verdi på ca. 3 eller 4. Para(metoksyfenylacetyl)-dehydroalaninet ble utfelt og gjenvunnet ved filtrering og rekrystallisering fra etanol. Der ble oppnådd 4,45 g para(metoksyfenylacetyl)-dehydroalanin med et utbytte på 62%. Smeltepunktet for det oppnådde produkt ble funnet å være 186°C. Infrarødt-spekteret (KBr) viste absorpsjonsbånd ved 3400 cm<-1> (-0H), 1700 cm<-1> (C=0), 1620 cm"<1 >(C=C), 1510 cm-1, 1420 cm<-1> og 1300 cm<-1>. Massespektrografi viste en topp ved 235.
Det magnetiske kjerneresonansspektrum for para(metoksy-fenylacetyl)-dehydroalanin oppløst i dimetylsulfoksid oppviste følgende kjemiske sprang, idet verdiene er angitt i 6 (ppm):
Eksempel 2
Farmasøytisk preparat
Et farmasøytisk preparat ble fremstilt ved blanding av 4 g para(metoksyfenylacetyl)-dehydroalanin oppnådd ifølge eksempel 1 og 3,2 g cyklofosfamid.
En million "Taper Liver Tumor"-kreftceller ble injisert intraperitonealt i en gruppe på 10 mus som hver veide ca. 30 g. 48 timer etter denne injeksjon ble det ovenfor beskrevne farmasøytiske preparat tilført intraperitonealt i en mengde på 180 mg pr. kg mus. ,
Til sammenligning ble en gruppe på 10 lignende mus som likeledes hadde fått tilført en million "Taper Liver Tumor"-kreftceller, utelukkende underkastet en tilførsel av cyklofosfamid ved intraperitoneal injeksjon 48 timer etter tilfør-selen av kreftcellene, .og en gruppe på 10 ytterligere lignende mus som igjen hadde fått tilført en million "Taper Liver Tumor"-kreftceller; ble ikke underkastet noen ytterligere behandling overhodet.
Av musene i den gruppe som ikke ble utsatt for noen ytterligere behandling, døde alle mellom den 18. og den 23. dag.
Av musene i den gruppe som bare ble behandlet med cyklofosfamid, døde alle mellom den 22. og den 25. dag.
I den gruppe mus som ble behandlet med det ovenfor beskrevne farmasøytiske preparat, døde musene først mellom den 28. og den 39. dag.
Behandlingen av bukhulen med det farmasøytiske preparat i henhold til oppfinnelsen tillater således en merkbar forlengelse av levetiden av den angrepne mus.
Eksempel 3
Farmasøytiske preparater inneholdende cyklofosfamid og para( metoksyfenylacetyl)- dehydroalanin - Variasjon av mengden av para( metoksyfenylacetyl)- dehydroalanin som ble innført
En million "Taper Liver Tumor"-kreftceller ble injisert intraperitonealt i grupper på 12 voksne mannlige mus av NMRI-stammen og med en kroppsvekt på ca. 30 g. 48 timer etter denne injeksjon fikk musene, likeledes antraperitonealt,tilført farmasøytiske preparater med varierende innhold av para-(metoksyfenylacetyl)-dehydroalanin og preparater inneholdende bare cyklofosfamid.
Deretter ble tre parametre målt:
(a) variasjonen av musenes midlere vekt (V M W) på den femte dag etter innpoding av kreftsvulsten,
(b) medianen for det antall dager (M S) som 12 mus behandlet med de farmasøytiske preparater overlevet,
(c) forlengelsen av overlevelsestiden (P S) for mus behandlet med et preparat inneholdende para(metoksyfenylacetyl)--dehydroalanin i forhold til sammenligningsmus behandlet med cyklofosfamid alene.
De oppnådde resultater er angitt i tabell I, hvor para-de toksy f enylacetyl) -dehydroalanin er betegnet med S 86. Resultatene viser en forlengelse av overlevelsestiden for musene ved administrering av et farmasøytisk preparat som inneholder doser av S 86 på 25, 50 resp. 100 mg/kg. Den dødelige dose (LD5o) for S 86 er høyere enn 400 mg/kg kroppsvekt av musene, idet denne verdi er den største som kan injiseres i musene som følge av produktets lave oppløselighet.
Eksempel 4
Farmasøytiske preparater inneholdende cyklofosfamid og para( metoksyfenylacetyl)- dehydroalanin - Variasjon av mengden av tilført cyklofosfamid
En million "Taper Liver Tumor"-kreftceller ble injisert intraperitonealt i grupper på 12 voksne mannlige mus av NMRI-stammen og med en kroppsvekt på ca. 30 g. 48 timer etter denne injeksjon fikk musene inngitt, likeledes intraperitonealt, forskjellige farmasøytiske preparater inneholdende para-de toksy f enylacetyl) -dehydroalanin og cyklofosfamid, hvor mengden av cyklofosfamid i preparatet ble variert, eller preparater inneholdende bare cyklofosfamid.
Deretter ble følgende tre parametre målt:
(a) variasjonen i musenes midlere vekt (V M W) den femte dag etter innpoding av kreftsvulsten,
(b) medianen for antall overlevelsesdager (M S) for 12 mus behandlet med de farmasøytiske preparater ,
(c) forlengelsen av overlevelsestiden (P S) for mus behandlet med et preparat inneholdende cyklofosfamid og para-(metoksyfenylacetyl)-dehydroalanin i forhold til sammenligningsmus behandlet med den samme dose cyklofosfamid.
De oppnådde resultater er angitt i tabell II, hvor para-(metoksyfenylacetyl)-dehydroalaninet er betegnet med S 86. Resultatene viser en markert forlengelse av overlevelsestiden når der anvendes farmasøytiske preparater inneholdende doser av cyklofosfamid på 360 mg/kg eller mer. Man vil også legge merke til at den midlere vekt av musene varierer mindre for mus behandlet med farmasøytiske preparater inneholdende para-(metoksyfenylacetyl)-dehydroalanin enn for mus behandlet med cyklofosfamid, alene.
Eksempel 5 *spo moe. isjJ- oi sonenp
Hemming av giftigheten av doksorubicin in vivo Subkutan injeksjon av en eneste dose doksorubicin
(10 mg/kg) i rotter medførte i leveren en reduksjon på 20% i det minimale innhold av cytokrom P450, et fall i benzo(a)-pyren-hydroksylase-aktiviteten og en reduksjon på 85% i aldrin-mono-oksygenase-aktiviteten. Inngift av cysteamin som ble benyttet som et referanse-antitoksin, beskyttet ikke mot virk-ningen av doksorubicin med hensyn til nivået av cytokrom P450. På den annen side er fallet i benzo(a)pyren-hydroksylase-aktiviteten ikke mer enn 20%, og reduksjonen av aldrin-mono-oksygenase-aktiviteten ble redusert til 40%.
En eneste dose (10 mg/kg) av et preparat inneholdende like vektmengder doksorubicin og para(metoksyfenylacetyl)-dehydroalanin ble injisert i rotter. En 60%'s økning av det minimale innhold av cytokrom P450, en 20%'s økning av benzo(a)-pyren-hydroksylase-aktiviteten og en 5%'s reduksjon av aldrin-mono-oksygenase-aktiviteten ble observert.
Disse forsøk viser at den acylerte enamidforbindelse ifølge oppfinnelsen beskyttet fullstendig mot de ovennevnte tre toksiske virkninger av doksorubicin.
Eksempel 6
Farmasøytisk preparat
Et farmasøytisk preparat ble fremstilt ved blanding av 4 g para(metoksyfenylacetyl)-dehydroalanin oppnådd i henhold til eksempel 1 og 0,2 g doksorubicin.
En million leukemiceller L311 ble injisert intraperitonealt i en gruppe på 6 rotter av LOU/2-stammen og med en midlere kroppsvekt på 160 g. Leukemi L311 er en svulst som kan transplanteres på rotter av LOU/2-stammen, og som er beskrevet i en artikkel av C. Deckers, F. Mare, L. Deckers-Passeau og A. Trouet, Adriamycin Review, Del I, 1973, side 79-86.
48 timer etter denne injeksjon ble det ovenfor beskrevne farmasøytiske preparat tilført rottene intraperitonealt i en mengde på 105 mg pr. kg kroppsvekt.
Til sammenligning ble en gruppe på 12 lignende rotter som også hadde fått tilført en million leukemiceller L311, underkastet bare en intraperitoneal tilførsel av doksorubicin 48 timer etter tilførselen av leukemicellene L311, og en gruppe på 12 lignende rotter so,m også hadde fått tilført en million leukemiceller L311, ble ikke gitt noen som helst behandling.
Den midlere overlevelsestid etter tilførselen av leukemicellene var 15,9 dager for de ubehandlede leukemirotter,
27,6 dager for de rotter som var behandlet bare med doksorubicin, og 33,6 dager for de rotter som var behandlet med det beskrevne preparat.
Blant de ubehandlede leukemirotter fant det første døds-fall sted 14 dager etter tilførsel av leukemicellene. Den tilsvarende periode var 16 dager for de rotter som var behandlet med doksorubicin, og 21 dager for de rotter som var behandlet med det farmasøytiske preparat inneholdende para-(metoksyfenylacetyl)-dehydroalanin.
Behandlingen av leukemi med slike farmasøytiske preparater tillater således en vesentlig forlengelse av levetiden for rotter med leukemi.
Eksempel 7- 11
På en lignende måte som beskrevet i eksempel 1 ble der fremstilt forbindelser med den generelle formel (I) hvor n = 1 og Z har den betydning som er angitt nedenfor.
Disse forbindelser oppviser en lignende antitoksinvirkning som forbindelsene ifølge eksempel 1 .
Eksempel 12
Fremstilling av natrium- a-( para- metoksyfenyl)- acetamido-akrylat [ natrium N-( para- metoksyfenylacetyl)-dehydroalaninat]
2,35 g (10 mol) av syren (para-metoksyfenyl)-acetyl-dehydroalanin) ble oppløst i 100 ml metanol inneholdende 0,54 g natriummetanolat.
Fordampning av oppløsningsmiddelet ga et hvitt faststoff. Rekrystallisering fra isopropanol ga 2,25 g (87%) av natriumsaltet.
Smeltepunkt: 112°C (polymerisering).
NMR (D20)6 (ppm): 7,0-6,5(4H,m) 5,7(1H,s) 5,4(1H,s) 4,5(H20) 3,5(3H,s) 3,3(2K,s).
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av acylerte enamidforbindelser med farmasøytisk virkning og formelen: hvor Z betegner en Ci-C^alkoksy-, benzyloksy- eller C1-C4-alkyltiogruppe, eller salter av disse forbindelser, karakterisert ved at et amid med formelen omsettes med pyrodruesyre, med formelen CH3COCOOH.
2. Analogifremgangsmåte som angitt i krav 1, til fremstilling av (metoksyfenylacetyl)-dehydroalanin, karakterisert ved at metoksyfenylacetamid omsettes med pyrodruesyre.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8221965A FR2538385B1 (fr) | 1982-12-27 | 1982-12-27 | Composes enamides acyles, compositions pharmaceutiques les contenant, utilisation de ces composes et procede de preparation de ces composes |
| PCT/BE1983/000022 WO1984002523A1 (fr) | 1982-12-27 | 1983-12-20 | Enamides acyles et compositions pharmaceutiques les contenant |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO843411L NO843411L (no) | 1984-08-27 |
| NO164164B true NO164164B (no) | 1990-05-28 |
| NO164164C NO164164C (no) | 1990-09-05 |
Family
ID=9280613
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO84843411A NO164164C (no) | 1982-12-27 | 1984-08-27 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av acylerte enamidforbindelser med farmasoeytisk virkning. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4673690A (no) |
| EP (2) | EP0161249A1 (no) |
| JP (1) | JPS60500446A (no) |
| AT (1) | ATE40988T1 (no) |
| AU (1) | AU578595B2 (no) |
| DE (1) | DE3379265D1 (no) |
| DK (1) | DK389784D0 (no) |
| FI (1) | FI78069C (no) |
| FR (1) | FR2538385B1 (no) |
| HU (1) | HU194809B (no) |
| NO (1) | NO164164C (no) |
| WO (1) | WO1984002523A1 (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4793949A (en) * | 1985-10-15 | 1988-12-27 | University Of Southern Mississippi | New vinyl monomers capable of forming side-chain liquid crystalline polymers and the resulting polymers |
| US4613658A (en) * | 1985-10-15 | 1986-09-23 | University Of Southern Mississippi | Vinyl monomers capable of forming side-chain liquid crystalline polymers and the resulting polymers |
| US5364948A (en) * | 1991-08-02 | 1994-11-15 | Merck & Co., Inc. | Biologically active compounds isolated from aerobic fermentation of Trichoderma viride |
| FR2724652B1 (fr) | 1994-09-15 | 1996-12-27 | Oreal | Utilisation de derives de dehydroalanines pour proteger la peau, les muqueuses et/ou les cheveux du stress oxydant. |
| JP4513517B2 (ja) * | 2004-11-12 | 2010-07-28 | 宇部興産株式会社 | ３−（ｎ−アシルアミノ）−２−アシルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−プロペン酸エステル及びその製法 |
| WO2015083744A1 (ja) * | 2013-12-05 | 2015-06-11 | 株式会社日本触媒 | 環状アミド基含有重合体、環状アミドアクリレート含有組成物および環状アミドアクリレートの製造方法 |
| JP6453632B2 (ja) * | 2013-12-05 | 2019-01-16 | 株式会社日本触媒 | 環状アミドアクリレート含有組成物およびその製造方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2449191A (en) * | 1945-08-24 | 1948-09-14 | Lilly Co Eli | Phenacetylaminomethylcrotonic acid |
| US2483530A (en) * | 1946-08-14 | 1949-10-04 | Merck & Co Inc | Beta-ethoxy-alpha-phenylacet-amidoacrylic acid |
| FR1273862A (fr) * | 1957-12-16 | 1961-10-20 | Procédé de préparation de nouveaux acides acylaminocarboxyliques | |
| US3402198A (en) * | 1965-10-20 | 1968-09-17 | William A. Bolhofer | 2-(phenoxy), 2-(phenylthio) and 2-(anilino) substituted 2-alkylideneacetic acid derivatives |
| GB1354571A (en) * | 1971-01-13 | 1974-06-05 | Beecham Group Ltd | Amides and their use as insecticides |
| LU78106A1 (de) * | 1977-05-11 | 1979-05-23 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung neuer substituierter phenylessigsaeureamidverbindungen |
-
1982
- 1982-12-27 FR FR8221965A patent/FR2538385B1/fr not_active Expired
-
1983
- 1983-12-20 EP EP84900016A patent/EP0161249A1/fr active Pending
- 1983-12-20 EP EP83870139A patent/EP0113330B1/fr not_active Expired
- 1983-12-20 HU HU84356A patent/HU194809B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-12-20 JP JP84500269A patent/JPS60500446A/ja active Pending
- 1983-12-20 AT AT83870139T patent/ATE40988T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-12-20 AU AU23434/84A patent/AU578595B2/en not_active Ceased
- 1983-12-20 WO PCT/BE1983/000022 patent/WO1984002523A1/fr active IP Right Grant
- 1983-12-20 DE DE8383870139T patent/DE3379265D1/de not_active Expired
- 1983-12-20 US US06/644,719 patent/US4673690A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-08-14 DK DK389784A patent/DK389784D0/da not_active Application Discontinuation
- 1984-08-27 NO NO84843411A patent/NO164164C/no unknown
- 1984-12-19 FI FI845018A patent/FI78069C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK389784A (da) | 1984-08-14 |
| WO1984002523A1 (fr) | 1984-07-05 |
| JPS60500446A (ja) | 1985-04-04 |
| US4673690A (en) | 1987-06-16 |
| EP0113330A1 (fr) | 1984-07-11 |
| NO164164C (no) | 1990-09-05 |
| FI845018A0 (fi) | 1984-12-19 |
| FR2538385A1 (fr) | 1984-06-29 |
| AU2343484A (en) | 1984-07-17 |
| EP0161249A1 (fr) | 1985-11-21 |
| DK389784D0 (da) | 1984-08-14 |
| AU578595B2 (en) | 1988-11-03 |
| DE3379265D1 (en) | 1989-04-06 |
| ATE40988T1 (de) | 1989-03-15 |
| HU194809B (en) | 1988-03-28 |
| HUT36446A (en) | 1985-09-30 |
| NO843411L (no) | 1984-08-27 |
| FI78069B (fi) | 1989-02-28 |
| FI78069C (fi) | 1989-06-12 |
| FR2538385B1 (fr) | 1985-09-13 |
| FI845018L (fi) | 1984-12-19 |
| EP0113330B1 (fr) | 1989-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0864327B1 (de) | Verwendung von Pyrimidinderivaten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention von Krebs | |
| AU714058B2 (en) | A pharmaceutical composition containing N-chlorophenylcarbamates, N-chlorophenylthiocarbamates and N-phosphonoglycine derivatives for inhibiting the growth of cancers and viruses in mammals | |
| HU217132B (hu) | Riluzol alkalmazása AIDS-szel kapcsolatos idegi rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására | |
| US5629341A (en) | Pharmaceutical composition for inhibiting the growth of viruses and cancers | |
| DE2160946A1 (de) | Aminosäureamide disubstituierter Phenathylamine | |
| DE10164711A1 (de) | Verwendung von Zuckerphosphaten, Zuckerphosphatanalogen, Aminosäuren und/oder Aminosäureanalogen zur Modulation des Glycolyse-Enzym-Komplexes, des Malat Aspartat Shuttles und/oder der Transaminasen | |
| DE60225943T2 (de) | Topoisomerase-giftmittel | |
| NO164164B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av acylerte enamidforbindelser med farmasoeytisk virkning. | |
| DE3404443A1 (de) | Metallicenium-salze und deren verwendung als cytostatica bei der krebsbekaempfung | |
| DE2512609A1 (de) | Pharmazeutische zubereitung | |
| DE3786865T2 (de) | Aminosäurederivate enthaltende antikonvulsive Zusammensetzungen und Verwendung dieser Aminosäurederivate. | |
| US5019558A (en) | Method for treating memory disturbances using arginine aspartate | |
| SU1318158A3 (ru) | Способ получени производных 4-замещенного-1,3,4,5-тетрагидро-2 @ -1,4-бензодиазепин-2-она | |
| DE3217769A1 (de) | Mitomycon-analoge verbindungen | |
| CH642668A5 (de) | 2,6-diaminonebularine, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate. | |
| Job | Effect of antibiotics and selective inhibitors of ATP on intestinal slow waves | |
| AT398203B (de) | Mitomycinphosphat-derivate | |
| DE4121468A1 (de) | Antivirale substanzen und diese enthaltende arzneimittel | |
| EP0196330B1 (de) | Verwendung von pyrrothinderivaten | |
| DE3025656C2 (no) | ||
| KR920002792B1 (ko) | 아실화 엔아미드 화합물의 제조 방법 | |
| CA1249999A (en) | Acylated enamide compounds, pharmaceutical compositions containing these, use of these compounds and process for the preparation of these compounds | |
| CA2032092A1 (en) | Antitumor agent | |
| NZ208548A (en) | Acylated enamide derivatives and pharmaceutical compositions | |
| JPH0120128B2 (no) |