AT398203B - Mitomycinphosphat-derivate - Google Patents
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Description
AT 398 203 B
Die vorliegende Erfindung betrifft Mitomycin-N7-alkylphosphat-Derivate, ihre Verwendung als Antitumormittel sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Mitomycine und Porfiromycine sind eine Gruppe nahe verwandter Antitumor-Antibiotika. Mitomycin C (la) ist in den Vereinigten Staaten allgemein unter dem Handeisnamen Mutamycin® im Handel und dient gemeinsam mit anderen bewährten chemotherapeutischen Mitteln zur Therapie von disseminierten Adeno-carcinoma von Magen oder Pancreas. Die Strukturen von Mitomycin C und A (Ib), Porfiromycin (Ic) und N1a-Methylmitomycin A (Id) sind im Folgenden mit der Numerierung des Ringanteils der Moleküle dargestellt.
a: X=NH2; Z=H b: x«0CH3; Z*H c : X*NH2; Z»CH. d: X=0CH3; Z = CH
In der gesamten Beschreibung steht N7 für den in 7-Stellung gebundenen Stickstoff und N1a für den Aziridinstickstoff. Der im Bereich der strichlierten Linien enthaltene Molekülteil wird im Stand der Technik als Mitosan bezeichnet.
Es wurde eine große Anzahl von Mitomycin-Analoga mit dem Ziel hergestellt, eine Verbindung mit günstigeren therapeutischen Eigenschaften, wie höherer Antitumorwirkung und/oder geringerer myelosup-presiver Wirkung als Mitomycin C herzustellen. Unter den Mitomycin-Derivate betreffenden Literaturstellen und Patenten werden die folgenden als relevant für die vorliegende Erfindung betrachtet. lyengar et al. beschreiben die Verbindungen lla - llc in J. Med. Chem., 1981, 24:975-981 und J.Med.Chem., 1983, 26:16-20.
Kaneko et al. beschreiben in der US-PS 4 642 352 Mitomycin-Derivate mit der Formel III 2
AT 398 203 B
worin R1 ausgewählt ist aus H, Ci -6-Alkyl und R7; R7 unter anderem für (Rb0)2P(X)- und (Ra)2P(X)-, mit Ra beispielsweise H, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, steht; und Rb beispielsweise Alkyl, Aryl, Aralkyl bedeutet.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Phosphatderivate der Verbindungen der Formel II; sie zeigen eine gute Antitumor-Wirkung und eine geringere Toxizität im Verhältnis zur HydroxyVerbindung, aus der sie abgeleitet sind. Der Gedanke der Verwendung von Phosphaten als mögliche Vorstufen der Arzneimittel wird kurz in einem Übersichtsartikel besprochen, der folgenden Titel hat: "Rational for Design of Biologically Reversible Drug Derivatives: Prodrugs" (Sinkula and Yalkowsky, J.Pharm. Sei., 1975, 64:181-210 in 189-191). Beispiele von Phosphaten bekannter Antitumormittel sind Campothecin (Japan Kokai 21-95, 394 und 21-95, 393, Derwent Abst. No. 87-281016 bzw. 87-281015) und Daunorubicin (U.S. Patent 4 185 111).
Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel IV
zur Verfügung, in welcher alk für eine lineare oder verzweigte Kohlenstoffkette mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und R1 für H oder Methyl stehen, sowie pharmazeutisch verwendbare Salze derselben. Pharmazeutisch verwendbare Salze umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und organische stickstoffhaltige Basensalze.
Eine bevorzugte Ausführungsform stellt Verbindungen der Formel IV zur Verfügung, in welcher alk für (CH2)2 oder (CH2)3 steht. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft Verbindungen der Formel IV, in welcher R1 für H steht.
Fig. 1 zeigt die Wirkung der Verbindung V (Beispiel 1) und lla auf das Wachstum von H2981 Tumoren in nackten Mäusen. Die Pfeile zeigen jene Tage an, an welchen die Medikamente verabreicht wurden.
Fig. 2 zeigt die cytotoxischen Wirkungen von Mitomycin C, den Verbindungen lla und V sowie der mit alkalischer Phosphatase vorbehandelten Verbindung V.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden aus Mitomycin A (Ib) oder N1a-Methylmitomycin A (Id) durch Umsetzung mit einem Aminoalkylphosphat der Formel (H0)2P(0)-0-alk-NH2, in welcher alk die oben gerannte Bedeutung hat, hergestellt. Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, oder einer Mischung von Lösungsmitteln, wie Wasser und Methanol, bei Raumtemperatur durchgeführt. Eine tertiäre Aminbase, wie Triethylamin, kann in der Reaktionsmischung enthalten sein. Das Produkt kann durch Behandlung mit einer Base in ein Salz umgewandelt werden. So wird durch die Behandlung mit Natriumbicarbonat das Dinatriumsalz der Mitomycin-N7-alkylphosphate der Formel IV gewonnen. 2-Aminoethyldihydrogenphosphat ist ein im Handel erhältliches Produkt und Verfahren zur Herstellung anderer Aminoalkylphosphate oder Aminoalkylthiophosphate können z.B. in Helv. Chim. Act., 1956:39:1455; Helv. Chim. Acta, 1958, 44:1168; Acta Chim. Scand., 1959, 13:1479, und der US-PS 3 501 557 gefunden werden.
Andererseits können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Behandlung von Mitomycin A oder seinem N1a-methylierten Derivat mit einem Aminoalkanol hergestellt werden, wobei die N7-Hydroxyalkyl-Mitomycin C-Zwischenprodukte gewonnen werden, die anschließend unter Verwendung üblicher Methoden 3
AT 398 203 B des Stands der Technik phosphoryliert werden. Bei Verwendung von Mitomycin A als Ausgangsmaterial ist es wünschenswert, den Stickstoff des Aziridinrings vor der Phosphorylierungsreaktion zu schützen. Der Schutz kann durch bekannte Verfahren, wie Acylierung, Bildung von Harnstoff- oder Urethanderivaten u.dgl. erreicht werden. Verfahren zur Blockierung oder Deblockierung eines Amins sind in Büchern wie "Protective Groups in Organic Chemistry" J.F.W. McOmie, Ed., Plenum Press, 1973 beschrieben. Die Phosphorylierung wird in der Regel durch Behandlung eines N7-Hydroxyalkyl-mitomycin-Derivats mit Phosphoryl- Chlorid und anschließende Hydrolyse sowie gegebenenfalls Abspaltung der Schutzgruppe des Aziridinstickstoffs hergestellt. Wenn die Hydrolyse in Gegenwart einer Base durchgeführt wird, wird das Salz erhalten. Andererseits kann das N7-Hydroxyalkyl-Mitomycin-Derivat mit einer Verbindung der Formel (G-0)2P(0)-L umgesetzt werden, in welcher G eine Phosphatschutzgruppe und L eine Abspaltgrupep, z.B. CI darstellt; durch Abspaltung der Phosphatschutzgruppe und der Stickstoffschutzgruppe, sofern diese vorhanden sind, werden die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung erhalten.
Biologische Wirkungen
Die Antitumorwirkung der Verbindung von Beispiel 1 (V) wurde an weiblichen Balb C nu/nu Mäusen (4-6 Wochen alt, erhalten von Life Sciences, St. Petersburg, Fl), die subkutan mit einem Xenograft des menschlichen Lungentumors H2981 in der rechten hinteren Flanke inplantiert waren, bewertet. Die Verbindung lia diente als positiver Vergleich. Die Heilmittelbehandlung begann am 15. Tag (wobei der Tag 0 der Tag der Tumorinplantierung ist) sobald die Tumore etwa 100 mm3 Volumen hatten. 0,2 ml der Testverbindungen (1 mg/ml für lla und 3 mg pro ml für V in phosphatgepufferter Salzlösung) wurden intraperitoneal an den Tagen 15, 21, 31 und 37 injiziert. Die Resultate sind graphisch in Fig. 1 dargestellt und weisen darauf hin, daß die zur Erreichung eines mittleren Tumorvolumens von 750 mm3 erforderliche Zeit 45 Tage für die mit lla behandelten Mäuse, 63 Tage für die mit V behandelten Mäuse und 27 Tage für die unbehandelte Vergleichsgruppe war. Somit zeigte die phosphorylierte Verbindung einen stärkeren Antitumoreffekt als der entsprechende Alkohol.
Die relativen Toxizitäten von lla und V wurden an Balb C nu/nu-Mäusen bestimmt. Wenn die Heilmittel intraperitoneal in zwei gleichen Dosen mit dem Abstand von 4 Tagen verabreicht wurden, wurden LD50-Werte von 45 und 90 mg/kg Körpergewicht für lla bzw. V erhalten. Es wurde auch gefunden, daß beträchtlich mehr Heilmittel unter Verwendung kleinerer Dosierungen während eines längeren Zeitraums verabreicht werden konnte.
Gesamtmengen bis zu 40 mg/kg von lla und 100 mg/kg von V wurden toleriert, wenn sie in vier gleichen Dosen während eines Zeitraums von 25 Tagen verabreicht wurden. Diese Untersuchungen deuteten darauf hin, daß von der Medikamentenvorstufe wesentlich größere Mengen toleriert wurden, da diese eine verminderte Toxizität hat.
Die Cytotoxizität der Verbindungen V, lla und von Mitomycin C wurde unter Verwendung der humanen Lungentumor-Zell-Iinie H2981 bestimmt. So wurde eine Suspension von H2981-Zellen in Iscove-Medium (IMDM) mit einem Gehalt von 10% fötalem Kalbsserum auf Mikrotiterplatten mit 96 Mulden (10000 Zellen/Mulde) aufgebracht. Nach 1 Stunde wurde das Medium entfernt, eine phosphatgepufferte Salzlösung (PBS) mit pH 7,2 des Medikaments wurde zugesetzt und die Inkubierung bei 37’C während 1 Stunde durchgeführt. Dann wurden die Zellen zweimal gewaschen und weitere 17 Stunden inkubiert, worauf eine sechsstündige Pulsierung mit 3H-Thy (1,0 uCi/Mulde) folgte. Die Platten wurden bei -70'C eingefroren, um die Zellen zu lösen, und die Zellen wurden auf Glasfaserscheiben geerntet. Die Filter wurden mit einem Beckman 3701 Scintillationszähler ausgezählt. Als Indikator für cytotoxische Wirkungen wurde die Inhibierung des 3H-Thy-Einbaus verwendet. Die Ergebnisse sind in Fig. 2 dargestellt. Sowohl Mitomycin C als auch lla waren äußerst cytotoxisch und hatten IC50-Werte nahe bei 1 U.M. Ein geringes Ausmaß an cytotoxischer Wirkung wurde für das Phosphat V beobachtet, jedoch führte eine Vorbehandlung von V mit alkalischer Phophatase zu einer Cytotoxizität, die mit der von lla und Mitomycin C vergleichbar war.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist somit ein Verfahren zur Inhibierung von Tumoren, bei welchem eine als Antitumormittel wirksame Menge einer Verdung der Formel IV an den tumortragenden Wirt verabreicht wird. Für diesen Zweck kann das Arzneimittel durch übliche Verfahren, wie intravenöse, intramuskuläre, intratumorale, intraarterielle, intralymphatische und orale Weise verabreicht werden, ist jedoch nicht auf eine solche beschränkt. Die optimalen Dosierungen und Verordnungen für einen gegebenen Säugetierwirt können leicht durch den Fachmann festgestellt werden. Es versteht sich selbstverständlich, daß die tatsächlich verwendete Dosierung von der speziellen Zusammensetzung, der speziellen verwendeten Verbindung, der Verabreichungsart und der speziellen Stelle, dem Wirt und dem behandelten Leiden abhängt. Viele Faktoren, die die Wirkung des Arzneimittels beeinflussen, müssen in Betracht gezogen werden, wie das Alter, Gewicht, Geschlecht, die Diät, Verabreichungszeit, Verabreichungsart, 4
Claims (9)
- AT 398 203 B Ausscheidungsgeschwindigkeit und der Zustand des Patienten, die Arzneimittelkombinationen, Reaktionsempfindlichkeiten und die Schwere der Krankheit. Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung gestellt, die eine Verbindung der Formel IV und einen pharmazeutisch verwendbaren Träger enthält. Die Antitumor-Zusammensetzung kann in jeder für die gewünschte Verabreichungsart geeigneten pharmazeutischen Form vorliegen. Beispiele solcher Zusammensetzungen sind feste Zusammensetzungen für orale Verabreichung, wie Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver und Granulate, flüssige Zusammensetzungen für orale Verabreichung, wie Lösungen, Suspensionen, Sirupe oder Elixiere, und Zubereitungen für parenterale Verabreichung, wie sterile Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Sie können auch in Form steriler fester Zusammensetzungen hergestellt werden, die dann in sterilem Wasser, physiologischer Salzlösung oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium knapp vor der Verwendung gelöst werden. Die folgenden Beispiele dienen nur zur Erläuterung der Erfindung und sollen nicht zur Einschränkung derselben dienen. Beispiel 1: 9a-Methoxy-7-[[(phosphonooxy)ethyl]amino]mitosan-Dinatriumsalz (V)Eine Lösung von 2-Aminoethyl-dihydrogenphosphat (56 mg, 0,4 mMol) in Wasser (0,35 ml) und Trlethylamin (0,3 ml, 2 mMol) wurde zu Mitomycin A (140 mg, 0,4 mMol) in Methanol (6 ml) zugestezt. Die Reaktion wurde über Nacht ablaufen gelassen, worauf 1,4ml gesättigte wässerige Natriumbikarbonatlösung zugesetzt und die Lösung zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt wurde. Die wässerige Phase wurde zur Trockene eingeengt und verschiedene Mengen Methanol wurden zugesetzt und abgedampft. Der Rückstand wurde in Methanol aufgenommen, filtriert und auf eine 2 x 10 cm C-18 (Umkehrphase) Silika-Säule aufgebracht. Das Produkt wurde mit Wasser eluiert und das gesamte flüchtige Material abgedampft. Methanol wurde zugesetzt und wie oben abgedampft, worauf der Rückstand 24 h unter Hochvakuum in einem Exsikkator mit Phosphorpentoxid getrocknet wurde. Die Titelverbindung wurde als feines blaues Pulver erhalten (190 mg, 97%). 360 MHz 1H-NMR (D20) S 1.94 (s, 3H, CH3), 2.9-3.1 (m, 4H), 3.20 (s, 3H, OCH3), 3.28 (s, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.5-3.65 (m, 4H), 4.1-4.25 (m, 2H), 4.50-4.57 (dd, 1H, 10-H). Massenspektrum M+ 503.0912 (berechnet für C17H21 N*OgPNa2 503.0920). Beispiel 2: Das allgemeine Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von N1a-Methylmitomycin A anstelle von Mitomycin A zur Herstellung des 9a-Methoxy-1a-methyl-7-[[(phosphonooxy)ethyl]amino]-mitosan-Dinatriums-aizes wiederholt. Beispiel 3: Das allgemeine Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 2-Aminoethyl-dihydrogenthio-phosphat anstelle von 2-Amlnoethyl-dihydrogensphosphat zur Herstellung des 9a-Methoxy-7-[[-(phosphonothio)ethyl]amino]mitosan-Dinatriumsalzes wiederholt. Patentansprüche 1. Verbindung der Formel 5 0 AT 398 203 B10 worin alk für eine lineare oder verzweigte Kohlenstoffkette mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und R1 für H oder Methyl stehen, oder pharmazeutisch verwendbare Salze derselben.
- 2. Verbindung nach Anspruch 1, in welcher R1 für H steht. 15
- • 3. Verbindung nach Anspruch 1, in welcher alk für (CH2)2 oder (ΟΗς)3 steht.
- 4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei das pharmazeutisch verwendbare Salz das Natriumsalz ist.
- 5. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel30 oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz derselben.
- 6. Dinatriumsalz der Verbindung nach Anspruch 5.
- 7. Verfahren zur Inhibierung des Tumorwachstums bei einem Säugetierwirt, wobei an diesen Wirt eine tumorinhibierende Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 verabreicht wird.
- 8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine tumorinhibierende Wirkung einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verwendbaren Träger enthält. 40
- 9. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung. Hiezu 2 Blatt Zeichnungen 45 50 55
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