DE3886950T2 - Platin-verbindungen, geeignet zur verwendung als arzneimittel. - Google Patents
Platin-verbindungen, geeignet zur verwendung als arzneimittel.Info
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Description
- Platin-Antikrebsmittel sind in der Literatur bekannt. Eines der am bestfundierten publizierten Platin-Antikrebsmittel ist das cis-Diamin-dichloroplatin(II), auch bekannt als "cis-DDP" und "Cisplatin". Eine Diskussion von Cisplatin und seiner Verwendbarkeit bei der Behandlung verschiedener Krebsarten, beispielsweise Hodenkrebs, Blasenkrebs, Eierstock-Krebs und Gehirn- und Nackenkrebs, ist zu finden in Zwelling, "Cancer Chemotherapy", Seiten 105- 122 (1985)
- Es treten jedoch Probleme auf, wenn diese Platin-Antikrebsmittel bei der Krebsbehandlung verwendet werden. Die Toxizität von Platin gegenüber dem Knochenmark und den Nieren schließt hohe Dosierungen aus, was zur Folge haben kann, daß eine solche Behandlung unwirksam wird. Auch haben die Gesamt-Akzeptabilität und das Vertrauen in die Chemotherapie auf der Basis der bekannten aktiven Platin- Ingredienzien abgenommen als Folge der drastischen Konsequenzen für das Knochenmark und die Nieren bei Verwendung toxischer Mengen an Platin.
- Die vorliegende Erfindung betrifft Platin-Antikrebsmittel mit einer erhöhten Wasserlöslichkeit. Eine solche Erhöhung der Wasserlöslichkeit unterstützt den Körper bei der Ausscheidung des Platins aus dem System, so daß ein gesundes Knochenmark und gesunde Nieren erhalten bleiben. Die Wasserlöslichkeit der Platin-Antikrebsmittel wird verbessert durch die Anwesenheit einer Mono- oder Disaccharidgruppe an der aktiven Platin-Wirkstoffverbindung.
- Pharmazeutische Zusammensetzungen, die den aktiven Bestandteil enthalten, und Verfahren zur Behandlung von Krebs durch Verabreichung dieser Zusammensetzungen an Patienten, die an Krebs leiden, werden ebenfalls diskutiert.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß einem ersten Aspekt eine Verbindung der Formel
- worin R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, Hydroxy oder Monocarbonsäure, oder worin R&sub1; und R&sub2; gemeinsam einen multifunktionellen Carbonsäurerest darstellen, der zusammen mit dem Platinatom über zwei Sauerstoffatome der multifunktionellen Carbonsäure einen Ring bildet; und R&sub3; ein Deoxymono- oder -disaccharid oder ein Derivat davon, ausgewählt aus Zuckeralkoholen, Glyconsäuren, Glycuronsäuren, Glycosiden und Acetyl-substituierten, Amino-substituierten oder N-Acetylamino-substituierten Saccharidverbindungen, und R&sub4; ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Phenyl, Benzyl, substituiertem Phenyl oder substituiertem Benzyl, wobei die Substitutenten ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, Nitro, C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxy, Carboxy, Carbonylester oder Phenyl,
- oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
- Als erfindungsgemäßes Mono- oder Disaccharid kommt irgendein beliebiges konventionelles Mono- oder Disaccharid in Betracht. Die Saccharide können in der Pyranosyl- Form oder in der Furanosyl-Form vorliegen. Die bevorzugte Form für die erfindungsgemäßen Saccharide ist die Pyranosyl-Form. Beispielhafte Monosaccharide sind Glucose, Mannose, Galactose, Sedoheptulose, Sorbose, Fructose, Ribulose und Xylulose. Beispielhafte Disaccharide sind Saccharose, Lactose, Cellobiose, Maltose und Isomaltose. Erfindungsgemäß wird eine Deoxyform des Mono- oder Disaccharids verwendet.
- Unter einem Carbonylester ist hier eine Gruppe der Formel -CO-O-R' zu verstehen, worin R' steht für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Phenyl oder Benzyl. Was die Mono- oder Disaccharidderivate angeht, so kommen auch Kombinationen der verschiedenen obengenannten Substitutenten an einem Saccharid in Betracht. Erfindungsgemäß verwendbar ist beispielsweise ein 6-Deoxy-1,2,3,4-di-O-isopropyliden-α-D-6-galactopyranosyl-saccharid-Rest.
- Als erfindungsgemäße Monocarbonsäure kann auch irgendeine beliebige natürliche oder synthetische Monocarbonsäure verwendet werden. Zu Beispielen für solche Carbonsäuren (der Formel RCOOH) gehören Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkyl. Diese "R"-Gruppen können unsubstituiert oder substituiert sein durch biologisch kompatible Substitutenten, wie z.B. nideres Alkyl oder Hydroxy.
- Als Multifunktioneller Carbonsäurerest, der zusammen mit dem Platin-Atom über zwei Sauerstoffatome der erfindungsgemäßen multifunktionellen Carbonsäure einen Ring bildet, kommt ein mono- oder polycyclisches Ringsystem in Betracht. Beispiele für diese multifunktionellen Carbon-Säure-Reste sind Reste der Formeln:
- und
- Der Wert von n ist eine ganze Zahl zwischen 0 und 6 und der Wert von n&sub1; ist 0 oder 1. Diese Reste können unsubstituiert oder substituiert sein durch biologisch kompatible Substitutenten, wie z.B. niederes Alkyl oder Hydroxy.
- Der zweite Ring, d.h. der Ring, der keine Carbonsäurereste enthält, kann auch ein heterocyclischer 5- oder 6- gliedriger Ring mit einem oder mehr Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen oder einer Kombination davon sein. Beispiele für solche Ringe sind Furan, Pyran, Piperidin und dgl.
- Als pharmazeutisch akzeptables Salz kommt irgendein beliebiges Salz in Betracht, das für die Einnahme (Ingestion) oder Injektion sicher ist und das biologisch inert ist und deshalb den aktiven Bestandteil (Wirkstoff) nicht stört. Als derartige pharmazeutische akzeptable Salze können Sulfate oder Phosphate genannt werden.
- Eine bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I), in der R&sub1; und R&sub2; für Halogen stehen. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung umfaßt eine Verbindung der Formel (I), worin R&sub1; und R&sub2; für Chlor stehen.
- Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung umfaßt eine Verbindung der Formel (I), worin R&sub1; und R&sub2; für Hydroxy stehen.
- Noch eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung umfaßt eine Verbindung der Formel (I), worin R&sub1; und R&sub2; für Monocarbonsäuren stehen.
- Noch eine andere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I), in der R&sub1; und R&sub2; gemeinsam eine Gruppe der Formel bilden
- Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I), in der R&sub1; und R&sub2; gemeinsam eine Gruppe der Formel bilden
- Eine andere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I), in der R&sub3; ein Mono- oder Disaccharid oder ein Derivat davon, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Glucose, Galactose, Mannose, Glucosamin und Galactosamin und Derivaten davon, darstellt.
- Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung umfaßt eine Verbindung der Formel (I), in der das pharmazeutisch akzeptable Salz ein Sulfatsalz ist.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von Erkrankungen, die bestehen aus Hodenkrebs, Eierstock-Krebs, Gehirn- und Nackenkrebs, Blasenkrebs und Dickdarmkrebs, die enthält eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) und einen dafür geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Träger.
- Der aktive Bestandteil (Wirkstoff) wird mit einem festen oder flüssigen, pharmazeutisch akzeptablen Träger gemischt, um eine orale, parenterale, intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung wirksamer Mengen des Pharmazeutikums zu ermöglichen.
- Als eine Dosierungsform für die orale Verabreichung kommt jede beliebige Dosierungsform in Betracht, die oral verabreicht werden kann. Das heißt, erfindungsgemäß kommen in Betracht Tabletten, beschichtete Tabletten, Kapseln, Pillen (Caplets) oder irgendeine andere orale Dosierungsform.
- Als pharmazeutisch akzeptable inerte Ingredienzien kommen in Betracht Pharmazeutika, Träger, Exzipienten, Füllstoffe und dgl., welche die Antikrebs-Aktivität der genannten Verbindung nicht stören (beeinträchtigen).
- Füllstoffe, wie Ton oder Kieselerde, können gewünschtenfalls zur Einstellung der Größe der Dosierungsform verwendet werden. Außerdem können Ingredienzien, wie z.B. Exzipientien und Träger, erforderlich sein, um der Dosierungsform die gewünschten physikalischen Eigenschaften zu verleihen. Bei diesen physikalischen Eigenschaften handelt es sich beispielsweise um die Freisetzungsgeschwindigkeit, die Textur (Struktur) und die Größe der Dosierungsform. Beispiele für Exzipienten und Träger, die in oralen Dosierungsformen verwendbar sind, sind Wachse, wie Bienenwachs, Rizinuswachs, Glycowachs und Carnaubawachs, Celluloseverbindungen, wie Methylcellulose, Ethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylchlorid, Polyvinylpyrrolidon, Stearylalkohol, Glycerinmonostearat, Methacrylat-Verbindungen, wie Polymethacrylat, Methylmethacrylat und Ethylenglycoldimethacrylat, Polyethylenglycol und hydrophile Gummis (Harze).
- Als intraperitoneale, intramuskuläre oder intravenöse Dosierungsform kommt irgendeine beliebige Dosierungsform in Betracht, die für Injektionszwecke sicher ist und in der Lage ist, die aktives Platin enthaltende Verbindung an einem Patienten zuzuführen, der an Erkrankungen leidet, die bestehen aus Hodenkrebs, Ovarienkrebs, Gehirn- und Nackenkrebs, Blasenkrebs und Dickdarmkrebs. Beispielhaft für eine solche Lösung ist eine isotonische Lösung. Eine erfindungsgemäße isotonische Lösung kann zusätzlich zu der genannten Verbindung, Wasser und Salz auch konventionelle Ingredienzien wie Glucose enthalten.
- Eine bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzung ist eine Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) enthält, in der R&sub1; und R&sub2; für Halogen stehen. Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzung ist eine Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) enthält, in der R&sub1; und R&sub2; für Chlor stehen.
- Eine andere bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzung ist eine Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) enthält, in der R&sub1; und R&sub2; für Hydroxxy stehen.
- Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzung ist eine Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) enthält, in der R&sub1; und R&sub2; für Monocarbonsäuren stehen.
- 5 Eine andere bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzung ist eine Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) enthält, in der R&sub1; und R&sub2; gemeinsam eine Gruppe der Formel bilden:
- Noch eine andere bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzung ist eine Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) enthält, in der R&sub1; und R&sub2; gemeinsam eine Gruppe der Formel bilden:
- Eine andere bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzung ist eine Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) enthält, die ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Glucose, Galactose, Mannose, Glucosamin und Galactosamin und Derivaten davon.
- Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzung ist eine Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) enthält, in der das pharmazeutisch akzeptable Salz ein Sulfatsalz ist.
- Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen, die bestehen aus Hodenkrebs, Eierstock-Krebs, Gehirn- und Nackenkrebs, Blasenkrebs und Dickdarmkrebs, das umfaßt die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) und eines dafür geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Trägers an einen Patienten, der unter diesen Erkrankungen leidet.
- Die Verabreichung kann erfolgen auf oralem, intraperitonealem, intramuskulärem und intravenösem Wege. Die therapeutischen Behandlungsprofile können so gestaltet werden, daß die Verbindung entsprechend dem Bedarf dem Patienten verabreicht wird. Der Bedarf des Patienten hängt ab von typischen Faktoren, wie z.B. dem Fortschritt der Erkrankung, dem Alter des Patienten, der allgemeinen Gesundheit und dgl. Eine tägliche Dosierung, eine wöchentliche Dosierung oder eine Dosierung alle zwei oder drei Wochen sind Beispiele für mögliche Behandlungsprotokolle. Bezüglich der intravenösen Verabreichung kann die Verbindung konstant verabreicht werden. Zeiträume von bis zu 7 Tagen sind Beispiele für mögliche intravenöse Behandlungsprotokolle.
- Unabhängig von der Art der Verabreichung ist eine beispielhafte Dosis der aktiven Verbindung eine solche von etwa 1 bis etwa 1000 mg pro m² Körperoberfläche eines Patienten. Eine bevorzugte Dosis der aktiven Verbindung umfaßt die Verabreichung von etwa 10 bis etwa 200 mg pro m² Körperoberfläche eines Patienten. Eine besonders bevorzugte Dosis der aktiven Verbindung umfaßt die Verabreichung von etwa 50 bis etwa 150 mg pro m² Körperoberfläche eines Patienten.
- Ein bevorzugtes erfindungsgemäßes Verfahren ist ein Verfahren zur Verabreichung einer Verbindung der Formel (I), worin R&sub1; und R&sub2; für Malogen stehen. Ein besonders bevorzugtes erfindungsgemäßes Verfahren ist ein Verfahren zur Verabreichung einer Verbindung der Formel (I), in der R&sub1; und R&sub2; für Chlor stehen.
- Ein anderes bevorzugtes erfindungsgemäßes Verfahren ist ein Verfahren zur Verabreichung einer Verbindung der Formel (I), in der R&sub1; und R&sub2; für Hydroxy stehen.
- Ein weiteres bevorzugtes erfindungsgemäßes Verfahren ist ein Verfahren zur Verabreichung einer Verbindung der Formel (I), in der R&sub1; und R&sub2; für Monocarbonsäuren stehen.
- Ein noch weiteres bevorzugtes erfindungsgemäßes Verfahren ist ein Verfahren zur Verabreichung einer Verbindung der Formel (1), in der R&sub1; und R&sub2; gemeinsam eine Gruppe der Formel bilden
- Ein anderes bevorzugtes erfindungsgemäßes Verfahren ist ein Verfahren zur Verabreichung einer Verbindung der Formel (I), in der R&sub1; und R&sub2; gemeinsam eine Gruppe der Formel bilden
- Ein anderes bevorzugtes erfindungsgemäßes Verfahren ist ein Verfahren zur Verabreichung einer Verbindung der Formel (I), in der R&sub3; steht für ein Mono- oder Disaccharid oder ein Derivat davon, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Glucose, Galactose, Mannose, Glucosamin und Galactosamin und Derivaten davon.
- Ein weiteres bevorzugtes erfindungsgemäßes Verfahren ist ein Verfahren zur Verabreichung einer Verbindung der Formel (I), worin das pharmazeutisch akzeptable Salz ein Sulfatsalz ist.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können nach den folgenden Reaktionsschemata hergestellt werden:
- Die Verbindungen 4, 5 und 6 sind erfindungsgemäße Verbindungen. Wenn irgendwelche Saccharid-Hydroxy- Blockierungsgruppen in dem erfindungsgemäß verwendeten Deoxy-mono- oder -disaccharid-Zucker vorhanden sind, können diese blockierenden Gruppen durch Zugabe entweder von 6 N HCl oder wäßriger CF&sub3;COOH entfernt werden. Diese Blocker- Entfernung kann entweder vor oder nach der Zugabe der Platinverbindung duchgeführt werden.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
- 7,24 mmol 1,2: 3,4-Di-O-isopropyliden-6-O-p-tolylsulfonyl-α-D-galactopyranose werden zu 20 ml Ethylendiamin zugegeben und es wird 3 h lang bei 100ºC stark gerührt. Das überschüssige Ethylendiamin wird unter vermindertem Druck entfernt und der resultierende halbfeste Rückstand wird zwischen CH&sub2;Cl&sub2; und 10 %igem NaHCO&sub3; verteilt. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Schicht wird mit Wasser rückgewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zur Trockne eingedampft. Nach der Umkristallisation aus Ethyläther erhält man ein Zwischenprodukt der Formel 3.
- 0,00165 mmol dieses Produkts werden dann zu einer filtrierten Lösung von 0,00182 mmol Kaliumtetrachloroplatinat(II) in 10 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur gerührt und der resultierende Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird dann mit Wasser, Methanol und Aceton gewaschen. Die Reinigung wird durch Trocknung über P&sub2;O&sub5; im Vakuum fortgesetzt, wobei man ein Produkt der Formel 4 erhält.
- 100 mg des Produkts werden in 10 ml 6 N HCl gelöst und auf 80ºC erhitzt. Dann wird die Lösung abgekühlt und gefriergetrocknet. Der feste Rückstand wird in 10 ml Wasser wieder aufgelöst und anschließend lyophilisiert, wobei man cis-Dichloro-[N-(6-deoxy-α-D-galactopyranosyl)-1,2- ethylendiamin-N,N-]platin(II) erhält.
- Diese Lösung wird dann in 5 ml Wasser suspendiert und Silbersulfat, das in 30 ml Wasser gelöst wird, wird zugegeben. Die Mischung wird gegen Licht geschützt und 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird Bariumsulfat abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man ein Produkt der Formel 5 erhält.
- Ein Äquivalent eines Bariumsalzes der 1,1-Cyclobutandicarbonsäure wird dann dem Produkt zugesetzt, wobei man ein Produkt der Formel 6 erhält.
- Das Produkt der Formel 4 des Beispiels I wird mit einer isotonischen Lösung gemischt zur Herstellung einer für die intravenöse Verabreichung geeigneten Dosierungsform. Durch intravenöse Verabreichung werden über einen Zeitraum von 24 h an einen Patienten verabreicht 130 ml/m² Körperoberfläche des Patienten.
- Das Produkt der Formel 5 des Beispiels I wird mit einer isotonischen Lösung gemischt zur Herstellung einer für die intravenöse Verabreichung geeigneten Dosierungsform. Durch intravenöse Verabreichung über einen Zeitraum von 24 h werden an einen Patienten verabreicht 110 mg/m² Körperoberfläche des Patienten.
- Das Produkt der Formel 6 des Beispiels I wird mit einer isotonsichen Lösung gemischt zur Herstellung einer für die intravenöse Verabreichung geeigneten Dosierungsform. Durch intravenöse Verabreichung werden über einen Zeitraum von 24 h an einen Patienten verabreicht 80 mg/m² Körperoberfläche des Patienten.
- 7,24 mmol 6-O-p-Tolylsulfonlglucopyranose werden zu 20 ml Ethylendiamin zugegeben und es wird 3 h lang bei 100ºC stark gerührt. Das überschüssige Ethylendiamin wird unter vermindertem Druck entfernt und der resultierende halbfeste Rückstand wird zwischen CH&sub2;Cl&sub2; und 10 %igem NaHCO&sub3; verteilt. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Schicht wird mit Wasser rückgewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zur Trockne eingedampft. Bei der Umkristallisation aus Ethyläther erhält man ein Zwischenprodukt der Formel 3.
- 0,00165 mmol dieses Produkts werden dann zu einer filtrierten Lösung von 0,00182 mmol Kaliumtetrachloroplatinat(II) in 10 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur gerührt und der resultierende Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird dann mit Wasser, Methanol und Aceton gewaschen. Die Reinigung wird durch Trocknen über P&sub2;O&sub5; im Vakuum fortgesetzt, wobei man ein Produkt der Formel 4 erhält.
- Diese Lösung wird dann in 5 ml Wasser suspendiert und es wird Silbersulfat, das in 30 ml Wasser gelöst worden ist, zugegeben. Die Mischung wird gegen Licht geschützt und 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird Bariumsulfat abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man ein Produkt der Formel 5 erhält.
- Ein Äquivalent eines Bariumsalzes der 1,1-Cyclobutandicarbonsäure wird dann dem Produkt zugegeben zur Herstellung eines Produkts der Formel 6.
- Das Produkt der Formel 4 des Beispiels III wird mit Hydroxypropylcellulose gemischt zur Herstellung einer für die orale Verabreichung geeigneten Dosierungsform. Durch tägliche orale Verabreichung werden einem Patienten verabreicht 100 mg/m² Körperoberfläche des Patienten.
- Das Produkt der Formel 5 des Beispiels III wird mit Hydroxypropylcellulose gemischt zur Herstellung einer für die orale Verabreichung geeigneten Dosierungsform. Durch tägliche orale Verabreichung werden an einen Patienten verabreicht 150 mg/m² Körperoberfläche des Patienten.
- Das Produkt der Formel 6 des Beispiels III wird mit Hydroxypropylcellulose gemischt zur Herstellung einer für die orale Verabreichung geeigneten Dosierungsform. Durch tägliche orale Verabreichung werden an den Patienten verabreicht 70 mg/m² Körperoberfläche des Patienten.
- 7,24 mmol 6-O-p-Tolylsulfonyl-α-D-mannopyranose werden zu 20 ml Ethylendiamin zugegeben und 3 h lang bei 100ºC stark gerührt. Das überschüssige Ethylendiamin wird unter vermindertem Druck entfernt und der resultierende halbfeste Rückstand wird zwischen CH&sub2;Cl&sub2; und 10 %igem NaHCO&sub3; verteilt. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Schicht wird mit Wasser rückgewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zur Trockne eingedampft. Bei der Umkristallisation aus Ethyläther erhält man ein Zwischenprodukt der Formel 3.
- Dann werden 0,00165 mmol dieses Produkts zu einer filtrierten Lösung von 0,00182 mmol Kaliumtetrachloroplatinat(II) in 10 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur gerührt und der resultierende Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird dann mit Wasser, Methanol und Aceton gewaschen. Die Reinigung wird durch Trocknung über P&sub2;O&sub5; im Vakuum fortgesetzt, wobei man ein Produkt der Formel 4 erhält.
- Diese Lösung wird dann in 5 ml Wasser suspendiert und es wird Silbersulfat, das in 30 ml Wasser gelöst wird, zugegeben. Die Mischung wird gegen Licht geschützt und 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird Bariumsulfat abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man ein Produkt der Formel 5 erhält.
- Ein Äquivalent eines Bariumsalzes der 1,1-Cyclobutandicarbonsäure wird dann zu dem Produkt zugegeben, wobei man ein Produkt der Formel 6 erhält.
- Das Produkt der Formel 4 des Beispiels V wird mit einer isotonischen Lösung gemischt zur Herstellung einer für die intraperitoneale Verabreichung geeigneten Dosierungsform. Durch intraperitoneale Verabreichung werden alle drei Wochen an einen Patienten verabreicht 150 mg/m£ Körperoberfläche des Patienten.
- Das Produkt der Formel 5 des Beispiels V wird mit einer isotonischen Lösung gemischt zur Herstellung einer für die intraperitoneale Verabreichung geeigneten Dosierungsform. Durch intraperitoneale Verabreichung alle drei Wochen werden einem Patienten verabreicht 60 mg/m² Körperoberfläche des Patienten.
- Das Produkt der Formel 6 des Beispiels V wird mit einer isotonischen Lösung gemischt zur Herstellung einer für die intraperitoneale Verabreichung geeigneten Dosierungsform. Durch intraperitoneale Verabreichung alle drei Wochen werden einem Patienten verabreicht 110 mg/m² Körperoberfläche des Patienten.
- 7,24 mmol N-Acetyl-6-O-p-tolylsulfonyl-α-D-galactosaminpyranose werden zu 20 ml Ethylendiamin zugegeben und es wird 3 h lang bei 100ºC stark gerührt. Das überschüssige Ethylendiamin wird unter vermindertem Druck entfernt und der resultierende halbfeste Rückstand wird zwischen CH&sub2;Cl&sub2; und 10 %igem NaHCO&sub3; verteilt. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Schicht wird mit Wasser rückgewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zur Trockne eingedampft. Bei der Umkristallisation aus Ethyläther erhält man ein Zwischenprodukt der Formel 3.
- 0,00165 mmol dieses Produkts werden dann zu einer filtrierten Lösung von 0,00182 mmol Kaliumtetrachloroplatinat(II) in 10 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur gerührt und der resultierende Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird dann mit Wasser, Methanol und Aceton gewaschen. Die Reinigung wird durch Trocknen über P&sub2;O&sub5; im Vakuum fortgesetzt, wobei man ein Produkt der Formel 4 erhält.
- Diese Lösung wird dann in 5 ml Wasser suspendiert und es wird Silbersulfat, das in 30 ml Wasser gelöst ist, zugegeben. Die Mischung wird gegen Licht geschützt und 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird Bariumsulfat abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man ein Produkt der Formel 5 erhält.
- Ein Äquivalent eines Bariumsalzes der 1,1-Cyclobutandicarbonsäure wird dann zu dem Produkt zugegeben, wobei man ein Produkt der Formel 6 erhält.
- Das Produkt der Formel 4 des Beispiels VII wird mit einer isotonischen Lösung gemischt zur Herstellung einer für die intramuskuläre Verabreichung geeigneten Dosierungsform. Einem Patienten werden durch intramuskuläre Verabreichung täglich verabreicht 50 mg/m² Körperoberfläche des Patienten.
- Das Produkt der Formel 5 des Beispiels VII wird mit einer isotonischen Lösung gemischt zur Herstellung einer für die intramuskuläre Verabreichung geeigneten Dosierungsform. Einem Patienten werden durch tägliche intramuskuläre Verabreichung verabreicht 140 mg/m² Körperoberfläche des Patienten.
- Das Produkt der Formel 6 des Beispiels VII wird mit einer isotonischen Lösung gemischt zur Herstellung einer für die intramuskuläre Verabreichung geeigneten Dosierungsform. Einem Patienten werden durch tägliche intramuskuläre Verabreichung verabreicht 90 mg/m² Körperoberfläche des Patienten.
- 7, 24 mmol N-Acetyl-6-O-p-tolylsulfonyl-α-D-glucosaminpyranose werden zu 20 ml Ethylendiamin zugegeben und es wird 3 h lang bei 100ºC stark gerührt. Das überschüssige Ethylendiamin wird unter vermindertem Druck entfernt und der resultierende halbfeste Rückstand wird zwischen CH&sub2;Cl&sub2; und 10 %igem NaHCO&sub3; verteilt. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Schicht wird mit Wasser rückgewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zur Trockne eingedampft. Nach der Umkristallisation aus Ethyläther erhält man ein Zwischenprodukt der Formel 3.
- 0,00165 mmol dieses Produkts werden dann zu einer filtrierten Lösung von 0,00182 mmol Kaliumtetrachloroplatinat(II) in 10 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur gerührt und der resultierende Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird dann mit Wasser, Methanol und Aceton gewaschen. Die Reinigung wird durch Trocknen über P&sub2;O&sub5; im Vakuum fortgesetzt, wobei man ein Produkt der Formel 4 erhält.
- Diese Lösung wird dann in 5 ml Wasser suspendiert und es wird Silbersulfat, das in 30 ml Wasser gelöst ist, zugegeben. Die Mischung wird gegen Licht geschützt und 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird Bariumsulfat abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man ein Produkt der Formel 5 erhält.
- Ein Äquivalent eines Natriumsalzes von Essigsäure wird dann zu dem Produkt zugegeben, wobei man ein Produkt der Formel 6 erhält.
- Das Produkt der Formel 4 des Beispiels IX wird mit Glycerinmonostearat gemischt zur Herstellung einer für die orale Verabreichung geeigneten Dosierungsform. Einem Patienten werden durch tägliche orale Verabreichung verabreicht 70 mg/m² Körperoberfläche des Patienten.
- Das Produkt der Formel 5 des Beispiels IX wird mit Glycerinmonostearat gemischt zur Herstellung einer für die orale Verabreichung geeigneten Dosierungsform. Einem Patienten werden durch tägliche orale Verabreichung verabreicht 150 mg/m² Körperoberfläche des Patienten.
- Das Produkt der Formel 6 des Beispiels IX wird mit Glycerinmonostearat gemischt zur Herstellung einer für die orale Verabreichung geeigneten Dosierungsform. Einem Patienten werden durch tägliche orale Verabreichung verabreicht 170 mg/m² Körperoberfläche des Patienten.
- 7,24 mmol 6-O-p-Tolylsulfonyl-α-D-galactopyranose werden zu 20 ml Ethylendiamin zugegeben und es wird 3 h lang bei 100ºC stark gerührt. Das überschüssige Ethylendiamin wird unter vermindertem Druck entfernt und der resultierende halbfeste Rückstand wird zwischen CH&sub2;Cl&sub2; und 10 %igem NaHCO&sub3; verteilt. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Schicht wird mit Wasser rückgewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zur Trockne eingedampft. Bei der Umkristallisation aus Ethyläther erhält man ein Zwischenprodukt der Formel 3.
- 0,00165 mmol dieses Produkts werden dann zu einer filtrierten Lösung von 0,00182 mmol Kaliumtetrachloroplatinat(II) in 10 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur gerührt und der resultierende Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird dann mit Wasser, Methanol und Aceton gewaschen. Die Reinigung wird durch Trocknen über P&sub2;O&sub5; im Vakuum fortgesetzt, wobei man ein Produkt der Formel 4 erhält.
- Diese Lösung wird dann in 5 ml Wasser suspendiert und es wird Silbersulfat, das in 30 ml Wasser gelöst ist, zugegeben. Die Mischung wird gegen Licht geschützt und 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird Bariumsulfat abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man ein Produkt der Formel 5 erhält.
- Ein Äquivalent eines Bariumsalzes von Propionsäure wird dann zu dem Produkt zugegeben, wobei man ein Produkt der Formel 6 erhält.
- Das Produkt der Formel 4 des Beispiels XI wird mit einer isotonischen Lösung gemischt zur Herstellung einer für die intraperitoneale Verabreichung geeigneten Dosierungsform. Einem Patienten werden durch wöchentliche intraperitoneale Verabreichung verabreicht 150 mg/m² Körperoberfläche des Patienten.
- Das Produkt der Formel 5 des Beispiels XI wird mit einer isotonischen Lösung gemischt zur Herstellung einer für die intraperitoneale Verabreichung geeigneten Dosierungsform. Einem Patienten werden durch wöchentliche intraperitoneale Verabreichung verabreicht 60 mg/m² Körperoberfläche des Patienten.
- Das Produkt der Formel 6 des Beispiels XI wird mit einer isotonischen Lösung gemischt zur Herstellung einer für die intraperitoneale Verabreichung geeigneten Dosierungsform. Einem Patienten werden durch wöchentliche intraperitoneale Verabreichung verabreicht 110 mg/m² Körperoberfläche des Patienten.
- 7,24 mmol 1,2: 3,4-Di-O-isopropyliden-6-O-p-tolylsulfonyl-α-D-glucofuranose werden zu 20 ml Ethylendiamin zugegeben und es wird 3 h lang bei 100ºC stark gerührt. Das überschüssige Ethylendiamin wird unter vermindertem Druck entfernt und der resultierende halbfeste Rückstand wird zwischen CH&sub2;Cl&sub2; und 10 %igem NaHO&sub3; verteilt. Die CH&sub2;Cl&sub2;- Schicht wird mit Wasser nachgewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zur Trockne eingedampft. Bei der Umkristallisation aus Ethyläther erhält man ein Zwischenprodukt der Formel 3.
- 0,00165 mmol dieses Produkts werden dann zu einer filtrierten Lösung von 0,00182 mmol Kaliumtetrachloroplatinat(II) in 10 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur gerührt und der resultierende Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird dann mit Wasser, Methanol und Aceton gewaschen. Die Reinigung wird durch Trocknen über P&sub2;O&sub5; im Vakuum fortgesetzt, wobei man ein Produkt der Formel 4 erhält.
- 100 mg des Produkts werden in 10 ml 6 N HCl gelöst und auf 80ºC erhitzt. Dann wird die Lösung abgekühlt und gefriergetrocknet. Der feste Rückstand wurd in 10 ml Wasser wieder aufgelöst und anschließend lyophilisiert, wobei man cis-Dichloro-[N-(6-deoxy-α-glucopyranosyl)-1,2-ethylendiammin]platin(II) erhält.
- Diese Lösung wird dann in 5 ml Wasser suspendiert und es wird Silbersulfat, gelöst in 30 ml Wasser, zugegeben. Die Mischung wird gegen Licht geschützt und 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird Bariumsulfat abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man ein Produkt der Formel 5 erhält.
- Ein Äquivalent eines Bariumsalzes der 1,1-Cyclobutandicarbonsäure wird dann zu dem Produkt zugegeben, wobei man ein Produkt der Formel 6 erhält.
- Das Produkt der Formel 4 des Beispiels XIII wird mit einer isotonischen Lösung gemischt zur Herstellung einer für die intravenöse Verabreichung geeigneten Dosierungsform. Einem Patienten werden durch intravenöse Verabreichung über einen Zeitraum von 24 h verabreicht 130 mg/m² Körperoberfläche des Patienten.
- Das Produkt der Formel 5 des Beispiels XIII wird mit einer isotonischen Lösung gemischt zur Herstellung einer für die intravenöse Verabreichung geeigneten Dosierungsform. Einem Patienten werden durch intravenöse Verabreichung über einen Zeitraum von 24 h verabreicht 100 mg/m² Körperoberfläche des Patienten.
- Das Produkt der Formel 6 des Beispiels XIII wird mit einer isotonischen Lösung gemischt zur Herstellung einer für die intravenöse Verabreichung geeigneten Dosierungsform. Einem Patienten werden durch intravenöse Verabreichung über einen Zeitraum von 24 h verabreicht 80 mg/m² Körperoberfläche des Patienten.
- Die Beispiele I bis XIV werden wiederholt, wobei Ethylendiamin durch 1,2-Isopropyldiamin ersetzt wird, wobei man Verbindungen erhält, in denen R&sub4; Methyl bedeutet.
- Die Beispiele I bis XIV werden wiederholt, wobei Ethylendiamin ersetzt wird durch 1-Phenyl-ethylendiamin, wobei man Verbindungen erhält, in denen R&sub4; Phenyl bedeutet.
- cis-Dichloro-[N-(6-dioxy-1,2:3,4-di-O-isopropyliden- α-D-6-galactopyranosyl)-1,2-ethylendiammin-N,N']platin(II) und Cisplatin wurden gegen Mäuse-P388-Leukämie getestet. Das Mäuse-P388-Leukämie-System ist bekannt dafür, daß es gegenüber Cisplatin empfindlich ist. Die Leukämie wurde intraperitoneal bei weiblichen DBA/2-Mäusen aufrechterhalten.
- Vor der Verabreichung wurde jede Verbindung in Ethanol gelöst. Die Lösungen wurden dann eingestellt auf 5 % Ethanol und 95 % steriles Wasser.
- Jede Verbindung wurde intraperitoneal an Gruppen von männlichen CD2F&sub1;-Mäusen am Tage 1 nach der intraperitonelaen Implantation von 1 x 10&sup6; P388-Leukämiezellen verabreicht. Die P388-Antileukämie-Aktivität der Verbindungen wurde bestimmt anhand der mittleren Anzahl der Überlebens- Tage und des Prozentsatzes der erhöhten Lebensspanne (% ILS)
- % ILS wird wie folgt errechnet:
- %ILS = (T-C)/C x 100
- worin T für die mittlere Überlebenszeit der behandelten Mäuse in Tagen und C für die mittlere Überlebenszeit der unbehandelten Mäuse in Tagen stehen. Die Egebnisse des Versuchs sind in der Tabelle angegeben. Tabelle 1 Verbindung Dosis %ILS mittlere Überlebenszeit (Tage) Cisplatin Erfindung
Claims (10)
1. Verbindung der Formel
worin R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt
werden aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, Hydroxy
oder Monocarbonsäure oder worin R&sub1; und R&sub2; gemeinsam einen
multifunktionellen Carbonsäurerest darstellen, der
zusammen mit dem Platinatom über zwei Sauerstoffatome der
multifunktionellen Carbonsäure einen Ring bildet; R&sub3; steht
für ein Deoxymono- oder -disaccharid oder ein Derivat
davon, ausgewählt aus Zuckeralkoholen, Glyconsäuren,
Glycuronsäuren, Glycosiden und Acetyl-substituierten,
Aminosubstituierten oder N-Acetylamino-substituierten
Saccharidverbindungen, und R&sub4; ausgewählt wird aus der Gruppe,
die besteht aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Phenyl, Benzyl,
substituiertem Phenyl oder substituiertem Benzyl, wobei
die Substitutenten ausgewählt werden aus der Gruppe, die
besteht aus Halogen, Nitro, C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxy, Carboxy,
Carbonylester oder Phenyl,
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1; und R&sub2; für
Halogen stehen.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R&sub1; und R&sub2; für
Chlor stehen.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1; und R&sub2; für
Hydroxy stehen.
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1; und R&sub2; für
Monocarbonsäuren stehen.
6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1; und R&sub2;
gemeinsam eine Gruppe der Formel bilden
worin n steht für ≤ 6.
7. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1; und R&sub2;
gemeinsam eine Gruppe der Formel bilden
worin n für die Zahl 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 und n&sub1; für
die Zahl 0 oder 1 stehen.
8. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub3; steht für ein
Mono- oder Disaccharid oder ein Derivat davon, ausgewählt
aus der Gruppe, die besteht aus Glucose, Galactose,
Mannose, Glucosamin und Galactosamin und Derivaten davon.
9. Verbindung nach Anspruch 1, worin das
pharmazeutisch akzeptable Salz ein Sulfatsalz ist.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 und einen
pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält.
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