DE2639135C2 - 1-Alkylcarbamoyl-5-Fluoruracil-Derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

1-Alkylcarbamoyl-5-Fluoruracil-Derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

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DE2639135C2 DE2639135A DE2639135A DE2639135C2 DE 2639135 C2 DE2639135 C2 DE 2639135C2 DE 2639135 A DE2639135 A DE 2639135A DE 2639135 A DE2639135 A DE 2639135A DE 2639135 C2 DE2639135 C2 DE 2639135C2
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Description

10
CONHR
mit R = n-Propyl, I-Propyl, η-Butyl, t-Butyl oder n-Hexyl.
2. l-(n-Hexylcarbamoyl)-5-nuoruracil
3. Verfahren zur Herstellung der 1-Alkylcarbamoyl-5-fluoruracll-Derlvate nach Anspruch 1, gekennzeich- 2Q net durch an sich bekannte Umsetzung von 5-Fluoruracil mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel
R-NCO
mit R = n-Propyl. I-Propyl, n-Bulyl, t-Bulyl oder n-Hexyl
oder einem Carbamoylhalogenid der allgemeinen Formel
R-NH-COX
mit R wie oben
und X = Halogen.
4. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch ein l-Alkylcarbamoyl-5-nuoruraci! Derivat nach Ansprch I.
25
30
40
Die Erfindung betrifft 1 Alkylcarbamoyl-5-fluoruracil-Dcrivate gemäß Anspruch 1, ihre Herstellung sowie pharmazeutische Zusammensetzungen mit diesen Derivaten als Wirkstoffen.
Aus der DE-OS 24 55 423 sind 5-Fluoruracll-Derlvate <5 mit Antitumorwirkung bekannt, die In 1-Stellung mit Acrylcarbonyl, Carbonyl mit heterocyclischen! Rest, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Sulfonyl mit heterocycllschem Rest, Sulfonyl mit alicycllschem Rest, Alkylearbamoyl. Arylcarbamoyl oder Carbamoyl mit alicycllschem Rest substituert sind, wobei die Alkylcarbamoylgruppen weder hervorgehoben genannt noch hinsichtlich Art und C-Zahl der Alkylgruppc niiher spezifiziert sind.
Die Erfindung beruht auf der überraschenden Feststellung, daß gerade die l-Alkylcarbamoyl-S-fluoruracll-Derlvate mit n-Propyl-, I-Propyl-, η-Butyl-, t-Butyl- und n-Hexyl-Rest Im Alkyltell eine besonders günstige pharmakologlsche Wirksamkeit besitzen.
Der Erfindung Hegt daher die Aufgabe zugrunde, neue, oral vjrabreichbare 5-Fluoruracil-Derlvate mit hoher Antituniorwlrksamkeit und geringer Toxizltüt, ihre Herstellung sowie entsprechende pharmazeutische Zusammensetzungen anzugeben.
Die Aufgabe wird anspruchsgemäß gelöst.
Die crflndungsgemüßen l-Alkylcarbamoyl-5-fluoruracil-Derivate sind orale Antltumormlttel, die auf Adenocarclnome und ähnliche Tumoren wirken und den vorhandenen Antltumormltteln In der klinischen Anwen-
CONHR
mit R = n-Propyl, I-Propyl, η-Butyl, l-Bulyl oder n-Hexyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in an sich aus der DE-OS 24 55 423 bekannter Weise durch Carbamoyllerung von 5-Fluoruracil mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel
R-NCO
mit R = n-Proyl, i-Propyl, η-Butyl, mit R = t-Butyl oder n-Hexyl
oder einem Carbamoylhalogenid der allgemeinen Formel
R-NII-COX
mit R n-Propyl, I-Propyl, η-Butyl, t-Bulyl oder n-Hexyl und X = Halogen
hergestellt werden.
Die Reaktion wird üblicherweise in einem organischen Lösungsmittel wie Dlmethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacctamld und Acetonitril durchgeführt. Hierzu wird 5-Fluoruracil Im gewählten organischen Lösungsmittel gelöst, worauf ein entsprechendes Isocyanat oder Ccrbamoylhalogenld, z. B. das Carbamoylchlorld oder -bromld, zur Lösung zugegeben und das Reaktlonsgcmisch bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und ihrer Rückflußtemperalur gerührt wird. Bei Verwendung eines Carbamoylhalogenids wird die Reaktion vorzugsweise In Gegenwart eines Süureakzeplors für den Halogenwasserstoff vorgenommen, der bei der Reaktion entsteht, beispielsweise in Gegenwart von Triethylamin, Pyridin, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und N iriumhydrid.
Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemische vorzugsweise filtriert oder Im Vakuum eingedampft; das erhaltene Rohprodukt wird z. B. durch Wasche ι und Umkristallisieren gereinigt. Die so erhaltenen erfindungsgemäßen l-Carbamoyl-S-fluoruracil-Derivate sind weiße kristalline Blättchen oder Körnchen.
Beispiel 1
13,0 g (0,10 mol) 5-Fluoruracil wurden in 80 ml Dimethylacetamid gelöst und mit 9,4 g (0,11 mol) n-Propylisocyanat bei Raumtemperatur versetzt und bei 55° C 8 h gerührt.
Das Reaklionsgemisch wurde auf 50 ml eingeengt, wobei das Dimethylacetamid und überschüssiges n-Propylisocyanal im Vakuum abgetrennt wurden. Nach dem Abkühlen wurde der Rückstand in 300 ml Wasser gegossen, der entstandene Niederschlag wurde abfillriert, mit Wasser bzw. Ether gewaschen und getrocknet. Es wurden 17,2g l-n-Propylcarbamoyl-S-fluoruracil erhalten. Ausbeute 80,Iv
Nach Umkristallisieren aus Ethanol lag das Produkt in Form weißer Kristalle vor. 1 2R5CC (unter Zersetzung).
IR-Sprektrum: Charakteristische Absoiptionsbanden: 3400, 3300, 3180, 3080(M), 2970, 2870, 2810, 1720(VS), 1680(S), 1525(S), Ϊ455, 1330, !270(S), 1213, 1090, 1035, 1005, 935, 845. 785 und 755 (Cm ').
Elementaranalyse für CeH 10FN3O3:
%C %H %F %N
berechnet: 44,65 4,65 8,84 19,53
gefunden: 44,61 4,76 8,67 19,81
Beispiel 2
13,Og (0,1 mol) 5-Fluoruracil wurden in 100 ml Dimethylsulfoxld gelöst; nach Zugabe von 9,4 g (0,11 mol) Isopropylisocyanat bei Raumtemperatur wurde bc1 dergleichen Temperatur 15h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 800 ml Wasser gegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfillrierl, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab 14,7g (Ausbeute 68,5%) l-Isopropylcarbamoyl-S-fluoruracil. F. 275 bis 285° C (unter Zersetzung).
IR-Spektrum: Charakteristische Absorptionsbander 3300. 3200, 3040, 1740. 1705, 1535, 1465, 1340, 1270. 1165, 1070, 940, 840, 790 und 7(>0 (cm ').
gemischs im Vakuum wurde der Rückstand in 400 ml Wasser gegossen und der entstandene Niederschlag abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Es wurden 19,3 g (Ausbeute 75,0%) l-n-Hexylcarbamoyl-S-fluoruracii erhalten.
■· Nach Umkristallisieren aus Ether 'ag das Produkt ir; Form weißer Kristalle vor. F. 283° C (unter Zersetzung).
IR-Spektrum: Charakteristische Absorptionsbanden:
3320, 3230, 3080, 2920, 2850, 1720 ~ 1740, 1680, 1660, 1510, 1445, 1340, 1272, 1200, 1090, 1042, 802, 770 und
ic 750 (cm ').
Elcmentaranalysc für CgH mFN; o/n H )O3: % N
%C 4,68 %F 19,53
berechnet: 44,65 4,60 8,83 19,12
gefunden: 44,54 Beispiel 3 9,1!
13,0 g (0,10 mol) 5-Fluoruracil wurden in 70 ml Dimethylformamid gelöst; nach Zugabe von 11,9g (0,12 mol) n-Bulylisocyanat bei Raumtemperatur wurde bei der gleichen Temperatur 24 h gerührt. Das Rcaktionsgemisch wurde auf 40 ml eingeengt, wobei das Dimethylformamid und überschüssiges n-Butylisocyanat im Vakuum entfernt wurden. Der Rückstand wurde in 300 ml Wasser gegossen; nach Abfiltrieren, Waschen 4-, und Trocknen wurden 16,6 g (Ausbeute 72,3",,) l-n-ButylcarbamoyI-5-nuoruracil erhalten.
Nach Umkristallisieren aus Ethanol wurde das Produkt in Form weißer Kristalle erhallen. F. 283° C (unter Zersetzung), μ
IR-Sprcktrum: Charakteristische Absorptionsbanden: 3270, 3080, 2950, 2810, 2870, 1715 ~ 1740(S), 1685. 1660, 1500 - 1540, 1480. 1332, 1270, 1205, 1090, 1085. 900, 770 und 750 (cm -').
Elementaranalyse Tür C9H12FN3O3:
0/0 C %H %F %N
berechnet: 47,16 5,24 8,30 18,34
gefunden: 47,29 5,32 8,18 18,80
Beispiel 4
13,0 g (0.10 mol) 5-Fluoruracil wurden In 60 ml *'· Dimcthylaceiumld suspendiert: nach Zugabe von 14,0 g (0.11 mol) n-Hexylisocyanat bei Raumtemperatur wurde bei 50° C 8 h gerührt. Nach Eindampfen des Rcaktlons-Elementaranalyse für
%C %H %F %N
berechnet: 51,36 6,23 7,39 16,34
gefunden: 51,19 6,37 7,27 16,60
Pharmakologische Untersuchungen:
Die Anlilumorwirkung der erf/ndungsgemäßen 1-Alkylcarbamoyl-5-fluoruracil-Derivate wurde an Mäusen nach dem unten beschriebenen Verfahren ermittelt und mit der von 5-Fluoruracil, l-(2-Tetrahydrofuryl) -5-fluoruracil, l-Methylcarbamoyl-S-fluoruracil (DE-OS 24 55 423) und l-Cyclohexylcarbamoyl-5-fluoruracil (DE-OS 24 55 423) verglichen.
BDF,-Mäuse (6 Tiere pro Gruppe) wurden durch inlraperitoneale Einspritzung von 1 χ 105 Tumorzellen (L-1210, National Canccr-lnstitute) mit lymphatischer Leukämie infiziert. 24 h nach der Injektion wurde den Mäusen 5 Tage lang einmal täglich 0,1 ml einer Suspension jeder Testverbindung in 0,5'Uger CMC-Lösung oral über einen Magenschlauch verabreicht. Die Leukämie L-] 210 wird sehr häufig für pharmakologische Untersuchungen verwendet und ist gegenüber Antimetaboliten sehr empfindlich. Ferner ergeben sich nur geringe Schwankungen in der Überlebenszeit der damit geimpften Tiere, die zudem in einer eindeutigen Korrelation mit der Anzahl der eingeimpften Zellen steht. Die Tiere der Kontrollgruppen starben 9 Tage nach der Impfung.
Die Antitumorwirkung wurde als diejenige Dosis angegeben, die zu einer gegebenen Verlängerung der Überlebenszeit gegenüber der Kontrollgruppe führt (ILS-Wert). Die Berechnung geschah nach folgender Formel:
ILS-Wert = prozentuale Verlängerung der Überlebenszeit = (T/C χ 100-100) K). worin bedeuten:
T: Die Anzahl der Tage von der WirkstoPVerabrcfchung bis zum Tod der behandelten Gruppe von Mäusen
und
C: die Anzahl der Tage von der Wirkstoffverabrei cluing bis zum Tod der Kontrollgruppe von Mäusen.
Die Antitumorwirkung wird verglichen, indem der ILS.o-Wert, d. h. die zu einer Verlängerung der Überlebenszeit um 30% erforderliche Dosis, als minimale Wirkclo.sis angesetzt wird. Die Toxizität eines gegebenen Mittels wird als optimale Dosis ILS„rai-Wert ausgedrückt, d. h. diejenige Dosis, bei der der ILS-Wert sein Maximum erreicht. Das Verhältnis ILSmov/ILSi0 wird als therapeutischer Index T. I. bezeichnet. Der therapeutische Index drückt die quantitative Differenz zwischen minimaler und optimaler Dosis aus und gibt einen Hinweis auf die relative Sicherheit, mit der das Mittel eingesetzt werden kann.
Die Hrgebnissc der Untersuchungen sind in den Tabellen I und Il zusammengestellt
5 6
Tabelle I
Antitumorwirkung *) der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich mit herkömmlichen Uracilderivaien bei
lymphatischer Leukämie L-1210
Dosis Erfindungsgemäße l-Alkylcjrbamoyl-5-
(mg/kg ■ d) tloururacil-Derivate mil R =
n-C3H7 -CH (CH3b -C (CH3J3 n-C4H9
Vergleichsverbindungen
n-C6H|3 5-Fluor- l-(2-Tetra- 1-Melhylcar- 1-Cyclohexyl-
uracil hydrofuryl) bamoyl-5- carbamoyl-5-
-5-fluoruracil fluoruracil fluoruracil
300 96 110 115 120 150 115 113
200 110 109 154 154 148 156 116
100 160 144 138 146 133 131
70 156 138 115
50 133 123 138
30 138 129 131 100
133 *) Die Antitumorwirkung ist als prozentuale Verlängerung der Überlebenszeit (ILS (%) + 100) angegeben.
121
Tabelle II
Therapeutischer Index der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich mit herkömmlichen Uracilderivaten bei lymphatischer Leukämie L-1210
Vergleichsverbindungen
Erfindungsgemäße l-Alkylcarbamoyl-5-floururacil-Derivate mit R =
n-C3H7 -CH (CH3J2 -C (CH3)3 n-C4H9 n-C6H,3 5-Fluor- l-(2-Tetra- 1-Methylcar- 1-Cyclohexyl-
uracil hydrofuryl) bamoyl-5- carbamoyl-5-
-5-fluoruracil fluoruracil fluoruracil
26 35 30 27 100
100 100 300 50 100 154 154 150 156 131
ILS30 17 30
(mg/kg · d)
Optimale
Dosis 100 70
(mg/kg · d)
ILSmax 160 156
+ 100 %
Therapeu
tischer 5,9 2
Index *)
3,8 2,9 10,0 1,9 1,0
2,0
5,0
Wie aus Tabelle I und II ersichtlich ist, weisen die erfindungsgtmäßen Verbindungen gegenüber jeder einzelnen Vergleichsverbindung entweder eine höhere Antitumoraktlviiät (ILS-Wert) oder einen höheren therapeutischen Index (Tl-Wen) auf, wobei l-n-Hexylcarbamoyl-5-fluoruracil einen besonders hohen T!-Wert besitzt.
Die Serumkonzeniration der erfindungsgemäßen Verbindungen in Abhängigkeit von der Zeit wurde nach dem unten beschriebenen Verfahren gemessen und mit der Serumkoti?entration von 5-Fluoruracil und l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil verglichen.
Männliche Wlstar-Ra.ten mit einem Gewicht von 180 bis 210 g wurden 17 h nüchtern gehalten; anschließend wurde den Ratten eine Suspension jeder Testverbindung in 0,2". CMC enthaltender Salzlösung oral in einer Dosis von 100 mg/kg über einen Magenschlauch verabreicht. Nach der Verabreichung wurde den Ratten zu gegebenen Zeilpunkten die Halsschlagader geöffnet und das gan7e Blut gesammelt. Nach der Gerinnung wurde das Blut zentrifugiert und das Serum abgetrennt. Die Wirkstoffkon/entration in jedem Serum wurde als 5-Fluoruracll-Äquivalente nach dem Dünnschicht-Schalenverfahren ermittelt, wobei Staphylococcus aureus 209P als Standardbakterlum verwendet wurde. Es wurde folgendermaßen verfahren: Die auf einer Agar-Platte kultivierten Bakterien wurden so In Sojamedium suspendiert, daß ein BSB,60-Wert von 0,3 resultierte und 1 h bei 4° C gehalten. Danach wurde die Suspension zu Meuller-Hinton-Medium zugegeben und damit so gemischt, daß eine Konzentration von 2% vorlag. Je 5 ml der Mischung wurde in eine Petrischale gegossen und zu einer Dünnschichtplatte geformt. Auf der Platte wurde eine Schale aus rostfreiem Stahl befestigt und die Serumprobe in die Schale gefüllt. Nach 4stündlger Diffusion bei 4° C wurde das Bakterlum bei 37° C 13 h inkubiert; anschließend wurde der Durchmesser der Inhibitionszone gemessen. Die Wirkstoffkonzentration wurde jeweils gemäß der Standardkurvenmethode (Wirksamkeitstest der Minimal-..nforderungen für antibioilsche Produkte, japanische Norm) bestimmt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind In der Tabelle III zusammengefaßt.
Tabelle ΠΙ
Serumkonzentration ') der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich mit 5-Fluoruracil und l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fiuoruracil nach oraler Verabreichung) bei Ratten
Wirkstoff Dosis
(mg/kg · d)		 Zeit (h)
0,5		 2,06 1 3 ±2,37 6 ±0,89 10 ± 0,50
Erfindungsgemäße
1-AIkylcarbamoyl-
5-fluoruracil-Deri-
vate mit R =		 2,42 ± 1.55 ±0,64 < 0,04
U-C3H7 100 34,13 ± 4,31 37,28 ± 6,50 14,05 ± 1,20 2,70 ±0,64 0,38 ± 0,49
-CH (CHj)2 100 14,92 ± 2,67 13,72 ±2,13 7,00 ± 1,88 0.93 ± n,22 0.96
n-C4H, 100 22,64 ± 22,80 ± 3,58 8.35 1,90 0,63
H-C6H13 100 5 76 + 3 04 ■+■ 0,32 2,68 2,25 0,59
Vergleichsverbindungen:
5-Fluoruracil 100
l-(2-Tetrahydro-
furyl)-5-fluor-
uracil 100
86,00 ±3,99 3,82 ±0,89 1,20 ±0,89 0,37 ±0,13* 0,37 ±0,11
0,24 ±0,04 0,25 ±0,02 0,25 ± 0,02 0,22 ± 0,02 0,19 ±0,03
') ausgedrückt als /ig/ml 5-Fluoruracil
* und ♦* Werte nach 5 bzw 8 h
Wie aus Tabelle III ersichtlich ist, zeigt l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil nahezu konstante niedrige Serumspiegel im Bereich von 0,2 bis 0,25 Mg/ml von 30 min bis 10 h nach der Verabreichung. Im Falle des 5-Fluoruracils wurden die Serumspiegel 30 min nach der Verabreichung außerordentlich hoch und fielen in 1 h rasch auf etwa 1Z2-. des 0,5-h-Werts ab, was eine höhere Metabolisierungsrate anzeigt. Im Gegensatz dazu lagen bei den erfindungsgemäßen Verbindungen höhere Serumkonzentrationen als 1 uL''ml (Mindesi-Serumkon7cntration für das Auftreten einer wesentlichen Aniitumorwirkung) bis zu 10 h nach der Verabreichung vor. Besonders die Verbindung 1-n-Hexylcarbamoyl-5-fluoruracil führte zu Serumkonzentrationen, die während 10 h 10- bis 20mal so hoch waren wie die der Vergleichsverbindung l-(2-TetrahydrofuryD-5-fluoruracil, und besitzt daher ausgezeichnete pharmakologische Eigenschaften für die klinische Anwendung.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. l-Alkylcarbamoyl-S-fluoruracil-Derivate der allgemeinen Formel
dung bezüglich Antitumorwirkung, Blutspiegel, Retentionszeit und Toxizität beträchtlich überlegen sind.
Die erfindungsgemäßen l-Alkylcarbamoyl-S-fluorura- \jil-Derivate besitzen die allgemeine Formel
DE2639135A 1975-11-05 1976-08-31 1-Alkylcarbamoyl-5-Fluoruracil-Derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen Expired DE2639135C2 (de)

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