JP2742568B2 - 燐酸マイトマイシン誘導体 - Google Patents
燐酸マイトマイシン誘導体Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 (1.発明の分野) 本発明は、マイトマイシンN7−アルキル燐酸誘導体、
抗腫瘍剤としてのその使用、並びにそれらを含有する医
薬用組成物に関する。
抗腫瘍剤としてのその使用、並びにそれらを含有する医
薬用組成物に関する。
(2.背景技術) マイトマイシン及びポルフイロマイシンは、1群の密
に関連した抗腫瘍抗生物質である。マイトマイシンC
(I a)は、他の承認された化学療法剤と組み合わせて
胃又は膵臓にひろがつたアデノカルシノーマの治療のた
め、ムタマイシン(商標)の商品名で米国において市販
されている。マイトマイシンC及びA(I b)は、分子
の環部分について番号と共に下に示される。明細書を通
じてN7−は7位に連結されている窒素原子、又 I a:X=NH2;Z=H b:X=OCH3;Z=H c:X=NH2;Z=CH3 d:X=OCH3;Z=CH3 N1a−はアジリジン窒素をいう。破線に囲まれている
部分は当該技術においてミトサンといわれる。
に関連した抗腫瘍抗生物質である。マイトマイシンC
(I a)は、他の承認された化学療法剤と組み合わせて
胃又は膵臓にひろがつたアデノカルシノーマの治療のた
め、ムタマイシン(商標)の商品名で米国において市販
されている。マイトマイシンC及びA(I b)は、分子
の環部分について番号と共に下に示される。明細書を通
じてN7−は7位に連結されている窒素原子、又 I a:X=NH2;Z=H b:X=OCH3;Z=H c:X=NH2;Z=CH3 d:X=OCH3;Z=CH3 N1a−はアジリジン窒素をいう。破線に囲まれている
部分は当該技術においてミトサンといわれる。
マイトマイシンより更に高い抗腫瘍活性及び(又は)
少ない骨髄抑制の様な、更に有利な治療性を有する化合
物を見出すことを目的として、多数のマイトマイシン類
縁体が製造されている。マイトマイシン誘導体に関する
参考文献及び特許のうち、次のものが本発明に関係があ
ると考えられる。
少ない骨髄抑制の様な、更に有利な治療性を有する化合
物を見出すことを目的として、多数のマイトマイシン類
縁体が製造されている。マイトマイシン誘導体に関する
参考文献及び特許のうち、次のものが本発明に関係があ
ると考えられる。
イエンガーらは、J.Med.Chem.,1981、24:975−981及
びJ.Med.Chem.,1983、26:16−20において化合物II a−I
I cを開示している。
びJ.Med.Chem.,1983、26:16−20において化合物II a−I
I cを開示している。
II a:n=2;R1=H;R2=OH b:n=3;R1=H;R2=OH c:n=3;R1=CH3;R2=OH カネコらは、米国特許4,642,352において式IIIを有す
るマイトマイシン誘導体を開示している。
るマイトマイシン誘導体を開示している。
(式中R1は、H、C1-6アルキル、並びに、R7から選択さ
れ;R7は、なかんずく(RbO)2P(X)−及び(Ra)2P
(X)−〔ただしRaは、例えば、H、アルキル、シクロ
アルキル、アリールであり;Rbは、例えば、アルキル、
アリール、アールアルキルである〕である)。
れ;R7は、なかんずく(RbO)2P(X)−及び(Ra)2P
(X)−〔ただしRaは、例えば、H、アルキル、シクロ
アルキル、アリールであり;Rbは、例えば、アルキル、
アリール、アールアルキルである〕である)。
本発明の化合物は、式IIの化合物の燐酸誘導体であ
る;それらは、良好な抗腫瘍活性及び母ヒドロキシ化合
物に比して低い毒性を示す。強力なプロドラツグとして
の燐酸エステル類の概念は、“Rational for Design of
Biologically Reverssible Drug Derivatives:Prodrug
s"(シンクラ及びヤルコフスキイ、J.Pharm.Sci.,197
5、64:181−210、189−191において)。既知の抗腫瘍剤
の燐酸エステル類の例は、カントテシン(特開21−95,3
93及び21−95,393、それぞれDerwent Abst.No.87−2810
16及び87−281015)及びダウノルビシン(米国特許4,18
5,111)を含む。
る;それらは、良好な抗腫瘍活性及び母ヒドロキシ化合
物に比して低い毒性を示す。強力なプロドラツグとして
の燐酸エステル類の概念は、“Rational for Design of
Biologically Reverssible Drug Derivatives:Prodrug
s"(シンクラ及びヤルコフスキイ、J.Pharm.Sci.,197
5、64:181−210、189−191において)。既知の抗腫瘍剤
の燐酸エステル類の例は、カントテシン(特開21−95,3
93及び21−95,393、それぞれDerwent Abst.No.87−2810
16及び87−281015)及びダウノルビシン(米国特許4,18
5,111)を含む。
発明の要約 本発明は、式IV (式中、XおよびYは、独立して酸素又は硫黄であり;a
lkは、2−8の炭素原子を有する線状又は分枝状炭素鎖
を表わし、又R1は、H又はメチルである)の化合物、或
いはその医薬として使用可能な塩を提供する。医薬とし
て使用可能な塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、
並びに有機窒素含有塩基の塩を包含するがそれらに限定
されない。好適な実施態様は、Yが酸素である式IVの化
合物を提供する。他の好適な実施態様は、alkが(CH2)
2又は(CH2)3である式IVの化合物を提供する。尚他
の好適な実施態様は、R1がHである式IVの化合物を提供
する。
lkは、2−8の炭素原子を有する線状又は分枝状炭素鎖
を表わし、又R1は、H又はメチルである)の化合物、或
いはその医薬として使用可能な塩を提供する。医薬とし
て使用可能な塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、
並びに有機窒素含有塩基の塩を包含するがそれらに限定
されない。好適な実施態様は、Yが酸素である式IVの化
合物を提供する。他の好適な実施態様は、alkが(CH2)
2又は(CH2)3である式IVの化合物を提供する。尚他
の好適な実施態様は、R1がHである式IVの化合物を提供
する。
図面の簡単な説明 第1図は、ヌードマウスにおけるH2981腫瘍の成長に
対する化合物VおよびII aの効果を示す。矢印は、薬が
与えられた日数を示す。
対する化合物VおよびII aの効果を示す。矢印は、薬が
与えられた日数を示す。
第2図は、マイトマイシインC、化合物II a及びV、
並びにアルカリ性フオスフアターゼで処理された化合物
Vの細胞毒性を示す。
並びにアルカリ性フオスフアターゼで処理された化合物
Vの細胞毒性を示す。
発明の詳細な説明 本発明の化合物は、式(HO)2PX−Y−alk−NH2(式
中alkは、前に定義されたとおりである)の燐酸アミノ
アルキルとの反応によつてマイトマイシンA(I b)又
はN1a−メチルマイトマイシンA(I d)から製造され
る。この反応は、一般に外部温度において、メタノール
の様な溶媒、或いは水及びメタノールの様な溶媒混合物
中で実施される。トリエチルアミンの様な三級アミン塩
基が反応混合物中に包含されていてよい。生成物は、塩
基で処理することによつて塩に変換することができる。
かくして、例えば、重炭酸ナトリウムで処理すると式IV
のマイトマイシンN7−アルキル燐酸類のジナトリウム塩
が得られる。二水素燐酸2−アミノエチルは市販品であ
り、他のアミノアルキル燐酸又はアミノアルキルチオ燐
酸類をつくる操作は、例えば、Helv.Chim.Act.1956:39:
1455;Helv.Chim.Acta.1958、44:1168;Acta Chim.Scan
d.,1959、13:1479、並びに米国特許3,501,557中見出す
ことができる。
中alkは、前に定義されたとおりである)の燐酸アミノ
アルキルとの反応によつてマイトマイシンA(I b)又
はN1a−メチルマイトマイシンA(I d)から製造され
る。この反応は、一般に外部温度において、メタノール
の様な溶媒、或いは水及びメタノールの様な溶媒混合物
中で実施される。トリエチルアミンの様な三級アミン塩
基が反応混合物中に包含されていてよい。生成物は、塩
基で処理することによつて塩に変換することができる。
かくして、例えば、重炭酸ナトリウムで処理すると式IV
のマイトマイシンN7−アルキル燐酸類のジナトリウム塩
が得られる。二水素燐酸2−アミノエチルは市販品であ
り、他のアミノアルキル燐酸又はアミノアルキルチオ燐
酸類をつくる操作は、例えば、Helv.Chim.Act.1956:39:
1455;Helv.Chim.Acta.1958、44:1168;Acta Chim.Scan
d.,1959、13:1479、並びに米国特許3,501,557中見出す
ことができる。
本発明の化合物は、マイトマイシンA又はそのN1a−
メチル化誘導体をアミノアルカノール又はアミノアルキ
ルチオールで処理してN7−ヒドロキシアルキル又はN7−
チオアルキルマイトマイシンC中間体を得、これを次に
当該技術において既知の常法を使用して燐酸化又はチオ
燐酸化する。しかし、N7−メルカプトエチルマイトマイ
シンCは、安定な化合物でないので、この経路は、それ
をつくるのには適当でない(センターら、1988、J.Anti
biotics,41:199−201)。マイトマイシンAが出発物質
である時には、燐酸化反応の前にアジリジン環の窒素を
保護することが望ましい。保護は、アシル化、尿素また
はウレタン誘導体の形成等の様な既知の操作によつて達
成することができる。アミンのブロツクまたは脱ブロツ
ク法は、“Protective Groups in Organic Chemistry"
J.F.W.McOmie編、プレナムプレス、1973の様な教科書中
論じられている。燐酸化又はチオ燐酸化は、典型的には
N7−ヒドロキシアルキル又はN7−ヒドロキシアルキル又
はN7−チオアルキルマイトマイシン誘導体を塩化フオス
フオリル又はチオフオスフオリルで処理し、次いで加水
分解し、所要の場合には、脱保護することによつて行わ
れる。塩基の存在下に加水分解が行われる場合には、塩
が得られる。別法として、N7−ヒドロキシアルキル又は
N7−チオアルキルマイトマイシン誘導体は、式(G−
O)2P(X)−L(式中Gは、燐酸保護基であり、L
は、離脱基、例えばClである)の化合物と反応させるこ
とができる。燐酸保護基及び窒素保護基(存在する場
合)の除去が本発明の化合物を与える。
メチル化誘導体をアミノアルカノール又はアミノアルキ
ルチオールで処理してN7−ヒドロキシアルキル又はN7−
チオアルキルマイトマイシンC中間体を得、これを次に
当該技術において既知の常法を使用して燐酸化又はチオ
燐酸化する。しかし、N7−メルカプトエチルマイトマイ
シンCは、安定な化合物でないので、この経路は、それ
をつくるのには適当でない(センターら、1988、J.Anti
biotics,41:199−201)。マイトマイシンAが出発物質
である時には、燐酸化反応の前にアジリジン環の窒素を
保護することが望ましい。保護は、アシル化、尿素また
はウレタン誘導体の形成等の様な既知の操作によつて達
成することができる。アミンのブロツクまたは脱ブロツ
ク法は、“Protective Groups in Organic Chemistry"
J.F.W.McOmie編、プレナムプレス、1973の様な教科書中
論じられている。燐酸化又はチオ燐酸化は、典型的には
N7−ヒドロキシアルキル又はN7−ヒドロキシアルキル又
はN7−チオアルキルマイトマイシン誘導体を塩化フオス
フオリル又はチオフオスフオリルで処理し、次いで加水
分解し、所要の場合には、脱保護することによつて行わ
れる。塩基の存在下に加水分解が行われる場合には、塩
が得られる。別法として、N7−ヒドロキシアルキル又は
N7−チオアルキルマイトマイシン誘導体は、式(G−
O)2P(X)−L(式中Gは、燐酸保護基であり、L
は、離脱基、例えばClである)の化合物と反応させるこ
とができる。燐酸保護基及び窒素保護基(存在する場
合)の除去が本発明の化合物を与える。
生物活性 右後ひばらに人肺腫瘍H2981の異種移植片を皮下移植
したバルブC nu/nu雌マウス(4−6週令、フロリダ、
セントペテルスブルグのライフ サイエンシーズから購
入)中例1の化合物(V)の抗腫瘍活性を評価した。化
合物II aを対照とした。腫瘍が容量約100mm3になつた15
日目(0日目は、腫瘍移植の日である)に薬物処理を開
始した。試験化合物(燐酸緩衝食塩液中II aについて1m
g/ml、Vについて3mg/ml)0.2mlを15、21、31及び37日
目に腹くう内注射した。結果は、第1図中グラフで示さ
れ、750mm3の平均腫瘍容量に達するのに要した日数は、
II aで処理したマウスにおいて45日、Vで処理したマウ
スにおいて63日、未処理の対照群において27日であつ
た。かくして、フオスフオリル化化合物は、対応するア
ルコールより強い抗腫瘍効果を示した。
したバルブC nu/nu雌マウス(4−6週令、フロリダ、
セントペテルスブルグのライフ サイエンシーズから購
入)中例1の化合物(V)の抗腫瘍活性を評価した。化
合物II aを対照とした。腫瘍が容量約100mm3になつた15
日目(0日目は、腫瘍移植の日である)に薬物処理を開
始した。試験化合物(燐酸緩衝食塩液中II aについて1m
g/ml、Vについて3mg/ml)0.2mlを15、21、31及び37日
目に腹くう内注射した。結果は、第1図中グラフで示さ
れ、750mm3の平均腫瘍容量に達するのに要した日数は、
II aで処理したマウスにおいて45日、Vで処理したマウ
スにおいて63日、未処理の対照群において27日であつ
た。かくして、フオスフオリル化化合物は、対応するア
ルコールより強い抗腫瘍効果を示した。
II a及びVの相対毒性をバルブC nu/nuマウスにおい
て決定した。薬物を4日間隔で2つの等用量で腹くう内
に投与した時、それぞれII a及びVについて45及び90mg
/体重kgのLD50値がえられた。より長時間にわたつてよ
り少量を使用すればそれよりかなり多い量を使用するこ
とができることも見出された。25日にわたつて4等用量
で与えられる場合には、II a40mg/kg及びV100mg/kgの全
量が耐容された。これらの研究は、毒性が低下している
のでかなり多いプロドラツグが耐容されることを示し
た。
て決定した。薬物を4日間隔で2つの等用量で腹くう内
に投与した時、それぞれII a及びVについて45及び90mg
/体重kgのLD50値がえられた。より長時間にわたつてよ
り少量を使用すればそれよりかなり多い量を使用するこ
とができることも見出された。25日にわたつて4等用量
で与えられる場合には、II a40mg/kg及びV100mg/kgの全
量が耐容された。これらの研究は、毒性が低下している
のでかなり多いプロドラツグが耐容されることを示し
た。
人肺腫瘍セルラインH2981を使用して化合物V、II a
及びマイトマイシンCの細胞毒性を決定した。かくして
10%胎児ウシ血清を含有するイスコフの培地中H2981細
胞の懸濁液を96穴ミクロタイター(10,000細胞/穴)中
に塗つた。1時間後、培地を除去し、薬物のpH7.2燐酸
緩衝食塩溶液(PBS)を添加し、1時間37℃において温
置した。次に細胞を2回洗浄し、更に17時間、次いで3H
−Thy(1.0μC/穴)を用いて6時間プラス温置を継続し
た。プレートを−70℃で凍結して細胞を脱着し、ガラス
繊維ジスク上に細胞を収集した。ベツクマン3701シンチ
レーシヨンカウンター上フイルター数を計算した。細胞
毒効果を示すものとして3H−Thy取り込みの抑制を使用
した。結果を第2図に示す。マイトマイシンC及びII a
は共に高細胞毒性であり、IC50値は1μMに近かつた。
少量の細胞毒活性が燐酸Vについて観察されたが、アル
カリ性フオスフアターゼでVを前処理した結果はII aに
比肩しうる細胞毒性であつた。
及びマイトマイシンCの細胞毒性を決定した。かくして
10%胎児ウシ血清を含有するイスコフの培地中H2981細
胞の懸濁液を96穴ミクロタイター(10,000細胞/穴)中
に塗つた。1時間後、培地を除去し、薬物のpH7.2燐酸
緩衝食塩溶液(PBS)を添加し、1時間37℃において温
置した。次に細胞を2回洗浄し、更に17時間、次いで3H
−Thy(1.0μC/穴)を用いて6時間プラス温置を継続し
た。プレートを−70℃で凍結して細胞を脱着し、ガラス
繊維ジスク上に細胞を収集した。ベツクマン3701シンチ
レーシヨンカウンター上フイルター数を計算した。細胞
毒効果を示すものとして3H−Thy取り込みの抑制を使用
した。結果を第2図に示す。マイトマイシンC及びII a
は共に高細胞毒性であり、IC50値は1μMに近かつた。
少量の細胞毒活性が燐酸Vについて観察されたが、アル
カリ性フオスフアターゼでVを前処理した結果はII aに
比肩しうる細胞毒性であつた。
かくして本発明の他の一面は、腫瘍を持つ宿主に抗腫
瘍有効量の式IVの化合物を投与することを特徴とする腫
瘍の抑制法を提供する。この目的のために、薬物は、静
脈内、筋肉内、腫瘍内、動脈内、リンパ内、並びに経口
を含む(しかしこれらに限定されない)常用の経路によ
つて投与することぎできる。ある哺乳類宿主に対する最
適の用量及び用法は、当該技術熟練者によつて容易に確
かめられることができる。勿論、使用される実際の用量
は、処方される特定の組成、使用される特定の化合物、
適用の態様及び処置される特定の部位、宿主及び疾病に
よつて変動する。年令、体重、性、食事、投与時間、投
与経路、排泄速度、患者の条件、薬物の組合せ、反応感
受及び疾病の重さを含む多くの薬物の作用を変える因子
が考慮される。
瘍有効量の式IVの化合物を投与することを特徴とする腫
瘍の抑制法を提供する。この目的のために、薬物は、静
脈内、筋肉内、腫瘍内、動脈内、リンパ内、並びに経口
を含む(しかしこれらに限定されない)常用の経路によ
つて投与することぎできる。ある哺乳類宿主に対する最
適の用量及び用法は、当該技術熟練者によつて容易に確
かめられることができる。勿論、使用される実際の用量
は、処方される特定の組成、使用される特定の化合物、
適用の態様及び処置される特定の部位、宿主及び疾病に
よつて変動する。年令、体重、性、食事、投与時間、投
与経路、排泄速度、患者の条件、薬物の組合せ、反応感
受及び疾病の重さを含む多くの薬物の作用を変える因子
が考慮される。
本発明の一面は更に、式IVの化合及び医薬として使用
可能な担体よりなる医薬用組成物を提供する。この抗腫
瘍組成物は、所望の投与経路に適当な任意の医薬用形態
よりつくられていてよい。前記の組成物の例は錠剤、カ
プセル、ピル、粉末及び顆粒の様な経口投与用固体組成
物、溶液、懸濁液、シロツプ又はエリキシルの様な経口
投与用液体組成物及び無菌溶液、懸濁液及び乳濁液の様
な非経口投与用製剤を含む。それらは又、使用直前無菌
水、生理食塩水又はいくつかの他の無菌注射用媒質に溶
解することができる無菌固体組成物の形態で製造するこ
ともできる。
可能な担体よりなる医薬用組成物を提供する。この抗腫
瘍組成物は、所望の投与経路に適当な任意の医薬用形態
よりつくられていてよい。前記の組成物の例は錠剤、カ
プセル、ピル、粉末及び顆粒の様な経口投与用固体組成
物、溶液、懸濁液、シロツプ又はエリキシルの様な経口
投与用液体組成物及び無菌溶液、懸濁液及び乳濁液の様
な非経口投与用製剤を含む。それらは又、使用直前無菌
水、生理食塩水又はいくつかの他の無菌注射用媒質に溶
解することができる無菌固体組成物の形態で製造するこ
ともできる。
次の実施例は、例示の目的のためのみであり、本発明
の範囲を限定するものではなく、これは特許請求の範囲
によつてのみ定められる。
の範囲を限定するものではなく、これは特許請求の範囲
によつてのみ定められる。
例1. 9a−メトキシ−7−〔〔フオスフオノオキシ)エチル〕
アミノ〕ミトサンジナトリウム塩(V) メタノール(6ml)中マイトマイシンA(140mg,0.4ミ
リモル)に水(0.35ml)及びトリエタノールアミン(0.
3ml,2ミリモル)中二水素燐酸2−アミノエチル(56mg,
0.4ミリモル)の溶液を添加した。反応を室温において
一夜進行させ、飽和水性重炭酸ナトリウム1.4mlを添加
し、この溶液を水及び塩化メチレンの間に分配させた。
水相を濃縮乾固し、数回メタノールを添加し、蒸発させ
た。残留物をメタノールに取り、過し、2×10cmC−1
8(逆相)シリカカラムに加えた。生成物を水で溶離
し、揮発性物をすべて蒸発させた。前のとおりメタノー
ルを添加し、蒸発させ、残留物を五塩化燐によるデシケ
ーター中高真空下24時間乾燥した。微細青色粉末(190m
g,97%)として表題の化合物が得られた。
アミノ〕ミトサンジナトリウム塩(V) メタノール(6ml)中マイトマイシンA(140mg,0.4ミ
リモル)に水(0.35ml)及びトリエタノールアミン(0.
3ml,2ミリモル)中二水素燐酸2−アミノエチル(56mg,
0.4ミリモル)の溶液を添加した。反応を室温において
一夜進行させ、飽和水性重炭酸ナトリウム1.4mlを添加
し、この溶液を水及び塩化メチレンの間に分配させた。
水相を濃縮乾固し、数回メタノールを添加し、蒸発させ
た。残留物をメタノールに取り、過し、2×10cmC−1
8(逆相)シリカカラムに加えた。生成物を水で溶離
し、揮発性物をすべて蒸発させた。前のとおりメタノー
ルを添加し、蒸発させ、残留物を五塩化燐によるデシケ
ーター中高真空下24時間乾燥した。微細青色粉末(190m
g,97%)として表題の化合物が得られた。
360MHz1H−NMR(D2O)δ1.94(s,3H,CH3)、2.9−3.1
(m,4H)、3.20(s,3H,OCH3)、3.28(s,1H)、3.36
(s,1H)、3.5−3.65(m,4H)、4.1−4.25(m,2H)、4.
50−4.57(dd,1H,10−H)。
(m,4H)、3.20(s,3H,OCH3)、3.28(s,1H)、3.36
(s,1H)、3.5−3.65(m,4H)、4.1−4.25(m,2H)、4.
50−4.57(dd,1H,10−H)。
マススペクトルM+503.0912(C17H21N4O9PNa2503.0920
として計算)。
として計算)。
例2. マイトマイシンAの代わりにN1a−メチルマイトマイ
シンAを使用して例1の一般操作を繰り返して9a−メト
キシ−1a−メチル−7−〔〔(フオスフオノオキシ)エ
チル〕アミノ〕ミトサンジナトリウム塩を得た。
シンAを使用して例1の一般操作を繰り返して9a−メト
キシ−1a−メチル−7−〔〔(フオスフオノオキシ)エ
チル〕アミノ〕ミトサンジナトリウム塩を得た。
例3. 二水素燐酸2−アミノエチルの代わりに二水素チオ燐
酸2−アミノエチルを使用して例1の一般操作を繰り返
して9a−メトキシ−7−〔〔(フオスフオノチオ)エチ
ル)アミノ〕ミトサンジナトリウム塩をえた。
酸2−アミノエチルを使用して例1の一般操作を繰り返
して9a−メトキシ−7−〔〔(フオスフオノチオ)エチ
ル)アミノ〕ミトサンジナトリウム塩をえた。
第1図は、ヌードマウスにおけるH2981腫瘍の成長に対
する化合物VおよびII aの効果を示す。矢印は、薬が与
えられた日数を示す。 第2図は、マイトマイシンC、化合物II a及びV、並び
にアルカリ性フオスフアターゼで処理された化合物Vの
細胞毒性を示す。
する化合物VおよびII aの効果を示す。矢印は、薬が与
えられた日数を示す。 第2図は、マイトマイシンC、化合物II a及びV、並び
にアルカリ性フオスフアターゼで処理された化合物Vの
細胞毒性を示す。
Claims (8)
- 【請求項1】式 (式中、XおよびYは、独立して酸素又は硫黄であり; alkは、2〜8の炭素原子を有する線状又は分枝状炭素
鎖を表し、又R1は、H又はメチルである) を有する化合物又はその医薬として使用可能な塩。 - 【請求項2】Yが酸素である請求項1の化合物。
- 【請求項3】R1がHである請求項1の化合物。
- 【請求項4】alkが(CH2)2又は(CH3)3である請求
項1の化合物。 - 【請求項5】医薬として使用可能な塩がナトリウム塩で
ある請求項1の化合物。 - 【請求項6】式 を有する請求項1の化合物又はその医薬として使用可能
な塩。 - 【請求項7】請求項6の該化合物のジナトリウム塩。
- 【請求項8】請求項1の化合物を有効成分とする抗腫瘍
剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/213,201 US4874779A (en) | 1988-06-29 | 1988-06-29 | Mitomycin phosphate derivatives |
US213201 | 1988-06-29 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0248588A JPH0248588A (ja) | 1990-02-19 |
JP2742568B2 true JP2742568B2 (ja) | 1998-04-22 |
Family
ID=22794125
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1164084A Expired - Fee Related JP2742568B2 (ja) | 1988-06-29 | 1989-06-28 | 燐酸マイトマイシン誘導体 |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4874779A (ja) |
JP (1) | JP2742568B2 (ja) |
KR (1) | KR0145088B1 (ja) |
AT (1) | AT398203B (ja) |
AU (1) | AU606288B2 (ja) |
BE (1) | BE1002655A3 (ja) |
CA (1) | CA1334671C (ja) |
CH (1) | CH678728A5 (ja) |
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