BR112020015747A2

BR112020015747A2 - Conjugados de fármaco de moléculas pequenas de derivados de gemcitabina

Info

Publication number: BR112020015747A2
Application number: BR112020015747-3A
Authority: BR
Inventors: Steven Albert Everett; Craig Alan COBURN
Original assignee: Maverix Oncology, Inc.
Priority date: 2018-02-02
Filing date: 2019-02-04
Publication date: 2020-12-08
Also published as: PH12020551178A1; WO2019152911A1; EP3746133A1; JP2021512951A; CA3090272A1; SG11202007381YA; IL276442A; JP2024073414A; US20210380626A1; CN112135635A; EA202091857A1; KR20200118828A; AU2019216514A1

Abstract

a presente invenção revela compostos com a fórmula (i) ou um sal, éster, amida, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável, em que l, y1, y2, y3, y4, y5, z1, z2, z3, z4, z5, z6 e cada efetor é conforme definido na especificação; composições dos mesmos; usos dos mesmos; e métodos de uso dos mesmos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "CONJUGADOS DE FÁRMACOS DE MOLÉCULAS PEQUENAS DE DERIVADOS DE GEMCITABINA".

PEDIDO PRIORIDADE

[001] Este pedido reivindica prioridade ao pedido provisório U.S. número de série 62/625.779, depositado em 2 de fevereiro de 2018, que é aqui incorporado por referência na sua totalidade.

CAMPO DA INVENÇÃO

[002] A presente invenção refere-se a novos conjugados de fármacos de moléculas pequenas (SMDCs) para uso no tratamento ou profilaxia de cânceres e outras condições proliferativas que são, por exemplo, caracterizadas por células que expressam o citocromo P450 1B1 (CYP1B1) e suas variantes alélicas. A presente invenção também fornece composições farmacêuticas compreendendo um ou mais desses compostos para uso em terapia médica, por exemplo, no tratamento ou profilaxia de cânceres ou outras condições proliferativas, assim como métodos para o tratamento de cânceres ou outras condições em pacientes humanos ou de animais não humanos. Outros aspectos da invenção são ainda divulgados no relatório descritivo.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[003] O CYP1I1B1 é um membro da família do gene CYP1 induzível por dioxina que também inclui o CYP1IA1 e o CYP1A?2, conforme descrito por Sutter et al. (JBiol Chem, May 6; 269(18):13092-9, 1994). O CYP1B1 é uma enzima hemetiiolato monooxigenase que é capaz de metabolizar e ativar uma variedade de substratos, incluindo esteroides, xenobióticos, fármacos e/ou SMDCSs. A proteína do CYP1B1 é expressa com alta frequência em uma ampla faixa de cânceres humanos primários e metastáticos de diferentes tipos histogênicos e não é expressa ou em níveis desprezíveis no tecido normal. (por exemplo, McFadyen MC, Melvin WT and Murray Gl, "Cytochrome P450 Enzymes: Novel Options for Cancer Therapeutics", Mol Cancer Ther., 3(3): 363-71, 2004; McFadyen MC and Murray Gl, "Cytochrome P4501B1: a Novel Anticancer Therapeutic Target", Future Oncol., 1(2): 259-63, 2005).

[004] Mais especificamente, o CYP1B1 demonstrou ser expresso nos cânceres da bexiga, cérebro, mama, cólon, cabeça e pescoço, rim, pulmão, fígado, ovário, próstata e pele, sem ser expresso no tecido normal correspondente. Por exemplo, Barnett, et al. em Clin. Cancer Res., 13(12): 3559-67, 2007, relataram que o CYP1B1 estava superexpresso em tumores gliais, incluindo glioblastomas, astrocitomas anaplásicos, oligodendrogliomas e oligodendrogliomas anaplásicos, mas não no tecido cerebral afetado; Carnell, et al., em Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 58(2): 500-9, 2004, relataram que o CYP1B1 foi superexpresso em adenonocarcinomas da próstata, mas não no tecido normal da próstata correspondente; Carnell, et al., 2004 (ibid.) também mostraram que o CYP1B1 é expresso (n = 22, 100%) nos carcinomas da bexiga; Downie, et al., em Clin. Cancer Res., 11(20): 7369-75, 2005 e McFadyen, et al., em Br. J. Cancer, 85(2): 242-6, 2001, relataram aumento da expressão de CYP1B1 no câncer de ovário primário e metastático, mas não no tecido de ovário normal; e Gibson, et al, em Mol. Cancer Ther., 2(6): 527-34, 2003 e Kumarakulasingham, et al., em Clin. Cancer Res., 11(10): 3758-65, 2005, relataam que o CYP1IB1I estava superexpresso em adenocarcionomas do cólon em comparação com o tecido normal correspondente.

[005] Vários estudos demonstraram que o CYPIB1I é superexpresso no câncer de mama em comparação com o tecido normal correspondente (ver, por exemplo: Murray Gl, Taylor MC, McFadyen MC, McKay JA, Greenlee WF, Burke MD and Melvin WT,

"Tumor-Specific Expression of Cytochrome P450 CYP1B1", Cancer Res., 57(14): 3026-31, 1997; Haas S, Pierl C, Harth V, Pesch B, Rabstein S, Bruning T, Ko Y, Hamann U, Justenhoven C, Brauch H and Fischer HP, "Expression of Xenobiotic and Steroid Hormone Metabolizing Enzymes in Human Breast Carcinomas". Int. J. Cancer, 119(8): 1785-91, 2006; McKay JA, Murray Gl, Ah-See AK, Greenlee WF, Marcus CB, Burke MD and Melvin WT, "Differential Expression of CYP1A1 and CYP1B1 in Human Breast Cancer", Biochem. Soc. Trans., 24(2): 3278, 1996).

[006] Everett, et al., em J. Clin. Oncology, 25: 188, 2007, relatarm que o CYP1B1 estava superexpresso no melanoma maligno e na doença disseminada, mas não na pele normal. Chang, et al., em Toxicol. Sci., 7T1(1): 11-9, 2003, relataram que a proteína CYP1B1 não está presente no fígado normal, mas Everett et al., 2007 (ibid.) confirmaram a superexpressão do CYP1B1 nas metástases do estágio IV do melanoma no fígado, mas não no tecido hepático normal adjacente.

[007] Greer, et al., em Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 45: 3701, 2004, relataram que o CYP1B1 estava superexpresso durante a progressão maligna do carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço, mas não no epitélio normal.

[008] McFadyen, et al., em Br. J. Cancer, 91(5): 966-71, 2004, detectaram o CYP1B1 em carcinomas renais, mas não no tecido normal correspondente.

[009] Murray, et al., 2004 (ibid.) utilizaram a imuno-histoquímica para mostrar superexpressão do CYP1B1 em células de câncer de pulmão em comparação com o tecido pulmonar normal. Su, et al., em Anti-Cancer Res., 2, 509-15, 2009, utilizaram imuno-histoquímica para mostrar superexpressão do CYP1B1 no estágio avançado |V do câncer pulmonar não de pequenas células em comparação com os estágios anteriores da doença.

[0010] Fica evidente pelas inúmeras divulgações citadas acima que a expressão de CYP1B1 é característica de uma faixa de cânceres diferentes e outras condições proliferativas, e que a expressão de CYP1B1 pode ser utilizada para definir essa faixa de cânceres e outras condições. Visto que as células normais (não cancerígenas) não expressam níveis significativos de CYP1B1, também pode ser razoavelmente esperado que compostos que apresentam citotoxicidade em células que expressam CYP1B1, mas são substancialmente não citotóxicos em células normais, tenham utilidade como agentes anticânceres direcionados em cânceres caracterizados pela expressão do CYP1B1. Por "direcionado" entende- se que tais compostos podem ser liberados sistemicamente e somente seriam ativados na presença de células cancerígenas que expressam CYP1B1, permanecendo substancialmente não tóxicos para o resto do corpo.

[0011] Além disso, várias enzimas do citocromo P450 são conhecidas de metabolizar e desintoxicar uma variedade de fármacos anticâncer. McFadyen, et al. (Biochem Pharmacol. 2001, Jul 15; 62(2): 207-12) demonstraram uma diminuição significativa na sensibilidade de docetaxel nas células que expressam CYP1B1 em comparação com células que não expressam CYP1B1. Esta descoberta indica que a presença do CYP1B1 nas células pode diminuir sua sensibilidade a alguns fármacos citotóxicos. Os SMDCs ativados pelo CYP1B1 podem, portanto, ser úteis para o tratamento de cânceres cuja resistência ao medicamento é mediada pelo CYP1B1.

[0012] Além disso, o gene CYP1B1 é altamente polimórfico no câncer e vários polimorfismos de nucleotídeo único contidos no gene CYP1B1 foram identificados, os quais alteram a expressão e/ou a atividade da proteína codificada. Destes, o alelo CYP1B1*3 (4326C>G;

L432V) foi caracterizado tanto pelo aumento da expressão quanto pela cinética enzimática do CYP1B1 em relação a vários substratos como descrito por Sissung, et al. em Mol Cancer Ther., 7(1): 19-26, 2008 e referências aqui citadas. Esta descoberta indica que não apenas o CYP1B1, mas as variantes alélicas da enzima, também podem contribuir para a ativação do SMDC e o direcionamento do câncer.

[0013] Os SMDCs foram investigados como um meio de reduzir a toxicidade indesejada ou algum outro atributo negativo de um fármaco sem perda de eficácia. Um SMDC é um fármaco que foi quimicamente modificado para torná-lo inativo, mas que, após a administração, é metabolizado ou convertido de outro modo em uma forma ativa do fármaco no organismo. A superexpressão do CYP1B1 em tumores primários e doenças metastáticas em comparação com o tecido normal oferece uma tremenda oportunidade para o desenvolvimento de SMDCs ativados pelo CYP1IB1 para a terapia de câncer direcionada, como revisado por McFadyen et al., Mol Cancer Ther., 3(3), 363-71, 2004. De fato, a descoberta e o desenvolvimento de SMDCs ativados pelo CYP1B1 para terapia de câncer direcionada provavelmente oferecem vantagens farmacológicas significativas sobre os SMDCs ativados por citocromo P450 não direcionados existentes utilizados clinicamente, tais como os agentes alquilantes de SMDOC ciclofosfamida, ifosfamida, dacarbazina, procarbazina que são ativadas pelo citocromo P450s expresso no tecido normal como examinado por Patterson LH and Murray GI em Curr Pharm Des., 8(15): 1335-47, 2002.

[0014] A utilização da assim chamada química 'ativadora-ligante- efetora' no projeto de SMDC requer a ativação do acionador para iniciar a fragmentação de um ligante para liberar um efetor (tipicamente um fármaco ativo), cuja atividade biológica é mascarada na forma de SMDC. O projeto modular de SMDCs seletivos direcionados no citocromo P450s de expressão do tumor tal como o CYP1B1 requer (1) a identificação dos componentes de acionador seletivos, (2) o uso de ligantes bioestáveis que se fragmentam de forma eficiente após a ativação do acionador (geralmente pela hidroxilação aromática), e (3) efetores ou fármacos adequados que não interferem com a eficiência do processo de ativação.

[0015] A WO 99/40944 descreve SMDCs que compreendem um componente de fármaco ligado a uma estrutura veículo, o SMDC sendo descrito ativado como através da hidroxilação por CYP1B1 para liberar o componente de fármaco.

[0016] A WO 2010/125350 também descreve SMDCs ativados como através de hidroxilação pelo CYP1B1 para liberar um componente de fármaco.

[0017] Conforme for, permanece uma forte necessidade de novos SMDCOCs que sejam úteis para os pacientes com sua necessidade.

SUMARIO DA INVENÇÃO

[0018] A presente invenção fornece SMDCs descritos tendo novos aspectos estruturais e funcionais, em que esses novos aspectos foram desenvolvidos para satisfazer as necessidades não atendidas dos pacientes que necessitam desses SMDCs.

[0019] Em particular, a presente invenção fornece novos SMDCs de fosforamidato que possuem tanto novas características estruturais quanto novas características funcionais. Os SMDCs divulgados nesta invenção são projetados para liberar derivados de gemcitabina em locais alvos cancerígenos específicos que Ssuperexpressam oO citocromo p450. Em outro aspecto, os SMDCs aqui divulgados também são projetados para proteger o componente derivado de gemcitabina do SMDC contra mecanismos de resistência ao câncer pela incorporação de características estruturais de fosforamidato ou fosforodiamidato como parte da molécula de SMDC.

[0020] De acordo com um primeiro aspecto, a presente invenção refere-se a um composto de fórmula (1): NS: SAS A, AA SA “efetor à 7 o

[0021] ou um sal, éster, amida, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo,

[0022] em que:

[0023] -L- é definido dentro de -L-Efetor como: -(C1-Cs)alquileno- O-C(O)-Efetor, -(C3-Cs)alquenileno-O-Efetor, 7º 7 É bo z8 Fi Efetor PV e ? A z ou À > Efetor

[0024] A é -(C1-Cs)alquileno-O-C(O)-;

[0025] E é -O-, -O-C(O)N(H)-, -O-C(S)N(H)- ou -S- ou -S- C(O)N(H)-;

[0026] D é -(C1-Cs)alquileno- ou -(C3-Cs)alquenileno-;

[0027] Y' é C=C, carbono ou nitrogênio, em que se Y' for nitrogênio, Z* está ausente;

[0028] Cada um de Yº* e Yº é independentemente carbono ou nitrogênio, em que se Yº for nitrogênio, Z? está ausente e se Yº for nitrogênio, Z* está ausente;

[0029] Y? é C ou N em que se Y? for nitrogênio, Z? está ausente;

[0030] Yº é um oxigênio, carbono, nitrogênio ou um átomo de enxofre, em que Zº está ausente quando Yº for um oxigênio, ou um átomo de enxofre;

[0031] Cada um de Zº e 7º, quando presentes, são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, aralquila, alquilóxi, alguenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, aralquilóxi, alquiltióxi, alqueniltióxi, alquiniltióxi, ariltióxi, aralquiltióxi, amino, hidróxi, tio, halo, carbóxi, formila, nitro e ciano, em que cada componente de alquila, alquenila, alquinila, alcóxi e arila é independentemente de modo opcional substituído com 1 a 3 halo;

[0032] Z3, Z4, e Zº são cada um independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila deuterada, Ci. alcóxi, Cie alcóxi deuterado, alquenila, alquinila, arila, aralquila, alquilóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, aralquilóxi, alquiltióxi, alqueniltióxi, alquiniltióxi, ariltióxi, aralquiltióxi, amino, alquilamino, aralquilamino, arilamino, hidróxi, tio, halo, carbóxi, formila, nitro e ciano, em que cada componente de alquila, alquenila, alquinila,y alcóxi e arila é independentemente de modo opcional substituído com 1 a 3 halo;

[0033] Contanto que pelo menos um de Z!, Z? ou Zº seja H;

[0034] Zº é selecionado de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, aril e aralguila, em que cada componente de alquila, alquenila, alquinila, alcóxi e arila é independentemente de modo opcional substituído com 1 a 3 halo;

[0035] Cada Zº é independentemente hidrogênio, C1-Cs alquila não substituída, C1-Cs alquila substituída, C1-Cs alcóxi não substituído, C1- Cs alcóxi não substituído deuterado, C1-Cs alcóxi substituído e C1-Cs alcóxi substituído deuterado onde a alquila substituída, o alcóxi substituído e o alcóxi deuterado são substituídos com um ou mais grupos selecionados de amino, amino mono- ou di-substituído, C1-Cs alquilamino cíclico, imidazolila, C1-Cs alquilpiperazinila, morfolino, tiol,

tioéter, tetrazol, ácido carboxílico, éster, amido, amido mono- ou di- substituído, amida N-conectada, sulfonamida N-conectada, sulfóxi, sulfonato, sulfonila, sulfóxi, sulfinato, sufinila, fosfonoóxi, fosfato ou sulfonamida, em que cada alquila, alquenila, alquinila, alcóxi e arila é opcionalmente substituído com 1 a 3 halo; e

[0036] Efetor faz parte de um (i) derivado de fosforamidato de gemcitabina, (ii) uma forma de sal de um derivado de fosforamidato de gemcitabina, ou (iii) um derivado de fosforodiamidato de gemcitabina.

[0037] Outro aspecto da invenção refere-se a um composto da invenção como descrito no relatório descritivo, ou um sal, éster, amida ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como um medicamento.

[0038] Outro aspecto da invenção refere-se a um composto da invenção como descrito no relatório descritivo, ou um sal, éster, amida ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de tratamento ou profilaxia de uma condição proliferativa.

[0039] Outro aspecto da invenção refere-se ao método de tratamento ou profilaxia compreendendo a administração de uma quantidade terapêutica ou profilaticamente útil de um composto da invenção, conforme descrito no relatório descritivo, a um paciente com sua necessidade.

[0040] Outro aspecto da invenção refere-se ao método de tratamento ou profilaxia que compreende a administração de um composto de valor terapêutica ou profilaticamente útil conforme descrito no relatório descritivo, a um paciente com sua necessidade, em que a condição proliferativa é um câncer selecionado de câncer da bexiga, cérebro, mama, cólon, cabeça e pescoço, rim, pulmão, fígado, ovário, pâncreas, próstata ou pele.

[0041] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de tratamento ou profilaxia de uma condição proliferativa, dito método compreendendo a administração de uma quantidade terapêutica ou profilaticamente útil de um composto da invenção, conforme descrito no relatório descritivo, ou sal ésterr amida ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um indivíduo com sua necessidade.

[0042] Outro aspecto da invenção refere-se ao uso de um composto da invenção como descrito no relatório descritivo, ou um sal, éster, amida ou solvato farmaceuticamente aceitável, para a preparação de medicamento para uso em um método de tratamento ou profilaxia de uma condição proliferativa.

[0043] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de diagnóstico de um paciente com relação à presença de células tumorais que expressam a enzima CYP1B1 compreendendo (a) administrar ao paciente um SMDC específico divulgado em qualquer uma das modalidades descritas nesta invenção; (b) determinar a quantidade de metabolito hidroxilado correspondente que é subsequentemente produzido; e (c) correlacionar a quantidade com a presença ou ausência das células tumorais no paciente.

[0044] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de (1) identificar a presença de um tumor em um paciente; e (2) tratar o paciente, identificado como necessitando do tratamento, mediante a liberação de uma quantidade terapêutica ou profilaticamente útil de um composto da invenção como descrito no relatório descritivo, ou sal, éster, amida ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0045] Outros aspectos e modalidades da invenção irão seguir a argumentação que se segue abaixo.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0046] A Fig. la mostra um mecanismo para a 3-hidroxilação induzida por CYPIB1 de (1-((2R4R,5R)-3,3-difluoro-4-hidróxi-5- (hidroximetil)tetraidrofuran-2-i1)-2-0x0-1,2-diidropirimidin-4-il)carbamato de (5,7-di(metóxi)benzofuran-2-il)metila (1) seguido da liberação espontânea da molécula efetora citotóxica através da eliminação 1,4. LL AL, E neo eyes emo A PSL Co " eliminação À . DU 14espontánes IN poco a o — eo ECA eos ni" Ao o fármaco citotóxico

[0047] A Fig. 1b mostra um mecanismo para a 4-hidroxilação induzida por CYP1IB1 de (1-((2R,4R,5R)-3,3-difluoro-4-hidróxi-5- (hidroxil-metil)tetraidrofuran-2-i1)-2-0x0-1,2-diidropirimidin-4- ilicarbamato de (5,7-di(metóxi)benzofuran-2-il)metila (1) seguido da liberação espontânea da molécula efetora citotóxica através da eliminação 1,6. o FL Do vma co PN Pl Ao eos ad ros cms o AA ÃO A, ocHs Sor o pop A A a ton. À. NEC e A. Fio AoA LL NÍAAÃos — co sa A fármaco citotóxico

[0048] A Fig. 1c mostra um mecanismo para a 6-hidroxilação induzida por CYPIB1 de (1-((2R4R,5R)-3,3-difluoro-4-hidróxi-5- (hidroxil-metil)tetraidrofuran-2-i1)-2-0x0-1,2-diidropirimidin-4- ilicarbamato de (5,7-di(metóxi)benzofuran-2-il)metila (1) seguido da liberação espontânea da molécula efetora citotóxica através da eliminação 1,8. o LO neoS ARE À PN IH Ea n/ SS o ENA, A LJ Nk À o G6.hidroxilação % Lom Es OA, Sera o eliminação 1,8 espontânea | non nn nico. W PP P= th VPTR Pot ocH. IE" + A » fármaco citotóxico

[0049] A Fig. 1d mostra um mecanismo para a C-6 desalquilação induzida por CYP1IB1 de (1-((2R,4R,5R)-3,3-difluoro-4-hidróxi-5- (hidroxil-metil)tetraidrofuran-2-i1)-2-0x0-1,2-diidro-pirimidin-4- il)carbamato de (5,6,7-trivmetóxi)benzofuran-2-il)]metila (Il) seguido da liberação espontânea da molécula efetora citotóxica através da eliminação 1,6. un E OA dO oo desaiquiação o bos 4 o meo! 1% " eliminação V 18 tá NO HOLA A + espontánea | N nco PO= ne PA nor Êo TT mol oH ocHs ocH, F ow Pa a À Ml om o fármaco citotóxico

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0050] São divulgados os SMDCs nos quais a molécula efetora é uma molécula que possui uma função farmacológica.

[0051] Estas moléculas efetoras são quimicamente modificadas pela sua reação para formar um composto de fórmula (1). A hidroxilação de compostos de fórmula (1), tal como a hidroxilação induzida por CYP1B1, permite a liberação das moléculas efetoras através de um colapso dos compostos de fórmula (1) que acontece como um resultado da hidroxilação ou hidroxilação por meio da formação de epóxido. Alternativamente, a desalquilação de compostos de fórmula (II), tal como a desalquilação induzida por CYP1B1, permite a liberação das moléculas efetoras através de um colapso dos compostos de fórmula (Il).

[0052] Em suma, a estrutura dos compostos de fórmula (1) pode ser considerada de compreender três partes: uma região de gatilho, um ligante e uma molécula efetora. O acionador serve como um substrato para a hidroxilação tipicamente induzida por CYP1B1 e pode ser geralmente entendido de compreender o componente bicíclico representado no lado esquerdo da fórmula (|) e os seus substituintes, isto é, compreendendo a parte dos compostos que contêm Y', Y2, Y?, Yi, Y5, 2), 22, 23, 21, 25, Zº e os átomos de carbono remanescentes aos quais alguns desses componentes estão ligados.

[0053] A região de gatilho dos compostos é ligada através de uma região de ligante compreendendo L, e a região de ligante é ligada à molécula efetora que é marcada como tal. Na argumentação que se segue, referência é feita aos vários termos, os quais devem ser entendidos como tendo o significado fornecido abaixo, a menos que o contexto dite o contrário.

[0054] Quando as estruturas químicas são representadas ou descritas, a menos que seja explicitamente indicado o contrário, presume-se que todos os carbonos tenham substituição de hidrogênio para se adequar a uma valência de quatro. Por exemplo, para o componente químico -C(C)3, existem nove hidrogênios implícitos para que a estrutura seja -C(CHs3)3. Às vezes, um átomo particular em uma estrutura é descrito na fórmula textual como tendo hidrogênio ou hidrogênios como substituição (hidrogênio expressamente definido), por exemplo, -CH2CH2>. É compreendido por uma pessoa de habilidade prática na especialidade que as técnicas descritivas anteriormente mencionadas são comuns nas técnicas químicas para fornecer brevidade e simplicidade à descrição de estruturas complexas diferentes.

[0055] A não ser que um ponto de ligação indique de outra maneira, os componentes químicos listados nas definições das variáveis da fórmula (|) e todas as suas modalidades, devem ser lidas da esquerda para a direita, em que o lado direito está diretamente ligado à estrutura de origem conforme definido. No entanto, se um ponto de conexão for mostrado no lado esquerdo do componente químico (por exemplo, -alquilóxi-(C:-Ca5)alguila),) então o lado esquerdo desse componente químico é anexado diretamente ao componente original conforme definido.

[0056] Supõe-se que quando se considera as descrições genéricas de compostos aqui divulgados para o propósito de construir um composto, essa construção resulte na criação de uma estrutura estável. Ou seja, uma pessoa de habilidade prática na técnica reconheceria, teoricamente, que algumas construções normalmente não seriam consideradas como compostos estáveis (isto é, estericamente práticas e/ou sinteticamente viáveis).

[0057] Os compostos aqui descritos, assim como seus sais farmaceuticamente —* aceitáveis, ou outros derivados, podem opcionalmente existir na forma isotopicamente marcada, na qual um ou mais átomos dos compostos são substituídos por um átomo tendo o mesmo número atômico, mas uma massa atômica diferente da massa atômica geralmente encontrada na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos aqui descritos incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor e cloreto, tal como ?H (deutério), 3H (trítio), *?C, **C, **N, 189, 179, 31p, 3?P, SS, 18F e Cl, respectivamente. Os compostos isotopicamente marcados aqui descritos, assim como sais, ésteres, SMDCs, solvatos, hidratos ou outros derivados dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis, geralmente podem ser preparados mediante a realização dos procedimentos divulgados nos Esquemas e/ou nos Exemplos abaixo, através da substituição de um reagente isotopicamente marcado facilmente disponível para um reagente não isotopicamente marcado. Quando uma posição particular de hidrogênio é substituída por um "D" ou "deutério", deve ficar entendido que a abundância de deutério nessa posição é substancialmente maior do que a abundância natural de deutério, que é de 0,015%, e tipicamente possui pelo menos 50% de incorporação de deutério nessa posição. Em uma modalidade, um ou mais hidrogênios ligados a um ou mais carbonos sp? nos compostos aqui divulgados são substituídos por deutério. Em outra modalidade, um ou mais hidrogênios ligados a um ou mais carbonos sp? nos compostos aqui divulgados são substituídos por deutério.

[0058] "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou a circunstância subsequentemente descrita pode ou não ocorrer, e que a descrição inclui exemplos em que o referido evento ou circunstância ocorre e exemplos em que não ocorre. Uma pessoa de habilidade prática na técnica entenderia que no que diz respeito a qualquer molécula descrita como contendo um ou mais substituintes opcionais, apenas devem ser incluídos os compostos estericamente práticos e/ou sinteticamente — viáveis. — "Opcionalmente — substituído" — significa substituído ou não substituído e refere-se a todos os modificadores subsequentes em um termo, a menos que seja especificado de outra forma. Assim, por exemplo, no termo "arilalquila opcionalmente substituída", tanto a parte "alquila" quanto a parte "arila" da molécula podem ser substituídas ou não substituídas.

[0059] Salvo indicação em contrário, o termo "opcionalmente substituído" aplica-se ao componente químico imediatamente anterior a ele. Por exemplo, se um grupo variável (tal como R) é definido como arila, alquila opcionalmente substituída ou cicloalquila, então apenas o grupo alquila é opcionalmente substituído.

[0060] Um "sal farmaceuticamente aceitável" de um composto significa um sal que é farmaceuticamente aceitável e que possui a atividade farmacológica desejada do composto de origem. Entende-se que os sais farmaceuticamente aceitáveis sejam não tóxicos. Informações adicionais sobre sais farmaceuticamente aceitáveis adequados podem ser encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17.sup.th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, que é aqui incorporado por referência ou em S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977; 66:1-19, os quais são aqui incorporados por referência.

[0061] Exemplos não limitativos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares; assim como ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiônico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, cítrico ácido, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido 3-(4- hidroxibenzoil)benzoico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido —etanossulfônico, ácido 1,2-etanodissulfônico, ácido 2- hidroxietanossulfônico, ácido — benzenossulfônico, ácido — 4-

clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4 toluenossulfônico, ácido canforossulfônico, ácido glucoeptônico, 4,4'- metilenobis-(ácido 3-hidróxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3- fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico , ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico, ácido p- toluenossulfônico e ácido salicílico e similares.

[0062] Exemplos não limitativos de sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles formados quando um próton acídico presente no composto de origem é substituído por uma forma iônica de sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e similares. Os sais preferidos são os sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio. Os sais acima mencionados podem ser substituídos, sempre que possível. Exemplos não limitativos de sais substituídos incluem sais de amônio alquilados, tais como sais de trietilamônio. Os sais derivados de bases orgânicas não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a estes, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas básicas de troca iônica. Exemplos de bases orgânicas incluem resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2- dimetilaminoetanol, — 2-dietilaminoetanol, — dicicloexilamina, — lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromo, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, trometamina, N-metilglucamina, poliamina e similares. Bases orgânicas exemplificativas são isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, dicicloexilamina, colina e cafeína.

[0063] Todos os compostos aqui divulgados incluem sua forma de base livre ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, quer seja mencionado no relatório descritivo que esses compostos possam existir como seu sal farmaceuticamente aceitável ou não.

[0064] O termo "SMDC" refere-se a um conjugado de fármaco de molécula pequena. Os SMDCs são fármacos que são covalentemente ligados a outro componente químico para aplicações específicas.

[0065] "Tratando" ou "tratamento" de uma doença, distúrbio ou síndrome, conforme aqui utilizado, inclui (i) prevenção da doença, distúrbio ou síndrome de ocorrer em um ser humano, isto é, fazer com que os sintomas clínicos da doença, distúrbio ou síndrome não se desenvolva em um animal que pode ser exposto ou predisposto à doença, distúrbio ou síndrome, mas ainda não experimenta ou apresenta sintomas da doença, distúrbio ou síndrome; (ii) inibição da doença, distúrbio ou síndrome, isto é, interromper seu desenvolvimento; e (iii) alívio da doença, distúrbio ou síndrome, isto é, provocar a regressão da doença, distúrbio ou síndrome. Como é conhecido na técnica, ajustes com relação à liberação sistêmica versus localizada, idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, interação medicamentosa e gravidade da condição podem ser necessários e serão verificáveis com experimentação rotineira por uma pessoa de habilidade prática na técnica.

[0066] Todos os compostos aqui divulgados podem existir como estereoisômeros — únicos (incluindo enantiômeros únicos e diastereômeros únicos), racematos, misturas de enantiômeros e diastereômeros e polimorfos. Os estereoisômeros dos compostos nesta invenção incluem isômeros geométricos e isômeros ópticos, tais como atropisômeros. Os compostos aqui divulgados também podem existir como isômeros geométricos. Todos esses estereoisômeros únicos, racematos e suas misturas, e isômeros geométricos, devem estar dentro do escopo dos compostos aqui divulgados.

[0067] Além disso, os compostos desta invenção podem existir em formas não solvatadas assim como solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol e similares. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas para os propósitos dos compostos desta invenção.

[0068] Por alquila entende-se nessa invenção um radical de hidrocarbila saturado, que pode ser de cadeia reta, cíclica ou ramificada (tipicamente de cadeia linear, a menos que o contexto dite o contrário). Quando um grupo alquila possui um ou mais sítios de insaturação, estes podem ser constituídos de ligações duplas carbono- carbono ou ligações triplas carbono-carbono. Quando um grupo alquila compreende uma ligação dupla carbono-carbono, isso fornece um grupo alquenila; a presença de uma ligação tripla carbono-carbono fornece um grupo alquinila. Em um exemplo, os grupos alquila, alquenila e alquinila irão compreender de 1 a 25 átomos de carbono. Em outro exemplo, os grupos alquila, alquenila e alquinila compreenderão de 1 a 10 átomos de carbono. Em outro exemplo, os grupos alquila, alquenila e alquinila irão compreender de 1 a 6 átomos de carbono. Em outro exemplo, os grupos alquila, alquenila e alquinila irão compreender de 1 a 4 átomos de carbono. Em outro exemplo, os grupos alquila, alqguenila e alguinila compreenderão de 1 a 3 átomos de carbono. Em outro exemplo, os grupos alquila, alquenila e alquinila compreenderão de 1 a 2 átomos de carbono. Em outro exemplo, os grupos alquila irão compreender 1 átomo de carbono. Entende-se que o limite inferior nos grupos alquenila e alquinila é de 2 átomos de carbono e nos grupos cicloalquila é de 3 átomos de carbono.

[0069] Os grupos alquila, alquenila ou alquinila podem ser substituídos, por exemplo, uma vez, duas ou três vezes, por exemplo, uma vez, isto é, substituindo formalmente um ou mais átomos de hidrogênio do grupo alquila. Exemplos de tais substituintes são halo (por exemplo, flúor, cloro, bromo e iodo), arila, hidróxi, nitro, amino, alcóxi, alquiltio, carbóxi, ciano, tio, formila, éster, acila, tioacila, amido, sulfonamido, carbamato e semelhantes.

[0070] -(C3-C5)alquenileno- pretende ser um grupo de alqueno bivalente de 3 a 5 carbonos de comprimento, que pode ser ligado a outro átomo, tal como em -(C3-Cs)alguenileno-O- ou -(C3- Cs)alquenileno-OC(O)N(H)-. -(C3-Cs)alquenileno- pode ser opcionalmente substituído com um a quatro grupos C1-Cs alquila.

[0071] Por carbóxi significa aqui o grupo funcional CO2H, que pode estar na forma desprotonada (CO>2).

[0072] Halo ou halogênio são cada um flúor, bromo, cloro ou iodo.

[0073] Por acila e tioacila entende-se os grupos funcionais das fórmulas -C(O)-alquila ou -C(S)-alquila, respectivamente, onde alquila é como definido mais acima.

[0074] Por éster refere-se a um grupo funcional que compreende o componente -OC(=0O)-.

[0075] Por amido refere-se a um grupo funcional que compreende o componente -N(H)C(=O)-, no qual cada átomo de hidrogênio representado pode ser substituído por alquila ou arila.

[0076] Por carbamato significa um grupo funcional que compreende o componente -N(H)C(=0)O-, no qual cada átomo de hidrogênio representado pode ser substituído por alquila ou arila.

[0077] Por —sulfonamido significa um grupo funcional compreendendo o componente -SO2N(H)>-, no qual cada átomo de hidrogênio representado pode ser substituído independentemente por alquila ou arila.

[0078] Os componentes de alquilóxi (sinônimo de alcóxi) e alquiltio são das fórmulas -O-alquila e —S-alquila, respectivamente, em que alquila é como definido mais acima.

[0079] EtaNH* refere-se à estrutura

E

[0080] Alquenilóxi, alquinilóxi, alqueniltio e alquiniltio são das fórmulas -O-alquenila, -O-alquinila, -S-alquenila e S-alquinila, onde alquenila e alquinila são como definidos mais acima.

[0081] Alquila deuterada significa nessa invenção como um grupo alquila como aqui definido, em que um ou mais átomos de hidrogênio do grupo alquila são substituídos por deutério. Quando existe mais do que um grupo alquila deuterado em uma molécula divulgada nesta invenção, cada grupo C1-Cs alquila deuterado pode ser o mesmo ou diferente.

[0082] C1-Cs Alquil deuterada significa aqui um grupo -C1-Cs alquila em que um ou mais átomos de hidrogênio do grupo C1-Cs alquila são substituídos por deutério. Quando mais de um grupo C1-Cs alquila deuterado existe em uma molécula divulgada nesta invenção, cada grupo C1-Cs alquila deuterado pode ser o mesmo ou diferente.

[0083] Alcóxi deuterado refere-se aqui como um grupo -O-alquila, em que um ou mais átomos de hidrogênio do grupo alquila são substituídos por deutério. Quando existe mais do que um grupo alquila deuterado em uma molécula aqui divulgada, cada grupo C1-Cs alquila deuterado pode ser o mesmo ou diferente.

[0084] C1-Cs6 Alcóxi deuterado significa nessa invenção um grupo O-C1-Cs6 alquila, em que um ou mais átomos de hidrogênio do grupo C1-Cs alquila são substituídos por deutério. Quando mais de um grupo C1-Cs alquila deuterado existe em uma molécula aqui divulgada, cada grupo C1-Cs alquila deuterado pode ser o mesmo ou diferente.

[0085] Metóxi deuterado significa nessa invenção um -OCD1+3. Deve ficar entendido que -OCD1.3 deve incluir -OCH2D, -OCHD»2 ou - OCD3. Quando mais do que um grupo metóxi deuterado existe em uma molécula aqui divulgada, cada grupo metóxi deuterado pode ser o mesmo ou diferente.

[0086] Por grupo amino entende-se aqui um grupo da fórmula - N(R)2 na qual cada R é independentemente hidrogênio, alquila ou arila. Por exemplo, R pode ser uma C1-6 alquila insaturada e não substituída tal como metila ou etila. Em outro exemplo, os dois grupos R ligados ao átomo de nitrogênio N são conectados para formar um anel. Um exemplo em que os dois R ligados ao átomo de nitrogênio N estão conectados é de que forma -R-R- forma um dirradical de alquileno, derivado formalmente de um alcano do qual dois átomos de hidrogênio foram extraídos, tipicamente dos átomos de carbono terminais, pelos quais formam um anel juntamente com o átomo de nitrogênio da amina. Como é conhecido, o dirradical nas aminas cíclicas não precisa necessariamente ser alquileno: a morfolina (na qual -R-R- é -(CH2)O(CH2)>-) é um tal exemplo de como um substituinte de amino cíclico pode ser preparado.

[0087] Referências a amino nessa invenção também devem ser entendidas como abrangendo dentro de seu âmbito derivados quaternizados ou protonados das aminas resultantes de compostos compreendendo tais grupos de amino. Exemplos dos últimos podem ser entendidos como sais tais como sais de cloridreto.

[0088] Arileno significa aqui um radical formado formalmente pela abstração de um átomo de hidrogênio de um composto aromático.

[0089] Dirradicais de arileno são derivados de componentes aromáticos, formalmente, através da abstração de dois átomos de hidrogênio, e podem ser, a não ser que o contexto dite especificamente o contrário, monocíclicos, por exemplo, fenileno. Como conhecido daqueles versados na técnica, os componentes heretoaromáticos são um subconjunto de componentes aromáticos que compreendem um ou mais heteroátomos, tipicamente O, Nou S,

no lugar de um ou mais átomos de carbono e quaisquer átomos de hidrogênio ligados a eles. Os componentes heteroaromáticos exemplares incluem piridina, furano, pirrol, tiofeno e pirimidina. Outros exemplos de anéis heteroaromáticos incluem pirdidila; piridazina (na qual 2 átomos de nitrogênio estão adjacentes em um anel aromático de 6 membros); pirazina (na qual 2 nitrogênios estão 1,4-dispostos em um anel aromático de 6 membros); pirimidina (na qual 2 átomos de nitrogênio estão 1,3-dispostos em um anel aromático de 6 membros); e 1,3,5-triazina (na qual 3 átomos de nitrogênio estão 1,3,5-dispostos em um anel aromático de 6 membros).

[0090] Os radicais de arila ou arileno podem ser substituídos uma ou mais vezes por um grupo de retirada de elétrons.

[0091] Exemplos não limitativos de grupos de retirada de elétrons incluem ciano (-CN), haloalquila, amida, nitro, ceto (-COR), alquenila, alquinila, amino quaternário (-N*R3), éster, amido (-C(O)NR>2), amido N-conectado (-NR-C(=O)-R), sulfonamido N-conectado (-NR-S(=O)2R), sulfóxi (-S(=0)2OH), sulfonato (S(=O)2OR), sulfonila (S(=O)R) e sulfonamida (-S(=O)>-NR2), onde cada R é independentemente selecionado de um grupo C1-Cs alquila, um grupo C3-C20 heterocíclico, ou um grupo C3-C2o arila, em que o grupo C1-Cs alquila pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados de éter, amino, amino mono- ou di-substituído, C1-Cs alquilamino cíclico, imidazolila, C1-Cs —alquilpiperazinila, morfolino, tiol, tioéter, tetrazol, ácido carboxílico, éster, amida, amida mono- ou di-substituída, amida N- conectada (-NR-C(=O)-R), sulfonamida N-conectada (-NR-S(=O)2-R), sulfóxi (-S(=0)2OH), sulfonato (S(=0)2OR), sulfonila (S(=O)2R), sulfóxi (S(=O)OH), sulfinato (S(=O)OR), sulfinila (S(=O)R), fosfonoóxi(- OP(=O)(OH)2), fosfato (OP(=O)(OR)2), e sulfonamida (-S(=O)2-NR>), em que cada R é independentemente selecionado de um grupo C1-Cs alquila, um grupo C3-C209 heterocíclico, ou um grupo C3-Ca2o arila. Em outro exemplo, cada R é um grupo C1-Cs alquila (com base na definição de alquila mais acima, grupo C1-Cs alquila inclui grupos de C1-Cs alcóxi não substituído e de C1-C6 alcóxi substituído). Em outro exemplo, cada R é uma C1-Cs alquila, C1-Cs alcóxi não substituído ou C1-Cs alcóxi substituído, em que a alquila substituída ou o alcóxi substituído é substituído com um ou mais grupos selecionados de éter, -OH amino, amino mono- ou di-substituído, C1-Cs alquilamino cíclico, imidazolila, C1-Cs alquilpiperazinila, morfolino, tiol, tioéter, tetrazol, ácido carboxílico, éster, amida, amida mono- ou di-substituída, amida N-conectada (-NR-C(=O)-R), sulfonamida N-conectada (-NR-S(=O)>- R), sulfóxi (-S(=0)2OH), sulfonato (S(=O0)2OR), sulfonila (S(=O)2R), sulfóxi (S(=0)OH), sulfinato (S(=0)OR), sulfinila (S(=O)R), fosfonoóxi(- OP(=O)(OH)2), fosfato (OP(=O)(OR)2), e sulfonamida (-S(=O)2-NR>), em que cada R é independentemente selecionado de um grupo C1-Cs alquila, um grupo C3-C2o heterocíclico ou um grupo C3-Cao arila.

[0092] A constituição e a variabilidade dessas três regiões: as regiões de gatilho, ligante e efetoras - dos compostos de fórmula (1) são agora descritas.

[0093] A região de gatilho dos compostos de fórmula (1) geralmente compreende um componente bicíclico conjugado que compreende um anel de seis membros fundido a um anel de cinco membros.

[0094] Sem estar limitado pela teoria, acredita-se que a atividade dos compostos de fórmula (1) como substratos para hidroxilação, por exemplo, efetuada pelo CYP1B1, é alcançada em parte pela estrutura do componente acionador ser suscetível à hidroxilação, levando ao colapso espontâneo do composto por um processo de eliminação, uma eliminação 1,4, 1,6 ou 1,8, dependendo da posição em que a hidroxilação ocorre como mostrado na Figura 1. Além disso, o -OCHz3 seria normalmente metabolizado por meio de hidroxilação e subsequente de O-desalquilação. No entanto, o metóxi deuterado pode conferir estabilidade intensificada à hidroxilação e à O- desalquilação baseada em CYP através do efeito isotópico cinético. As ligações C-H aromáticas adjacentes tornam-se, portanto, sítios de hidroxilação baseada em CYP, que levam ao colapso espontâneo do composto por meio da eliminação 1,4, 1,6 ou 1,8.

[0095] Deve-se observar a partir da estrutura dos compostos de fórmula (1) que, em virtude da conjugação de átomos de carbono, qualquer um dos três mecanismos de decomposição espontânea do composto pode ocorrer independentemente da natureza dos substituintes na região de gatilho. Assim, uma ampla variedade da natureza desta região dos compostos de fórmula (1) pode ser tolerada como debatido abaixo.

[0096] Em uma modalidade do composto de fórmula (I),) Yº é Ce Y? é C(H). Em outra modalidade do composto de fórmula (1), cada um de Yº e Yº é C(H). Em outra modalidade do composto de fórmula (1), YºéC, eY?eYisão C(H). Em outra modalidade do composto de fórmula (1), Yº é C, e Y', Yº e Y* são C(H).

[0097] Em outra modalidade do composto de fórmula (1), Y' é N, Y2éc, Y? é C(H), Yº é C(H),) e Yº é S. Em outra modalidade do composto de fórmula (1), Y' é N, Yº é N, Yº é C(H), Yº é C(H) e VS é C(H). Em outra modalidade do composto de fórmula (1), Y* é C(H), Y? é C, Yº é C(H), Yº é C(H), e Yº é N(CH3). Em outra modalidade do composto de fórmula (1), Y* é C(H), Yº é N, Yº é C(H), Yº é C(H) e Vô é N. Em outra modalidade do composto de fórmula (1), Y' é N, Y2 é N, Y? é C(H), Yº é C(H) e Yº é N. Em outra modalidade do composto de fórmula (1), Y' é C, YP é C, Yº é C(H), Y* é C(H)e YS é S. Em outra modalidade do composto de fórmula (1), Y' é N, Yºé C, Yº é C(H), Yº é C(H) e Yº é O. Em outra modalidade do composto de fórmula (1), Y' é C(H), Yº é C, Yº é C(H), Yº é C(H)e Yº É O.

[0098] Os substituintes Z', 27? e Zº podem ser, de uma forma geral, como aqui descritos. No entanto, pelo menos uma desses componentes é um átomo de hidrogênio de modo a permitir um local para a hidroxilação do composto. Em algumas modalidades do composto de fórmula (1), Z? ou Zº é hidrogênio. Em outras modalidades 7? e 7º é hidrogênio. Em cada uma dessas modalidades, em que Z? ou Zº é um átomo de hidrogênio ou em que tanto Z? quanto Zº são átomos de hidrogênio ou em que nem Z? nem Zº é um átomo de hidrogênio, 2º pode ser hidrogênio. Em certas modalidades do composto de fórmula (1), cada um de Z', 27º e 7º é um átomo de hidrogênio.

[0099] Em outra modalidade de fórmula (1), Zº é selecionado de hidrogênio alquila, alquila deuterada, C1-6 alcóxi, C1-6 alcóxi deuterado, halo, alquenila, alquinila, arila, aralguila,y alquilóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, aralquilóxi, alquiltióxi, alqueniltióxi, alquiniltióxi, ariltióxi, aralquiltióxi, amino, hidróxi, tio, carbóxi, formila, nitro e ciano, em que cada componente de alquila, alquenila, alquinila, alcóxi e arila é independentemente de modo opcional substituído com 1 a 3 halo. Em outra modalidade de fórmula (1), Zº é halo. Em outra modalidade de fórmula (1), Zº é metila. Em outra modalidade de fórmula (1), Zº é metóxi. Em outra modalidade de fórmula (1), Zº é bromo.

[00100] Em outra modalidade de fórmula (1), Zº é selecionado de hidrogênio, alquila, alquila deuterado, C1-6 alcóxi, C1-6 alcóxi deuterado, halo, alquenila, alquinila, arila, aralquila, alquilóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, aralquilóxi, alquiltióxi, alqueniltióxi, alquiniltióxi, ariltióxi, aralquiltióxi, amino, hidróxi, tio, carbóxi, formila, nitro e ciano. Em outra modalidade de fórmula (1), Zº é halo. Em outra modalidade de fórmula (1), Zº é metila. Em outra modalidade de fórmula (1), 2º é metóxi. Em outra modalidade de fórmula (1), Zº é bromo.

[00101] Em outra modalidade de fórmula (1), Zº e Zº são cada um selecionado de hidrogênio alquila, alquila deuterada, C1-Cs alcóxi, C1-

Ce alcóxi deuterado, halo, alquenila, alquinila, arila, aralquila, alquilóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, aralquilóxi, alquiltióxi, alqueniltióxi, alquiniltióxi, ariltióxi, aralquiltióxi, amino, hidróxi, tio, halo, carbóxi, formila, nitro e ciano, em que cada componente de alquila, alquenila, alquinila, alcóxi e arila é independentemente de modo opcional substituído com 1 a 3 halo. Em outra modalidade de fórmula (1), Zº e Zº são cada um selecionado de alquila, alquila deuterada, C1-Cs alcóxi, C1-Cealcóxi deuterado, alquenila, alquinila, arila, aralquila, alquilóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, aralquilóxi, alquiltióxi, alqueniltióxi, alquiniltióxi, ariltióxi, aralquiltióxi, amino, hidróxi, tio, halo, carbóxi, formila, nitro e ciano, em que cada componente de alquila, alquenila, alquinila, alcóxi e arila é independentemente de modo opcional substituído com 1 a 3 halo. Em outra modalidade de fórmula (1), 2? e 25 são cada um C1-Cs alcóxi deuterado. Em outra modalidade de fórmula (1), Z? e Zº são cada um C1-Cs alcóxi. Em outra modalidade de fórmula (1), Z? e Zº são cada um C1-Cs alquila. Em outra modalidade de fórmula (1), Z? e Zº são cada um C1-C3 alcóxi. Em outra modalidade de fórmula (1), Z? e Z5 são cada um C1-Ciaalquila. Em outra modalidade de fórmula (1), Z2? e Zº são cada um hidrogênio. Em outra modalidade de fórmula (1), 2? e Zº são cada um halo. Em outra modalidade de fórmula (1), Zº e Zº são cada um bromo. Em outra modalidade de fórmula (1), Zº e Z5 são cada um metóxi deuterado. Em outra modalidade de fórmula (1), Zº e Zº são cada um metóxi. Em outra modalidade de fórmula (1), Zº e Zº são cada um metila. Em outra modalidade de fórmula (1), Zº e Zº são cada um -OCD1.3. Em outra modalidade de fórmula (1), Z? e Zº são cada um -OCD;.

[00102] Em outra modalidade de fórmula (1), Z? e Zº são cada um independentemente selecionado de halo, metila, metóxi ou metóxi deuterado.

[00103] Um aspecto da invenção refere-se a um composto de fórmula (1): 2 A À / AQ. L Y o

[00104] ou um sal, éster, amida, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[00105] -L- é definido dentro de -L-Efetor como: -(C1-Cs)alquileno- O-C(O)-Efetor, -(C3-Cs)alquenileno-O-Efetor, 8 ; É as Efetor á 7 e zº E 70 : e E Zz Fl õã ? A Efetor

[00106] Aé-(C1-Cs)alquileno-O-C(O)-;

[00107] Eé-O-,-O-C(O)N(H)-, -O-C(S)N(H)-, -S- ou -S-C(O)N(H)-;

[00108] Dé-(C1i-Cs)alquileno- ou -(C3-C5)alquenileno-;

[00109] Y'! é C=C, carbono ou nitrogênio, em que se Y' for nitrogênio, Z' está ausente;

[00110] cada um de Yº e Yº é independentemente carbono ou nitrogênio, em que se Yº for nitrogênio, Z? está ausente e se Yº for nitrogênio, Z* está ausente;

[00111] Y?éCouNem que se Y? for nitrogênio, Z? está ausente;

[00112] Yº é oxigênio, carbono, nitrogênio ou um átomo de enxofre, em que Zº está ausente quando Yº for um oxigênio, ou um átomo de enxofre;

[00113] Z3,Z1, e Zº são cada um independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila deuterada, Ci.salcóxii, Ciealcóxi deuterado, alquenila, alquinila, arila, aralquila, alquilóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, aralquilóxi, alquiltióxi, alqueniltióxi, alquiniltióxi, ariltióxi, aralquiltióxi, amino, hidróxi, tio, halo, carbóxi, formila, nitro e ciano, em que cada componente de alquila, alquenila, alquinila, alcóxi e arila é independentemente de modo opcional substituído com 1 a 3 halo;

[00114] contanto que pelo menos um de Z!, Z? ou Zº seja H;

[00115] Z$ é selecionado de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila e aralquila, em que cada componente de alquila, alquenila, alquinila, alcóxi e arila é de modo independente opcionalmente substituído com 1 a 3 halo;

[00116] cada Zºé independentemente hidrogênio, C1-Cs alquila não substituída, C1-Cs alquila substituída, C1-Cs alcóxi não substituído, C1- Cs alcóxi deuterado não substituído, C1-Cs alcóxi substituído e C1-Cs alcóxi deuterado substituído em que a alquila, alcóxi e alcóxi deuterado substituídos são substituídos com um ou mais grupos selecionados de amino, amino mono- ou di-substituído, C1-Cs alquilamino cíclico, imidazolila, C1-Cs alquilpiperazinila, morfolino, tiol, tioéter, tetrazol, ácido carboxílico, éster, amido, amido mono- ou di- substituído, amida N-conectada, sulfonamida N-conectada, sulfóxi, sulfonato, sulfonila, sulfóxi, sulfinato, sufinila, fosfonoóxi, fosfato ou sulfonamida, em que cada alquila, alquenila, alquinila, alcóxi e arila é opcionalmente substituído com 1 a 3 halo; e

[00117] Efetor faz parte de um (i) derivado de fosforamidato de gemcitabina, (ii) uma forma de sal de um derivado de fosforamidato de gemcitabina ou (iii) um derivado de fosfordiamidato de gemcitabina.

[00118] Em outra modalidade de fórmula (1), ou um sal, éster, amida, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, o Efetor faz parte de um (i) derivado de fosforamidato de gemcitabina, (ii) uma forma de sal de um derivado de fosforamidato de gemcitabina ou (iii) um derivado de fosfordiamidato de gemcitabina.

[00119] Em outra modalidade de fórmula (1), ou um sal, éster, amida, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, Y*? e Yº são, cada um, carbono.

[00120] Em outra modalidade de fórmula (1), ou um sal, éster, amida, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, Z3?, Zº e 7º são cada um selecionado de halo, C1-C3 alquila não substituída, C1-C3 alquila substituída, C1-C3 alcóxi não substituído, C1-C3 alcóxi substituído, C1-C3 alcóxi deuterado não substituída ou C1- C3 alcóxi substituído, em que cada componente de alquila e alcóxi pode ser independentemente substituído com 1 a 3 halo.

[00121] Em outra modalidade de fórmula (1), ou um sal, éster, amida, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, Z3, Zº e Zº são cada um selecionado de bromo, cloro, flúor, metila opcionalmente substituída com 1 a 3 halo, metila deuterada, metóxi opcionalmente substituído com 1 a 3 halo ou metóxi deuterado.

[00122] Outra modalidade de fórmula (I) refere-se a um composto que possui a fórmula (la): n RW 1 II re é 7 LJ” *%, o (la) .

[00123] ou um sal, éster, amida, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo,

[00124] em que L, Y4, Y2, Y5, 23, Zº , Zó, Zõ e Efetor são como definido em qualquer uma das modalidades de fórmula (1). Outras modalidades de fórmula (I) e (la) referem-se a um composto tendo uma ou mais das fórmulas (Ib-i), (Ib-ii), (Ib-iii), (Ib-iv), (Ib-v), (Ib- vi), (Ib-vii), (Ib-viii), (Ib-ix), (Ib-x), (Ib-xi), (Ib-xii), (Ib-xiii), (Ib-xiv), (Ib-xv),

(Ib-xvi), (Ib-xvii) ou (Ib-xviii): z Ns " Efets L or Xv e Efetor o z o z a P Abi) Z N : Fá "

L Da Efetor YO > Efetor o ” o z bit) | z ei z " - nv

L L Yv Efetor ba > efetor s o Ss z av) . z (b-vi) Z? "| 7 N '

L pera: v Ereor N 7 N o. x b-vil), » (b-viii), 2 N E N CA L = | Ra sa | NOS tuo W o 2º o ? Abi), ” (bs), 2 |

L pa a YO DS e Ss z Ss Z ab-xi), = b-xii),

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L 2 N > Efetor À , 2 7 . À (Ib-xiii) , z (Ibxiv), z eo 2 NR

L | D > pior | * NY ' > Efetor

É N AÚ W %S 7 À ; ? oo). 2 Gba), z PP N z ”

LE N | > etetor É | NO Des fetor DS o P A o é Aba), » (Ib-xviil),

[00125] ou um sal, éster, amida, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das fórmulas acima, em que:

[00126] Zº e7Z7Z são cada um independentemente halo, metila opcionalmente substituída com 1 a 3 halo, metóxi opcionalmente substituído com 1 a 3 halo ou metóxi deuterado;

[00127] Z1, quando presente, é halo, metila opcionalmente substituída com 1 a 3 halo, metóxi opcionalmente substituído com 1 a 3 halo ou metóxi deuterado;

[00128] -L-Efetor é: -(C1-C3)alquileno-O-C(O)-Efetor,

O Efetor SS & ” Ts tor

[00129] Dé-(C1-Ca)alquileno-;

[00130] Eé-O-,-O-C(O)N(H)-, -O-C(S)N(H)-, -S- ou -S-C(O)N(H)-;

[00131] Aé-C(H)>-O-C(O)-.; e

[00132] Efetor faz parte de um (i) derivado de fosforamidato de gemcitabina, (ii) uma forma de sal de um derivado de fosforamidato de gemcitabina ou (iii) um derivado de fosfordiamidato de gemcitabina.

[00133] Em outras modalidades dos compostos tendo as fórmulas (1), (la), (Ibi), (Ib-ii), (Ib-iii), (Ib-iv), (Ib-v), (Ib-vi), (Ib-vii), (Ib-viii), (Ib-ix), (Ib-x), (Ib-xi), (Ib-xii), (Ib-xiii), (Ib-xiv), (Ib-xv), (Ib-xvi), (Ib-xvii) ou (Ib- xvili), ou um sal, éster, amida, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, a região de ligante (L) é - C(H).-0-C(O)-.

[00134] L representa a região de ligação que é descrita com maiores detalhes abaixo. Cada uma das seguintes modalidades de L (a região de ligação) pode ser modalidades separadas para cada uma das regiões de gatilho e Efetores, incluindo quaisquer combinações de regiões de gatilho e Efetor, sempre que for quimicamente possível. Várias modalidades da região de ligante são agora descritas.

[00135] Em outras modalidades de fórmula (1), (la), (Ib-i), (Ib-ii), (Ib- iii), (Ib-iv), (Ib-v), (Ib-vi), (Ib-vii), (Ib-viii), (Ib-ix), (Ib-x), (Ib-xi), (Ib-xii), (Ib- xiii), (Ib-xiv), (Ilbxv), (Ib-xxvi), (Ib-xvil) ou (Ib-xviii), incluindo as submodalidades de cada uma dessas fórmulas descritas acima, a região de ligante (L) é -(C1-Cs)alquileno-O-C(O)-.

[00136] Em outras modalidades de fórmula (1), (la), (Ibi), (Ib-ii), (Ib- ii), (Ib-iv), (Ib-v), (Ib-vi), (Ib-vii), (Ib-viii), (Ib-ix), (Ib-x), (Ib-xi), (Ib-xii), (Ib- xiii), (Ib-xiv), (Ibxv), (Ib-xxvi), (Ib-xvil) ou (Ib-xvili), incluindo as submodalidades de cada uma dessas fórmulas descritas acima, a região de ligante (L) é -(C3-Cs)alquenileno-O-C(O)-.

[00137] Em outras modalidades de fórmula (1), (la), (Ibi), (Ib-ii), (Ib- iii), (Ib-iv), (Ib-v), (Ib-vi), (Ib-vii), (Ib-viii), (Ib-ix), (Ib-x), (Ib-xi), (Ib-xii), (Ib- xiii), (Ib-xiv), (Ib-xv), (Ib-xvi), (Ib-xvil), ou (Ib-xviii), incluindo as submodalidades de cada uma dessas fórmulas descritas acima, a região de ligante (L) é zo 7 ? Fo Efetor 7 z A * Px 7 7º < ” > eretor em que:

[00138] Aé-(Ci-Cs)alquileno-O-C(O);

[00139] Xé-O-;

[00140] Dé-(Ci-Cs)alquileno- ou -(C3-C5)alquenileno-;

[00141] e cada Zº é como definido em qualquer uma das modalidades neste relatório específico.

[00142] Em outras modalidades de fórmula (1), (la), (Ibi), (Ib-ii), (Ib- iii), (Ib-iv), (Ib-v), (Ib-vi), (Ib-vii), (Ib-viii), (Ib-ix), (Ib-x), (Ib-xi), (Ib-xii), (Ib- xiii), (Ib-xiv), (Ib-xv), (Ib-xvi), (Ib-xvil) ou (Ib-xvili), incluindo as submodalidades de cada uma dessas fórmulas descritas acima, a região de ligante (L) é zs z o $—p—o z em que:

[00143] Aé-(C1r-Ca)alquileno-O-C(O)-;

[00144] Xé-O-

[00145] Dé-(Ci-C2)alquileno- ou -(C3-Ca)alquenileno-;

[00146] e cada Zº é como definido em qualquer uma das modalidades neste relatório específico.

[00147] Em outras modalidades de fórmula (1), (la), (Ib-i), (Ib-ii), (Ib- iii), (Ib-iv), (Ib-v), (Ib-vi), (Ib-vii), (Ib-viii), (Ib-ix), (Ib-x), (Ib-xi), (Ib-xii), (Ib- xiii), (Ib-xiv), (Ibxv), (Ib-xvi), (Ib-xvil) ou (Ib-xvili), incluindo as submodalidades de cada uma dessas fórmulas descritas acima, a região de ligante (L) é

A Do em que:

[00148] Aé-(C1r-Ca)alquileno-O-C(O)-;

[00149] Em outras modalidades de fórmula (1), (la), (Ib-i), (Ib-ii), (Ib- iii), (Ib-iv), (Ib-v), (Ib-vi), (Ib-vii), (Ib-viii), (Ib-ix), (Ib-x), (Ib-xi), (Ib-xii), (Ib- xiii), (Ib-xiv), (Ibxv), (Ib-xxvi), (Ib-xvil) ou (Ib-xvili), incluindo as submodalidades de cada uma dessas fórmulas descritas acima, a região de ligante (L) é o Do! em que

[00150] Aé-(C1r-Ca)alquileno-O-C(O)-; e

[00151] Dé-CH2- ou -CH2-C(H)=C(H-.

[00152] Em outra modalidade, o derivado de fosforamidato de gemcitabina possui ligado ao átomo P um componente de a- aminoácido e o outro grupo de hidroxila no átomo P está em uma forma de base livre. Em outra modalidade, o derivado de fosforamidato de gemcitabina possui ligado ao átomo P uma componente de a- aminoácido e o outro grupo de hidroxila no átomo P está em uma forma de sal. Em outra modalidade, o derivado de fosforamidato de gemcitabina possui ligado ao átomo P um componente de a- aminoácido e o outro grupo de hidroxila no átomo P possui um grupo de solubilização ligado, tal como uma heterocicloalquilalquila. Em outra modalidade, o derivado de fosforamidato de gemcitabina possui ligado ao átomo P um componente de aril-O e um componente de a- aminoácido. Em outras modalidades, o derivado de a-aminoácido pode ser um aminoácido de ocorrência natural ou de ocorrência não natural em qualquer uma das modalidades acima.

[00153] Em outras modalidades dos compostos tendo as fórmulas (1), (la), (Ib-i), (Ib-ii), (Ib-iii), (Ib-iv), (Ib-v), (Ib-vi), (Ib-vii), (Ib-viii), (Ib-ix), (Ib-x), (Ib-xi), (Ib-xii), (Ib-xiii), (Ib-xiv), (Ib-xv), (Ib-xvi), (Ib-xvii) ou (Ib- xviii), ou um sal, éster, amida, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, o -Efetor é das fórmulas (b), (c), (d) ou (e): O. % H o *N YN QN A u Y Oo * RE-G-P-ORTO N Y RONAN / ã. Ex 2” e = o E GF Rº ; O=P-Rº GS ; &) ne O. O H oR ÃO nº H $-N QN aii AO seio ” y M R | F o ; F Rº O=P-M

NH (d) ou RAR! OS — (e) * Re em que:

[00154] Gé-N(H)-ou-O-;

[00155] M é -OH, -O-arila, -O-(C1-Cs)alquil-heterocicloalquila, -O" Nat, -O" EtaNH*, -O" K* ou

[00156] -O NH.

[00157] Mº é -O'º Nat, -O E6NH', -O K* ou -O NH, NHC(R*RY)C(O)XR?;

[00158] Xé-O-ou-N(Ri)-

[00159] RºéHd;

[00160] Rº é -O-RPº quando G for -N(H)-, em que Rº é arila, arilalquila, — heteroarila, — heteroarilalquila, — alguila, — cicloalquila, alcoxialquila, aciloxialquila, alquilticalquila, alquiltiocarbonilalquila, - alquil-C(=0)-O-R, -alquil-O-C(=O)-R%, ou -alquil-C(Rº9)RÍ, em que qualquer uma das partes de alquila, heteroarila ou arila de Rº pode ser substituída com halo, alquila ou alcóxi;

[00161] ouRº? é M? quando G for -O-;

[00162] Rº é arilaá -C(O)-arilay arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, alquila, cicloalquila, alcoxialquila, aciloxialquila, alquiltioalquila, alquiltiocarbonilalquila, -alquil-C(=O0)-O-Rº, -alquil-O- C(=O)-Rº, ou -alquil-C(Rº)RÍ, em que qualquer uma das partes de alquila, heteroarila ou arila de Rº pode ser substituída com halo, alquila ou alcóxi, em que qualquer uma das partes de alquila, heteroarila ou arila de Rº pode ser substituída com halo, alquila ou alcóxi;

[00163] RºéHoualquila;

[00164] Rº é -alquiltio-(C1-Ca5)alquila ou -alquilóxi-(C1-Ca5)alquila;

[00165] Rié-alquiltio-(C1-Ca5)alquil ou -alquilóxi-(C1-Ca5)alquila;

[00166] R*e R/ são cada um independentemente H, ou alquila opcionalmente substituída com heterocicloalquila ou alcoxiarila, ou R* e R”, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um grupo cicloalquila, arila ou heteroarila; e

[00167] Rº é -(CrCs)algquila opcionalmente substituída com heterocicloalquila ou arila.

[00168] Em outras modalidades de fórmula (1), (la), (Ibi), (Ib-ii), (Ib- iii), (Ib-iv), (Ib-v), (Ib-vi), (Ib-vii), (Ib-viii), (Ib-ix), (Ib-x), (Ib-xi), (Ib-xii), (Ib- xiii), (Ib-xiv), (Ib-xv), (Ib-xvi), (Ib-xvii), (Ib-xviii), (le-i), (Ic-ii), (Ic-iii), (lc- iv), (Ie-v), (Ic-vi), (lIe-vii), (Ie-viil), (Ie-b), (Ic-x), (Ic-xi), (Ic-xii), (Ic-xiii), (Ic- xiv), (le-xv), (Ic-xvi), (Ic-xvii), (Ic-xviii), (Ic-xix) ou (Ico), incluindo as submodalidades de cada uma dessas fórmulas descritas no relatório descritivo,

[00169] -Efetor possui uma das seguintes estruturas: Hu jo Pi %N, Nº, 4X o. AS 17 o. X digita 7 Peirce ENE IA O SS XY ca o A po Nº) n Po = SEE Str ANNA on O SE om % RANA os “x Que 27 ES 1 QE O POr ENT O FX or FAX om AX o Ex QE O q é yr O é O. ó so Ro EA SRD TA 0 0H <a e é a, + É , + *. Vo e NX o RX x OH OH es | Ea ; < EO <A E ENA Er? ' 5

[00170] em que M é -O-(C1-C3)alquil-N-morfolino, -O" Na+, -O" EtaNH”*, -O" K* ou -O' NH.

[00171] Outras modalidades dos compostos tendo as fórmulas (1) relacionadas em qualquer uma ou mais das seguintes fórmulas (lIc-i), (Ic-ii), (Ie-iii), (Ie-iv), (le-v), (le-vi), (Ie-vii), (Ic-viii), (Ie-ix), (Icx), (Ic-xi), (Ie-xii), (le-xiii), (Ie-xiv), (Ie-xv), (Ic-xvi), (Ie-xvii), (Ic-xviii), (Ic-xix) ou (Ic- xx): z z z z RE Ro %N s A R Roo %N A 0 H Y A x P o. y o, À

FNAS PIÁALIAZ TOCA TOAÇIA ; Ea ; DA SUSa E e) zo z z RE RO %WnN H . RR O %Xn À S XÃA,ÇP. o SA o ÁS. XANP, o Ny PA 3 YO No SNOEN AAA /Z Por Pe E" EOAILÇTE no E Ff (Io-vi) (es) z z RR o o, " a RE RO o. H a RB YAN A ox o VN A AS. KANAAN AU À dz ANP, o, x =) A Yv MNE A. (Dz VM E = | Ne : no E ' : (e-viii) (e o. À z o X z RE RO H = R RO 4 vo) * NH, o, E: No O Vo ri PAD IAE roer Yº ) VE $ no E oo no EF ! (le-v) (leo) R Ro o, yu x 2 o, Taz 28 SINA SO RE RO Ns A VroAEAS PA LA Ao No IA Pe no E” se º no 1 dem '

mo NAN) a TX into NAN ANA, 7 (exi) fox ES o, oz o %Xn 4 7 mo SENA > RO SINA LST: Rino NAN IA dz Loiro r & e “ " E 2 N : É (oxvi) (le-xii) ,» o -» - o o nu ZÉ 8 NA o co SNK s NE, o. DA YA A dz Rº ao NO No Io ÁS AREN Mo = SW -N “O m E Ô N : ç SE º ; (exi) (exviii) o o. Hu E o. Ez e NH AS. e NA = R -P O, O, R WN Ss AR ENO NDA JA, z de INTO DO DA YU À dz om (le-xix) Ro So %x H x 1 Ro Oo WA H x 5 A o. yN NS. he o. wN XL. Roe ro SS zo amoo ro A TT É É : (lexv) (le) ou um sal, éster, amida, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das fórmulas acima, em que:

[00172] Z,Z1, e Zº são cada um de modo independente metila opcionalmente substituída com 1 a 3 halo, metóxi opcionalmente substituído com 1 a 3 halo, ou metóxi deuterado;

[00173] Rº é -(Cr-Cs)alguila opcionalmente substituída com heterocicloalquila ou alxoxiarila;

[00174] RºéH, halo, alquila, -(C1-Cs)alquila ou -(C1-Cs)alcóxi;

[00175] Rº é -(CrCs)alguila opcionalmente substituída com heterocicloalquila ou arila; e

[00176] M é -OH, -O-arila, -O-(C1-Cs)alquil-heterocicloalquila, -O" Nat, -O" EtaNH*, -O K*,

[00177] -O NH, ou N-C(RRY”)JC(O)XR?.

[00178] Em outras modalidades de qualquer uma das fórmulas (lc- i), (Ic-ii), (Ic-ii), (Ic-iv), (lIc-v), (Ic-vi), (Ie-vii), (Ic-vii), (Ic-ix), (Ic-x), (Ic-xi), (Ie-xii), (Ie-xiii), (Ie-xiv), (Ie-xv), (Ic-xvi), (Ic-xvii), (Ic-xviii), (Ilc-xix) ou (Ic-

xx), ou um sal ésteri amida, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo:

[00179] Rº é -(CrCs)alguila opcionalmente substituída com heterocicloalquila ou arila;

[00180] Rº é -(Cr-Cs)alguila opcionalmente substituídoa com heterocicloalquila ou alxoxiarila; e

[00181] Mé-O-(C1-Cs)alquil-heterocicloalquila, -O" Na+, -O" Et:NH*, -o K*

[00182] -O NH, ou N-C(R*RY”)JC(O)XR?.

[00183] Em outras modalidades de qualquer uma das fórmulas (lc- i), (Ie), (Ic-iii), (Ie-iv), (Ic-v), (Ie-vi), (Ie-vii), (Ic-viii), (Ie-ib), (Ic-x), (Ic-xi), (Ie-xii), (Ie-xiii), (Ie-xiv), (Ie-xv), (Ie-xvi), (Ie-xvii), (Ie-xviii), (Ic-xix) ou (Ic- xx), ou um sal éster, amida, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo:

[00184] Rº é -(Cri-Cs)jalguila opcionalmente substituída com heterocicloalquila ou alxoxiarila;

[00185] Rº é -(CrCs)alguila opcionalmente substituída com heterocicloalquila ou arila; e

[00186] Mé-O Nat,-O EtaNH*,-O K* ou

[00187] -O NH.

[00188] Em outras modalidades de qualquer uma das fórmulas (lc- i), (Ie-ii), (Ic-iii), (Ic-iv), (Ie-v), (lIe-vi), (Ie-vii), (Ic-viii), (Ic-ix), (lex), (Ic-xi), (Ie-xii), (Ie-xiii), (Ie-xiv), (Ie-xv), (Ic-xvi), (Ie-xvii), (Ie-xviii), (Ie-xix) ou (Ic- xx), ou um sal, ésteri amida, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo:

[00189] Rº é -(Cr-Cs)alguila opcionalmente substituída com heterocicloalquila ou alxoxiarila;

[00190] Rº é -(CrCs)alguila opcionalmente substituída com heterocicloalquila ou arila; e

[00191] MéEt;NH"*.

[00192] Em outras modalidades de qualquer uma das fórmulas (lc- i), (Ie-ii), (Ie-iii), (lIe-iv), (Ie-v), (lIe-vi), (Ie-vii), (Ie-viii), (Ie-ix), (lex), (Ie-xi), (Ie-xii), (le-xiii), (Ie-xiv), (Ie-xv), (Ic-xvi), (Ie-xvii), (Ic-xviii), (Ic-xix) ou (Ic- xx), ou um sal, ésteri, amida, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo:

[00193] Rº é -(Cri-Cs)jalguila opcionalmente substituída com heterocicloalquila ou alxoxiarila;

[00194] Rº é -(CrCs)alguila opcionalmente substituída com heterocicloalquila ou arila; e

[00195] Mé-O-(C1-Cs)alquil-heterocicloalquila.

[00196] Em outras modalidades de qualquer uma das fórmulas (lc- i), (Ie-ii), (Ie-iii), (Ie-iv), (Ie-v), (lIe-vi), (Ie-vii), (Ie-viii), (Ie-ix), (lex), (Ie-xi), (Ie-xii), (le-xiii), (Ie-xiv), (Ie-xv), (Ie-xvi), (Ie-xvii), (Ie-xviii), (Ie-xix) ou (lc- xx), ou um sal éster, amida, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo:

[00197] Rº é -(Cr-Cs)alguila opcionalmente substituída com heterocicloalquila ou alxoxiarila;

[00198] Rº é -(Cr-Cs)alguila opcionalmente substituído com heterocicloalquila ou arila; e

[00199] “Mé N-C(RR)C(O)XR?.

[00200] Em outras modalidades de fórmula (1), (la), (Ib-i), (Ib-ii), (Ib- iii), (Ib-iv), (Ib-v), (Ib-vi), (Ib-vii), (Ib-viii), (Ib-ix), (Ib-x), (Ib-xi), (Ib-xii), (Ib- xiii), (Ib-xiv), (Ib-xv), (Ib-xvi), (Ib-xvii), (Ib-xvii), (le-i), (Ic-ii), (Ic-iii), (Ic- iv), (Ie-v), (Ic-vi), (Ie-vii), (Ie-viii), (Ie-bJ, (Ie-x), (Ic-xi), (Ic-xii), (Ie-xiii), (Ic- xiv), (le-xv), (Ic-xvi), (Ic-xvii), (Ic-xviii), (Ic-xix) ou (Ico), incluindo as submodalidades de cada uma dessas fórmulas descritas acima, ou um sal, éster, amida, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, Z?, Zº e Z1, quando presentes, são cada um metóxi ou metóxi deuterado.

[00201] Em outras modalidades de fórmula (1), (la), (Ib-i), (Ib-ii), (Ib-

iii), (Ib-iv), (Ib-v), (Ib-vi), (Ib-vii), (Ib-viii), (Ib-ix), (Ib-x), (Ib-xi), (Ib-xii), (Ib- xiii), (Ib-xiv), (Ilbxv), (Iboxvi), (Ib-xvil) ou (Ib-xvili), incluindo as submodalidades de cada uma dessas fórmulas descritas acima, ou um sal, éster, amida, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, Z?, Zº e Z1, quando presentes, são cada um metóxi opcionalmente substituído com 1 a 3 halo, ou metóxi deuterado, e Efetor é como definido em qualquer uma das modalidades descritas no relatório descritivo.

[00202] Em outras modalidades de fórmula (1), (la), (Ibi), (Ib-ii), (Ib- iii), (Ib-iv), (Ib-v), (Ib-vi), (Ib-vii), (Ib-viii), (Ib-ix), (Ib-x), (Ib-xi), (Ib-xii), (Ib- xiii), (Ib-xiv), (Ib-xv), (Ib-xvi), (Ib-xvii), (Ib-xvii), (lei), (Ie-ii), (Ic-iii), (Ic- iv), (Ie-v), (Ie-vi), (lIe-vii), (Ie-viil), (Ie-b), (lex), (Ie-xi), (Ie-xii), (Ie-xiii), (Ic- xiv), (le-xv), (Ie-xvi), (Ie-xvii), (Ie-xviii), (Ic-xix) ou (Ico), incluindo as submodalidades de cada uma dessas fórmulas descritas acima, ou um sal, éster, amida, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, Zº e Zº são cada um independentemente bromo ou flúor e Zº, quando presente, é metóxi opcionalmente substituído com 1 a 3 halo, ou metóxi deuterado.

[00203] Em outras modalidades de fórmula (1), (la), (Ib-i), (Ib-ii), (Ib- iii), (Ib-iv), (Ib-v), (Ib-vi), (Ib-vii), (Ib-viii), (Ib-ix), (Ib-x), (Ib-xi), (Ib-xii), (Ib- xiii), (Ib-xiv), (Ib-xv), (Ib-xvi), (Ib-xvii), (Ib-xviii), (le-i), (Ic-ii), (Ic-iii), (lc- iv), (Ie-v), (Ie-vi), (Ie-vii), (Ie-vii), (Ie-bJ, (Ie-x), (Ic-xi), (Ie-xii), (Ie-xiii), (Ic- xiv), (le-xv), (Ie-xvi), (Ic-xvii), (Ic-xviii), (Ic-xix) ou (Ic-xx), incluindo as submodalidades de cada uma dessas fórmulas descritas acima, ou um sal, éster, amida, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, Zº e Zº são cada um independentemente bromo ou flúor; Zº, quando presente, é metóxi opcionalmente substituído com 1a3 halo, ou metóxi deuterado; e Efetor é como definido em qualquer uma das modalidades descritas no relatório descritivo.

[00204] Em outras modalidades de fórmula (1), (la), (Ib-i), (Ib-ii), (Ib-

iii), (Ib-iv), (Ib-v), (Ib-vi), (Ib-vii), (Ib-viii), (Ib-ix), (Ib-x), (Ib-xi), (Ib-xii), (Ib- xiii), (Ib-xiv), (Ib-xv), (Ib-xvi), (Ib-xvii), (Ib-xviii), (lei), (Ic-ii), (Ic-iii), (Ic- iv), (Ie-v), (Ie-vi), (Ie-vii), (Ic-viii), (Ic-ix), (lex), (Ie-xi), (Ie-xii), (Ic-xiii), (lIc- xiv), (lIe-xv), (Ic-xvi), (Ic-xvii), (Ic-xviii), (Ic-xix) ou (lc-xx), incluindo as submodalidades de cada uma dessas fórmulas descritas acima, ou um sal, éster, amida, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, Efetor possui uma das seguintes estruturas: o Ney HS o RE 14 AN Hi; po. > AN ANDP, = MN Abi o: = pone Agi Ator o, %N 2% o ES NH o 4. fo) HT ROO or FIA on Fo as DD qo Sao TP, PY PNY a x té é Se x A en x " ES

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FADA AX A x Pia OM) o AX o + ex, " % ie Pp * % "O 1. IO õ Tr No ou AAA x x | õ em que M é -O-(C1-C3)alquil-N-morfolino, -Oarila, -O" Na+, -O" EtaNH*, -O" K* ou -O" NH4y*. Em outra modalidade, M é -O-(CH>2)3-N-morfolino, - Oarila, -O" Na+, -O" EtdNH*, -O" K* ou -Oº NH.

[00205] “Outra modalidade dos compostos de fórmula (1) é um ou mais dos compostos de 1 a 22 descritos nos Exemplos contidos nesta invenção, ou um sal, éster, amida, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável de qualquer um ou mais dos compostos de 1 a 22.

[00206] A parte efetora dos compostos de fórmula (I) é a parte que fornece o efeito direcionado desejado nas células, tipicamente aquelas em que o CYP1B1 é expresso. Em todas as modalidades da fórmula (1), a parte ligante da fórmula (1) é ligada diretamente à parte de base de sustentação de amino do componente efetor da fórmula (1). Quando liberada, a molécula efetora possui um efeito farmacológico discernível nas células nas quais é liberada.

[00207] A molécula efetora possui um efeito citostático ou citotóxico sobre a célula que serve para fazer com que sua liberação seja expressa (por exemplo, células de expressão de CYP1B1). Como se sabe, uma molécula citotóxica é uma molécula tóxica para as células, ao passo que um agente citostático é aquele que suprime o crescimento e/ou replicação das células.

[00208] Para uso de acordo com a presente invenção, os compostos ou um sal, solvato, éster ou amida fisiologicamente aceitável dos mesmos aqui descritos, podem ser apresentados como uma formulação farmacêutica, compreendendo o composto ou seu sal, éster, amida ou outro derivado fisiologicamente funcional fisiologicamente aceitável, juntamente com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis para tal e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos e/ou profiláticos. Quaisquer veículos são aceitáveis no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não deletérios para o receptor dos mesmos.

[00209] Exemplos de sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção incluem sais de adição de ácido formados com ácidos carboxílicos orgânicos, tais como ácidos acético, láctico, tartárico, maleico, cítrico, pirúvico, oxálico, fumárico, oxaloacético, isetiônico, lactobiônico e succínico; ácidos sulfônicos orgânicos tais como os ácidos metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico e p-toluenossulfônico, e os ácidos inorgânicos, tais como os ácidos clorídrico, sulfúrico, fosfórico e sulfâmico.

[00210] A determinação de ésteres ou amidas fisiologicamente aceitáveis, particularmente ésteres, está dentro das habilidades daqueles versados na técnica.

[00211] Pode ser conveniente ou desejável preparar, purificar e/ou manusear um solvato correspondente dos compostos descritos nesta invenção, que podem ser utilizados em qualquer um dos usos/métodos descritos. O termo solvato é aqui utilizado para se referir a um complexo de soluto, tal como um composto ou sal do composto, e um solvente. Se o solvente for água, o solvato pode ser denominado um hidrato, por exemplo, um mono-hidrato, di-hidrato, tri-hidrato, etc., dependendo do número de moléculas de água presentes por molécula de substrato.

[00212] Será observado que os compostos da presente invenção podem existir em várias formas estereoisoméricas e os compostos da presente invenção como aqui definidos incluem todas as formas estereoisoméricas e suas misturas, incluindo enantiômeros e misturas racêmicas. A presente invenção inclui dentro do seu escopo o uso de qualquer forma estereoisomérica ou mistura de estereoisômeros, incluindo os enantiômeros individuais dos compostos de fórmula (1), assim como misturas total ou parcialmente racêmicas de tais enantiômeros.

[00213] Também será entendido por aqueles versados na técnica que os SMDCs anticâncer, tais como aqueles aqui descritos, podem ser direcionados para tumores específicos mediante a ligação de um componente de direcionamento de tumor tal como peptídeo de direcionamento de tumor, por exemplo, pequenos peptídeos identificados através do desenvolvimento de bibliotecas de peptídeos apresentados em fagos. Esses peptídeos ou outros componentes podem auxiliar no direcionamento de conjugados compreendendo-os a um câncer específico, particulammente um tumor sólido. Consequentemente, o fornecimento de tais conjugados, isto é, de um composto da invenção conjugado a um componente de direcionamento ao tumor, forma um outro aspecto desta invenção, assim como as composições, usos e métodos descritos nesta invenção que compreendem ou envolvem o uso de tais conjugados.

[00214] Os compostos da presente invenção podem ser preparados utilizando reagentes e técnicas facilmente disponíveis na técnica e/ou métodos exemplares como descritos a seguir. Observou-se que os compostos da presente invenção apresentam citotoxicidade em células que expressam a enzima CYP1B1, mas são substancialmente não tóxicos em células normais que não expressam CYP1B1. Os compostos da invenção também podem apresentar citotoxicidade nas células que expressam a enzima CYP1A1. Na prática, portanto, os compostos da invenção são pró-fármacos não tóxicos que são convertidos (normalmente pelo CYP1B1) em agentes citotóxicos.

[00215] —Adequadamente, os compostos da invenção possuem um valor de citotoxicidade IC5so conforme definido abaixo ou de menos do que 10 uM, vantajosamente menos do que 5 uM, por exemplo, menos do que 1,0 uM ou 0,5 uM.

[00216] Em algumas modalidades, a citotoxicidade de um composto da invenção pode ser medida mediante a incubação do composto em diferentes diluições em série com células projetadas para expressar CYP1B1. Adequadamente, as referidas células podem ser células de ovário de hamster chinês (CHO), que podem conter CYP1B1 recombinante e redutase do citocromo P-450 (CPR). Altos níveis de enzima funcional quando coexpressa com a redutase P-450 humana podem ser alcançados utilizando a amplificação do gene diidrofolato redutase (DHFR). Tipicamente, as células modificadas podem ser incubadas com o composto e, após um período de tempo adequado (por exemplo, 96 horas), incubadas posteriormente (por exemplo, durante 1,5 hora) com um reagente de ensaio adequado para fornecer uma indicação do número de células vivas na cultura. Um reagente de ensaio adequado é o MTS (ver abaixo) que é biorreduzido pelas células em um produto formazan que é solúvel em meio de cultura de tecidos. A absorbância do produto formazan pode ser medida diretamente em 510 nm, e o produto formazan quantitativo conforme medido pela quantidade de absorbância em 490 nm ou 510 nm é diretamente proporcional ao número de células vivas na cultura. À título de comparação, os valores de ICso dos compostos da invenção também podem ser medidos nas células (por exemplo, células de ovário de hamster chinês) que não contêm CYP1B1, por exemplo, células de CHO do tipo selvagem. Os compostos da invenção podem ter adequadamente uma seletividade de dobrapara células que expressam CYP1B1 de pelo menos 10, onde a "seletividade de dobra" é definida como o quociente do valor de ICso de um determinado composto nas células que não expressam CYP1 e o valor de IC5o do mesmo composto em células de expressão de CYP1B1.

[00217] Em algumas modalidades, a citotoxicidade de um composto da invenção também pode ser medida através da incubação do composto em diferentes diluições em série com células tumorais de cabeça e pescoço primárias derivadas de pacientes com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço.

[00218] Em algumas modalidades, a eficácia in vivo de um composto da invenção pode ser medida mediante a implantação das células tumorais de carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço que expressam constitutivamente CYP1B1 por via subcutânea no flanco de um camundongo nu para gerar modelos de xenoenxerto de tumor humano primário e medição do efeito do tratamento com SMDC no crescimento do tumor.

[00219] Em algumas modalidades, os parâmetros farmacocinéticos in vivo (AUC, concentração, tmax, t.) de um composto desta invenção podem ser medidos no plasma e tecidos de espécies de roedores e não roedores, incluindo camundongo, rato, cachorro e macaco.

[00220] Como tal, a presente invenção também abrange o uso de um ou mais dos compostos da invenção, incluindo os ésteres, amidas, sais, solvatos e SMDCs farmaceuticamente aceitáveis acima mencionados, para uso no tratamento do corpo humano ou animal por terapia, particularmente o tratamento ou profilaxia de condições proliferativas, tais como, por exemplo, distúrbios ou doenças proliferativas, em seres humanos e animais não humanos, incluindo condições proliferativas que estão em certas modalidades da invenção caracterizadas por células que expressam CYP1IB1. Mais particularmente, a invenção compreende o uso de um ou mais dos compostos da invenção para o tratamento de cânceres caracterizados em certas modalidades da invenção pela expressão de CYP1B1.

[00221] Por "condição proliferativa" nessa invenção entende-se uma doença ou distúrbio que é caracterizado por uma proliferação celular indesejada ou não controlada de células excessivas ou anormais que são indesejáveis, tal como crescimento neoplásico ou hiperplásico, seja in vitro ou in vivo. Exemplos de condições proliferativas são proliferação celular pré-maligna e maligna, incluindo neoplasias e tumores malignos, cânceres, leucemias, psoríase, doenças ósseas, distúrbios fibroproliferativos (por exemplo, de tecidos conjuntivos) e aterosclerose.

[00222] Dita condição proliferativa pode ser caracterizada em certas modalidades da invenção por células que expressam CYP1B1.

[00223] Dita condição proliferativa pode ser selecionada de câncer de bexiga, cérebro, mama, cólon, cabeça e pescoço, rim, pulmão, fígado, ovário, próstata e pele. Em algumas modalidades, a referida condição proliferativa pode compreender um tumor sólido.

[00224] Outra modalidade se refere a um método de tratamento ou profilaxia de uma condição proliferativa, o dito método compreendendo a administração a um indivíduo de uma quantidade terapêutica ou profilaticamente útil de um composto de acordo com a fórmula (I), incluindo todas as modalidades da fórmula (1), ou sal, éster, amida ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a condição proliferativa é câncer de bexiga, cérebro, mama, cólon, cabeça e pescoço, rim, pulmão, fígado, ovário, próstata e pele.

[00225] Por "tratamento" nessa invenção entende-se o tratamento por terapia, seja de um ser humano ou de um animal não humano (por exemplo, em aplicações veterinárias), em que algum efeito terapêutico desejado na condição proliferativa é alcançado; por exemplo, a inibição do progresso do distúrbio, incluindo uma redução na taxa de progresso, uma parada na taxa de progresso, melhora do distúrbio ou cura da condição. O tratamento como uma medida profilática também está incluído. As referências aqui feitas à prevenção ou profilaxia não indicam ou exigem a prevenção completa de uma condição; a sua manifestação pode, em vez disso, ser reduzida ou retardada por meio de profilaxia ou prevenção de acordo com a presente invenção. Por uma "quantidade terapeuticamente eficaz" nessa invenção entende-se uma quantidade de um ou mais compostos da invenção ou uma formulação farmacêutica que compreende um ou mais compostos, que é eficaz para produzir tal efeito terapêutico, proporcional a uma relação benefício/risco razoável.

[00226] Os compostos da presente invenção podem, portanto, ser utilizados como agentes anticancerígenos. Pelo termo "agente anticancerígeno" nessa invenção significa um composto que trata um câncer (isto é, um composto que é útil no tratamento de um câncer). O efeito anticancerígeno dos compostos da invenção pode surgir através de um ou mais mecanismos, incluindo a regulação da proliferação celular, a inibição da angiogênese, a inibição da metástase, a inibição da invasão ou a promoção de apoptose.

[00227] Será observado que as dosagens apropriadas dos compostos da invenção podem variar de paciente para paciente. À determinação da dosagem ideal geralmente envolverá o equilíbrio do nível de benefício terapêutico contra qualquer risco ou efeitos colaterais deletérios dos tratamentos da presente invenção. O nível de dosagem selecionado dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto particular, a via de administração, o tempo de administração, a taxa de excreção do composto, a duração do tratamento, outros medicamentos, compostos ou materiais utilizados em combinação e a idade, sexo, peso, condição, saúde geral e histórico médico anterior do paciente. A quantidade de compostos e a via de administração ficarão, em última instância, ao critério do médico, embora geralmente a dosagem seja para atingir concentrações locais no sítio de ação de modo a alcançar o efeito desejado.

[00228] A administração in vivo pode ser efetuada em uma dose, contínua ou intermitentemente ao longo do curso do tratamento. Os métodos de determinação do meio mais eficaz e dosagem de administração são bem conhecidos de uma pessoa versada na técnica e irão variar com a formulação utilizada para terapia, o propósito da terapia, a célula alvo a ser tratada e o indivíduo a ser tratado. As administrações únicas ou múltiplas podem ser realizadas com o nível de dose e o padrão selecionado pelo médico assistente.

[00229] As formulações farmacêuticas incluem aquelas adequadas para administração oral, tópica (incluindo dérmica, bucal e sublingual), retal ou parenteral (incluindo subcutânea, intradérmica, intramuscular e intravenosa), nasal e pulmonar, por exemplo, através de inalação. À formulação — pode, quando apropriadoy ser convenientemente apresentada em unidades de dosagem discretas e pode ser preparada por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. Os métodos tipicamente incluem a etapa de colocar em associação um composto ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos e depois, se necessário, moldar o produto na formulação desejada.

[00230] As formulações farmacêuticas adequadas para administração oral em que o veículo é um sólido são mais preferivelmente apresentadas como formulações de dose unitária, tais como bolos, cápsulas ou comprimidos, cada um contendo uma quantidade predeterminada de composto ativo. Um comprimido pode ser produzido através de compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos prensados podem ser preparados através da compressão em uma máquina adequada de um composto ativo em uma forma de fluxo livre, tal como um pó ou grânulos opcionalmente misturados com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte, agente lubrificante, agente tensoativo ou agente dispersante. Os comprimidos moldados podem ser produzidos pela moldagem de um composto ativo com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem ser opcionalmente revestidos e, se não revestidos, podem opcionalmente ser marcados. As cápsulas podem ser preparadas mediante o carregamento de um composto ativo, isoladamente ou em mistura com um ou mais ingredientes acessórios, nas estruturas da cápsula, e depois selando-o da maneira usual. As pílulas são análogas às cápsulas em que um composto ativo juntamente com qualquer ingrediente acessório é selado em um envelope de papel de arroz. Um composto ativo também pode ser formulado como grânulos dispersíveis, que podem, por exemplo, ser colocados em suspensão em água antes da administração ou borrifados nos alimentos. Os grânulos podem ser embalados, por exemplo, em um sache. As formulações adequadas para administração oral em que o veículo é um líquido podem ser apresentadas como uma solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso, ou como uma emulsão líquida de óleo em água.

[00231] As formulações para administração oral incluem formas de dosagem de liberação controlada, por exemplo, comprimidos em que um composto ativo é formulado em uma matriz de controle de liberação apropriada ou é revestido com uma película de controle de liberação adequada. Tais formulações podem ser particularmente convenientes para uso profilático.

[00232] As formulações farmacêuticas adequadas para administração retal em que o veículo é um sólido são mais preferivelmente apresentadas como supositórios de dose unitária. Os veículos adequados incluem manteiga de cacau e outros materiais comumente utilizados na técnica. Os supositórios podem ser convenientemente formados através da mistura de um composto ativo com os veículos amolecidos ou fundidos seguido de resfriamento e moldagem em moldes.

[00233] As formulações farmacêuticas adequadas para administração parenteral incluem soluções ou suspensões estéreis de um composto ativo em veículos aquosos ou oleaginosos.

[00234] As preparações injetáveis podem ser adaptadas para injeção em bolo ou infusão contínua. Tais preparações são convenientemente apresentadas em recipientes de dose unitária ou múltiplas doses, que são selados após a introdução da formulação até serem necessários para uso. Alternativamente, um composto ativo pode estar na forma de pó que é constituído com um veículo adequado, tal como água estéril livre de pirógeno, antes do uso.

[00235] Um composto ativo também pode ser formulado como preparações de depósito de ação prolongada, que podem ser administradas por injeção intramuscular ou por implantação, por exemplo, por via subcutânea ou por via intramuscular. As preparações de depósito podem incluir, por exemplo, materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados ou resinas de troca iônica. Essas formulações de ação prolongada são particularmente convenientes para uso profilático.

[00236] As formulações adequadas para administração pulmonar através da cavidade bucal são apresentadas de tal modo que as partículas contendo um composto ativo e desejavelmente com um diâmetro na faixa de 0,5 a 7 mícrons são liberadas na árvore brônquica do receptor.

[00237] Como uma possibilidade, tais formulações estão na forma de pós finamente triturados que podem ser convenientemente apresentados em uma cápsula perfurável, adequadamente de, por exemplo, gelatina, para uso em um dispositivo de inalação, ou alternativamente como uma formulação autopropulsora compreendendo um composto ativo, um propulsor líquido ou gasoso adequado e, opcionalmente, outros ingredientes tais como um tensoativo e/ou um diluente sólido. Os propulsores líquidos adequados incluem propano e os clorofluorocarbonos, e os propulsores gasosos adequados incluem dióxido de carbono. As formulações autopropulsoras também podem ser empregadas em que um composto ativo é dispensado na forma de gotículas de solução ou suspensão.

[00238] Essas formulações autopropulsoras são análogas àquelas conhecidas na técnica e podem ser preparadas por procedimentos estabelecidos. Adequadamente elas são apresentadas em um recipiente fornecido com uma válvula manualmente operável ou de funcionamento automático, tendo as características de pulverização desejadas; vantajosamente, a válvula é de um tipo medido que libera um volume fixo, por exemplo, de 25 a 100 microlitros, em cada operação da mesma.

[00239] Como outra possibilidade, um composto ativo pode estar na forma de uma solução ou suspensão para uso em um atomizador ou nebulizador, em que uma corrente de ar acelerada ou agitação ultrassônica é empregada para produzir uma névoa de gotículas finas para inalação.

[00240] As formulações adequadas para administração nasal incluem preparações geralmente semelhantes àquelas descritas acima para administração pulmonar. Quando dispensadas, tais formulações devem desejavelmente ter um diâmetro de partícula na faixa de 10 a 200 mícrons para permitir a retenção na cavidade nasal; isto pode ser conseguido, conforme apropriado, através do uso de um pó com um tamanho de partícula adequado ou escolha de uma válvula apropriada. Outras formulações adequadas incluem pós não refinados tendo um diâmetro de partícula na faixa de 20 a 500 mícrons, para administração por inalação rápida através da passagem nasal de um recipiente mantido perto do nariz, e gotas nasais compreendendo de 0,2 a 5% p/v de um composto ativo em solução ou suspensão aquosa ou oleosa.

[00241] Deve ficar entendido que além dos ingredientes de veículo acima mencionados, as formulações farmacêuticas descritas acima podem incluir um ou mais ingredientes de veículo adicionais, tais como diluentes, tampões, agentes aromatizantes, aglutinantes, agentes tensoativos, espessantes, lubrificantes, conservantes (incluindo antioxidantes) e semelhantes, e substâncias incluídas com o propósito de tornar a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido.

[00242] Os veículos farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos daqueles versados na técnica e incluem, mas não são limitados a estes, tampão de fosfato 0,1 M e de preferência 0,05 M ou solução salina 0,8%. Além disso, os veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser soluções, suspensões e emulsões aquosas ou não aquosas. Exemplos de solventes não aquosos são propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais tais como azeite, e ésteres orgânicos injetáveis tais como oleato de etila. Os veículos aquosos incluem água, soluções, emulsões ou suspensões alcoólicas/aquosas, incluindo solução salina e meio tamponado. Os veículos parenterais incluem solução de cloreto de sódio, dextrose de Ringer, dextrose e cloreto de sódio, óleos de Ringer com lactato ou fixos. Os conservantes e outros aditivos também podem estar presentes, tais como, por exemplo, antimicrobianos, antioxidantes, agentes quelantes, gases inertes e semelhantes.

[00243] As formulações adequadas para formulação tópica podem ser fornecidas, por exemplo, como géis, cremes ou pomadas.

[00244] —“Formulações líquidas ou em pó também podem ser fornecidas as quais podem ser pulverizadas ou polvilhadas diretamente no local a ser tratado, por exemplo, uma ferida ou úlcera. Alternativamente, um veículo tal como uma atadura, gaze, malha ou semelhante, pode ser pulverizado ou polvilhado com a formulação e depois aplicado no local a ser tratado.

[00245] As formulações terapêuticas para uso veterinário podem estar convenientemente na forma de pó ou líquido concentrado. De acordo com a prática de formulação veterinária padrão, os excipientes solúveis em água convencionais, tais como lactose ou sacarose,

podem ser incorporados nos pós para melhorar suas propriedades físicas. Assim, os pós particularmente adequados desta invenção compreendem 50 a 100% p/p e de preferência 60 a 80% p/p dos ingredientes ativos e de O a 50% p/p e de preferência 20 a 40% p/p de excipientes veterinários. Estes pós podem ser adicionados a gêneros alimentícios para animais, por exemplo, por meio de uma pré-mistura intermediária, ou diluídos em água potável para animais.

[00246] Os concentrados líquidos desta invenção contêm adequadamente o composto ou um derivado ou seu sal e podem incluir opcionalmente um solvente veterinariamente aceitável miscível em água, por exemplo, polietileno glicol, propileno glicol, glicerol, glicerol formal ou um tal solvente misturado com até 30% v/v de etanol. Os concentrados líquidos podem ser administrados à água potável dos animais.

[00247] Em geral, uma dose adequada de um ou mais compostos da invenção pode estar na faixa de cerca de 1 ug a cerca de 5000 upg/kg de peso corporal do indivíduo por dia, por exemplo, 1, 5, 10, 25, 50, 100, 250, 1000, 2500 ou 5000 ug/kg por dia. Quando os compostos são um sal, solvato, SMDC ou semelhantes, a quantidade administrada pode ser calculada com base no composto original e, assim, o peso real a ser utilizado pode ser aumentado proporcionalmente.

[00248] Em algumas modalidades, um ou mais compostos da presente invenção podem ser utilizados em terapias de combinação para o tratamento de condições proliferativas do tipo descrito acima, isto é, em conjunto com outros agentes terapêuticos. Exemplos de tais outros agentes terapêuticos incluem, mas não são limitados a estes, inibidores da topoisomerase, agentes alquilantes, antimetabólitos, aglutinantes de DNA e inibidores de microtúbulos (agentes alvo de tubulina), tais como cisplatina, ciclofosfamida, etoposídeo, irinotecan,

fludarabina, 5FU, taxanos ou mitomicina C. Outros agentes terapêuticos serão evidentes para aqueles versados na técnica. Para o caso de compostos ativos combinados com outras terapias, os dois ou mais tratamentos podem ser dados em esquemas de dosagem individualmente variando e por meio de diferentes vias.

[00249] A combinação dos agentes listados acima com um composto da presente invenção deve ficar a critério do médico que selecionaria as dosagens utilizando seu conhecimento geral comum e regimes de dosagem conhecidos por um médico experiente.

[00250] “Quando um composto da invenção é administrado em terapia de combinação com um, dois, três, quatro ou mais, de preferência um ou dois, de preferência um outro agente terapêutico, os compostos podem ser administrados simultânea ou sequencialmente. Quando administrados sequencialmente, eles podem ser administrados em intervalos bem espaçados (por exemplo, durante um período de 5 a 10 minutos) ou em intervalos mais longos (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou mais horas de intervalo, ou mesmo período mais longo, quando necessário), o regime de dosagem preciso sendo compatível com as propriedades dos agentes terapêuticos.

[00251] Os compostos da invenção também podem ser administrados em conjunto com tratamentos não quimioterapêuticos, tais como radioterapia, terapia fotodinâmica, terapia genética, cirurgia e dietas controladas.

[00252] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de diagnóstico de um paciente quanto à presença de células tumorais que expressam a enzima CYP1B1 compreendendo (a) a administração ao paciente de um ou mais compostos da invenção; (b) a determinação da quantidade de metabólito hidroxilado correspondente que é subsequentemente produzido; e (c) a correlação da quantidade com a presença ou ausência das células tumorais no paciente.

[00253] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de (1) identificar a presença de um tumor em um paciente; e (2) tratar o paciente, identificado como necessitando do tratamento, através da administração de uma quantidade terapêutica ou profilaticamente útil de um composto de qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, ou seu sal, éster, amida ou solvato farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, o tumor pode ser identificado mediante o emprego de um biomarcador tumoral. Os biomarcadores tumorais também podem ser úteis no estabelecimento de um diagnóstico específico, tal como determinar se os tumores são de origem primária ou metastática. Para fazer essa distinção, as alterações cromossômicas encontradas nas células localizadas no sítio do tumor primário podem ser pesquisadas em relação àquelas encontradas no sítio secundário. Se as alterações corresponderem, o tumor secundário pode ser identificado como metastático; ao passo que se as alterações forem diferentes, o tumor secundário pode ser identificado como um tumor primário distinto.

[00254] Em outra modalidade, o tumor pode ser identificado por uma biópsia. Exemplos não limitativos de biópsias que podem ser empregadas incluem biópsia aspirativa por agulha fina, uma biópsia por agulha central, uma biópsia assistida por vácuo, uma biópsia guiada por imagem, uma biópsia cirúrgica, uma biópsia incisional, uma biópsia endoscópica, uma biópsia de medula óssea.

[00255] Em outra modalidade, a identificação do tumor pode ser através da formação de imagem por ressonância magnética (MRI) que é um teste que utiliza campos magnéticos para produzir imagens detalhadas do corpo.

[00256] Em outramodalidade, a identificação do tumor pode ser por uma varredura óssea. Em outra modalidade, a identificação do tumor pode ser uma tomografia computadorizada (CT), também chamada de varredura CAT.

[00257] Em outra modalidade, a identificação do tumor pode ser através de uma varredura PET-CT integrada que combina imagens de uma varredura de tomografia por emissão de pósitrons (PET) e uma tomografia computadorizada (CT) que foram executadas ao mesmo tempo utilizando a mesma máquina.

[00258] Em outramodalidade, a identificação do tumor pode ser por um ultrassom, que é um teste de formação imagem que utiliza ondas sonoras de alta frequência para localizar um tumor dentro do corpo.

[00259] Nas modalidades mais específicas, os diagnósticos complementares que podem ser utilizados para ajudar a tratar os pacientes, como uma forma de medicina personalizada, podem ser obtidos da Ventana Medical Systems, Inc., um membro do Roche Group, localizado em 1910 Innovation Park Drive, Tuscon, AZ 85755.

[00260] Os exemplos e o esquema abaixo representam o procedimento sintético geral para os compostos aqui divulgados. A síntese dos compostos aqui divulgados não é limitada por estes exemplos e esquemas. Uma pessoa versada na técnica saberá que outros procedimentos podem ser utilizados para sintetizar os compostos divulgados nesta invenção, e que os procedimentos descritos nos exemplos e esquemas são apenas um desses procedimentos. Nas descrições abaixo, uma pessoa versada na técnica irá reconhecer que condições específicas de reação, reagentes adicionados, solventes e temperaturas de reação podem ser modificadas pela síntese de compostos específicos que se enquadram no escopo desta divulgação. Preparação de Compostos Geral

[00261] Os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) de 1H, ºC e !P foram registrados no solvente indicado em um espectrômetro Bruker Avance DPX 400 MHz. Os desvios químicos são expressos em ppm. Os padrões de divisão de sinal são descritos como singleto (s), singleto amplo (bs), dubleto (d), tripleto (t), quarteto (q), multipleto (m) ou suas combinações. Os espectros de massa por eletrospray (ES) de baixa resolução foram registrados em um espectrômetro de massa Bruker MicroTof, operado em um modo de íon positivo, utilizando metanol/água (95:5) ou acetonitrila solúvel em água (1:1) + ácido fórmico 0,1% como uma fase móvel. As medições por eletrospray de alta resolução foram executadas em um espectrômetro de massa Bruker Microtof. As análises de LC-EM foram executadas com um Agilent HPLC 1100 (Phenomenex Gemini Column 54 C18 110À 50 x 3,0 mm, eluído com (0 a 20% MeOH/H2O) e um detector de arranjo de diodo em série com um espectrômetro de massa Bruker Microtof. Cromatografia de coluna foi executada com sílica gel (230 a 400 mesh) ou RediSepO 4, 12, 40 ou 80 g colunas pré-acondicionadas de sílica. Todos os materiais de partida são comercialmente disponíveis e foram utilizados sem purificação adicional. Todas as reações foram realizadas sob condições secas e inertes, salvo indicação em contrário.

[00262] “Métodos para a preparação e/ou separação e isolamento de estereoisômeros simples de misturas racêmicas ou misturas não racêmicas de estereoisômeros são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, os isômeros opticamente ativos (R) e (S) podem ser preparados utilizando síntons quirais ou reagentes quirais, ou decididos utilizando técnicas convencionais. Os enantiômeros (isômeros R e S) podem ser decididos por métodos conhecidos por uma pessoa de habilidade prática na técnica, por exemplo: através da formação de sais diastereoisoméricos ou complexos que podem ser separados, por exemplo, através de cristalização; por meio da formação de derivados diastereoisoméricos que podem ser separados, por exemplo, através da cristalização, reação seletiva de um enantiômero com um reagente específico entaniomérico, por exemplo, oxidação ou redução enzimática, seguida pela separação dos enantiômeros modificados e não modificados; ou cromatografia em fase gasosa-líquida ou líquida em um ambiente quiral, por exemplo, em um suporte quiral, tal como sílica com um ligante quiral ligado ou na presença de um solvente quiral. Será observado que quando um enantiômero desejado é convertido em outra entidade química por um dos procedimentos de separação descritos acima, uma etapa adicional pode ser necessária para liberar a forma enantiomérica desejada. Alternativamente, o enantiômero específico pode ser sintetizado pela síntese — assimétrica utilizando reagentes opticamente ativos, substratos, catalisadores ou solventes ou através da conversão de um enantiômero em outro através da transformação assimétrica. Para uma mistura de enantiômeros, enriquecida em um enantiômero particular, o enantiômero de componente principal pode ser ainda mais enriquecido (com perda concomitante de rendimento) mediante a recristalização.

[00263] Os exemplos abaixo representam o procedimento sintético geral para os compostos aqui divulgados. A síntese dos compostos aqui divulgados não é limitada por estes exemplos e esquemas. Uma pessoa versada na técnica saberá que outros procedimentos podem ser utilizados para sintetizar os compostos divulgados nesta invenção, e que os procedimentos descritos nos exemplos e esquemas são apenas um desses procedimentos. Nas descrições abaixo, uma pessoa de habilidade prática na técnica reconhecerá que condições específicas de reação, reagentes adicionados, solventes e temperaturas de reação podem ser modificadas pela síntese de compostos específicos que se enquadram no escopo desta divulgação. A menos que especificado de outra forma, os compostos intermediários nos exemplos abaixo, que não contêm uma descrição de como são produzidos, são comercialmente disponíveis para uma pessoa versada na técnica ou podem ser, de outro modo, sintetizados pelo especialista versada utilizando moléculas precursoras comercialmente disponíveis e métodos sintéticos conhecidos na técnica.

[00264] A não ser que especificado de outra forma, os compostos intermediários nos exemplos abaixo, que não contêm uma descrição de como são produzidos, são comercialmente disponíveis para uma pessoa versada na técnica ou podem ser, de outra maneira, sintetizados pelo especialista versado.

EXEMPLOS PREPARATÓRIOS GERAIS PARA PRECURSORES DE ACIONAMENTO

[00265] —Moléculas precursoras de acionamento para os compostos da invenção podem ser preparadas pelos seguintes esquemas sintéticos e efetuando quaisquer modificações necessárias nos materiais de partida, reagentes e/ou condições de reação conhecidas por especialistas em química médica para chegar aos compostos da invenção. As moléculas precursoras sintéticas para estes esquemas são comercialmente disponíveis ou a sua preparação é conhecida na técnica. Exemplo Preparatório 1 Precursores de acionamento de benzofurano

[00266] Os precursores de acionamento de benzofurano (i) em que Zº, Zº e 7º são como definidos no relatório descritivo, podem ser produzidos utilizando o seguinte esquema: OS Br McoxE A neem, DO z Í, oH base zº í o OEt MeOHITHF, 0ºC to rt z S o oH ia ip ;

[00267] A síntese de benzofuran-2-carboxilatos é amplamente conhecida e muitos métodos existem com relação à síntese de intermediários tais como (i-b), Como tais, os materiais de partida de salicilaldeído apropriadamente substituído (i-a) podem ser reagido com um haloacetato tal como etil-2-bromoacetato seguido pela ciclização dos intermediários derivados de ácido formilfenoxiacético [ver: H. Dumont and S. Kostanecki, “Zur kenntnis der cumaron-gruppe,” Chemische Berichte, vol. 42, no. 1, pp. 911—915, 1909]. As ciclizações podem ser realizadas em uma solução alcoólica na presença de um catalisador básico tal como etanolato de sódio, 1,8-diazobiciclo-[5.4.0]- 7-undecano, ou carbonato de potássio. Os ésteres reultantes podem ser depois ainda funcionalizados ou convertidos ao precursor de acionamento desejado utilizando um método conhecido para a redução de um éster de carboxilato em um álcool primário tal como um agente redutor de hidreto de metal (LiAlHa, LiBEtaH ou NaBH:). Exemplo Preparatório 2 Precursores de acionamento de Benzo[b]tiofeno

[00268] Os precursores de acionamento de benzol[b]tiofeno (iii) em que Z?, Zº e Zº são como definidos no relatório descritivo, podem ser produzidos utilizando um dos seguintes esquemas. Esquema (ii) Ss z o e tits, ze o calor * oo CNH A aa O AX TA, AX T——.

E É sue, 7 tus lie if ig OS Br COLEt 2 [ T S—com VA, > z N 2º É SH COS AO i ADD zs zo > fi-h 1 "

[00269] —Alternativamente, o álcoois benzotiofen-2-ílicos de fórmula (ii) podem ser convenientemente preparados a partir dos derivados de salicilalddeído substituído de fórmula (ii-e) (ver esquema acima). À alquilação com cloreto de dimetiltiocarbamila e subsequente reorganização de Newman-Kwart fornece os intermediários da fórmula (ii-g). O processamento alcalino pode proporcionar o tiofenol livre de fórmula (ii-h) que pode sofrer uma reação de alquilação / ciclização usando procedimentos padrão. O intermediário de éster (ii-i) pode então ser reduzido a álcoois (ii) utilizando métodos comumente empregados para a redução de ésteres de carboxilato em álcoois primários tais como LAH em tetraidrofurano. Exemplo Preparatório 3

[00270] — Precursores de acionamento de 1H-benzo[adlimidazol

[00271] Os precursores de acionamento de 1H-benzo[d]imidazol em que Z?, Zº e Zº são como definidos no relatório descritivo, podem ser produzidos utilizando o seguinte esquema similar àquele descrito por Borchardt et. al. “Preparation of tetrahydropyranones as hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase inhibitors”, WO 2004/074270. Esquema (iii) OO 1. CH;NH, 2X nodor LO zº ci 22Zn/HCl zº NHCH;3 heat z N z z zº Hs ia ii-b ii

[00272] Um 2-halo-nitrobenzeno (iii) adequadamente substituído pode ser reagido com metilamina para formar um intermediário de amino nitro que pode então ser reduzido utilizando métodos conhecidos para a conversão de nitro arenos em anilinas, tais como zinco e uma fonte de ácido, tal como HCI para dar composto (ili-b). O composto (iii-b) pode então ser convertido no álcool alvo (vi) através do aquecimento com um reagente tal como ácido hidroxiacético. Exemplo Preparatório 4 Precursores de acionamento de 1H-indol

[00273] Os precursores de acionamento de 1H-indol em que Z?, Zº e Zº são como definidos no relatório descritivo, podem ser produzidos utilizando o seguinte esquema similar àquele descrito por Condie et. al. em Tetrahedron, (2005), 61(271), 4989-5004. Esquema (iv) IO 1 Nasc z Y, OCH CH 7 cHo 2 refluxo 7º às “so Ts do-di-Cl-benzeno zs iv-a iv-b CH; CH; BAN ocH z. Nº OH LOS AR so P 7 Wv-C W

[00274] Um material de partida de benzaldeído apropriadamente substituído (iv-a) pode ser reagido com um reagente de 2-azidoacetato e depois aquecido em temperaturas elevadas em um solvente inerte, tal como orto-diclorobenzeno, para fornecer o intermediário de éster indol (iv-b). Indol (iv-b) pode então ser alquilado com um haleto de alquila, tal como iodeto de metila, e uma base adequada, tal como NaH, para fornecer o penúltimo gatilho (iv-c) que pode então ser reduzido a alvos de álcool primário (vii) utilizando métodos comumente empregados para a redução de ésteres carboxílicos em álcoois primários, tais como hidreto de lítio alumínio em tetraidrofurano. Exemplo Preparatório 5 Precursores de acionamento de benzotiazol

[00275] Os precursores de acionamento de benzotiazol em que Z?, Z* e Zº são como definidos no relatório descritivo, podem ser produzidos utilizando cada um dos seguintes esquemas.

R NH 1.NIS É. NHAC 1. reagente de Laweson Zº N AS 2. AcCl AAA 2. base ou Cul AE z É ” va vb ve KMNO, é NS BH DD > zs v-d v

[00276] Anilinas apropriadamente substituídas podem ser iodadas e depois aciladas em intermediários (v-b) utilizando métodos padrão conhecidos por efetuar tais transformações, tais como N- iodosuccinimida seguida por reação com cloreto de acetila. As acetamidas (vb) podem ser convertidas nas tioacetamidas correspondentes utilizando um reagente como o reagente de Laweson e depois ciclizadas utilizando uma base ou iodeto de cobre(l) para fornecer tiazois (v-c).

[00277] O grupo 2-metila pode então ser oxidado no ácido carboxílico correspondente (v-d) utilizando um oxidante tal como o permanganato de potássio. A conversão subsequente nos álcoois primários (ix) pode ser efetuada utilizando as condições descritas acima. Exemplo Preparatório 6 Precursores de acionamento de benzoxazol

[00278] Os precursores de acionamento de benzoxazol| em que Z?, Zº e Zº são como definidos no relatório descritivo, podem ser produzidos utilizando cada um dos seguintes esquemas.

CI Z NH2 1.NIS z NH2 cicHxcoc! z NO A ae, O” Ar Ô Fa z 4d vi-a vi-b ve .- 3 z ciclização Z CO NaOAc OO 7 O - Zz o OH Fá z vid vi

[00279] —Anilinas apropriadamente substituídas podem ser iodadas e depois aciladas em intermediários (vl-b) utilizando métodos padrão conhecidos por efetuar tais transformações, tais como N- iodosuccinimida seguida pela reação com cloreto de acetila. As acetamidas (vl-c) podem ser ciclizadas para fornecer oxazois (vl-d). À conversão subsequente nos álcoois primários (vi) pode ser efetuada utilizando as condições descritas acima. Exemplos Sintéticos para os Compostos da Invenção

[00280] Os compostos da invenção podem ser produzidos de acordo com os Esquemas Sintéticos | e |l abaixo, e efetuando quaisquer modificações necessárias nos materiais de partida, reagentes e/ou condições de reação conhecidas de um químico versado em medicina para chegar aos compostos da invenção. As moléculas — precursoras sintéticas para estes esquemas são comercialmente disponíveis ou a sua preparação é conhecida na técnica. Esquema Sintético |

VN q 1) POCL / PO(OMe)s o. " HOR N e i) He! yN | Res = HoPO NO "ia » Ho É F no gm RR Oo RX nho 1-Me-imidazo! / pyr | Oo 2 etapas o "— 2 é refluxo de DCC / BuOH/ HO RE ROO % 4y qÀ z s TA x. Âqtico ON, Jr RR RO Nx, À ro A " AO Ro no TENTA no E"

[00281] R3, RP eRºno Esquema Sintético 1 são como definidos no relatório descritivo e tais análogos de fosforamidato podem ser preparados partindo dos intermediários avançados aqui descritos utilizando os métodos de literatura bem conhecidos e estabelecidos para a síntese dos análogos de fosfato e fosfonato de nucleosídeos (ver: Pradere et. al. Chem. Rev. 2014, 114, 9154-9218). Esquema Sintético || o. H o $NN BocsO 3N À Ho DANA RM ts: Ho ON TN AX — —— Des al HO É dioxano / água Boc-O É F o a is 1 -P” lx RNA, À dis eua Rº No) tnpBv 7 sem R NE 2.TFA

3. PhlO, o o %WnN H A PB o TAN,

A A N R SP CX el no E"

[00282] &Alternativamente, os análogos de fosforamidato do SMDC de gemcitabina podem ser preparados a partir do intermediário avançado 8 utilizando um procedimento semelhante àquele descrito em Slusarczyk et. al. em J. Med. Chem., 2014, 57, 1531-1542. Como tais, o álcool C-4' pode ser seletivamente protegido com um grupo de proteção tal como o terc-butilcarbonato para fornecer o composto intermediário 13. O grupo de álcool primário C-5' pode ser depois fosforilado de acordo com o método descrito em Baraniak et. al. em Bioorg. Med. Chem. Lett., 2014, 22, 2133-2140. Esquema Sintético Ill HCl Le RX Oo o dn ZTE a Ho NINA —————-—--“- RN Nº O, No >. = POCI3, EtN, RX Fo o, SN NH HO LF PO(OMeE)z, -10ºC, RO SOIS 12h Ho De

É

[00283] Os análogos de fosfordiamidato do SMDC de gemrcitabina podem ser preparados de acordo com os procedimentos de literatura tais como àqueles descritos por McGuigan em J. Med. Chem. 2011, 54, 8632. Síntese dos Compostos Intermediários Composto A: (5,7-dibromobenzofuran-2-il)metanol Br.

NY Tr. Br Etapa A: Síntese do Int A-1 e So BrOcoEe E N ma CO2CcH.CH3 OH K,COz, DMF, 100 ºC TO sr 12h Br

A

[00284] Auma solução de 3,5-dibromo-2-hidroxibenzaldeído (400 9, 1,44 mol) e 2-bromoacetato de etila (360 g, 2,16 mol) em DMF (1800 mL) foi adicionado carbonato de potássio anidro (590 g, 4,29 mol) de uma vez na temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 100ºC e magneticamente agitada nesta temperatura durante a noite. A mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e os sólidos foram removidos através de filtração. A torta do filtro foi lavada com EtOAc (500 ml x 3) e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida com evaporador rotativo para remover EtOAc. O resíduo foi despejado em água gelada (p/p = 1/1, 4 L) por meio da qual um sólido amarelo se formou. O sólido foi coletado através de filtração e lavado com MeOH (200 ml) três vezes. O sólido foi secado sob pressão reduzida para fornecer 240 g de composto Int A-1 que foi utilizado diretamente na próxima etapa, R:= 0,5 (Éter de Petróleo (Benzina) : EILOAc = 20 : 1) Etapa B: Síntese do Composto A Fo MeOH/THF, O ºC até a r.t. O OH Br Br A Composto A

[00285] A uma solução esfriada do Int A-1 (120 g, 0,35 mol) em MeOH (1000 ml) e THF (1000 ml) foi adicionado NaBHa, (52,8 g, 1,39 mol), em porções (5 g cada) de modo a manter a temperatura de reação entre 5-10ºC. A mistura resultante foi agitada durante 3 horas antes da remoção do banho de gelo e deixando que a reação se aproxime da temperatura ambiente durante um período de 16 h. À mistura foi despejada em gelo/água (p/p = 1/1, 3 L) e concentrada para remover a maior parte dos solventes orgânicos. A mistura foi extraída com EtOAc (800 ml x 3) e as lavagens orgânicas combinadas foram extraídas com salmoura saturada (400 ml) três vezes. A fase orgânica foi separada e secada por sulfato de sódio anidro. Este processo foi repetido e os dois produtos de reação foram combinados e concentrados para proporcionar 120 g de composto A em bruto que foi utilizado diretamente na próxima etapa, R; = 0,4 (Éter de Petróleo (Benzina) : EtOAc = 5 : 1) '*H RMN: 400 MHz CDCI;3 5 7,62 (d, J = 1,8

Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,81 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 2,12 (br.s, 1H). Composto B: (5,7-dimetoxibenzofuran-2-il)metano! “O

O OH OCH;3 Síntese do Composto B Pr Y NaOMe/MeOH "OR TE bn ECON AIDS ZOO OH Br OCH; Composto À Composto B

[00286] A uma mistura de composto A (60 g, 0,20 mol), NaOMe (600 ml, 30% p/p, adquirido da Alfa) e DMF (6 g, 0,08 mol) foi adicionado CuBr (8 g, 0,056 mol) em temperatura ambiente sob nitrogênio. Depois a mistura foi agitada a 80ºC durante 4 h. A mistura de reação foi esfriada para O ºC e depois H2O (500 ml) foi adicionado à mistura a O ºC. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite e o filtrado foi extraído com DCM (500 ml) três vezes. Os extratos de DCM combinados foram secados por sulfato de sódio anidro e filtrados. O filtrado foi concentrado para fornecer um sólido marrom. Este processo foi repetido e os dois produtos de reação foram combinados e concentrados para proporcionar um óleo que foi purificado através de cromatografia de coluna (Éter de Pet (Benzina): EtOAc = 5:1 a 0:1) para fornecer 60 g de composto B como um sólido amarelo, R; (Éter de Pet (Benzina) : ELOAc = 5: 1) = 0,4 *H RMN (400 MHz) CDCI3ô 6,62 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,77 (d, J=6,0 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,86 (s, 3H).Composto C: (5,7-bis(metóxi- ds)benzofuran-2-il) metanol

“OO

O OH OCD;3 Etapa A: Síntese do Int C-1 O Br, Nacho "O oH HOAc, r.t., 2h ú oH Int c1

[00287] Auma mistura de 5-metoxisalicilaldeído (200 g, 1,31 mol) e NaOAc anidro (172 g, 2,10 mol) em AcOH (1,5 L) foi adicionado Br>2 (270 g, 1,71 mol) por gotejamento com funil conta-gotas over 1 hora entre 0-5ºC (banho de gelo-água) sob nitrogênio. A mistura foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. À mistura foi despejada em gelo-água (p/p =1/1, 2 L) e agitada durante min. Depois a mistura foi filtrada. O filtrado foi lavado com água (400 ml x 3) e depois secado a vácuo (bomba de óleo) em 45ºC durante 2 dias para proporcionar Int C-1 (200 g) como sólido amarelo, LCMS: 230,9 [M + HJ”. *H RMN: (DMSO-d86, 400 MHz): 5 10,09 (s, 1H), 7,54 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H).

Etapa B: Síntese do Int C-2 O BrCH3COLEt, K2COs NOS. oH DMF, 100 ºC, 6 h o Br Br Int c-1 Int C-2

[00288] A uma mistura do Int C-1 (200 g, 0,87 mol) e K2CO; anidro (360 g, 2,61 mol) em 1000 ml de DMF seco foi adicionado 217 g (1,30 mol) de 2-bromoacetato de etila de uma vez em temperatura ambiente sob nitrogênio e agitado na temperatura ambiente durante 10 min antes de ser aquecida para 100ºC e agitada durante 6 horas. A mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi despejado em água (1 L) e agitado durante 20 min. A mistura foi filtrada e o filtrado foi lavado com água (500 ml x 3) e secado a vácuo (bomba de óleo) para proporcionar o Int C-2 (105,4 g) como sólido marrom, LCMS: 299,0 [M + HJ*. *H RMN (DMSO-dº, 400 MHz): 5 7,76 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,38 (q, J =7 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,09 (s, 1H), 1,35 (t, J =7 Hz, 3H). Etapa C: Síntese do Int C-3 o 0ºC,3h o Br Br Int C-2 Int c-3

[00289] A uma solução do Int C-2 (120 g, 0,40 mol) em DCM (700 ml) foi adicionada uma solução de BBr3 (350 g, 1,4 mol) em DCM (500 ml) por gotejamento a -/70ºC durante um período de 30 min sob nitrogênio durante o qual a temperatura foi mantida abaixo de -60 ºC. A mistura de reação foi aquecida para O ºC e agitada a O ºC durante 3 h. A reação foi despejada em água gelada (p/p =1/1, 1 L) lentamente e depois extraída com DCM (800 ml x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (800 ml x 2), secada por Na2SO. anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (altura da coluna: 150 mm, diâmetro: 50 mm, 100 a 200 mesh de sílica gel, éter de petróleo (benzina) / EtOAc = 20/1, 10/91, 5/1) para proporcionar o Int C-3 (42 g) como um sólido branco, LCMS: 283,0 [M - HJI*. *H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 5 9,86 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,38 (q, J =7 Hz, 2H), 1,34 (t, J =7 Hz, 3H). Etapa D: Síntese do Int C-4 Br Br Intc-3 Int c-4

[00290] A uma solução do Int C-3 (95 g, 0,33 mol) em acetona seca (2 L) foi adicionado K2CO;3 (115 g, 0,83 mol) e CD3l (97 9, 0,67 mol) de uma vez e aquecida em refluxo durante 12 horas. A mistura foi esfriada e filtrada e o sólido foi lavado com acetona (300 mIx3). As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas para proporcionar o Int C-4 (81 g) como sólido amarelo, LCMS: 302,0 [M + HJ*. *H RMN (DMSO-dº, 400 MHz): 5 7,77 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,38 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa E: Síntese do Int C-5 er a ÇÕ "OQ fo 80 ºC, durante a noite O Br Bí(pin), Int c-4 Int c-5

[00291] Uma mistura do Int C4 (70 g 0071 mol), bis(pinacolato)diboro (89 g, 0,35 mol), COAc (68,6 g, 0,70 mol) e Pd(dppf)Cl2 (16,8 g, 0,023 mol) em DMSO (800 ml) foi submetida ao tratamento de retirada de gás durante 15 min com nitrogênio e depois aquecida para 80ºC durante a noite sob nitrogênio. A mistura de reação foi despejado em água (1,5 L) e extraída com EtOAc (600 ml! x3). Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura saturada (800 ml x2), secados por MgSO;. anidro e filtrados. O filtrado foi concentrado para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (altura da coluna: 80 mm, diâmetro: 28 mm, 100 a 200 mesh de sílica gel, éter de petróleo (benzina) / EtOAc = 20/1, 10/11, 5/1) para proporcionar o Int C-5 (53 g) como um sólido esbranquiçado. 17H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 5 7,62 (s, 1H), 7,38 (d, Jy = 2,4 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,31 (q, J =7,2 Hz, 2H), 1,28-1,32 (m, 15H). Etapa F: Síntese do Int C-6

—OQs H202, MeOH, THF Nos... o 0º, 2h o Bípin) OH Int c-5 Int c-6

[00292] A uma solução do Int C-5 (58 g, 0,17 mol) em 600 ml de THF/MeOH (v/v = 1/2) foi adicionado H2O02 30% (200 ml) a 0ºC de uma vez. A mistura foi agitada na mesma temperatura durante 2 horas. Na2S2O;3 aquoso saturado (500 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada durante mais 1 hora. A reação foi verificada através do papel de teste de iodeto de potássio-amido para ver se H2O,» foi destruído. À mistura foi extraída com EtOAc (500 ml x3) e os extratos combinados foram lavados com salmoura (500 ml), secados por MgSO,. anidro e depois filtrados. A filtração foi concentrada para proporcionar o Int C-6 (25,4 g) como um sólido branco, LCMS: 240,1 [M + HJ*. *H RMN: (DMSO, 400 MHz): 5 10,40 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,48(d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,31 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,380 (t/ J = 7,2 Hz, 3H). Etapa G: Síntese do Int C-7 OH OCD; Int c-6 Int c-7

[00293] A uma solução de Composto de Int C-6 (27 9, 0,113 mol) em acetona (800 ml) foi adicionado K2CO; anidro (38,8 g, 0,282 mol) e CDs3l (32,8 g, 0,226 mol). A mistura de reação foi aquecida em refluxo durante 12 h, depois esfriada e filtrada. O sólido foi lavado com acetona (400 ml x3) e os extratos orgânicos combinados foram evaporados a vácuo para proporcionar 22 g de Composto de Int C-7 como um sólido branco, LCMS: 257,1 [M + HJ*. *H RMN: (DMSO-d6, 400 MHz): 5 7,60 (s, 1H), 6,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,31 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Etapa H: Síntese do Composto C D3ICO AA D3;CO | DX COEt LiAlH,THF SA FO — o oH 0ºC,2h OCD; OCD; Int c-7 Composto C

[00294] A uma solução do Int C-7 (16 g, 0,062 mol) em THF anidro (400 ml) foi adicionado LiAlHa (4,8 g, 0,125 mol) a 0 ºC durante 10 min sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a O ºC durante 2 horas. A reação foi suprimida com água (100 ml) e a suspensão resultante foi filtrada. O filtrado foi concentrado para fornecer o Composto C (8,5 9) como um sólido branco, LCMS: 197,2 [M - OH]*”, 215,2 [M + H]*, 237,1 [IM + 23]*. *H RMN: (DMSO, 400 MHz): 5 6,65 (s, 2H), 6,49 (s, 1H), 5,46 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 6 Hz, 2H). Composto D: 5-metóxi-7-metilbenzofuran-2-il)metanol H3CO. N

O OH CH; Etapa A: Síntese do Int D-1 HCO A o H3;CO o MeB(OH / Í é XY eB(OH), y o OCH; — NazCO;, PAd(PPh3)a o OCH; Br dioxano, HO CH; Int D-1

[00295] A uma solução de 2,0 g (7,0 mmol) de 7-bromo-5- metoxibenzofuran-2-carboxilato de metila (preparado de um maneira similar àquela descrita para o éster etílico do Int C-2), CH;B(OH)2 (0,42 9, 7,0 mmol) e Na2CO; (2,2 g, 20,7 mmol) em dioxano (80 ml) / HO (10 ml) foi adicionado Pd(PPh3)a (0,8 g, 0,7 mmol). A mistura foi submetida a refluxo durante a noite, depois esfriada para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi despejada em H2O,

extraída com EtOAc e os extratos orgânicos foram lavados com salmoura e secados por MgSOa. A solução foi concentrada para fornecer um resíduo que foi purificado por coluna em sílica gel para fornecer o composto 320 mg do Int D-1. Etapa B: Síntese do Composto D H3CO N o UAM H3;CO N e O OCH, O OH CHsz CHsz Into? Composto D

[00296] A uma suspensão de LiAlHa (0,22 g, 5,79 mmol) em THF (15 ml) foi adicionada por gotejamento uma solução do Int D-1 (0,32 g, 1,45 mmol) em THF (15 ml) a 0ºC. A mistura foi agitada durante 30 min a 0ºC depois despejada em H2O, extraída com EtOAc, a fase orgânica foi lavada com salmoura, secada por MgSOu, concentrada para fornecer um resíduo, que foi purificado por coluna em sílica gel para fornecer 260 mg de composto D, LCMS: (El): 175,1 [M - OHI*, 193,1 [MH]*. ?*H RMN (400 MHz. DMSO-d6): 5 6,92 (1H, s), 6,70 (1H, s), 6,69 (1H, s), 5,45 (1H, t, J = 11,6Hz), 5,54 (2H, dd, J = 0,8Hz, 6Hz), 3,76 (3H, s), 241 (3H, s). Composto E: (7-ciclopropil-5-metoxibenzofuran-2-il)metanol H3CO. N

O OH Etapa A: Síntese do Composto E H560 [8 ( 1. cerrBrom, — SO N Z O OCH NacO;z PAd(PPh;), O OH Br dioxano, HO

2. LAH Composto E

[00297] A uma solução de 20 g (7,0 mmol) de 7-bromo-5- metoxibenzofuran-2-carboxilato de metila (preparado de uma maneira semelhante àquela descrita para o éster etílico do Int C-2), ácido ciclopropilborônico (0,6 g, 8,0 mmol) e Na2CO; (2,2 9, 20,7 mmol) em dioxano (80 ml) / H2O (10 ml) foi adicionado Pd(PPh3) a (0,8 g, 0,7 mmol). A mistura foi submetida a refluxo durante a noite depois esfriada. A mistura de reação foi despejada em H2O e extraída com EtOAc (3 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados por MgSO. e concentrados para fornecer um resíduo que foi purificado por coluna em sílica gel para fornecer 200 mg do éster desejado. A uma suspensão de LiAlH, (0,12 g, 3,25 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado por gotejamento uma solução do éster (0,20 g, 0,813 mmol) em THF (5 ml) a 0 ºC e agitada durante 30 min a 0 ºC. A mistura de reação foi despejada em H2O, extraída com EtOAc e os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secados por MgSO2, concentrados para fornecer um resíduo que foi purificado por coluna em sílica gel para fornecer o composto E (0,15 g). LCMS: EM (EI) para C13H14O03, 201,0 [M - OH]*”,219,1 [MH]*. ?*H RMN (400 MHz. DMSO-dº): à. 6,84 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,40 (m, 1H), 4,54 (d, J = 6Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,20 - 2,17 (m, 1H), 0,99 - 0,95 (m, 2H), 0,84 - 0,82 (m, 2H). Composto F: (7-isopropil-5-metoxibenzofuran-2-il)mnetano!l H;3CO. N

E OH Síntese do Composto F

HEAR A O SPP HCO AA To oow sa TU o Br > por Nao Á

3. LiAIH, Composto F

[00298] A uma solução de 2,0 g (7,0 mmol) de 7-bromo-5- metoxibenzofuran-2-carboxilato de metila (preparado de uma maneira semelhante àquela descrita para o éster etílico do Int C-2), ácido ciclopropilborônico (0,6 g, 8,0 mmol) e Na2CO; (2,2 9, 20,7 mmol) em dioxano (80 ml!) / H2O (10 ml) foi adicionado Pd(PPh3) as (0,8 g, 0,7 mmol). A mistura foi submetida a refluxo durante a noite e depois esfriada. A mistura de reação foi despejada em H2O e extraída com EtOAc (3 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados por MgSO. e concentrados para fornecer um resíduo que foi purificado por coluna em sílica gel para fornecer 500 mg do éster desejado. Uma mistura do éster olefínico (0,5 9, 2,29 mmol) e Pd/C (0,1 g) em etanol (20 ml) foi hidrogenada sob 50 psi de pressão de hidrogênio durante 2 h na temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e evaporada para fornecer 400 mg do composto desejado. À uma suspensão de LiAlH, (0,305 g, 8,04 mmol) em THF (15 ml) foi adicionado por gotejamento uma solução do éster intermediário (0,50 g, 2,01 mmol) em THF (15 ml) a 0ºC e agitada durante 30 min a O ºC. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secados por MgSO. e concentrados para fornecer um resíduo que foi purificado por coluna em sílica gel para fornecer 350 mg de composto F, LCMS: EM (El) para C13H16O3, 203,1 [M - OH]*”, 221 [MH] *. *H RMN (400 MHz. DMSO-d$): 5 6,86 (1H, d, J = 2,4Hz), 6,69 (1H, d, J = 2,4Hz), 4,64 (2H, s), 3,78 (3H,s), 3,39 - 3,30 (1H, m), 1,34 (6H, d, J = 6,8Hz). Composto G: (5-metóxi-7-fenilbenzofuran-2-il)metanol H3CO. O N

O OH Síntese do Composto G

MODA 1.. PhB(OHE H3CO ' Y Ó o OCH3 — NasCOz, PA(PPh3)a JO oH & asas bo

SS Composto G

[00299] A uma solução de 7-bromo-5-metoxibenzofuran-2- carboxilato de metila (1,5 mmol), ácido fenilborônico (0,18 g, 1,5 mmol) e NazCO; (0,48 g, 4,5 mmol) em dioxano (20 ml) / H2O (5 ml) foi adicionado Pd(PPh3)a (0,17 g, 0,45 mmol). A mistura foi submetida a refluxo durante 1 h sob N2. A mistura de reação foi despejada em H2O, extraída com EtOAc e os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secados por MgSO. e concentrados para proporcionar 200 mg do produto de acoplamento em bruto que foi dissolvido novamente em 15 ml de THF e adicionado por gotejamento a uma suspensão de LiAlHa (0,23 g, 5,96 mmol) em THF (15 ml) a O ºC. A reação foi agitada durante 30 min a O ºC, depois despejado em água e extraída com EtOAc (3 x 10 ml). Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura e secados por MgSO:, depois concentrados para fornecer um resíduo que foi purificado por coluna em sílica gel para proporcionar 300 mg de composto G, LCMS: EM (El) para C1i6H14O3, 237,1 [M - OH]*, 255,1 [MH] *, 277,1 [M + Na]*”. *H RMN (400 MHz. DMSO-d8): 5. 7,88 - 7,85 (m, 2H), 7,54 - 7,50 (m, 2H), 7,13 (d, J = 2,8Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,4Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,47 (t, J = 12Hz, 1H), 4,57 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H). Composto H: (7-(dimetilamino)-5-metoxibenzofuran-2-il)metanol “O o OH H3e"NcH, Síntese do Composto H

POSA A "OS qo EE A" -. 2 LAR Composto H

[00300] A uma solução de 7-bromo-5-metoxibenzofuran-2- carboxilato de metila (3,0 g, 10 mmol), dimetilamina (0,57 g, 13 mmol) e Cs2CO;3 (12,3 g, 37 mmol) em dioxano (80 ml) foi adicionado Pd2(dba)3 (0,75 g, 0,82 mmol) e 450 mg (1,50 mmol) de (2-bifenil)di- terc-butilfosfina (JohnPhos). A mistura foi submetida a refluxo durante a noite sob N> depois esfriada. A mistura de reação foi despejada em H2O depois extraída com EtOAc (3 x 20 ml). Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secados por MgSO4, concentrados em vácuo para fornecer 700 mg do éster de amino desejado. A uma suspensão de LiAIH, (0,32 g, 843 mmol) em THF (30 ml) foi adicionada por gotejamento uma solução do o éster de amino acima mencionado (0,70 g, 2,81 mmol) em THF (30 ml) a 0ºC e agitada durante 30 min. A mistura de reação foi despejada em H2O e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secados por MgSO, concentrados em vácuo para fornecer um resíduo que foi purificado por coluna em sílica gel para fornecer o composto H (0,39 g), LCMS: EM (EI) para C12H15NO;, 222,1 [MH]*. 1H RMN (400 MHz. DMSO-d8): à. 6,57 (d, J = 0,4Hz, 1H), 6,54 (d, J = 2,4Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 6,76 (s, 1H), 2,97 (s, 6H). Composto |: (5-metóxi-7-(metil(fenil)amino)benzofuran-2-il) metanol "OS

O OH ne O Síntese do Composto |

" MeO. "Co e O TD, Fo OMe N X-Phos ao Composto |

[00301] A uma solução de 7-bromo-5-metoxibenzofuran-2- carboxilato de metila (3,0 g, 10 mmol), N-metilanilina (1,36 g, 12 mmol) e Cs20O;3 (12,3 g, 37 mmol) em dioxano (80 ml) foi adicionado Pd2(dba)3 (0,75 g, 0,82 mmol) e X-Phos (0,43, 1,44 mmol). A mistura foi submetida a refluxo durante a noite sob N2. A mistura de reação foi esfriada, depois despejada em água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secados por MgSO. e concentrados para fornecer um resíduo que foi purificado por coluna em sílica gel para fornecer 1,1 g do produto de acoplamento C-N desejado que foi utilizado diretamente na próxima etapa. A uma suspensão de LiAlH, (0,20 g, 5,77 mmol) em THF (20 ml) foi adicionada por gotejamento uma solução do éster acima descrito (0,60 g, 1,92 mmol) em THF (20 ml) a 0ºC. A mistura de reação foi agitada durante 30 min a OºC, depois despejada em H2O e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secados por MgSO. e concentrados. O resíduo foi purificado por coluna em sílica gel para fornecer o composto | (0,35 g) como um sólido branco. LCMS: EM (EI) para C17H17NO;, 284,2 [M + HJ*. *H RMN (400 MHz, CD30D): à. 7,20 - 7,17 (m, 2H), 6,89 - 6,85 (m, 1H), 6,84 - 6,79 (m, 3H), 6,67 - 6,64 (m, 1H), 6,64 - 6,63 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,30 (s, 3H). Composto J: (5-metóxi-7-(4-metilpiperazin-1-il)benzofuran-2- il)metano!

H;3CO.

Y Tr. ”

N CH

[00302] “Procedimento semelhante de duas etapas como descrito para a síntese do Composto | utilizando N-metilpiperazina como a amina, LCMS: (El) para CisH2oN2O3, 277,2 [MH]*. *H RMN (400 MHz, MeOD): 3 6,67 (1H, s), 6,63 (1H, s), 6,37 (1H, s), 4,65 (2H, s), 3,80 (3H, s), 3,36 - 3,30 (4H, m), 2,70 - 2,68 (3H, m). Composto K: (5-metóxi-7-morfolinobenzofuran-2-il)metanol H;3CO.

Y N CC

[00303] Procedimento semelhante de duas etapas como descrito para a síntese do Composto | utilizando morfolina como a amina, LCMS: (EI) para C14H17N4O, 264,1 [MH]*. ?*H RMN (400 MHz, MeOD): 3 6,65 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,88 - 3,86 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 3,30 - 3,26 (m, 4H). Composto L: 4-(2-(hidroximetil)-5-metoxibenzofuran-7-il)tiomorfolina 1,1-dióxido H3CO.

Y

O Ss Oz

[00304] “Procedimento semelhante de duas etapas como descrito para a síntese do Composto | utilizando tiomorfolina 1,1-dióxido como a amina, LCMS: (El) para C1u4H7NOsS, 312,0 [MH]*. *H RMN (400 MHz. DMSO): 35 6,70 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,49 - 5,44 (m, 1H), 4,54 - 4,52 (m, 2H), 3,82 - 0,80 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 3,27 - 3,24 (m, 4H).

Composto M: (7-(1,1-difluoroetil)-5-metoxibenzofuran-2-il)metano| H;3CO. N o oH 7 CH; Etapa A: Preparação do Int M-1 "Oo 2 o ÁFTO och ———— FO OcH Br PACIC(PPh3), tolueno 3 Int M-1

[00305] A uma solução de 7-bromo-5-metoxibenzofuran-2- carboxilato de metila (2,85 g, 10 mmol) em (100 ml) foi adicionado (1- etóxi)-tributilestanano (6,31 g, 17,5 mmol) e PdCI2(PPh)3 (0,7 g, 1,0 mmol). A mistura foi agitada durante a noite a 50 ºC sob N>2. A mistura de reação foi despejada em H2O, extraída com EtOAc e os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secados por MgSO:, concentrados em vácuo para fornecer 2,0 g de um resíduo que foi utilizado diretamente na próxima etapa sem mais purificação. Etapa B: Preparação do Int M-2 OR 2M HCl H.0o ) Y 4 o OCH; FA, o OCcHsz o o CH; > Int M-1 Int M-2

[00306] A uma solução do Int M-1 (2,0 g, 7,25 mmol) em dioxano (100 ml) foi adicionado 2M HCI (9 ml, 18 mmol). A mistura foi agitada durante 30 min na temperatura ambiente depois diluída com EtOAc. À fase orgânica foi lavada duas vezes com NaHCO; saturado, depois água em seguida salmoura. Os orgânicos foram secados por MgSO. e concentrados em vácuo para proporcionar 1,2 g do Int M-2 que foi utilizado diretamente na próxima etapa sem purificação.

Etapa C: Preparação do Int M-3 Oo DAST H;3CO. N o o OCcH;z FA, . OCH; oÊ “CH; F É “OH Int M-2 Int M-3

[00307] “Uma solução do Int M-2 (0,9 g, 0,88 mmol) em DAST (6 ml) foi agitada durante a noite a 60 ºC. A mistura de reação foi esfriada e tratada com 1 ml de água muito lentamente. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml) e os extratos orgânicos foram lavados com salmoura e secados por MgSOs. A evaporação do solvente forneceu 450 mg do Int M-3 como um sólido esbranquiçado. Etapa D: Preparação de Composto M H os Lia, “O O oh TAI" O OH F É eH e CH; Int M-3 Composto M

[00308] A uma suspensão de LiAlHa (0,18 g, 4,93 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado por gotejamento uma solução do Int M-3 (0,45 9g, 1,67 mmol) em THF (20 ml) a 0ºC. A mistura de reação foi agitada durante 30 min a O0ºC depois despejada em H2O e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura secados por MgSO. e concentrados. O resíduo foi purificado por coluna em sílica gel para fornecer o composto M (0,27 g) como um sólido branco. LCMS: EM (El) para C1i2H12F2O03, 223,0 [M-OH]*. ?*H RMN (400 MHz, MeOD): 5 7,16 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,10 (t, Jy = 18,8Hz, 3H). Composto N: (5,7-dimetilbenzofuran-2-il)metano!

"O o OH CH; Etapa A: Preparação do Int N-1 "O EN, MgCla HC À, % “oH praformaldeído TU, 3 CH3CN, refluxo, durante a noite CH; Int N-1

[00309] A uma solução de 2,4-dimetilfenol (80 g, 0,66 mol) em CH3CN (2000 ml) foi adicionado Et3N (248 g, 2,46 mol) e MgCl2 (93 9, 0,99 mol) de uma vez em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h e depois (CH2O), foi adicionado. A mistura resultante foi aquecida em refluxo e agitada durante a noite. A mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e depois despejada em uma solução agitada de HCI a 5% (500 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 400 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (300 ml) e separados. A camada orgânica foi secada por Na7sSO, anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (altura da coluna: 50 cm, diâmetro: 20 cm, 100 a 200 mesh de sílica gel, éter de petróleo (benzina) / EtOAc = 10/1) para fornecer Int N-1 (58 g) como um sólido amarelo. *H RMN: (CDCl3, 400 MHz): 5 10,87 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 2,29 (s, 6H). Etapa B: Preparação do Int N-2 o H;C Br” Co2CcHa Pão Í SA 7 OH K2CO3, DMF, durante a noite TA CH CH; Int N-1 Int N-2

[00310] Auma mistura do Int N-1 (58 g, 0,386 mol) e K2CO;3 (160 9, 1,16 mol) em DMF (1,2 L) foi adicionado 2-bromoacetato de metila (88,2 g, 0,58mol) de uma vez na temperatura ambiente sob N2. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 10 min depois aquecida para 100ºC e agitada durante a noite. A suspensão foi esfriada para a temperatura ambiente e filtrada. A torta do filtro foi lavada com EtOAc (500 ml x 3) e o filtrado concentrado para remover a maior parte do EtOAc. A solução de DMF resultante foi despejada em gelo-água (p/p = 1/1) (1 L) e agitada durante 20 min na temperatura ambiente. Um sólido marrom foi coletado através de filtração. A torta do filtro foi lavada com água (200 ml) e depois secada com alto vácuo (Vacuum Drier com P2Os, bomba de óleo cria a pressão <10 Pa) para proporcionar o Int N-2 em bruto que foi lavado com PE/EA (v/v = 5/1, 600 ml). O solvente residual foi removido com o evaporador rotativo para proporcionar o Int N-2 puro (40 g) como um sólido marrom. *H RMN: (CDCI3, 400 MHz): 5 7,38 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), LCMS: EM cal.: 204,1; EM observado: 205,1 Etapa C: Preparação de Composto N HO NV P LAH, THF E NY Tom ea O Co OH CH; CHz Int N-2 Composto N

[00311] A uma suspensão agitada de LAH (4,5 9, 118 mmol) em THF anidro (100 ml) foi adicionado por gotejamento Int N-2 (12 g, 60 mmol) a 4ºC (banho de gelo-água) sob N>. A mistura foi agitada a 0 ºC durante 1h antes da mistura ter sido suprimida pela adição por gotejamento de água (50 ml) tomando cuidado para controlar a temperatura interna abaixo de 10ºC. A suspensão foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com THF (100 ml). O filtrado foi concentrado e o resíduo foi lavado com éter de petróleo (benzina) / EtOAc = 8/1 para proporcionar o Composto N (8 g) como um sólido branco. *H RMN: (CDCl3, 400 MHz): 5 7,30 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,74 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,37 (t, J = 13,0 Hz, 6H), 1,92 (t, Jy = 6,2 Hz,1H), "C RMN: (CDCl3, 100 MHz): 5 155,3, 153,7, 133,1, 130,9, 125,6, 120,8, 111,3, 103,4, 57,8, 20,1, 19,5, LCMS: pureza: 98,4%; EM cal.: 176,1; EM observado: 159,1 [M - OH], Ponto de fusão: 96,4ºC a 97,1ºC. Composto O: (4-((5,7-dimetoxibenzofuran-2-il)metóxi)fenil)metano! H3CO. N ou

VEIO OCH; Etapa A: Síntese do Int O-1 H;co NE Ho Deco H3cOo NS TA, O bmeDEADTHE TON cones oOcH3 0ºC-rt, 12h OCH; Composto B Into-1

[00312] A uma suspensão de Composto B (30,0 g, 0,144 mol), 4- hidroxibenzoato de etila (28,7 g, 0,173 mol) e PPh3 (18,8 g, 0,187 mol) em THF anidro (300 ml) foi adicionado DEAD (32,2 g, 0,187 mol) por gotejamento a 4ºC (banho de gelo-águach) durante 30 min. Depois que a adição foi concluída, a mistura de reação foi deixada agitar na temperatura ambiente durante 15 h. A mistura foi despejada em água e extraída com DCM (200 ml x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secados por Na2SO.. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (altura da coluna: 20 cm, diâmetro: 5 cm, 100 a 200 mesh de sílica gel, éter de petróleo (benzina) / EtOAc = 5/1) para proporcionar Int O-1 em bruto (20 g, 85% ?H RMN pureza) como um sólido esbranquiçado. *H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 8,01 (d, J = 9,26 Hz, 2 H) , 7,01 (d, J=8,82 Hz, 2 H), 6,74 (s, 1H), 6,60 (d, J = 2,21 Hz, 1 H), 6,47 (d, J = 2,21 Hz,

1H), 5,20 (s, 2 H), 4,36 (q, J = 7,06 Hz, 2 H), 3,92 - 4,06 (m, 3 H), 3,77 - 3,89 (m, 3 H), 1,39 (t, Jy =7,28Hz, 3 H). Etapa B: Síntese do Composto O "OO " Uau AD " " a oX( Decore, —— a AD” nor Composto O

[00313] A uma suspensão de LAH (2,87 g, 0,075 mol) em THF anidro (200 ml) foi adicionado Int O-1 (18 g, 0,050 mol) aos poucos a 4ºC (banho de gelo-água) durante 30 min sob nitrogênio. Depois que a adição foi concluída, a mistura de reação foi deixada agitar na temperatura ambiente durante 12 h. Água (3 ml) foi adicionada por gotejamento a 0ºC, depois NaOH aquoso 15% (3 ml) e H2O (15 ml) foram adicionados. Após agitação de 30 min, MgSO. (40 g) foi adicionado e a mistura foi agitada mais 30 min. Então a mistura foi extraída por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (altura da coluna: 20 cm, diâmetro: 5 cm, 100 a 200 mesh de sílica gel, éter de petróleo (benzina) / EtOAc = 5:1) para proporcionar o Composto O (11 g) como um sólido esbranquiçado. LCMS: 315,1 [M + H] *H RMN (400 MHz. DMSO): 5 7,24 (d, J = 8,03 Hz, 2 H), 7,00 (d, J = 8,03 Hz, 2H), 6,93 (s, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 5,19 (s, 2H), 5,05 (t, y = 5,52 Hz, 1 H), 4,41 (d, J = 5,52 Hz, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,76 (s, 3 H), ºC RMN (100 MHz. DMSO-d6): à 157,14, 156,98, 145,56, 139,40, 135,67, 1129,40, 128,38, 114,91, 107,67, 97,78, 96,33, 63,00, 62,56, 56,214, 56,00, 40,61, 40,41, 40,26, 39,99, 39,78, 39,57, 39,37, MP: 128,5ºC - 129,5ºC. Composto P: (4-((5,7-bis(metóxi-d?)benzofuran-2- iNmetóxi)fenil)metano!

D;3CO. Ox o” DD)” OCD;

[00314] Procedimento semelhante de duas etapas como descrito para a síntese de Composto O utilizando Composto C como o material partida, LCMS: EM cal.:320,2, EM observado: 321,1 [M + H]*. *H RMN (400 MHz. DMSO-d8): 5 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,94 (s, 1H), 6,70 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,54 (d J= 24 Hz, 1 H), 5,20 (s, 2 H), 5,07 (t, J = 6 Hz, 1 H), 4,42 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), MP: 130,6ºC a 131,2ºC. Composto Q: (4-((5-metóxi-7-metilbenzofuran-2- iNmetóxi)fenil)metano! H3CO. TO oH

AY CH;

[00315] Procedimento semelhante de duas etapas como descrito para a síntese de Composto O utilizando Composto D como o material de partida, LCMS: EM cal.: 298,12; EM observado: 321,0 [M + Na]. *H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,82 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,71-6,68 (m, 2 H), 5,13 (s, 2 H), 4,61 (s, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 2,47 (s, 3 H), 1,63 (br, 1 H). **C RMN (100 MHz, CDCI3): 5 157,9, 155,9, 153,2, 149,5, 133,9, 128,6, 127,8, 122,3, 115,0, 114,4, 106,6, 100,8, 64,9, 63,3, 55,8, 15,2, Ponto de fusão: 101,6ºC a 102,3ºC. Composto R: (4-((5,7-dimetilbenzofuran-2-il)metóxi)fenil)metanol “. N oH EIXO” CH;

[00316] Procedimento semelhante de duas etapas como descrito para a síntese de Composto N utilizando Composto N como o material de partida, LCMS: EM cal.: 282,13; EM observado: 305,0 [M + Na]. *H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 7,31 (d, J = 9,2 Hz, 4 H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,70 (s, 1 H), 4,64 (d, J = 3,6 Hz, 2 H), 2,37 (d, J = 12,0 Hz, 6 H), 1,75 (s, 1 H), ºC RMN (100 MHz, CDCI3): 5 157,9, 154,2, 151,9, 133,8, 131,4, 128,6, 125,8, 121,2, 115,1, 111,8, 105,9, 64,9, 63,2, 20,5, 19,9. Ponto de fusão: 133,8 ºC a 135,6 ºC Composto S: (E)-3-(5,7-dimetilbenzofuran-2-il)prop-2-en-1-ol H3C.

NY Tr, CH; OH Etapa A: Preparação do Int S-1 é À HC A | NY IBX, ACN Í Ds Pt — Ao T refluxo, durante a noite CH; CH; Composto N Int S-1

[00317] A uma solução de Composto N (30 g, 0,170 mol) em acetonitrila (300 ml) foi adicionado IBX (104,3 g, 0,340 mol) e a mistura foi aquecida em refluxo e agitada durante a noite. A mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e filtrada. A torta do filtro foi lavada com EtOAc (100 ml) e o solvente foi concentrado para fornecer Int S-1 (27 g) como óleo incolor. *H RMN: (CDCl3, 400 MHz): 5 9,81 (s, 1H), 7,48 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 2,39 (d, JU = 18,0 Hz, 6H). Etapa B: Preparação do Int S-2 HC A (EtO) OP. COEt HC + o o NaH, THF O —"COE CH; r.t., durante a noite CH;z Int s-1 Int s-2

[00318] A uma mistura de NaH (3,3 g, 0,139 mol) em THF (50 ml) foi adicionado fosfonoacetato de trietila (31,2 g, 0,139 mol) a 0ºC

(banho de gelo-água). Após a adição, a mistura foi agitada a 0ºC durante 1 h. Uma solução do Int S-1 (22 g, 0,126 mol) em THF (150 ml) foi depois adicionada por gotejamento a 0ºC e a mistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi despejado em água gelada e extraído com EtOAc (200 ml). O extrato orgânico foi secado por Na2SO. anidro e concentrado para fornecer 16,5 g do Int S-2 como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 7,49 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 6,49 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 4,28 (m, 2 H), 2,32 (d, J = 18,0 Hz, 6 H), 1,32 (t, J=7,2Hz, 3 H). Etapa C: Preparação do Composto S H3C SN DIBAL-H - Cr, TO com 7 po THF, -78 ºC, 2h CH; OH CH; Int S-2 Composto S

[00319] Auma solução agitada do Int S-2 (21 g, 0,086 mol) em THF anidro (200 ml) a 4ºC (banho de gelo-água) foi adicionado DIBAL-H (206 ml, 0,206 mol) por gotejamento para manter a temperatura de reação entre -78ºC e -65ºC sob nitrogênio. Depois a mistura foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A reação foi suprimida com água (20 ml) e MgSO; anidro (200 g) foi adicionado, depois agitada durante 1 h. A mistura foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com EtOAc (200 ml x 2). O solvente foi concentrado para fornecer 10,4 g de Composto S. ?*H RMN (400 MHz. DMSO-dº$): 5 7,31 (s, 2 H), 6,69 (s, 1 H), 6,57 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 6,44 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 4,98 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,17 (t, J = 4,4 Hz, 2 H), 2,28(d, J = 14,8 Hz, 6 H), *?C RMN (100 MHz, CDCI3): 5 153,8, 153,6, 133,7, 131,3, 129,7, 126,7, 121,0, 119,3, 111,4, 104,4, 63,1, 20,5, 19,9, LCMS: EM cal.: 202,1; EM observado: 185 [M-OH], Ponto de fusão: 104,6 ºC a 106,3ºC

Composto T: (E)-3-(5-metóxi-7-metilbenzofuran-2-il)prop-2-en-1-ol H;3CO.

CO. CHs OH

[00320] Procedimento semelhante de duas etapas como descrito para a síntese de Composto S utilizando Composto D como o material de partida. *H RMN: (DMSO-ds, 400 MHz): 5 6,85 (s, 1H), 6,67 (d, J = 10,4Hz, 2H), 6,56-6,43 (m, 2H), 4,96 (t, J = 5,2Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), ?C RMN: (DVSO-ds, 100 MHz): 5 156,0, 155,3, 148,4, 133,4, 129,1, 121,5, 117,5, 114,1, 104,8, 101,3, 61,8, 55,8, 15,2, LCMS: EM cal.: 218,09; EM observado: 201,1 [M - OH + 1]. Composto U: (E)-3-(5,7-bis(metóxi-d3)benzofuran-2-il)prop-2-en-1-ol D;3CO.

TO, OCD;3 oH

[00321] Procedimento semelhante de duas etapas como descrito para a síntese de Composto S utilizando Composto C como o material de partida. *H RMN: (DMSO-ds, 400 MHz): 5 6,74 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,64 - 6,55 (m, 1H), 6,55 - 6,48 (m, 2H), 5,00 (s, 1H), 4,15 (d, J = 4Hz, 2H), *C RMN: (DMSO-ds, 100 MHz): 5 156,9, 155,3, 145,2, 138,7, 133,6, 130,4, 117,3, 104,8, 97,6, 95,1, 61,2, LCMS: EM cal.: 240,13; EM observado: 223,1 [M- OH], 241,1 [M + 1], 263,0 [M + Na], Ponto de fusão: 86,5ºC a 87,0 ºC Composto V: (5,6,7-trimetoxibenzofuran-2-il) metanol H3CO. N OCH; Etapa A: Síntese do Int V-1

MO EA ESA Meo SE “cHo 2). KOH, EtoH Meo SS oH OMe 50ºC, 4h OMe Int V1

[00322] A uma solução contendo 150,0 g (0,77 mol) de 2,3,4- trimetoxibenzaldeído em 1000 ml de DCM foi adicionado 300,0 g (1,74 mol) de m-CPBA em cinco partes (30 g cada) em 0ºC a 10ºC (banho de gelo-água). Após a adição, a mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi filtrada para remover o sólido e o filtrado foi lavado com NaHCO;3 aquoso (400 ml x 3), água (300 ml) e salmoura (300 ml). A camada orgânica foi separada e secada por Na2SO, anidro e a mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado para fornecer um óleo amarelo escuro que foi dissolvido em EtoH (600 ml) e tratado com uma solução aquosa de COH 10% (500 ml) em uma porção. A mistura foi agitada a 50ºC durante 4 h. A mistura foi depois esfriada e acidificada para pH = 1 com HCl 1 M e extraída com DCM (500 ml x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (500 ml) e salmoura (500 ml), secados por Na2SO, anidro e depois filtrados. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em sílica gel (altura da coluna: 50 cm, diâmetro: 20 cm, 100 a 200 mesh de sílica gel, éter de petróleo (benzina) / EtOAc = 30/1, 20/1, 15/1, 10/1) para fornecer Int V-1 (79,0 g) como um óleo amarelo. *H RMN: (CDCI3, 400 MHz): 5 6,63 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,38 (brs, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,81 (s, 3H). Etapa B: Síntese do Int V-2 me 1. HMTA, TFA, refluxo HCO. ud Po H3CO oH a TAFLHOL ISTO: a ocHs OcH3 Int v1 Int v-2

[00323] Uma mistura do Int V-1 (74 g, 400 mmol), HMTA (67,6 9, 480 mmol) e TFA (500 ml) foi submetida a refluxo sob N2 durante 20 h. A solução foi esfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. Tolueno (200 ml) foi adicionado ao resíduo e a solução foi ainda concentrada para remover vestígios de TFA. O óleo residual foi tratado com THF (300 ml) e HCI 2 M (300 ml) e depois aquecido em refluxo durante 2 h. A solução foi esfriada para a temperatura ambiente e extraída com DCM (300 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (300 ml) e salmoura (300 ml), secadas por Na2zSO. anidro e depois filtradas. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em sílica gel (altura da coluna: 50 cm, diâmetro: 20 cm, 100 a 200 mesh de sílica gel, éter de petróleo (benzina) / EtOAc = 30/1, 20/1, 15/1, 10/1) para fornecer Int V- 2 (36,0 g) como um sólido amarelo. *H RMN: (CDCl3, 400 MHz): à 10,96 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,84 (s, 3H).

Etapa C: Síntese do Int V-3 Háão So BreH,cooMe — 139O RW Ps pes KsCOs, DME, pesa! OCH; 110ºC, 6h OCH; Int V-2 Int v-3

[00324] A uma solução do Int V-2 (36 g, 0,17 mol) em DMF anidro (200 ml) foi adicionado K2CO; (46,9 g, 0,34 mol) e bromoacetato de metila (284 g, 0,19 mol) em temperatura ambiente. A solução resultante foi aquecida para 110ºC e agitada durante 6 horas. À suspensão foi esfriada e filtrada através de uma almofada de celite. À torta do filtro foi lavada com EtOAc (500 ml) e o filtrado foi concentrado. O óleo residual foi purificado por cromatografia em sílica gel (altura da coluna: 30 cm, diâmetro: 10 cm, 100 a 200 mesh de sílica gel, éter de petróleo (benzina) / EtOAc = 15/1, 10/1, 5/1) para fornecer Int V-3 (14 g) como um sólido branco. *H RMN: (CDCl3, 400 MHz): 5 7,41 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,20 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (s, 3H). Etapa D: Síntese do Composto V HCO mn OCH —NaBH, H;CO. — oH co a OCHs OCH Int V-3 Composto V

[00325] A uma solução de composto Int V-3 (14 g, 52,63 mmol) em MeOH anidro (100 ml) foi adicionado NaBH, (10 g, 263,16 mmol) em dez partes (1 g para cada parte) em O a 10ºC (banho de gelo-água) e a mistura resultante foi agitada a 30ºC durante 3 horas. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer 10,6 g de Composto V como um sólido branco, MP: 68,2ºC a 68,7ºC, LCMS: EM cal.: 238,08, [M + H] * = 239,1. ?H RMN: (CDCls, 400 MHz): 5 6,74 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,77 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,21 (s, 3H), 3,91(d, J = 5,3 Hz, 6H), 1,95(t, J = 6,4 Hz, 1H). Composto W: (4,5,7-trimetoxibenzofuran-2-il)metano! OCH;3 H3CO : N o OH OCH;3

[00326] Procedimento semelhante de três etapas como descrito para a síntese de Composto V utilizando 2,4,5-trimetoxibenzaldeído como o material de partida. LCMS: EM cal.: 238,08, [M + H]* = 239,1. 1H RMN: (CDCI3, 400 MHz): 5 6,77 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,76 (d, J =

5,6 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 2,13 (t, J = 6 Hz, 1H ). CT RMN: (CDCI3, 100 MHz): 5 157,2, 146,8, 140,6, 139,7, 135,5, 123,2, 101,8, 96,7, 60,9, 57,9, 57,7, 56,8. Composto X: (5,7-dimetóxi-3-metilbenzofuran-2-il) metanol CHz "OO o OH OCcHz3 Etapa A: Síntese do Int X-1 o o ep Bra, ACONa H3CO. CH oH AcOH O Br Int x-1

[00327] 2-Hidróxi-5o-metoxiacetofenona (200 g, 1200 mmol) e NaOAc anidro (104 g, 1264 mmol) foram adicionados a 2000 ml! de AcOH de uma vez na temperatura ambiente. Bromo (199 g, 1,264 mol) em 300 ml de AcOH foi depois adicionado na temperatura ambiente por gotejamento com um funil conta-gotas durante 2 h mantendo a temperatura de reação interna entre 15 a 25ºC (banho de água). Após a adição ter sido concluída, a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 16 h depois despejado em água gelada (p/p = 1/1,8 L) e agitada durante 1 h. Depois a mistura foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com água (3 x 1 L), depois secada ao ar livre durante 2 dias para proporcionar o Int X-1 (210 g) como um sólido amarelo. *H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 12,45 (s, 1H), 7,39 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,64 (s, 3H). Etapa B : Síntese do Int X-2 o H;CO, a, Br CN HCO. C > CN C DMF, 80ºC, durante a noite "o Br Br Int x-1 Int x-2

[00328] A uma mistura do Int X1 (100 g, 0,408 mol) e 2- bromoacetonitrila (73 g, 0,612 mol) em DMF (1 L) foi adicionado K2CO3 (169 g, 1,224 mol) de uma vez na temperatura ambiente. A mistura foi então aquecida para 80ºC sob N>) e agitada durante a noite. A suspensão foi esfriada para a temperatura ambiente e despejada em 2000 ml de gelo/água/salmoura (v/v/v = 1/1/2) e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 1000 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (3 x 1000 ml) depois salmoura (3 x 1000 ml) e secados por Na2SO, anidro. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por coluna em sílica gel (altura da coluna: 60 cm, diâmetro: 20 cm, 100 a 200 mesh de sílica gel, éter de petróleo (benzina) / EtOAc = 5/1 a 3/1) para proporcionar o Int X-2 (38 g) como um sólido amarelo. *H RMN (400 MHz, CDCIs3): 5 7,22 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,85 (d, JU = 2,0 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,35 (s, 3H). Etapa C: Síntese do Int X-3 CH; CH; H;co Am DECS RASA "oo VT o 2) HCl, 80º o ocH Br Br Int x-2 Int x-3

[00329] A uma solução do Int X-2 (50 g, 188 mmol) em MeOH/MeCN (600 ml, vív=1/1) foi adicionado K2CO;3 (182 g, 1316 mmol) de uma vez na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado foi despejado em água (800 ml) e extraído com EtOAc (3 x 400 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (3 x 500 ml) e secados por Na2SO, anidro, A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido novamente em HCI 1M (500 ml) e MeOH (100 ml). A mistura foi aquecida para 80 ºC durante 2 h antes da reação ter sido esfriada e filtrada. Os sólidos foram lavados com água (800 ml x 3) e depois secados para proporcionar o Int X-3 (34,3 g) como um sólido branco. ?*H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 7,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 2,55 (s, 3H). Etapa D: Síntese do Int X-4 H3CO. o o DIBAL H3CO. o TT, od o OCcH;z o OH Br Br Int X-3 Int X-4

[00330] A uma mistura do Int X-3 (35 g, 117 mmol) em DCM anidro (500 ml) foi adicionada uma solução de DIBAL-H (257 ml, 1 M em tolueno, 257 mmol) por gotejamento durante 1 h a -70ºC sob N> (banho de gelo seco-acetona). A temperatura do sistema se elevaria para -65ºC durante a adição e a mistura foi agitada durante 2 ha- 70ºC. A mistura foi aquecida para 0ºC e suprimida com água (100 ml) e a mistura foi filtrada. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x100 ml), secada por anidro Na2SO, e depois filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (altura da coluna: 30 cm, diâmetro: 15 cm, 100 a 200 mesh de sílica gel, Éter de Pet (Benzina) / EtOAc = 10/1 a 3/1) para proporcionar o Int X-4 (9,8 g) como um sólido amarelo. *H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 7,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,88 (d, J =2,0 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). Etapa E: Síntese do Composto X

CH; CH; PAS CuBr, NaOMe A USA D———> VS A VS OH meoH DMF, 80º q + SW Br OMe Int x-4 Composto X

[00331] Auma mistura do Int X-4 (19,5 g, 71,9 mmol), NaOMe (212 ml, 25% p/v em MeOH) e DMF anidro (2,2 g, 29,6 mmol) foi adicionado CuBr (3,0 g, 21,2 mmol) em temperatura ambiente sob nitrogênio. À mistura de reação foi aquecida para 80ºC a 90ºC durante 3 h. À mistura de reação foi esfriada para 0ºC antes que o H2O (500 ml) fosse adicionado. A mistura foi extraída com DCM (2 x 300 ml) e os extratos orgânicos combinados foram secados por Na2SO, anidro e filtrados. O filtrado foi concentrado em vácuo com evaporador rotativo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (altura da coluna: 30 cm, diâmetro: 10 cm, 100 a 200 mesh de sílica gel, éter de petróleo (benzina) / EtOAc = 10/1 a 3/1) para proporcionar o Composto X (8,4 g) como um sólido amarelo. *H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 6,52 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,91 (s, 1H), ?C RMN: (CDCl3, 100 MHz): 5 156,5, 152,1, 145,3, 138,5, 113,4, 97,1, 93,1, 55,9, 55,8, 55,7, 8,0, LCMS: EM cal.: 222,24; EM observado: 205,1 [M - OH]*, Ponto de fusão: 71,9ºC a 73,8ºC. Composto Y: 1-(5,7-dimetoxibenzofuran-2-il)etan-1-ol H3CO NEM e o OH OCH; Etapa A: Síntese do Int Y-1 H;CO FB E, AY oro aa PH CN, 80º, 16hr eita Composto B Inty1

[00332] Uma solução de Composto B (10,0 g, 48,03 mmol) e IBX (26,9 g, 96,06 mmol) foi dissolvida em 150 ml de acetonitrila e agitada a 80 ºC sob uma manta de nitrogênio durante 4 h. A suspensão foi esfriada e filtrada e a torta do filtro foi lavada com 100 ml de EtOAc. O filtrado foi concentrado para fornecer 9,8 g do Int Y-1 como um sólido amarelo. Etapa B: Síntese do Composto Y e MeMgBr Oo & TA, O kH OCH; THF, 0ºC, 0.2 hr OCH, Inty1 Composto Y

[00333] “Uma solução contendo 3,0 g (14,5 mmol) em 50 ml de THF a 0ºC foi adicionado MeMgBr (7,3 ml, 21,9 mmol, 3M em éter) por gotejamento a 0ºC. A mistura de reação foi agitada durante 10 minutos antes de ser suprimida com uma solução saturada de NH.CI (20 m!)). À camada orgânica resultante foi extraída com EtOAc (100 ml x 2) e os extratos orgânicos combinados foram secados por Na2SO:,, filtrados e concentrados para fornecer 3,2 g de Composto Y como um óleo marrom. 'H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 6,50 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,93 (dd, J = 6,0, 12,8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 1,55 (d, J= 6,0, 12,8 Hz, 3H). Composto Z: (5,7-dimetoxibenzo[b]tiofen-2-il)metano! "OD Ss OH OCH;3 Etapa A: Síntese do Int 2-1 s Br “o er Ne, OS Br O Br Ss nue, Int Z-1

[00334] A uma solução a OC contendo 3,5-dibromo-2- hidroxibenzaldeído (12 g, 42,8 mmol) em THF (100 ml) foi adicionado NaH (1,9 g, 47,6 mmol) em cinco partes. A reação foi agitada durante 1 h de 0ºC a 20ºC depois esfriada novamente e tratada com uma solução de cloreto de dimetiltiocarbamoíla (6,52 g, 52,7 mmol) em THF (20 ml). Quando a reação foi concluída, uma solução de NHaCI aquoso saturado (100 ml) foi adicionada e a mistura resultante foi extraída com EtOAc (100 ml x 2). Os extratos orgânicos foram secados por Na2SO. anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (éter de petróleo (benzina) : EtOAc = 50:1 — 20:1) para proporcionar 9,0 g do Int Z-1 como um sólido amarelo. *H RMN: (400 MHz, CDCI3) 5 9,87 (s, 1H), 7,91 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,40 (s, 6H). Etapa B: Síntese do Int Z-2 OO 150ºC, 15 hr OS o TT s Pr Ss Ne, Br o nie, Int Z-1 Int 2-2

[00335] O Composto Int Z-1 (5,0 g, 13,6 mmol) em um balão de fundo redondo de 100 ml foi agitado a 150 ºC durante 3 h, depois esfriado e purificado através de cromatografia de coluna (éter de petróleo (benzina): EtOAc = 5:1) para proporcionar 3 g do Int Z-2 como um sólido amarelo. ?*H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 10,18 (s, 1H), 8,00 (t, J=10,0 Hz, 2H), 3,14 (s, 3H), 2,97 (s, 3H). Etapa C: Síntese do Int 2-3

OS NaOH, HO Br Jo Br Pa MeOH, r.t., 2h Te. Int Z-2 Int 2-3

[00336] Uma solução contendo 3 g (8,17 mmol) do Int Z-2 em MeOH (50 ml) foi adicionado NaOH (1,8 g, 45 mmol) em H2O (50 ml). A reação foi agitada na temperatura ambiente durante 2 h. A reação foi neutralizada através da adição de ácido cítrico 10% (50 ml) e extraída com EtOAc (50 ml x 2). Os extratos orgânicos foram secados por Na2SO;, anidro, filtrados e concentrados par fornecer o Int 2-3 (2 9, crude) como um óleo amarelo que foi utilizado na próxima etapa sem mais purificação. Etapa D: Síntese do Int Z-4 O Br CO,Et "OO sH Ss A

EB EEE Int 2-3 Int Z-4

[00337] “Uma solução contendo 2 g (6,76 mmol) do Int 2-3 em DMF (80 ml) foi adicionado bromoacetato de etila (1,43 g, 6,76 mmol) e K2CO; (2,8 g, 20,3 mmol). A mistura resultante foi aquecida par 100ºC e agitada durante 12 h. A reação foi depois esfriada e tratada com 100 ml de água, depois extraída com 2 x 100 ml de EtOAc. Os extratos orgânicos foram secados e concentrados para proporcionar um resíduo que foi purificado através de cromatografia de coluna (éter de petróleo (benzina): EtOAc = 100:1) para fornecer o Int 2-4 (2,0 g) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz CDCI3) 5 7,98 (s, 1H), 7,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,36 - 4,34 (m, 2H), 1,37 - 1,33 (m, 3H). Etapa E: Síntese do Int Z-5

Br. LiAIH, Br. Tapes ———————- TO S THF,0ºC S OH Br Br Intz4 Int Z-5

[00338] A uma pasta fluida contendo LIAIH, (0,42 g, 11 mmol) em THF (80 ml) em um balão de fundo redondo de 250 ml a 0ºC foi adicionada uma solução do Int 2-4 (2 g, 5,5 mmol) em THF (20 ml) por gotejamento a 0 ºC. A mistura de reação foi agitada a 0ºC durante 1 h, depois suprimida lentamente com H2O (0,45 ml), em seguida NaOH (15%, 0,45 ml) e H2O (1,3 ml). MgSO; sólido foi adicionado e a mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado para proporcionar o Int 2-5 (1,4 g) como um sólido branco. Etapa F: Síntese do Int 2-6 "O NaOMe, CuBr "OO $ oH DMF, 80ºC, 12 h $ o Br OCH;3 ntz-s Int z-6

[00339] Uma solução contendo Int Z-5 (1,4 9, 4,35 mmol) em NaOMe / MeOH (40 ml) foi adicionado DMF (0,13 g, 1,74 mmol) e CuBr (0,19 g, 1,31 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 12 h a 100 ºC, depois esfriada e tratada com 50 ml de água. A mistura foi extraída com 50 ml de DCM, depois secada por Na2SO, anidro. À mistura foi filtrada e concentrada para deixar um resíduo que foi purificado através de cromatografia de coluna (Éter de Petróleo (Benzina) / EtOAc = 20:1) para fornecer 1,1 g de Composto Z como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,11 (s, 1H), 6,73 (d, J =2,0 Hz, 1H), 6,36 (d, Jy = 2,0 Hz, 1H), 4,83 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,79 (s, 3H).

EXEMPLOS

Exemplo 1:

[00340] Preparação de (1-((2PRAR,5R)-3,3-difluoro-4-hidróxi-5- (((hidróxi(((S)-1-(metilamino)-1-oxopropan-2il)amino)fosforil)óxi)- metil)tetraidrofuran-2-i1)-2-0x0-1,2-diidropirimidin-4-il)carbamato de (5,7-dimetoxibenzofuran-2-il)metila (Composto 1) H;CO cH; O o. FAN S o RS Doo non Ao RA r SE o Ho E Etapa A: Síntese do Int 1-1 HCO CE E, de 4-nitrofenila "eo DL s dos, TEA, THF, rt, 12h der, bb Do Composto B Int 14

[00341] A uma solução agitada de composto B (60 g, 0,29 mol) e TEA (31 g, 0,30 mol) em THF anidro (500 ml) (banho de gelo-água) foi adicionado cloroformiato de 4-nitrofenila (60 g, 0,80 mol) em THF anidro (300 ml) por gotejamento a 0ºC. A mistura de reação foi depois agitada a 20 ºC durante 12 h antes que o solvente fosse evaporado. O resíduo em bruto foi lavado com MTBE (150 ml x 3) e depois filtrado. O filtrado foi descartado e a torta do filtro foi dissolvida em EtoOAc (2000 ml) e água (1000 ml). A fase orgânica foi separada e lavada com água (1000 ml x 2), depois salmoura (500 ml), em seguida secada por Na2SO; anidro. O filtrado foi concentrado para proporcionar 85 g do Int 1-1. Ré (PE : EtOAc = 3:1) = 0,5. *H RMIN (400 MHz) CDCI;3 5 8,30 (d, J = 9,2 Hz, 2 H), 7,40 (d, J = 9,2 Hz, 2 H), 6,84 (s, 1H), 6,62 (s, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 5,38 (s, 2 H), 4,00 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H). Etapa B: Síntese do Int 1-2

%o. o SN nto TIPDSCI ÁREAS SON UN S/S HA ——> 3 tl ea CM = pridina o-20% | Oo à" Ho E 12h A —

VC Int 1-2

[00342] A uma solução de cloridreto de gemcitabina (140 g, 460 mmol) em piridina (2000 ml) (banho de gelo-água) foi adicionado TIPDSCI (176 g, 560 mmol) por gotejamento a 0ºC sob N2. A mistura de reação foi agitada a 20ºC durante 12 h. A piridina removida sob vácuo e o resíduo foi dissolvido com EtOAc (1500 ml) e lavado com água (800 ml x 3). A camada orgânica foi separada e secada por Na2SO; anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado para fornecer 250 g de composto 1-2 como um sólido branco, que foi utilizado diretamente na próxima etapa. *H RMN (400 MHz) DMSO-dº 5 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 - 7,44 (m, 2 H), 6,11 (s, 1H), 5,78 - 5,80 (m, 1 H), 4,37 (s, 1 H), 4,12 - 4,20 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 4,00 - 3,89 (m, 2 H), 1,05 - 0,73 (m, 28 H). Etapa C: Síntese do Int i-3 dos o no, THE, 100%, 12 hr A

[00343] A uma suspensão agitada de composto Int 1-1 (85 g, 0,224 mol) em THF (800 ml) foi adicionado o composto 1-2 (116 g, 0,23 mol) de uma vez sob nitrogênio. A solução resultante foi aquecida em refluxo a 100 ºC durante 12 h. A mistura foi esfriada e o solvente foi extraído por evaporação para fornecer um resíduo que foi dissolvido em EtOAc (500 ml) e lavado com água (200 ml x 3). A fase orgânica foi separada e secada por Na2SO. anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto que foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer 90 g de composto Int 1-3 como uma espuma, Rr = (Éter de Petróleo (Benzina) : EtOAc = 1: 1) = 0,4. Etapa D: Síntese do Int 1-4 A on o Door WARS RW A o 6 Tt = 4d v ao AE JOAN Soc

[00344] O Composto Int 1-3 (90 g, 0,12 mol) foi dissolvido em MeOH (1000 ml) e tratado com NHaF (22,5 g, 2,46 mol) em uma única porção. A solução resultante foi agitada a 20ºC durante 12 h antes que o solvente fosse evaporado, proporcionando um resíduo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (1000 ml) e lavado com água (500 ml x 3), depois secado por Na2SO, anidro e concentrado para fornecer um resíduo. O resíduo foi coberto com HPLC grau MeOH (1000 ml), em seguida filtrado. A torta do filtro foi lavada com HPLC grau MeOH (200 ml! x 2). A torta do filtro foi depois coberta com HPLC grau MeOH (1500 ml) e aquecida a 80ºC para gerar uma solução. A solução foi esfriada para a temperatura ambiente durante 12 h para efetuar a precipitação. O precipitado foi filtrado e lavado com HPLC grau MeOH (150 ml x 3) e os sólidos foram secados a 45 ºC durante 6 dias para fornecer 35 g do Int 1-4 como um sólido branco, R; (DCM / MeOH = 15/1) = 0,3, HPLC: t = 2,40 min; pureza: 99,71%. 'H RMN (400 MHz) DMSO-dº 5 11,03 (s, 1H), 8,24 (d, J =7,6 Hz, 1 H), 7,10 (d, Jy = 7,2 Hz, 1H), 6,95 (s, 1 H), 6,72 (s , 1 H), 6,56 (s, 1 H), 6,31 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,18 - 6,14 (m, 1 H), 5,30 (s, 3 H), 4,21 - 3,90 (m, 1 H), 3,82 (s, 4 H), 3,77 (m, 4 H), 3,69 - 3,64 (m, 1 H), EM cal.: 497,1, [M - 44]* = 454,2. Etapa E: Síntese do Int 1-5

O Ro oca otençio Y 2 h

[00345] A um balão de fundo redondo seco de 100 ml! contendo Int 1-4 (2,0 g, 4,0 mmol) foi adicionado fosfato de trimetila (10 ml). A pasta fluida foi agitada sob nitrogênio na temperatura ambiente até que uma solução homogênea se formou. A mistura de reação resultante foi depois esfriada para -10ºC em um banho de gelo-água-sal e agitada durante 10 minutos. Oxicloreto de fósforo (2,8 g, 18 mmol) foi adicionado de uma maneira por gotejamento durante um período de minutos. Após conclusão da adição, a mistura de reação foi agitada a -10 ºC durante um adicional de 3 horas. A mistura de reação foi depois tratada com água deionizada (200 ml) por gotejamento a 0ºC. Durante a adição, um sólido amarelo foi formado, o qual foi subsequentemente filtrado e lavado com água (10 ml x 3). O sólido amarelo foi dissolvido em acetonitrila / água (20 ml, 1/1) e ajustado para o pH = 8 com EtOAc. A mistura foi purificada por HPLC preparativa para fornecer 1,0 g do Int 1-5 como um sólido branco. HPLC pureza: 99,83%. '?H RMN (400 MHz) DMSO-dº à 11,03 (br. s., 1H), 8,32 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,56 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,16 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,31 - 4,22 (m, 1H), 4,08 (s., 1H), 3,99 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 2,97 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,16 (t, J = 7,2 Hz, 9H), *ºP RMRN: (160 MHz) DMSO-d6 à 0,27. Etapa A: Síntese do Composto 1 =. Composto 1

[00346] A uma solução do Int 1-5 (1,0 g, 1,7 mmol) e (28)-2-amino- N-metil-propanamida (1,5 g, 14,7 mmol) em dioxano / água (12 ml/3 ml) foi adicionado DCC (4,0 g, 19,4 mmol) e 0,1 ml de EtOAc. A mistura de reação resultante foi agitada a 80ºC durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada e purificada por HPLC preparativa (Phenomenex Luna C18 250*50mm*10um; eluente = NH«HCO3/MeCN mM) e imediatamente liofilizada para fornecer um sólido branco. O sólido foi agitado com 20 ml! de MeOH e depois filtrado, em seguida lavado novamente com MeOH (2 x 5 ml). O filtrado foi concentrado para fornecer 35 mg de Composto 1 como um sólido amarelo, HPLC pureza = 99%, LCMS: EM cal.: 661,1, [M - CO>2z]* = 618,3. *H RMN (400 MHz) DMSO d$º à 8,25 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,12 (br. s., 1H), 7,36 (br. s., 1H), 7,14 (d, J =7,0 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,73 (br. s., 1H), 6,56 (br. s., 1H), 6,17 (br. s., 1H), 5,30 (br. s., 2H), 4,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,00 (br. s., 3H), 3,90 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,56 (br. s., 1H), 2,58 (d, J= 3,0 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 6,0 Hz, 3H), ?ºP RMN (160 MHz) DMSO-dº à 2,93 Exemplo 2

[00347] Preparação de (1-((2RAR,5R)-3,3-difluoro-4-hidróxi-5- (((hidróxi(((S)-3-metil-1-(metilamino)-1-o0xobutan-2-il)amino)- fosforil)óxi)mMetil)tetraidrofuran-2-i1)-2-0x0-1,2-diidropirimidin-4- il)carbamato de (5,7-dimetoxibenzofuran-2-il)metila (Composto 2) HJ;cO y S o. Ya RS Door 2 TE so Etapa A: Síntese do Composto 2 DR Da Lg Aa era EA | mos Composto 2

[00348] A uma solução do Int 1-5 (2,0 g, 3,5 mmol) e (2S)-2-amino- N-metil-propanamida (2,8 g, 21,5 mmol) em dioxano (40 ml) foi adicionado DCC (5,6 g, 27,1 mmol) e 0,1 ml EtOAc. A mistura de reação resultante foi agitada a 80ºC durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada e purificada por HPLC preparativa (Phenomenex Luna C18 250*50mm*10um; eluente = NHK«HCO3 — MeCN 10 mM) para fornecer um sólido branco. O sólido foi adicionado a 30 ml de MeOH, depois filttado e lavado com MeOH (10 ml x 2). O filtrado foi concentrado para fornecer 80 mg de Composto 10 como um sólido branco, HPLC: t = 2,8 min; pureza: 97,9%, LCMS: EM cal.: 689,2, [M- CO2]* = 646,3. *H RMN (400 MHz) DMSO-dº 5 8,20 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,01 (br. s., 1H), 7,36 (brs, 1H), 7,13 (d, J =7,5 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,14 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,28 (br. s., 2H), 4,20 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,05 (brs, 1H), 3,96 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,56 (d, J = 3,5 Hz, 3H), 1,83 (brs, 1H), 0,80 (dd, J=6,5, 17,6 Hz, 6H), ?ºP RMN (160 MHz) DMSO-dº 5 4,0. Exemplo 3

[00349] Preparação de (1-((2R,4R,5R)-5-((((((S)-1-(dimetilamino)-1- oxopropan-2-il)amino)(hidróxi)fosforil)óxi)metil)-3,3-difluoro-4- hidroxitetraidrofuran-2-i1)-2-0x0-1,2-diidropirimidin-4-il)carbamato de (5,7-dimetoxibenzofuran-2-il)metila (Composto 3) H;CO PENIE = o Etapa A: Síntese do Composto 3 el Ao VAIS VOCÊ - MAE er OASIS oct

[00350] A uma solução do Int 1-5 (1,00 g, 1,73 mmol) e (2S)-2- amino-N N-dimetil-propanamida (800,0 mg, 6,89 mmol) em dioxano/H2O (12 ml/3 ml) foi adicionado DCC (2,00 g, 9,69 mmol) e 0,1 ml de TEA. A mistura de reação resultante foi agitada a 80ºC durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada e purificada por HPLC preparativa (Phenomenex Luna C18 250*50mm*10um; eluente = NHaHCO3 — MeCN 10 mM) para fornecer o Composto 3 (100 mg) como um sólido branco, HPLC pureza —99,1%, LCMS: t = 2,65 min, EM cal.: 675,2, [M - 44]* = 632,3. *H RMN (400 MHz) DMSO-dº. 8,28 (d, J =7,5 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,16 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 5,380 (s, 2H), 4,30 - 4,18 (m, 1H), 4,09 - 3,94 (m, 3H), 3,90 (s, 4H), 3,78 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 3H), **P RMN (160 MHz) DMSO-d6: 5 = 4,4. Exemplo 4

[00351] Preparação de ((((2R,3R,5R)-5-(4-((((5,7- dimetoxibenzofuran-2-il)metóxi)carbonil)amino)-2-oxopirimidin-1(2H)- i1)-4,4-difluoro-3-hidroxitetraidrofuran-2-il) metóxi)(hidróxi)fosforil)-L- valinato de benzila (Composto 4) H;cOo “q o. x S RS Io0 Depto 1 Etapa A: Síntese do Composto 4 o a a Dr A Que KI o Io AS Doom = Imnt1s EA Composto 4

[00352] A uma solução do Int 1-5 (200,0 mg, 0,290 mmol) e éster L- valina benzílico (447 mg, 1,48 mmol) em dioxano/H2O (4 ml/1 ml) foi adicionado DCC (341 mg, 1,65 mmol) e 1 ml de trietilamina. A mistura de reação incolor que formou um precipitado imediato foi agitada a 80 ºC durante 16 h. A mistura de reação foi esfriada, depois filtrada. À torta do filtro foi lavada com 5 ml de MeOH. O filtrado foi concentrado, depois purificado por HPLC preparativa (Waters Xbridge 150*25mm*5um; eluente = 10mM NHA4HCO;3 - MeCN). A frações limpas foram liofilizadas para fornecer o Composto 4 (60 mg) como um sólido branco, LCMS: EM cal.: 766,2, [M - CO2]+ = 723,2. ?*H RMN (400 MHz) MEeOD: 5 8,22 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,21 - 7,48 (m, 6H), 6,82 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,24 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,06 - 5,22 (m, 2H), 4,28 - 4,39 (m, 1H), 3,97 - 4,24 (m, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,70 (dd, J = 9,0, 5,5 Hz, 1H), 1,94 - 2,07 (m, 1H), 0,91 ppm (dd, J = 20,0, 4,0 Hz, 6H). ?*P RMN (160 MHz) MeOD: 5 = 7,1.

[00353] O seguinte composto pode ser preparado utilizando um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 4:

[00354] Composto 5: ((((2R,3R,5R)-5-(4-((((5,7- dimetoxibenzofuran-2-il)metóxi)carbonil)amino)-2-oxopirimidin-1(2H)- i1)-4,4-difluoro-3-hidróxi-tetraidro-furan-2-il)metóxi)(hidróxi)fosforil)-L- alaninato de benzila R u H3;CO en o o Os N o LSD cor Dr DS r

[00355] — Rendimento: 22%. *H RMN (400 MHz, CD3OD): 5 8,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 - 7,35 (m, 4H), 6,82 (s, 1H), 6,59 - 6,67 (m, 1H), 6,43 - 6,51 (m, 1H), 6,21 - 6,28 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,08 - 5,19 (m, 2H), 4,30 - 4,42 (m, 1H), 3,95 - 4,22 (m, 4H), 3,88 - 3,95 (m, 3H), 3,76 - 3,83 (m, 3H), 1,33 - 1,37 (m, 3H),3'P RMN (121 MHz. D2O): 5 5,86, LC-EM: [M - 44]* = 695,2 Exemplo 5 Preparação de (1-((2R,4R,5R)-5-(((benzamido- (mercapto)fosforil)óxi)metil)-3,3-difluoro-4-hidroxitetraidrofuran-2-i1)-2-

o0x0-1,2-diidropirimidin-4-il)carbamato de (5,7-dimetoxibenzofuran-2- il)]metila (Composto 6) o o O, “ nó E Etapa A: Síntese do Int 5-1 E NS LAI on mao sm” na ro TocHs Intra Int5+

[00356] A uma solução do Int 1-4 (5,0 g, 10,1 mmol) em dioxano (120 ml) e água (30 ml) foi adicionado Boc2O (3,3 g, 15,1 mol) e Na2CO;3 (5,5 g, 51,9 mol) de uma vez. A mistura foi agitada a 20ºC durante 48 h. Após este tempo a TLC (DCM/MeOH = 20/1, produto: Rf = 0,4) mostrou que a reação estava concluída. Água (500 ml) foi adicionada, a mistura foi extraída com 800 ml de EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados com água (500 ml) e salmoura (500 ml) depois secados por Na2SO, e concentrados para secura sob pressão reduzida. Depois a mistura foi purificada por MPLC para fornecer o composto Int 5-1 (3,0 g) como um sólido branco. *H RMN: (400 MHz) DMSO-dº à 11,09 (s, 1H), 8,19 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J =7,5 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,29 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,37 - 5,29 (m, 3H), 5,25 - 5,17 (m, 1H), 4,28 - 4,23 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,78 (s, 4H), 3,73 - 3,65 (m, 1H), 1,47 (s, 9H).

Etapa B: Síntese do Int 5-2 geo Do, Ma DO

[00357] Auma mistura de composto Int 5-1 (700 mg, 1,1 mmol) em MeCN (30 ml) foi adicionado 320 mg (1,2 mmol) de N-(2-sulfido-1,3,2- oxatiafosfolan-2-il)benzamida [Baraniak et al Bioorg. Med. Chem. Lett. 22, (2014) 2133-2140] e DBU (232 g, 1,5 mmol), em seguida agitada a 40 ºC durante 48 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (DCM: MeOH = 50:1 a 30:1) para fornecer o composto Int 5-2 (450 mg) como um sólido vermelho. *H RMN (400 MHz) DMSO-dº: 5 11,05 (br. s., 1H), 8,84 (br. s., 1H), 8,38 - 8,24 (m, 1H), 7,88 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,52 (br. s., 1H), 7,44 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,20 - 7,08 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,30 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 5,31 (s, 3H), 4,43 (br. s., 1H), 4,28 (d, J = 18,1 Hz, 2H), 3,94 - 3,84 (m, 4H), 3,81 - 3,73 (m, 4H), 1,43 (s, 9H), ?'P RMN (160 MHz DMSO-dº) à 44,9, 45,4. Etapa C: Síntese do Composto 6 O À y tento A p LA O Ss tener LS I-o0 > cuó EIN e é mnts2 Composto 6

[00358] A uma solução de composto Int 5-2 (130 mg, 163 umol) em DCM (5 ml) foi adicionado TFA (765 mg, 6,7 mmol) de uma vez. À solução resultante foi agitada a 20ºC durante 4 h e o solvente foi evaporado para fornecer um resíduo que foi purificado por HPLC preparativa (Phenomenex Luna C18(2) 5um 2,0*50mm; eluente = NHaHCO3 — MeCN 10 mM)) para fornecer o Composto 6, HPLC: t = 2,11 min; pureza: 92,4%. *H RMN (400 MHz) DMSO-dº: 5 10,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,54 (br. s., 1H), 8,04 (br. s., 1H), 7,87 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,76 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,66 - 7,60 (m, 1H), 7,52 - 7,45 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,57 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,17 (tl J = 8,0 Hz, 1H), 5,97 - 5,88 (m, 1H), 4,53 - 4,34 (m, 5H), 4,29 - 4,21 (m,

1H), 4,12 (br. s., 1H), 3,84 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), ?'P RMN (160 MHz) DMSO-dº: 5 26,4, 26,0. Exemplo 6 Preparação de (1-((2R,4R,5R)-5-(((benzamido- (hidróxi)fosforil)óxi)mMetil)-3,3-difluoro-4-hidroxitetraidrofuran-2-i1)-2-0x0- 1,2-diidropirimidin-4-il) carbamato de (5,7 -dimetoxibenzofuran-2- il)metila (Composto 7) o o o. u H;CO Abre Ta no EF Etapa A: Síntese do Int 6-1 o o o : J NH 1) PCls, CCl4, refluxo, 2.5hr (O ão 2) HCOJH, rt. Int 6-1

[00359] Benzamida (5,80 g, 47,88 mmol, 1,00 eq) e PCls (9,97 9, 47,88 mmol, 1,00 eq) em CCla (60 ml) foram aquecidos para 80 ºC durante 2,5 h. A mistura de reação foi esfriada para 25 ºC. Ácido fórmico (2,53 g, 52,67 mmol, 1,10 eq) foi depois adicionado por gotejamento. Após agitação durante 1 h, o precipitado resultante foi coletado através de filtração. O sólido coletado foi lavado com CCla (10 ml) e secado sob vácuo para fornecer 8,0 g do Int 10-1 como um pó branco. *H RMN (CD30D) 5 9,99 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,68 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,50-7,60 (m, 2H). Etapa B: Síntese do Composto 7 H;CO (IJ Ye Tania” (OS AAA º Int6-1 Composto 7

[00360] A uma solução do Int 1-4 (1,04 g, 2,10 mmol, 1,00 eq) e NMI (900,46 mg, 6,80 mmol, 3,00 eq) em ACN (10,00 ml) foi adicionado o composto Int 6-1 (500 mg, 2,10 mmol) a O ºC de uma única vez sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 25 ºC durante 16 h. Água (1 ml) foi adicionada para suprimir a reação e a mistura foi purificada por HPLC preparativa (Phenomenex Luna C18 250*50mm*10um; eluente = NHXHCO;3 — MeCN 10 mM) para fornecer mg do Composto 7 como um sólido branco, LCMS: [M-44]*" = 637,3. *H RMN: (400 MHz, CD3OD) 5 8,35 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,87 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,34 - 7,53 (m, 4H), 6,86 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,24 - 6,28 (m, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,30 - 4,55 (m, 3H), 4,07 - 4,13 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), ?ºP RMN (160 MHz, CD;OD) 5 - 4,50. Exemplo 7 Preparação de ((((2R,3R,5R)-5-(4-((((5,7-dimetoxibenzofuran-2- il)metóxi)carbonil)amino)-2-oxopirimidin-1(2H)-i1)-4,4-difluoro-3- hidroxitetraidrofuran-2-il)metóxi)(fenóxi)fosforil)-L-alaninato de benzila (Composto 8) H3;cO TEST o Etapa A: Síntese do Int 7-1 CHs OBn Ao O ER oa PK TEA, DCM O H 3 Int71

[00361] A uma solução a -70ºC contendo 12,4 g (58,68 mmol) de fosforodicloridrato de fenila e éster L-alanina benzílico HCI (12,7 9,

58,68 mmol, 1,00 eg) em 15 ml de DCM foi adicionado 16,3 ml (117,36 mmol, 2,00 eq) de TEA em DCM (5 ml) durante 0,5 h. A mistura de reação foi lentamente aquecida para 20ºC e agitada durante um adicional de 0,5 h. A mistura foi agitada durante 4 h depois concentrada e filtrada. A torta do filtro foi lavada com éter e o filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (Éter de Petróleo (Benzina) : MTBE = 5:1 a 1:1) para proporcionar Int 7-1 (14,10 g) como um óleo incolor. *H RMN (400 MHz) CDCI3 õ 7,31-7,41 (m, 1H), 7,20-7,28 (m, 1H), 5,21 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,16- 4,43 (m, 1H), 1,52 ppm (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H). Etapa B: Síntese do Composto 8 Ph sa o xo om du o. À ou o HR Ç NMI, THF ao, o YAN O : Ph jo" Te Int7A Composto 8

[00362] A uma solução do Int 1-4 (200 mg, 402 umol) e 402 mg (2,81 mmol, 7,00 eq) de NMI em 4 ml de THF (4 ml) a 0ºC foi adicionado Int 8-1 em THF (3 ml). A mistura foi agitada a 15ºC durante 16 h, depois filtrada e concentrada para proporcionar um resíduo que foi purificado por prep-HPLC (neutral). As frações desejadas foram evaporadas através de um liofilizador para proporcionar 18 mg de Composto 8 como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, MeOD) à 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (d, y = 8,0 Hz, 1H), 7,13-7,40 (m, 12H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 6,1, 1,7 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,19 - 6,30 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,11 - 5,49 (m, 2H), 4,18 - 4,61 (m, 3H), 3,98 - 4,15 (m, 2H), 3,92 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 3,79 (s, 3H), 1,37 (t, J = 8,2 Hz, 3H), ?*P RMN: (160 MHz, MeOD) 5 3,94, 3,70; LCMS [M - 44]* = 771,3.

[00363] Os seguintes compostos podem ser preparados utilizando um procedimento semelhante àquele descrito no Exemplo 7: Composto 9: ((((2R,3R,5R)-5-(4-((((5,7-dimetoxibenzofuran-2-il)- metóxi)carbonil)amino)-2-oxopirimidin-1(2H)-il)-4,4-difluoro-3- hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)(fenóxi)fosforil)-L-alaninato de isopropila H;CO Rn H

O Õ HO E

[00364] "Rendimento: 16%. *H RMN (400 MHz, CD3OD): 5 7,86 - 8,04 (m, 1H), 7,31 - 7,44 (m, 3H), 7,15 - 7,32 (m, 3H), 6,83 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,21 - 6,32 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,93 - 5,06 (m, 1H), 4,34 - 4,60 (m, 2H), 4,09 - 4,32 (m, 2H), 3,88 - 3,98 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 1,30 - 1,40 (m, 3H), 1,22 ppm (dd, J = 6,0, 2,9 Hz, 6H). 31P RMN (121 MHz, CD3OD): 5 3,96, 3,86, LCMS: EM cal.: 766,2, [M - 44]* = 723,3 Composto 10: ((((2R,3R,5R)-5-(4-((((5,7-dimetoxibenzofuran-2- iN)metóxi)carbonil)amino)-2-oxopirimidin-1(2H)-i1)-4,4-difluoro-3- hidroxitetraidrofuran-2-il)metóxi)(naftalen-1-ilóxi)fosforil)-L-alaninato de isopropila H3cO CH; O o. a RS D-oos 2 No

ESSA

[00365] — Rendimento: 17%. ?H RMN (400 MHz, CD3OD): 5 8,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,84 - 7,92 (m, 1H), 7,64 - 7,80 (m, 2H), 7,63 (d J=7,8 Hz, 1H), 7,39 - 7,59 (m, 4H), 7,19 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,51 (d J =

2,4 Hz, 1H), 6,16 - 6,25 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,92 - 5,01 (m, 1H), 4,40 - 4,63 (m, 2H), 4,08 - 4,28 (m, 2H), 3,97 - 4,06 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 1,31 - 1,40 (m, 3H), 1,14 - 1,24 ppm (m, 6H),3'*P RMN (121 MHz, CD3OD): 5 4,36, 4,05, LCMS cal.: 816,2, [M - 44]* =773,1 Exemplo 8 Preparação de ((((2R,3R,5R)-5-(4-((((5,7-dimetoxibenzofuran-2- il)metóxi)carbonil)amino)-2-oxopirimidin-1(2H)-i1)-4,4-difluoro-3-hidróxi- tetraidrofuran-2-il)metóxi)(fenóxi)fosfori|)-L-alaninato de 2- morfolinoetila (Composto 11) H3;CO CH; O o. ra ES oa OL ÀÂÁ, -P-, No > Es Õ

[00366] Etapa A: Síntese do Int 8-1 oH AO sem Bos TAN DCC, 4-DMAP o lo Int 8-1

[00367] A uma solução O ºC contendo 2-morfolinoetanol (20,4 9, 155,4 mmol) e N-Boc-L-alanina (30,0 g, 158,5 mmol) em 1700 ml de DCM (1,7 L) foi adicionada uma mistura de DCC (41,5 g, 201,4 mmol) e DMAP (2,5 g, 20,6 mmol) dissolvida em 300 ml de DCM. A mistura foi agitada a 25ºC durante 16 h e os sólidos foram removidos através de filtração. O filtrado foi extraído com água (500 ml x 2) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (200 ml), secados com Na>SO;. anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (100 a 200 mesh de sílica gel, éter de petróleo (benzina) / acetato de etila: 5/1 a 1/4) para proporcionar 50 g do Int 13-1 como um óleo branco. *H RMN (400 MHz CDCl3) 5 4,26 -

4,15 (m, 3H), 3,63 - 3,61 (m, 4H), 2,6 - 2,52 (m, 2H), 2,43 (d, J = 3,6 Hz, 4H), 1,38 (s, 9H), 1,32 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa B: Síntese do Int 8-2 CH; CHz3 Boer IAN HCVEtOAc BAN Ô Lo Her O Lo Int 8-1 Int 8-2

[00368] “Uma solução contendo 50,0 g (140,6 mmol) do Int 8-1 foi adicionada uma solução saturada de HCI em EtOAc (400,0 ml), foi adicionada na mistura acima. A mistura foi agitada a 20 ºC durante 3 h antes que o sólido fosse filtrado e lavado com EtOAc (100 ml) para fornecer Int 9-2 (32 g) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CD30D) 5 4,76 - 4,73 (m, 1H), 4,62 - 4,58 (m, 1H), 4,3 - 4,28 (m, 1H), 4,09 - 4,02 (m, 3H), 3,61 - 3,59 (m, 4H), 3,29 - 3,24 (m, 2H), 2,04 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 1,61 (d, J = 7,2 Hz, 3H) Etapa C: Síntese do Composto 11 LT toa Pro % Rã me | ER | mor DT é é " Composto 11

[00369] A uma solução do Int 1-4 (200,0 mg, 402,1 umol) em TMP (2 ml) foi adicionado fosforodicloridrato de fenila (594 mg, 2,8 mmol) em TMP (0,5 ml) a 0ºC. A mistura foi agitada a -10ºC durante 16 h, depois tratada com Int 13-2 (1,9 g, 8,0 mmol) uma parte a -10ºC. Trietilamina (1,7 g, 16,9 mmol) em TMP (1 ml) foi depois adicionada por gotejamento e a mistura foi agitada a -10ºC durante 2 h. O precipitado sólido foi removido através de filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto em bruto que foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge 150*25 Su; fase móvel: [água (NH4HCO3 10 mMM)-ACNI]; B%: 30%-55%, min) para fornecer 46,5 mg de Composto 11 como um sólido branco. *H RMIN (400 MHz, CDCI3) 5 7,7 - 7,66 (m, 1H), 7,38 - 7,31 (m, 2H), 7,25 - 7,18 (m, 3H), 6,76 (d, J = 3,8Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,35 - 6,32 (m, 1H), 5,29 (m, 2H), 4,48 - 4,24 (m, 8H), 3,97 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,71 - 3,67 (m, 4H), 2,63 - 2,61 (m, 2H), 2,5 (s, 4H), 1,47 (t, J = 6,7 Hz, 3H). ºP RMN (121 MHz, CDCI3): 5 3,96, 3,86, LCMS: EM cal.: 837,2, [M + 1])* = 838,3.

[00370] O seguinte composto pode ser preparado utilizando um procedimento semelhante àquele descrito no Exemplo 8: Composto 12: ((((2R,3R,5R)-5-(4-((((5,7-dimetoxibenzofuran-2- il)metóxi)carbonil)amino)-2-oxopirimidin-1(2H)-il)-4,4-difluoro-3-hidróxi- tetraidrofuran-2-il)metóxi)(fenóxi)fosforil)-L-alaninato de 1- metilpiperidin-4-ila H3;CO cH; o o. a ES D-cor O. A PR, =

[00371] H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 7,72 - 7,60 (m, 1H), 7,36 - 7,32 (m, 2H), 7,24 - 7,19 (m, 3H), 6,76 (d, J = 2,1 Hz 1H), 6,59 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,33 (d, J = 7,4 Hz 1H), 5,29 (d, J = 2,3 Hz 2H), 4,82 (br, s, 1H), 4,46 - 4,11 (m, 5H), 3,97 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,65 (br, s, 1H), 2,28 (d, J = 5,3 Hz, 3H), 2,01 - 1,9 (m, 3H), 1,76 - 1,73 (m, 4H), 141 - 1,38 (m, 3H),3'P RMN (121 MHz, CDCI3): 5 3,96, 3,86, LC-EM: EM cal.: 821,25, [M + 1])* = 822,3

Exemplo 9 Preparação de ((((2R,3R,5R)-5-(4-((((5,7-dimetoxibenzofuran-2- il)metóxi)carbonil)amino)-2-oxopirimidin-1(2H)-i1)-4,4-difluoro-3-hidróxi- tetraidrofuran-2-il)metóxi)(((S)-1-etóxi-1-oxopropan-2-il)amino)fosforil)- L-alaninato de etila (Composto 13) H3;co cH; O o. FX Ú SO Aro PS HC" oo F x Etapa A: Preparação de Composto 13

[00372] A uma solução a -10 ºC do Int 1-4 (200,0 mg, 0,402 mmol) em TMP (2 ml) foi adicionado POCI3 (308,3 mg, 2,0 mmol, 5 eq) em TMP (0,5 ml). A mistura foi agitada a -10 ºC durante 3 h. Éster L- alanina etílico (1,8 g, 8,0 mmol, 20,0 eq) foi adicionado à mistura de uma vez a -10ºC seguido pela adição por gotejamento de Et3;N (1,4 g, 13,7 mmol, 34,0 eq) em TMP (0,5 ml). A mistura foi agitada a -10ºC durante 0,5 h e o sólido foi removido através de filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto em bruto que foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge 150*25 Su; fase móvel: [água (10MM NHa4HCO;3)-ACN]; B%: 25%-55%, 12 min) para fornecer 33,3 mg de Composto 13 como um sólido branco. *H RMN (400 MHz CD30D) à 8,14 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J =7,8 Hz 1H), 6,85 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,31 (tl J=7,5 Hz, 1H), 5,34 (m, 1H), 4,37 - 4,22 (m, 3H), 4,20 - 4,15 (m, 5H), 4,13 - 3,93 (m, 5H), 3,82 (s, 1H), 1,42 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 1,3 - 1,25 (m, 6H),

31P RMN: (160 MHz, CD3OD) 3 13,8, LCMS cal.: 775,2, [M - 43)" = 732,3.

[00373] O seguinte composto pode ser preparado utilizando um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 9: Composto 14: ((((2R,3R,5R)-5-(4-((((5,7-dimetoxibenzofuran-2- il)metóxi)carbonil)amino)-2-oxopirimidin-1(2H)-il)-4,4-difluoro-3-hidróxi- tetraidrofuran-2-il) metóxi)(((S)-1-etóxi-1-o0xopropan-2-il)amino)fosforil)- L-alaninato de benzila (Composto 14) H;cO 9 O. HO E H;3C o LO)

[00374] H RMN (400 MHz, CD3OD): 5 8,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,41 - 7,26 (m, 10H), 6,79 (s, 1H), 6,61 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,27 - 6,23 (m, 1H), 5,29 - 5,18 (m, 2H), 5,16 - 5,07 (m, 4H), 4,30 - 4,28 (m, 3H), 4,07 - 3,99 (m, 1H), 3,98 - 3,94 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 1,39 - 1,34 (m, 6H). LC-EM: EM cal.: 899,26, [M - 43] + = 856,2. Exemplo 10 Preparação de ((((2R,3R,5R)-5-(4-((((5,7-dimetoxibenzofuran-2- il)metóxi)carbonil)amino)-2-oxopirimidin-1(2H)-il)-4,4-difluoro-3- hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)(piridin-3-ilóxi)fosforil)-L-alaninato de benzila (Composto 15) H3;COo QN H o Nã Etapa A: Preparação do Composto 15

26! a.píídinol pu O intra “ Composto 15

[00375] A uma solução a -10ºC do Int 1-4 (500,0 mg, 1,01 mmol) em 3 ml de trimetilfosfato foi adicionado POCI;3 (469 uL, 5,0 mmol, 5 eq) em 2 ml de trimetilfosfato. A mistura foi agitada a -10 ºC durante 1 h. Sal de HC! de éster L-alanina benzílico (1,7 g, 8,1 mmol, 20,0 eq) foi adicionado à mistura de uma vez a -10ºC seguido pela adição por gotejamento de uma mistura de Et3N (4,5 ml, 32,3 mmol, 32,0 eq) e 3- hidroxipiridina (768 mg, 8,07 mmol, 8,00 eq) em TMP (5 ml). A mistura foi agitada a -10ºC durante 0,5 h, depois a 15ºC durante 16 h. O sólido foi removido através de filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto em bruto que foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge 150*25 5u; fase móvel: [água (NH«HCO;3 10 MM)-ACN]; B%: 25%-55%, 12 min) para fornecer 37 mg de Composto 15 como um sólido branco. *H RMN (400 MHz CD30D) à 8,62 (d, J = 19,4 Hz, 1H), 8,49 (br. s., 1H), 7,90 - 8,07 (m, 2H), 7,59 - 7,68 (m, 1H), 7,25 - 7,38 (m, 6H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 5,8, 2,3 Hz, 1H), 6,50 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 6,26 (q, J=7,5 Hz, 1H), 5,28 - 5,33 (m, 2H), 5,10 - 5,49 (m, 2H), 4,39 - 4,61 (m, 2H), 4,24 - 4,35 (m, 1H), 4,03 - 4,20 (m, 2H), 3,90 - 3,96 (m, 3H), 3,80 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 3,71 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,36 - 1,46 ppm (m, 3H), 3ºP RMN: (160 MHz, CD3OD) 3 4,4, 1,6, LCMS cal.: 815,2, [M - 44]* = 772,3. Exemplo 11 Citotoxicidade de SMDC nas linhagens celularesde tumor humano primário Citotoxicidade de SMDC em uma linhagem celular humana primária de tumor de carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (UT-

SCC-14) que constitutivamente expressa o CYP1B1

[00376] Greer, et al., em Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 45: 3701, 2004, relataram que o CYP1B1 foi superexpressado durante a progressão maligna do carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC), mas não no epitélio normal. Uma linhagem celular tumoral UT-SCC-14 primária foi isolada de um paciente com câncer com HNSCC (ver, por exemplo, Yaromina et. al., Radiother Oncol., 83: 304-10, 2007 e Hessel et al., Int J Radiat Biol., 80; 719-27, 2004). O paciente era do sexo masculino, 25 anos, com um HNSCC caracterizado pelos seguintes parâmetros clínico-patológicos: localização, língua scc; Ta N1, Mo; localização, língua; lesão primária; grau G2. A linhagem celular UT-SCC-14 constitutivamente expressa o CYP1B1 no nível de mRNA e proteína e foi utilizada para demonstrar a citotoxicidade do composto em células cancerosas derivadas de um câncer humano caracterizado pela superexpressão de CYP1B1 (Greer, et al., em Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 45: 3701, 2004).

[00377] Células tumorais UT-SCC-14: A linhagem celular de HNSCC foi cultivada sob condições de cultura de células padrão em EMEM (500 ml!) suplementado com soro de bezerro fetal (50 ml), aminoácidos não essenciais (100X, 5 ml), piruvato de sódio ( 100 mmol dm?, 5 ml), L-glutamina (200 mmol dm*?, 5 ml) com penicilina 100 IU/ml/estreptomicina (100 ug/ml, 5 ml) de acordo com os métodos da literatura (Hessel et al., Int J Radiat Biol., 80; 719-27, 2004, cujos conteúdos são aqui incorporados por referência). Determinação dos valores ICso da citotoxicidade de SMDC nas linhagens celulares tumorais de cabeça e pescoço primárias

[00378] Uma suspensão de células tumorais UT-SCC-14 em 2000 células por cavidade em uma placa de 96 cavidades e, se necessário, adicionar meio fresco para dar um volume total por cavidade de 100 ul. As células foram deixadas fixar durante 4 h em uma incubadora. Após

4 h, foi confirmado que as células tinham aderido ao fundo da placa de 96 cavidades sob um microscópio, então o meio foi removido e substituído por meio fresco contendo uma solução mãe do composto de teste em etanol para dar as seguintes concentrações finais O, 0,001, 0,003, 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 1, 3, 10, 30, 100 umol dm? em um volume final de 100 ul por cavidade. A concentração final de etanol 0,2% foi observada de não afetar as características de crescimento da linhagem celular UT-SCC-14. As células UT-SCC-14 foram incubadas com o composto de teste durante 72 h, após o que todas as células foram aspiradas e substituídas por 100 ul de meio fresco para compensar a perda de meio devido à evaporação. As células foram incubadas com 20 ul do reagente de ensaio MTS durante 1,5hea absorbância por cavidade em 510 nm medida utilizando uma leitora de placas. A absorbância média e o desvio padrão para cada concentração de composto de teste foram calculados em relação a uma série de controles incluindo (a) células acrescidas de meio, (b) célula acrescidas de meio contendo etanol 0,2%, (c) meio isoladamente e (d) meio contendo etanol 0,2% e uma faixa de concentrações do composto de teste de O a 100 umol dm*?. O valor de citotoxicidade ICs5o foi calculado a partir do gráfico da porcentagem de crescimento celular (onde 100% do crescimento celular corresponde às células de controle não tratadas) versus a concentração do composto de teste.

[00379] Os valores de citotoxicidade IC5o são aqui definidos como a concentração do composto que neutraliza 50% das células tumorais UT-SCC-14. O ensaio MTS comercialmente disponível é um método homogêneo colorimétrico para determinar o número de células viáveis nos ensaios de proliferação, citotoxicidade ou quimiossensibilidade.

[00380] Os compostos da invenção tendo valores ICso citotóxicos menores do que 1 uM no ensaio acima são considerados ativos.

[00381] A divulgação anterior foi descrita com alguns detalhes a título de ilustração e exemplo, para propósitos de clareza e compreensão.

A invenção foi descrita com referência às várias modalidades e técnicas específicas e preferidas.

No entanto, deve ficar entendido que muitas variações e modificações podem ser feitas, enquanto se permanece dentro do espírito e escopo da invenção.

Será óbvio para uma pesas de habilidade na técnica que mudanças e modificações podem ser praticadas dentro do escopo das reivindicações anexas.

Portanto, deve ficar entendido que a descrição acima se destina a ser ilustrativa e não restritiva.

O escopo da invenção deve, portanto, ser determinado não com referência à descrição acima, mas em vez disso, deve ser determinado com referência às seguintes reivindicações anexas, juntamente com o escopo completo de equivalentes aos quais tais reivindicações são designadas.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que possui a fórmula (1): ft 7

ND YÍ

DO SO vê Efetor . Ye mn ou um sal, éster, amida, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: -L- é definido dentro de -L-Efetor como: -(C1-Cs)alquileno-O-C(O)- Efetor, -(C3-Cs)alquenileno-O-Efetor, 2º 7 z 4 z zo Efetor e... ADO os zZ 2 * r Efetor A é -(C1-Cs)alquileno-O-C(O)-; E é -O-, -O-C(O)N(H)-, -O-C(S)N(H)- ou -S- ou -S-C(O)N(H)-; D é -(C1-Cs)alquileno- ou -(C3-Cs)alquenileno-; Y'? é C=C, carbono ou nitrogênio, em que se Y' for nitrogênio, Z' está ausente; cada um de Y* e Y* é independentemente carbono ou nitrogênio, em que se Yº for nitrogênio, Z? está ausente e se Yº for nitrogênio, Z* está ausente; YºéCouN;

Yº é um oxigênio, carbono, nitrogênio ou um átomo de enxofre, em que Zº está ausente quando Y* for um oxigênio, ou um átomo de enxofre; cada um de Zº e Z?, quando presentes, são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, aralguila, alquilóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, aralquilóxi, alquiltióxi, alqueniltióxi, alquiniltióxi, ariltióxi, aralquiltióxi, amino, hidróxi, tio, halo, carbóxi, formila, nitro e ciano, em que cada componente de alquila, alquenila, alquinilay alcóxi e arila é independentemente de modo opcional substituído com 1 a 3 halo; Zº, Zº e Zº são cada um independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquila deuterada, C1-6 alcóxi, C1-6 alcóxi deuterado, alquenila, alquinila, arila, aralquila, alquilóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, aralquilóxi, alquiltióxi, alqueniltióxi, alquiniltióxi, ariltióxi, aralquiltióxi, amino, hidróxi, tio, halo, carbóxi, formila, nitro e ciano, em que cada componente de alquila, alquenila, alquinila, alcóxi e arila é independentemente de modo opcional substituído com 1 a 3 halo; contanto que pelo menos um de Z', Z? ou Zº seja H; Zº é selecionado de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila e aralquila, em que cada componente de alquila, alquenila, alquinila, alcóxi e arila é independentemente de modo opcional substituído com 1a3halo; cada Zº é independentemente hidrogênio, C1-Cs alquila não substituída, C1-Cs alquila substituída, C1-Cs alcóxi não substituído, C1- Cs alcóxi deuterado não substituído, C1-Cs alcóxi substituído e C1-Cs alcóxi deuterado substituído onde alquila, alcóxi e alcóxi deuterado substituídos são substituídos com um ou mais grupos selecionados de amino, amino mono- ou di-substituído, C1-Cs alquilamino cíclico, imidazolila, C1-Cs alquilpiperazinila, morfolino, tiol, ticéter, tetrazol, ácido carboxílico, éster, amido, amido mono- ou di-substituído, amida

N-conectada, sulfonamida N-conectada, sulfóxi, sulfonato, sulfonila, sulfóxi, sulfinato, sulfinila, fosfonoóxi, fosfato ou sulfonamida, em que cada alquila, alquenila, alquinila, alcóxi e arila é opcionalmente substituído com 1 a 3 halo; e Efetor faz parte de um (i) derivado de fosforamidato de gemcitabina, (ii) uma forma de sal de um derivado de fosforamidato de gemcitabina, ou (iii) um derivado de fosforodiamidato de gemcitabina.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, éster, amida, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Yº e Yº são cada um carbono.

3. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, ou um sal, éster, amida, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Zº, Zº e Zº são cada um selecionado de halo, C1-C3 alquila não substituída, C1-C3 alquila substituída, C1-C3 alcóxi não substituído, C1-C3 alcóxi substituído, C1-C3 alcóxi deuterado não substituído ou C1-C3 alcóxi substituído, em que cada componente de alquila e alcóxi pode ser independentemente substituído com 1 a 3 halo.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, ou um sal, éster, amida, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Zº?, Zº e Zº são cada um selecionado de bromo, cloro, flúor, metila, metila deuterada opcionalmente substituído com 1 a 3 halo, metóxi opcionalmente substituído com 1 a 3 halo ou metóxi deuterado.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que possui a fórmula (la):

Fi RW 1

L | r > Efetor z É vê Ns zo (Ia) . ou um sal, éster, amida, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L, Y1, Y2, Y5, 2º, Zº , Zó, e Zº são cada um como definido de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, e Efetor faz parte de (i) um derivado de ácido fosfórico de gemcitabina ou (ii) uma forma de sal de um derivado de ácido fosfórico de gemcitabina.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que possui as fórmulas (Ib-i), (Ib-ii), (Ib-iii), (Ib-iv), (Ib-v), (Ib-vi), (Ib-vii), (Ib-viii), (Ib-ix), (Ib-x), (Ib-xi), (Ib-xii), (Ib-xiii), (Ib-xiv), (Ib-xv), (Ib-xvi), (Ib-xvii) ou (Ib- xviii): AR ; FCI 7 o 7º o ra (b-i) . É (bi) fá N L Z W Da > Efetor o> Efetor ” 7 o , b-iti) z bi) Fl N 2 n

L L Y Efetor pb Efetor Ss 7 Ss z (Tb) z (Ib-vi)

7 " Z N

L L TE = Deu IX Y Dto N Es N k NX bi), dk x (b-viil), z A A N

L FF L [| Sos E a W o z W o É (bi). z (bx), * P

L Ss 7 Ss » (b-xi), s Ab-xii), z Ne . L Estar DS > gretor À +; N i À > (b-xiii), ? (b-xiv), Z W 2 N

L | A > gretor bs. N =. o | Efetor

N

N É PP A É ç Ab-xv), z (b-xvi), 7 N A” N É ts N N NY > eretor É XY E, e | Efetor o a o E ce (b-xvii) , ? (Ib-xvii),

ou um sal, éster, amida, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das fórmulas acima, em que: Z? e Zº são cada um independentemente halo, metila opcionalmente substituída com 1 a 3 halo, metóxi opcionalmente substituído com 1 a 3 halo ou metóxi deuterado; Z*, quando presente, é halo, metila opcionalmente substituída com 1 a 3 halo, metóxi opcionalmente substituído com 1 a 3 halo ou metóxi deuterado; -L-Efetor é: -(C1-C3)alquileno-O-C(O)-Efetor, LS > etetor

OA O ou º A Efetor D é -(C1-C3)alquileno-; E é -O-, -O-C(O)N(H)-, -O-C(S)N(H)-, -S- ou -S-C(O)N(H)-; A é -(C1-C3)alquileno-O-C(O)-; e Efetor faz parte de um (i) derivado de fosforamidato de gemcitabina, (ii) uma forma de sal de um derivado de fosforamidato de gemcitabina ou (iii) um derivado de fosfordiamidato de gemcitabina.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, ou um sal, éster, amida, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o -Efetor é das fórmulas (b), (c), (d) ou (e): 9 AE. NANA en o. N a, o. x R EO w R NE o O É oO FE Ro osb-r o) ãe

R E E R NE Y"

SP q

Rº Oo=P-M

(d) ou plo ,

= * Re em que: G é -N(H)- ou -O-; M é -OH, -O-arila, -O-(C1-Cs)alquil-heterocicloalquila, -Oº Na+, -O" EtaNH*, -O" K* ou -O" NH*; M? é -O" Nat, -O" EtaNH*, -O" K*, -O* NH ou N-C(R“RI)C(O)XR? X é -O- ou -N(Rº)- RºéH; Rº é -O-R” quando G for -N(H)-, em que RP é arila, arilalquila, heteroarila, — heteroarilalquila, alquila, cicloalquila,y alcoxialquila, aciloxialquila, alquiltioalquila, alquiltiocarbonilalquila, -alquil-C(=0)-O- R$, -alquil-O-C(=O)-Rº ou -alquil-C(Rº)RÍ, em que qualquer uma das partes de alquila, heteroarila ou arila de Rº pode ser substituída com halo, alquila, ou alcóxi; ou Rº é M? quando G for -O-; Rº é arila, -C(O)-arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, alquila, cicloalquila, alcoxialquila, aciloxialquila, alquiltioalquila, alquiltiocarbonilalquila, -alquil-C(=0)-O-Rº, -alquil-O-C(=O)-Rº ou - alquil-C(Rº)RÍ, em que qualquer uma das partes de alquila, heteroarila ou arila de Rº pode ser substituída com halo, alquila ou alcóxi, em que qualquer uma das partes de alquila, heteroarila ou arila de Rº pode ser substituída com halo, alquila ou alcóxi; Rº é H ou alquila; Rº é -alquiltio-(C1-C25)alquila ou -alquilóxi-(C1-C>25)alquila;

R' é -alquiltio-(C1-C>25)alquila ou -alquilóxi-(C1-Ca5)alquila; R* e R/ são cada um independentemente H, ou alquila opcionalmente substituída com heterocicloalquila ou alcoxiarila, ou Rº e R»”, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo cicloalquila, arila ou heteroarila; e R?º é -(C1-Cs)alquila opcionalmente substituída com heterocicloalquila ou arila.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, ou um sal, éster, amida, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que a região de ligante (L) é -C(H)2-0-C(O)-.

9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que possui as fórmulas (Ic-i), (Ic-ii), (Ic-iii), (Ic-iv), (le-v), (Ie-vi), (Ic-vii), (Ic-viii), (Ic-ix), (Ic-x), (lIe-xi), (Ic-xii), (Ic-xiii), (Ie-xiv), (Ie-xv), (Ie-xvi), (Ic-xvii), (Ic-xviii), (Ic-xix) ou (lc-xx): z Zoo R RO O, H É RE RO NV N H x 0 A 3 YAN A sl p & INS NS, Po NAS Ad AE ORAS ATE o = ' TF : É o) HE e) s o 5 z z 4 R Ro No H R RO o, n z io SENA o rw mo YjN RN o- X ANPR Ty dz x nº Po: o. Nº A = VON A q A fu EA d SS i o E HO É (le-vii) (ei) x zº z RE RO %Xn H ) RE RO %n H O XI AP o SA o. O two - -P À Dz O No NO Io TI TEA Yi JAM > o N ; no EF ' no É (loviii) (les) oz z RREO Fa H = Z RREO o -NoOH x o KA WN ÁS. e E SINA NS TROCA y A“, JE rir FAS dz no E ' no E ' (le-iv) (lei) O, 4 zé ES RE RO | H x — Z TROS YAN AS. RR o %Xn 4 del x Px ON o, n KAB, PN NNÓ TE A OE xi NE VADIA: no É (ev) no É (de ;

ou. ou. o %NnN H Z fe) %Wn H x ? Y Te o , x Tr 9 “ , o Ho É o HO É (exi) (lo-xvi) 7 ZE, o, o No H z &o NA A Indo A Sa Eaton A Y te o ; o nó EF o HO É (exi) (ox) : z 7 o. z o WIN A z go NA > a o, yo TS. dr ENTORNO NDA FRA A dz Loro EA, 7 “. vm E 2 WON | Y no EF F (le-xiii) (lexviii) zo z” o o Hu z o. z 2 = . O. AS o NH STF Y Ae o o Ho É o Ho É (exi) (le-xix) zo zo z O. zº Rº o %) H x Rº o NH vo As toe OPA Roe Ae º no EF º no [EF , (lexv) (lex) ou um sal, éster, amida, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das fórmulas acima, em que: Zº, Zº e Zº são cada um independentemente metila opcionalmente substituída com 1 a 3 halo, halo, metóxi opcionalmente substituído com 1 a 3 halo ou metóxi deuterado; Rº é -(C1-Cs)alquila opcionalmente substituída com heterocicloalquila ou alcoxiarila; Rº é H, halo, alquila, -(C1-Cs)alquila ou -(C1-Cs)alcóxi; R? é -(C1-Cs)alquila opcionalmente substituída com heterocicloalquila ou arila; e M é -OH, -O-arila, -O-(C1-Cs)alquil-heterocicloalquila, -O* Na+, -O" EtaNH*, -O" K* ou -Oº NH.

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal, éster, amida, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que -Efetor o possui uma das seguintes estruturas: o A nro fo) XY 1 o. NS RA NS É NÁgP NS ANA EA =

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AQ EH EX x " ALA uso ALT A sor So SEX. “ QE . “ QE o FO A a VEL o LO ÕO o E o o o: o. o o : 2. em que M é -O-(C1-C3)alquil-N-morfolino, -Oarila, -O* Na+, -O" EtadNH*, -O" K* ou -O" NH4*.

11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que M é -O-(CH2)a-N-morfolino, -Oarila, -O" Nat, -O" EtaNH*, -O" K* ou -Oº NH.

12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, ou um sal, éster, amida, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Z3, Zº e Zº, quando presentes, são cada um metóxi opcionalmente substituído com 1 a 3 halo ou metóxi deuterado.

13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal, éster, amida, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Z? e Zº são cada um independentemente bromo ou flúor, e Z4, quando presente, é metóxi opcionalmente substituído com 1 a 3 halo ou metóxi deuterado.

14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que possui uma das seguintes estruturas: 1 H;cO O, H N. S&A o a ES oa H;CHN À Pro = | Os OH F o Ho E 2 H;cO %NN H o H o o. Io SS ocHa N A, P= = “É DI as 9 o Ho E 3 H;cOo o, H

N DR o LA SO oca N RN, Px, = PEN” o HO É 4 H;cOo O, H vv YIN LO Ae Era TA oem NO F o o H OH no Í H3;CO O, H

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CO Na ou um sal, éster, amida, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável de qualquer um das compostos de 1 a 15.

15. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações — precedentes, — juntamente = com um veículo farmaceuticamente aceitável, ou sal, éster, amida ou solvato farmaceuticamente aceitável de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações precedentes, juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável do mesmo.

16. Composto, ou sal, ésteri amida ou solvato farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que é para uso em medicamento.

17. Composto, ou sal, ésteri amida ou solvato farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que é para uso em um método de tratamento ou profilaxia de uma condição proliferativa.

18. Composto, ou sal, ésteri amida ou solvato farmaceuticamente aceitável, para uso em um método de tratamento ou profilaxia como definido na reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a condição proliferativa é um câncer selecionado de câncer de bexiga, cérebro, mama, cólon, cabeça e pescoço, rim, pulmão, fígado, ovário, pâncreas, próstata ou pele.

19. Uso de um composto, ou sal, éster, amida ou solvato farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para uso em um método de tratamento ou profilaxia de uma condição proliferativa.

20. Método de diagnóstico de um paciente quanto à presença de células tumorais que expressam a enzima CYP1B1, caracterizado pelo fato de que compreende (a) administrar ao paciente um composto específico como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, (b) determinar a quantidade do metabólito hidroxilado correspondente que é subsequentemente produzido; e (c) correlacionar a quantidade com a presença ou ausência de células tumorais no paciente.

21. Método, caracterizado pelo fato de que é para (1) identificar a presença de um tumor em um paciente; e (2) tratar o paciente identificado como necessitando do tratamento, através da administração de uma quantidade terapêutica ou profilaticamente útil de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, ou seu sal, éster, amida ou solvato farmaceuticamente aceitável.