PT91004B - Processo para a preparacao de derivados fosfatados de mitomicina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
ÍDENTES da INVENÇAO
1. Domínio da invenção
A presente invenção refere-se a derivados N -alquil íosratedos de mitomicina, a sua utilização como açemes anti-tumorais e a composições farmacêuticas que os contêm.
2. Técnica Anterior
As mitomicinas e a porfiromicina constituem um gru po estreitamento relacionado de antibióticos anti-tumorais. A mitomicina C (Ia) é correntemente comercializada nos E.U.
sob a designação comerciai de de adenocarcinoma disseminado ct 3 S OC i 3 Ç 3 O C OÃl Ο Γ O v 3 U. 3. 3 C O»Tl OU cos aprovados. As estruturas porfiromicina (ic) e N^-meti . Q .uitamycirr para a go escomago ou do terapêutica pâncreas -cm
-los a ό η β o ciuirnio-íêrapouLiΌ <i 3 ulO_ - qf./í j. C Í ΣΊ õi Ό za ( T — / z
1-mitomicina Λ (l enc ontram-se representadas em seguida com a numeração para a parte cíclica das moléculas.
BAD ORIGINAL
| I a: | X=NH?; | 2 = H |
| b: | X=0CH3; | Z = H |
| c : | X=-NH2 ; | Z«CH3 |
| d: | X=0CH3; | z=ch3 |
N? representa um átomo de azoto ligado ã posição 7 e N^a representa um átomo de azoto de aziridina. A fracção compreendida entre linhas tracejadas refere-se tecnicamente ao mitosano.
Tem sido preparado um grande número de análogos de mitomicina com o objectivo de se encontrar um composto com proprie dades terapêuticas mais favoráveis, tais como uma actividade anti-tumoral mais elevada e/ou menor actividade mielo-supressora do que a mitomicina C. Entre as referências bibliográficas e patentes de invenção sobre os derivados de mitomicina consideram-se os seguintes como sendo importantes para a presente invenção:
-3Iyengar et al descrevem compostos lia - IIc em
J. Med. Chem., 24, 1981, 975-981 e J. Med. Chem., 26,
1983, 16-20.
| (II) | a: | n=2 ; | R^H; | r2=oh |
| b: | n=3 ; | R1=H; | R2=°H | |
| c: | n=3 ; | Rl=c^3;R2“oh |
Kaneko et al na patente de invenção norte-americana n? 4 642 352 descrevem os derivados de mitomicina de fórmula geral
na qual
R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cg e
R representa, entre outros, um grupo de fórmula geral (RbO)2P(X)- ou (Ra)2P(X)- em que R^ representa, por exemplo, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, e re presenta, por exemplo, um grupo alquilo, arilo, aralquilo.
Os compostos da presente invenção são derivados fosfatados de compostos de fórmula geral II; estes exibem uma boa actividade anti-tumoral e menor toxicidade relativamente aos compostos hidroxi de origem. 0 conceito de fosfatos enquanto prõ-fãrmacos potenciais estã resumidamen te descrito no artigo de revisão intitulado Rational for Design of Biologically Reversible Drug Derivatives: Prodrugs (Sinkula e Yalkowsky, J. Pharm. Sei., 64, 1975, 181-210 e 189-191). Exemplos de fosfatos de agentes anti-tumorais conhecidos incluem a camptotecina (patentes de invenção japonesas Kokai n<? 21-95,394 e 21-95,393, Derwent
-5Abst. n? 87-281016 e 37-281015, respectlvamente e daunoru bicina (patente de invenção norte-americana n? 4 185 111).
RESUMO DA INVENÇÃO
A presente invenção proporciona compostos de fórmula geral
na qual
X e Y representam, cada um, independentemente, um átomo de oxigénio ou de enxofre;
alq representa uma cadeia carbonada linear ou ramificada com a 2 a 3 átomos de carbono; e representa um átomo de hidrogénio ou um gru po metilo;
ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêuti • α j- -> ο. o .vl·.
vJj3 3 '·-' 7Ϊ - 3 . i :?.i ί £· π ι .3 t 3 ê i s ; i i 7 3 ~ 7 c Γ Γ 3 7 O 3
J <- Cl — qi X - ·· ç liorqanuc .am aspocio prcrenco proporcionara· fórmula qeral génio.
utro :o precencc proporciona compos· cs fórmula coral 1”, na cual ala ro — 1Ί - 3 tl*4 (J L *·-> ^-'*2^2 ou (CL-i )3. Ainda cspecialqente preferido ί o a.
oue proporciona um comooroo se uorm:
prcociita um aromo os nicroçcnio, ;sral IV · ;uo- j-dai 0 iorganhoc. nús .
or am -sumi nu 3 o
0.U 0 0 0' O ..
more. V2' ru, paro r, alcalirm.
X - ·- : .. — , a ρ j. s
'.loiro .1 (IL·) ce u; re n 0 0. o .0 re rn de '1~''-n-o r i 1-ni 00:
BAD ORIGINAL
P- i O J ΐ χ ν x * i - sft' â P -*- -· p x — 3 ··-. O w 3. x - >-·-.. ^ U
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5Π ΐ <
X, ·_ lo do οποίο ds foeforilacão. Od0 con . d j 3 7 ,; ί. V .V3U Ο a Ο ι. ι Ό V £ .a ίrοtsczao m;
.o iTié L 3ΓΟ C Γ ca ureia ou -'e derivados ds uro. • ana, etc.. Métodos para bloquear ou desbloquear uma amina aci1 ação, a formação ncortram-se cescntos em manuais tais como rouos in Crcanic Chemistry, J. F . . UcCmi rsss, 1973.
Realisa-se correntsmente a fosf osforilação por ceio de tratamento coo 1 rcfsot iv ilação ou 'cr.iv a.o o
-i •hidroxialçui lico ou íú-tioal.iuíiico ds mitocicina
33.ΓΠ
- 1OÍ.VCCil·
O Z O c. ·/.
v- ►· ,—, çl p Q -p f *> n_ dG O ’ 1 C G »“£ ζ Q f'- r, t* j. ' e hidróiice o deamrotecção do átomo a h i d r ó 1 i - o iv ^nça de uma hace, obtém — se o sal. '.1 fs rnat ivamm nte , mo-e π ~-f acor-ce reagir oc derivados h ' -h i d r ou i a Inuí 1 ic o . ou >T ’ de mitomicima com um. comcosto ds fórmula ce· r upo p r o f e o f o r vive 1, como mor .1 (G-C) ?(X)-L, ma qual G representa utosraro s representa um cruor ummlOj um átimo d r' .ro —> o cloro;
O q *- ,-ο q -*- /-*) r- 13 /-> i GO morcior.a cs comoostos do oro .o;
BAD ORIGINAL
L — O -r activic?áe βnfi-timor»1 dc con^osto rc erido exemolo 1 ?Z) foi detemir.acl;
Petsrsburg, ?1) implantados subcutansamsnte com um xeno-enxerto de tumor H2921 de pulmão humano no flanco posterior direito. Como controlo positivo^utilizou-se o composto lia. Iniciou-se o tratamento com o fármaco no 152 dia ( se n co o dia Ρ o correspondente ao dia da implantação do tumor), quando os tumores apresentavam um volume de cerca de ICO vt. Injectaram-se 0,2 ml dos compostos em ensaio (1 mg/ml dc composto lia e 3 mç/m.l do composto V em solução de clore to de sódio tamponada com fosfato) nos 152, 212, 31? e 37?
dias por via intra-•eritonea 1. Os resultados estão re^resen tados graficamente na fig. 1 e indicam mie o termo necesnário para alcançar um volume tumoral médio de 750 mmJ é de 45 dias em murganhos tratados com o composto Hg, de 63 dias em murganhos tratados com o composto V e de 27 dias no grupo de controlo não tratado. Assim o composto fosforilado aoresenta um efeito anti-tumoral superior ao do álcool correspondente .
As toxicidades relativas dos compostos Ha θ V foram determinadas em murganhos Balh C r.u/nu. Quando os fárrna cos foram administrados oor via intra-oeritoneal em duas doses idênticas com um intervalo de 4 dias, obtiveram-se, respectivamente, ogra lia e V, valores de DL de 45 mo e □ O
BAD ORIGINAL
-105de 90 mg/kg de massa corporal. Também se verificou oue o fármaco podia ser administrado em quantidade consideravelmente maior utilizando-se doses menores durante um oe ríodo mais longo. As quantidades totais até 40 mg/kg do composto lia θ até 100 mg/kg do composto V foram toleradas quando administradas em 4 doses iguais ao longo de um período de mais de 25 dias. Estes ensaios indicam que uma quantidade significativamente maior de pró-fármaco foi tolerada devido à sua reduzida toxicidade.
A citotoxicidade dos compostos V, lia e mitomici. na C foi determinada utilizando-se a linha de células H2931 de tumor de pulmão humano. Assim,uma susnensão de células H2981 em meio de Iscove (IMDM) contendo soro de vitela fetal a 10°í foi plaqueada em placas micro-tituladoras de 9ó cavidades com 10 OOC células por cavidade.
Após 1 hora, retirou-se o meio, adicionou-se ao fármaco uma solução de cloreto de sódio tamponada com fosfato de pH 7,2 e incubou-se à temperatura de 37°C durante 1 hora. As células foram depois lavadas duas vezes e prosseguiu-se a incubação durante mais 17 horas; seguiu-se uma marcação de 6 horas com M-Thy (1,0 pCi/cavidade).
As placas foram congeladas à temperatura de -70^0 para destacar as células e estas foram recolhidas sobre discos de fibra de vidro. Cs filtros foram contados num contador de cintilação Beckman 3701. Corno indicador oara os efeitos citotóxicos, utilizou-se a inibição da incorporação de JH-Thy. Os resultados estão representados na fig. 2. A mito micina C e lia foram altamente citotóxicos e apresentaram
BAD ΟΒΙβ'ΝΑΙ-11valores de CI50 próximos de 1 p;I. No fosfato V foi observada uma pequena quantidade de actividade citotóxica cias o pré-tratamento do composto V com fosfatase alcalina re saltou numa citotoxicidade comparável à de Ila e à da mitomicina C,
Assim, outro aspecto da presente invenção pronorciona um método para inibição de tumores que consiste .na administração de uma quantidade anti-tumoral eficaz de um composto de fórmula geral IV a um hospedeiro com um tumor. Para este fim, pode administrar-se por vias convencionais^ incluindo, mas não limitado a, via endovenosa, via intramuscular, via intra-tumoral, via intra-arterial, via intra-linfática e via oral. As doses óptimas e regimes para um certo hospedeiro mamífero podem ser rapidamente determinadas pelos técnicos. Evidentemente que será conveniente iiisada varie de acordo com a
| ue a dose | efcctivamente e |
| o m ό o s i ç 3 o | O ê Γ t i C ’J 1 β Γ “ Ο Γ .ϊ |
| ti lis aco, | 3 — o l m 3 oe a11 |
| 3 t n O S 0 e < Θ | iro e doença a |
mu 1 a no qua.
atar. Levem ser cone muitos facteres que modificam a acção do fármaco incluindo a idade, o peso, o sexo, a dieta, o tenoo de administração, a via cc a ni s t raça o, a taxa cu excreçgo, as conaiçPes o o n o — 11. u , g o a s g. c — ι a ç P — . ·<3 a — m a c o s , as c a ç ' c. s c. e .c —,
-,. ι o _l 1 ϊ i a c. ic c a c a v i u a o ·. a c c e, i ç a , cm outro aspecto da presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que contem um comporto de fóral — ·'' e um veiculo aceit-ve-l soo o ponto oe vista bad ORIGINAL ι λ Ύ ' —1 ζ ’ O * r\ C Ct ·. n > O j C 3 T 3 Π .
’ i. — O j_ ΓΠ 3 — 3 — . - > 3 —· •-i — -L ' moral podo preparar-se ί 33 3 T 3 IC 3 3 '<‘ Í3 t-i*:
administração desejada. Exemplos destas composições incluem as composições sólidas para administração oral, <- a i s como c οιπρ i _l m 1 c o o , c a ρ s χ a.., pxlulas, pós e granuia dos; as composições líquidas para administração oral, cais como soiuções, suspensões, xaiooes ou elixires; e composições para administração parentérica,tais como soluções, suspensões e emulsões estereis. uscas pocem também ser preparadas sob a forma de composições sólidas estéreis? as cuacs poderão ser oissolvicas em agua esteril, ô Γ O Li <C IC ·-> TCi £ i O estéril injectável, imediatamente ante;
da sua u _ 111 ~ a ç s o.
n;
Cs exemplos que se seguem tám um objectivo ncraxustrativo o não devem ser e nte nc id es como sendo limita ca erd_e ir.vençao, pelas r<=ivindiea:
. 111 o - *-d o ' ai ci
C ,...... x: j • - -.T no (V)
BAD ORIGINAL
A~IC1O?CU-;
ul “i ι X '. 4_ O0 G k. O _ sj .r — â —
0,2 -(2 ad·.-; c de mitomicina .'. cr.
a reacção durante adicionou-sc 1,4 m di.·-] j- O l J. L C O ... ci O lo · ‘Sj 3 z . ~~· 2 ci · . - - '3 ·—· c- x u — r. t x . »> _> . ι.
tirie 3ilamina 3 14C mo <C,4 mm c χ l·. O Li M o oo >L05oc.lÇJ7Ík.
£ m Ό 3 1? 3 3 lIl 3 a.Tmit: Ωΰό t . U Ç d Ο 3 7T U U 5 d S □ >
m r.ocarbonato
- Α.χ Ί
Ρ3χοϋιΐ3ι?
)1
3Çj <7â 3 cl_O2 ç 3 o r-j —· uá x. α , \j QC uC - x J. O Id O · v OHCc uCrOu“ ” ?· 3 „3 3 3 SQUOS 3 a adicionaram-se várias porçSes de metanol c , ap'z - 0« **ώ c , .a -<. <z... o _< o c o r_ 3 aços .. o. .1 . a _u 1 c r o u — 3 í aplicou-se a uma coluna de sílica de 2::10 cm, C-12 (fase inversa). C produto foi aluído com água e evaporou-se todo o mroduto volátil. Aiioionou-sa metanol s evaoorou-sa
o. 1,o a n _u r i o _ m-. n.. ~- , o l c □ * .. ao , m .'. .l 2*-* n 30..
«cl· j o;
L- 0 1 á — , v± Lo, 2.., 0. -.. ι , , . 3,1 j
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BAD ORIGINAL
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1/ a bad original
Claims (8)
- REIVINDICAÇÕES1.- Processo para a preparação de comoostos de fórmula na qualX e Y representam, cada um, independentemente, um átomo de oxigénio ou de enxofre; alq representa uma cadeia carbonada linear ou ramificada com 2 a 8 átomos de carbono;/-16R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo;ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir mitomicina A (Ib) ou N^a-metil-mitomicina A (Id) com um aminoalquil-fosfato de fórmula geral (HO)2P(X)-Y-alq-NH2 na qualX, Y e alq têm o significado definido antes, no seio de um dissolvente apropriado como, por exemplo, o metanol, ou de uma mistura de dissolventes tal como água/metanol, eventualmente, na presença de uma base como, por exemplo, uma amina terciária e ã temperatura ambiente e de se converter, eventualmente, o composto resultante num seu sal mediante tratamento com uma base.
- 2.- Processo de acordo com a reivindicação paraçâo de compostos de fórmula geral IV na qual átomo de oxigénio, caracterizado pelo facto de se postos iniciais correspondentemente substituídos.1, para a preY representa um utilizar com
- 3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a ração de compostos de fórmula geral IV na qual R^ representa átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.prepa
- 4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual alq representa um grupo (CH2)2 ou (CH2)3, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 5.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar o sal sódico do composto de fórmula geral IV.
- 6.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do composto de fórmula ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 7. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de se preparar o sal dissõdico.
- 8. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para inibir o crescimento de tumores nos mamífe-18- ros, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geral IV, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, como ingrediente activo, com um veículo aceitãvel em farmácia,Lisboa, 28 de Junho de 1989 O Agenfe Oficial cia Propriedade indusfricJRESUMOProcesso para a preparação de derivados fosfatados de mitomicina e de composições farmacêuticas que os contêmDescreve-se um processo para a preparação de compostos de fórmula geral ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, que consiste em fazer reagir mitomicina A (Ib) ou Nla-metil-mitomicina A (Id) com um aminoalquil-fosfato de fórmula geral (HO)2P(X)-Y-alq-NH2 no seio de um dissolvente apropriado, eventualmente, na presença de uma base e ã temperatura ambiente e em converter, eventualmente, o composto resultante num seu sal mediante tratamento com uma base.Estes compostos exibem acção antitumoral nos mamíferos e uma toxicidade inferior quando comparada com a dos compostos N^-alcanóis derivados da mitomicina.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19940518 |
|
| MM3A | Annulment or lapse |
Effective date: 20041118 |