CN110520118A

CN110520118A - 谷氨酰胺类似物的前药

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Publication number: CN110520118A
Application number: CN201880020804.4A
Authority: CN
Inventors: B·思路十; P·马也; L·特诺拉; K·诺夫那; P·M·霍德里奇
Original assignee: Institute of Organic Chemistry and Biochemistry CAS; Johns Hopkins University
Current assignee: Institute of Organic Chemistry and Biochemistry CAS; Johns Hopkins University
Priority date: 2017-02-01
Filing date: 2018-02-01
Publication date: 2019-11-29
Also published as: CA3052283A1; JP2020506233A; WO2018144718A1; US20200230111A1; EP3576727A4; US11185534B2; EP3576727A1

Abstract

本发明公开了谷氨酰胺类似物的前药，例如阿西维辛的前药。

Description

谷氨酰胺类似物的前药

背景技术

前药方法是一种用于改善潜在药物分子的物理化学、生物药学和药代动力学特性的已经确立的策略。全球批准的药物中约有5-7％是前药，2013年的年销售额为112亿美元。大多数前药是原始分子的简单化学衍生物。酯类前药是最常见的前药，占所有上市前药的49％。酯前药普及的原因包括它们通常直接合成，它们改善的亲脂性和膜渗透性，以及酯酶的普遍存在。制备酯前药的方法的实例是用亲脂性烷基或烷氧基甲基酯(即新戊酰氧基甲基(POM)或丙氧基-羰基氧基甲基(POC))封闭酸性部分；例如依那普利(Enalapril)，阿德福韦(Adefovir)。另一种方法是用氨基酸封闭酸性部分以制备酰胺，其可被血浆中的酰胺酶/肽酶识别用于水解或使其成为转运蛋白的底物，例如肽转运蛋白1(PEPT1)(例如，泊玛谷肽(Pomaglumetad)蛋氨酸，伐昔洛韦)。

谷氨酰胺拮抗剂(例如阿西维辛(acivicin))在许多发表的临床前和几项临床研究中已显示出广泛的抗病毒(Antiviral Res.1997；33(3):165-75；Antiviral Res.1994；25(3-4):269-79),抗感染(J.Bacteriol.1965；89:1348-53),抗癌(例如，参见Yoshioka等人,1992；Tokushima J.Exp.Med.39(1-2):69-76),抗炎和免疫抑制活性(Kulcsar等人,2014；111:16053-58；Maciolek等人,2014；Curr Opin Immunol.27:60-74；Carr等人,2010；J Immunol.185:1037-1044；Colombo等人,2010；Proc Natl Acad Sci USA.107:18868-73)，以及惊厥抑制(Proc R Soc Lond B Biol Sci.1984Apr 24；221(1223):145-68),抑制多发性硬化(Tohoku,J.Exp.Med.2009；217(2):87-92),抑制癫痫和病毒性脑炎(J.Neurovirol.2015Apr；21(2):159-73)。然而，当以治疗剂量水平给予这种谷氨酰胺拮抗剂时，严重毒性的发生(例如，剂量限制性GI毒性，例如口腔粘膜炎，胃出血，恶心和呕吐，腹痛，白细胞减少症，血小板减少症等)已经阻碍了它们的临床发展。先前尝试减轻与谷氨酰胺拮抗剂相关的严重毒性都是不成功的。

发明内容

本发明公开的主题提供了阿西维辛及其药学上可接受的盐和酯的前药。在一些方面，本发明公开的主题提供了阿西维辛或其药学上可接受的盐或酯的前药，所述前药具有式(I)的结构：

一种阿西维辛或其药学上可接受的盐或酯的前药，所述前药具有式(I)的结构：

式中：

R₁选自H和能够形成盐或酯的第一前药形成部分或其残基；

R₂是H或能够与邻近R₂的氮形成酰胺键、氨基甲酸酯键、氨基磷酸酯键或二氨基磷酸酯键的第二前药形成部分或其残基；

R₂'选自：H、C₁-C₆烷基、取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的琥珀酰基、取代或未取代的谷氨酰基，或

R₂和R₂'一起形成包含–C(＝O)–G–C(＝O)–的环结构，其中G选自：C₁-C₈亚烷基、C₁-C₈杂亚烷基、C₅-C₈环亚烷基、C₆-C₁₂亚芳基、C₅-C₁₄杂亚芳基、二价C₄-C₁₀杂环，各自任选地被取代；或

R₁和R₂'一起形成包含邻近R₁的氧原子和邻近R₂'的氮原子的4-至6-元杂环；

条件是该化合物具有选自第一和第二前药形成部分或其残基的至少一个前药形成部分或其残基；以及

X是离去基团，选自：卤素、氰基、羟基、烷氧基、乙酸酯、CF₃-S(＝O)₂-O-R-、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯(CH₃-S(＝O)₂-O-R-)、硝酸酯(-ONO₂)、磷酸酯(-OPO(OH)₂)、羧酸酯(-O-CO-R’)和酚酯(-OAr)，其中R是亚烷基或亚芳基，R’是烷基或芳基，Ar是芳基、取代的芳基、杂芳基、或取代的杂芳基。

在某些方面，本发明公开的主题提供了治疗疾病或病症的方法，该方法包括给予需要治疗的对象一定量的式(I)化合物或其药物组合物用于有效治疗疾病或病症。在其他方面，本发明公开的主题提供式(I)化合物或其药物组合物用于治疗疾病或病症的用途。在一些实施方式中，所述疾病或病症选自：感染，癌症，自身免疫疾病，炎性疾病和神经变性或神经疾病。

在另一方面，本发明公开的主题提供式(I)化合物或其药物组合物，其用作药物。

在另一方面，本发明公开的主题提供式(I)的化合物或其药物组合物，其用于治疗疾病或病症，优选地，所述疾病或病症选自感染，癌症，自身免疫疾病，炎性疾病和神经变性或神经疾病。

在另一个方面，本发明公开的主题提供式(I)的化合物或其药物组合物，其用于治疗过量和/或异常的谷氨酰胺活性。

已经在上文中陈述了本公开主题的某些方面，其全部或部分地由本发明公开的主题解决，当结合所附的实施例进行描述时，其他方面将变得明显，如下文最佳描述的。

具体实施方式

现在将参考附图在下文中更全面地描述当前公开的主题，附图中示出了本发明的一些但非全部实施例。本文中，类似的附图标记指代类似的元件。当前公开的主题可以以许多不同的形式体现，并且不应该被解释为限于这里阐述的实施例；相反，提供这些实施例是为了使本公开满足适用的法律要求。实际上，本发明所属领域的技术人员将会想到本文所阐述的本公开主题的许多修改和其他实施例，其具有前述描述和相关附图中呈现的教导的益处。因此，应理解，当前公开的主题不限于所公开的特定实施例，并且修改和其他实施例旨在包括在所附权利要求的范围内。

I.谷氨酰胺拮抗剂的前药

阿西维辛是一种谷氨酰胺的类似物，可拮抗谷氨酰胺途径。它是斯维链霉菌(Streptomyces sviceus)的发酵产物，是γ-谷氨酰转移酶的抑制剂。阿西维辛干扰谷氨酸代谢并抑制谷氨酸依赖的酶合成。因此，阿西维辛可能用于治疗多种疾病。研究阿西维辛作为抗癌剂，但由于毒性试验未获成功。

在一些实施方式中，本发明公开的主题提供了新的物质组合物，其中已将前体部分加入到阿西维辛中。本发明公开的阿西维辛前药通过掩蔽阿西维辛的胺和/或羧酸酯官能团以改变其药代动力学并提供较慢的释放动力学和细胞靶向以增强耐受性。此外，在一些实施方式中，本发明公开的前药选择性地将活性谷氨酰胺拮抗剂靶向特定细胞或提供较慢的阿西维辛释放，从而降低药物分子的毒性。

本发明公开的主题证明，掩蔽待衍生的α-氨基和羧基官能团增强了前药稳定性和口服生物利用度。本发明公开的前药还表现出与游离的阿西维辛相当的稳定性。

表1中提供了代表性的阿西维辛前药的结构。

因此，在一个方面，本发明公开的主题提供了阿西维辛或其药学上可接受的盐或酯的前药，所述前药具有式(I)的结构：

式中：

R₁选自H和能够形成盐或酯的第一前药形成部分或其残基；

R₂'选自：H、C₁-C₆烷基、取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的琥珀酰基(例如，-C(＝O)-CH₂-CH₂-COOH，其中每个–CH₂–基团可以是取代或未取代的)、取代或未取代的谷氨酰基(例如，-C(＝O)-(CH₂)₂-CH(NH₂)-COOH，其中每个–CH₂–或CH基团可以是取代或未取代的)，或

在一些实施方式中，R₁包含第一前药形成部分的残基，并且：(i)其与碱性部分和末端羟基一起形成盐；(ii)其与烷基和邻接羟基的氧一起形成酯；或(iii)其与烷基和邻接R₂'的氮原子一起形成二氢噁唑酮(azlactone)或噁唑烷酮。

在进一步的实施方式中，R₁选自：H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烯基、取代的环烯基、烷氧基、三(烃基)铵和四(烃基)铵。

在更进一步的实施方式中，R₁选自：C_1-6直链烷基、取代的C_1-6直链烷基、C_1-6支链烷基、取代的C_1-6支链烷基、C_1-6烷氧基、三(C₁-C₈-烷基)铵、四(C₁-C₈-烷基)铵、三苯基铵、三(羟基-C₁-C₈-烷基)铵和四(羟基-C₁-C₈-烷基)铵，其中对于每个三-或四铵离子的每个C₁-C₈烷基可以相同或不同。

在更进一步的实施方式中，R₁选自：甲基、乙基、异丙基、乙氧基、环戊基、环己基、三甲基铵、三乙基铵、三(羟乙基)铵、三丙基铵和三(羟丙基)铵。

在一些实施方式中，R₂包含第二前药形成部分的残基，其包括羰基、氧羰基或膦酰基，其中羰基、氧羰基或膦酰基与邻接NR₂’的氮结合以形成酰胺键、氨基甲酸酯键、氨基磷酸酯键或二氨基磷酸酯键。

如本文所用，第一或第二前药形成部分的“残基”包括前药形成部分的基团或离子，其能够与分子的另一部分形成键或能够形成盐或酯。

在进一步的实施方式中，第二前药形成部分的残基包含选自下组的部分：氨基酸、N-取代的氨基酸、肽、取代的肽、单环、取代的单环、双环、取代的双环、嘌呤核苷、取代的嘌呤核苷、嘧啶核苷和取代的嘧啶核苷。

在进一步的实施方式中，R₂选自：H、烷基、-C(＝O)-Ar、-C(＝O)-Y-(CR₃R₄)_m-Ar、-C(＝O)-Y-(CR₃R₄)_m-NR₅R₆、-P(＝O)(OR₇)_n(NHR₉)_o、-C(＝O)-Y-(CR₃R₄)_m-Ar-O-C(＝O)-R₈、-C(＝O)-Y-(CR₃R₄)_m-Ar-O-R₈、-C(＝O)-O-(CR₃R₄)_m-O-C(＝O)-R₁₀,-C(＝O)-O-R₉、-C(＝O)-Y-(CR₃R₄)_m-Ar-O-C(＝O)-Ar、和-C(＝O)-Y-(CR₃R₄)_m-Ar-NR₅R₆；其中：Y是–O–或键；m是选自0,1,2,3,4,5,6,7和8的整数；每个n和o是0至2的整数，条件是n和o之和为2；每个R₃和R₄独立地是H、C₁-C₆烷基或取代的C₁-C₆烷基、芳基或取代的芳基、-(CR₁₀R₁₁)_m-NR₁₂R₁₃、或

每个R₅和R₆独立地是：H、烷基、-C(＝O)-(CR₁₁R₁₂)_m、-C(＝O)-(NR₁₃R₁₄)或-C(＝O)-(CR₁₁R₁₂)_m-NR₁₃R₁₄；每个R₇独立地选自：H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、烯基、取代的烯基、环烯基、取代的环烯基、-(CR₁₁R₁₂)_m-Z、-(CR₁₁R₁₂)_m-Q-Z其中Q是单糖、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基，其中Z是

或其中R₇与其所连接的氧原子一起形成嘌呤或嘧啶核苷；每个R₈独立地选自：烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、单糖、酰化的单糖、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；每个R₉独立地选自：H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、烯基、取代的烯基、环烯基、取代的环烯基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、-(CR₁₁R₁₂)_m-Z芳基；每个R₁₀独立地选自：烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、单糖、酰化的单糖、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；每个R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄独立地是H、C₁-C₆烷基或取代的C₁-C₆烷基、芳基或取代的芳基，Ar是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。

在式(I)化合物的具体实施方式中，R₁是C_1-6支链烷基或C_1-6烷氧基；R₂是-C(＝O)-Y-(CR₃R₄)_m-NR₅R₆，其中：Y是键；m＝1；R₃是H；R₄是或C₁-C₆烷基；R₅和R₆各为H。

在更具体的实施方式中，式(I)的化合物选自：

在其他实施方式中，本发明公开的主题提供药物组合物，其包含式(I)化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

如本文所用，术语“酰胺键”包括由下式表示的结构：

其中R_v选自：烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环基、取代的杂环基、烯基、取代的烯基、环烯基、取代的环烯基、烷基胺、取代的烷基胺、杂芳基和取代的杂芳基。

如本文所用，术语“氨基甲酸酯键”包括由下式表示的结构：

其中R_w选自：烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环基、取代的杂环基、烯基、取代的烯基、环烯基、取代的环烯基、烷基胺、取代的烷基胺、杂芳基和取代的杂芳基。

如本文所用，术语“氨基磷酸酯键”包括由下式表示的结构：

其中R_x和R_x'各自独立地选自：烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环基、取代的杂环基、烯基、取代的烯基、环烯基、取代的环烯基、烷基胺、取代的烷基胺、杂芳基和取代的杂芳基。

如本文所用，术语“二氨基磷酸酯键”包括由下式表示的结构：

其中R_y和R_z各自独立地选自：H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、烯基、取代的烯基、环烯基、取代的环烯基、-(CR₃R₄)_m-Z、-(CR₃R₄)_m-Q-Z、芳基、取代的芳基、烷基胺、取代的烷基胺、杂芳基、取代的杂芳基，和

在一些实施方式中，X是-CH₂-，n是1。

在其它实施方式中，X是-O-。在一些实施方式中，前药化合物具有第一前药形成部分和第二前药形成部分，或其残基。

在一些实施方式中，式(I)的R₁包含第一前药形成部分的残基，其与碱性部分和末端羟基一起形成盐。

在一些实施方式中，式(I)的R₁包含第一前药形成部分的残基，其与烷基和邻接羟基的氧一起形成酯。

在一些实施方式中，式(I)的R₁包含第一前药形成部分的残基，其与烷基和邻接R₂'的氮一起形成二氢噁唑酮或噁唑烷酮。

在一些实施方式中，式(I)的R₁选自：H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烯基、取代的环烯基、三(烃基)铵、和四(烃基)铵。优选的烷基、环烷基、烯基、炔基和环烯基取代基包括：烷基、取代的烷基、卤素、芳基氨基、酰基、羟基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、芳烷氧基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氧代和环烷基。

在一些实施方式中，式(I)的R₁不是H。在一些实施方式中，当R₂和R₂'为H时，式(I)的R₁不为H。在一些实施方式中，当R₁不为H时，式(I)的R₂和R₂'各自为H。

在一些实施方式中，式(I)的R₁选自：C_1-6直链烷基、取代的C_1-6直链烷基、C_1-6支链烷基、取代的C_1-6支链烷基、三(C₁-C₈-烷基)铵、四(C₁-C₈-烷基)铵、三苯基铵、三(羟基-C₁-C₈-烷基)铵和四(羟基-C₁-C₈-烷基)铵，其中对于每个三-或四铵离子的每个C₁-C₈烷基可以相同或不同。

在一些实施方式中，式(I)的R₁选自：甲基、乙基、异丙基、环戊基、环己基、三甲基铵、三乙基铵、三(羟乙基)铵、三丙基铵和三(羟丙基)铵。在一些实施方式中，式(I)的R₁是甲基。在一些实施方式中，式(I)的R₁是乙基。在一些实施方式中，式(I)的R₁是丙基。

在一些实施方式中，式(I)的R₂包含第二前药形成部分的残基，其与羰基、氧羰基或膦酰基以及邻接NH的氮一起形成酰胺、氨基甲酸酯、氨基磷酸酯或二氨基磷酸酯键。

在一些实施方式中，式(I)的R₂包含选自下组的部分：氨基酸、N-取代的氨基酸、肽、取代的肽、单环、取代的单环、双环、取代的双环、嘌呤核苷、取代的嘌呤核苷、嘧啶核苷和取代的嘧啶核苷。

如本文所用，术语“氨基酸”包括具有羧酸基团和氨基的部分。因此，术语氨基酸包括天然氨基酸(包括蛋白原氨基酸)和非天然氨基酸。术语“天然氨基酸”还包括可在翻译过程中掺入蛋白质中的其他氨基酸(包括吡咯赖氨酸和硒代半胱氨酸)。另外，术语“天然氨基酸”还包括在中间代谢期间形成的其他氨基酸，例如在尿素循环中由精氨酸产生的鸟氨酸。表2总结了天然氨基酸：

天然或非天然氨基酸可任选被取代。在一个实施方式中，氨基酸选自蛋白原氨基酸。蛋白原氨基酸包括：甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，天冬氨酸，谷氨酸，丝氨酸，苏氨酸，谷氨酰胺，天冬酰胺，精氨酸，赖氨酸，脯氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，色氨酸，半胱氨酸，蛋氨酸和组氨酸。术语氨基酸包括α氨基酸和β氨基酸，例如但不限于β丙氨酸和2-甲基β丙氨酸。术语氨基酸还包括天然氨基酸的某些内酰胺类似物，例如但不限于焦谷氨酰胺。术语氨基酸还包括氨基酸同源物，包括高瓜氨酸，高精氨酸，高丝氨酸，高酪氨酸，高脯氨酸和高苯丙氨酸。

氨基酸残基或肽的末端部分可以是游离酸的形式，即终止于-COOH基团或可以是掩蔽(保护)形式，例如羧酸酯或羧酰胺的形式。在某些实施方式中，氨基酸或肽残基末端为氨基。在一个实施方式中，残基末端为羧酸基团-COOH或氨基-NH₂。在另一个实施方式中，残基末端为羧酰胺基团。在另一个实施方式中，残基末端为羧酸酯。

如上所述，术语“氨基酸”包括具有-COOH基团和-NH₂基团的化合物。取代的氨基酸包括具有单-或二-取代氨基的氨基酸。在具体的实施方式中，氨基可以是单取代的。(蛋白原氨基酸可以在其氨基的另一个位点被取代，形成的氨基酸是取代的蛋白原氨基酸)。因此，术语取代的氨基酸包括天然氨基酸的N-取代代谢物，包括但不限于N-乙酰半胱氨酸，N-乙酰丝氨酸和N-乙酰苏氨酸。

例如，术语“N-取代的氨基酸”包括N-烷基氨基酸(例如，C_1-6 N-烷基氨基酸，例如肌氨酸、N-甲基-丙氨酸、N-甲基-谷氨酸和N-叔丁基甘氨酸)，其可包括C_1-6 N-取代的烷基氨基酸(例如，N-(羧基烷基)氨基酸(例如，N-(羧甲基)氨基酸)和N-甲基环烷基氨基酸(例如，N-甲基环丙基氨基酸))；N,N-二-烷基氨基酸(例如，N,N-二-C_1-6烷基氨基酸(例如，N,N-二甲基氨基酸))；N,N,N-三烷基氨基酸(例如，N,N,N-三-C_1-6烷基氨基酸(例如，N,N,N-三甲基氨基酸))；N-酰基氨基酸(例如，C_1-6 N-酰基氨基酸)；N-芳基氨基酸(例如，N-苯基氨基酸，例如N-苯基甘氨酸)；N-脒基氨基酸(例如，N-脒氨基酸，即其中胺基被胍基取代的氨基酸)。

术语“氨基酸”还包括氨基酸烷基酯(例如氨基酸C_1-6烷基酯)；和氨基酸芳基酯(例如氨基酸苯基酯)。

对于侧链上存在羟基的氨基酸，术语“氨基酸”还包括O-烷基氨基酸(例如，C_1-6O-烷基氨基酸醚)；O-芳基氨基酸(例如O-苯基氨基酸醚)；O-酰基氨基酸酯；和O-氨基甲酰基氨基酸。

对于侧链上存在巯基的氨基酸，术语“氨基酸”还包括S-烷基氨基酸(例如，C_1-6S-烷基氨基酸，例如S-甲基甲硫氨酸，其可包括C_1-6S-取代的烷基氨基酸和S-甲基环烷基氨基酸(例如，S-甲基环丙基氨基酸))；S-酰基氨基酸(例如，C_1-6S-酰基氨基酸)；S-芳基氨基酸(例如，S-苯基氨基酸)；含硫氨基酸的亚砜类似物(例如甲硫氨酸亚砜)或S-烷基氨基酸的亚砜类似物(例如S-甲基半胱氨酸亚砜)或S-芳基氨基酸的亚砜类似物。

换句话说，本发明公开的主题还设想了天然氨基酸的衍生物，例如上面提到的那些通过本领域已知的简单合成转化进行官能化的衍生物(例如，参见《有机合成中的保护基团》(“Protective Groups in Organic Synthesis”)，T W Greene和P G M Wuts,JohnWiley&Sons Inc.(1999))及其中的参考文献。

非蛋白原氨基酸的实例包括但不限于：瓜氨酸、羟脯氨酸、4-羟基脯氨酸、β-羟基缬氨酸、鸟氨酸、β-氨基丙氨酸、合欢氨酸(albizziin)、4-氨基苯丙氨酸、联苯基丙氨酸、4-硝基苯丙氨酸、4-氟苯丙氨酸、2,3,4,5,6-五氟苯丙氨酸、正亮氨酸、环己基丙氨酸、α-氨基异丁酸、α-氨基丁酸、α-氨基异丁酸、2-氨基异丁酸、2-氨基茚满-2-羧酸、硒代甲硫氨酸、羊毛硫氨酸(lanthionine)、脱氢丙氨酸、γ-氨基丁酸、萘基丙氨酸、氨基己酸、哌啶酸、2,3-二氨基丙酸、四氢异喹啉-3-羧酸、叔亮氨酸、叔丁基丙氨酸、环丙基甘氨酸、环己基甘氨酸、4-氨基哌啶-4-羧酸、二乙基甘氨酸、二丙基甘氨酸及其衍生物、其中胺基的氮已被单烷基化或二烷基化。

除非另有说明，术语“肽”是指由2至9个氨基酸组成的氨基酸链。在优选的实施方式中，用于本发明的肽的长度为2或3个氨基酸。在一个实施方式中，肽可以是支链肽。在该实施方式中，肽中的至少一个氨基酸侧链与另一个氨基酸(通过末端或侧链之一)结合。

术语“N-取代的肽”是指由2至9个氨基酸组成的氨基酸链，其中一个或多个NH基团例如被本文其他地方关于取代的氨基描述的取代基取代。任选地，N-取代的肽具有被取代的N-末端氨基，并且在一个实施方式中，酰胺键是未取代的。

在一个实施方式中，氨基酸侧链与另一种氨基酸结合。在进一步的实施方式中，侧链通过氨基酸的N-末端，C-末端或侧链与氨基酸结合。

天然氨基酸侧链的实例包括：氢(甘氨酸)、甲基(丙氨酸)、异丙基(缬氨酸)、仲丁基(异亮氨酸)、—CH₂CH(CH₃)₂(亮氨酸)、苄基(苯丙氨酸)、对羟基苄基(酪氨酸)、—CH₂OH(丝氨酸)、—CH(OH)CH₃(苏氨酸)、—CH₂-3-吲哚基(色氨酸)、—CH₂COOH(天冬氨酸)、—CH₂CH₂COOH(谷氨酸)、—CH₂C(O)NH₂(天冬酰胺)、—CH₂CH₂C(O)NH₂(谷氨酰胺)、—CH₂SH、(半胱氨酸)、—CH₂CH₂SCH₃(甲硫氨酸)、—(CH₂)₄NH₂(赖氨酸)、—(CH₂)₃NHC(＝NH)NH₂(精氨酸)和—CH₂-3-咪唑(组氨酸)。

示例性的单环和双环包括但不限于：苯，嘧啶和嘌呤，更通常包括芳基和杂芳基环。示例性的杂芳基包括但不限于：吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，呋喃基，噻吩基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，异噻唑基，异噁唑基，吡咯基，咪唑基，吲哚基，吲哚啉基(indolinolyl)和咪唑并哒嗪基。芳基包括苯基(C₆)，苄基，萘基(C₁₀)和联苯基(C₁₂)。示例性的嘧啶包括但不限于：胞嘧啶，胸腺嘧啶和尿嘧啶。示例性嘌呤包括但不限于：嘌呤，腺嘌呤，N-取代腺嘌呤，鸟嘌呤，次黄嘌呤，黄嘌呤，可可碱，咖啡因，尿酸和异鸟嘌呤。示例性的嘌呤核苷包括但不限于：腺嘌呤和鸟嘌呤。

如本文所用，“氨基酸残基”是指缺少氨基的氢原子的氨基酸结构，例如-NH-CHR-COOH，或缺少羧基的羟基部分的氨基酸结构，例如NH₂-CHR-CO-，或缺少这两个部分的氨基酸结构，例如-NH-CHR-COO-。例如，当两个或多个氨基酸结合形成肽时，水元素被除去，每个氨基酸的剩余部分称为氨基酸残基。因此，肽链的所有单元都是氨基酸残基。具有游离氨基、或者至少没有被另一个氨基酸残基酰化(例如，它可以被酰化或甲酰化)的氨基的肽中的残基被称为N-末端；它位于N末端。具有游离羧基或至少没有被另一个氨基酸残基酰化(例如，它可以具有酰化氨以得到–NH-CHR-CO-NH₂)称为C-末端。

此外，应理解，式(I)化合物的末端羧基可用于形成盐。在一个示例性实施方式中，当H被NEt₃取代时，可以形成上述任何式(I)化合物的盐，如本领域技术人员所理解的。

II.药物组合物和给药

另一方面，本发明提供药物组合物，其包含一种式(I)的前药化合物，其单独或与一种或多种另外的治疗剂组合，与药学上可接受的赋形剂混合。因此，在一些实施方式中，本发明公开的主题提供药物组合物，其包含式(I)化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本领域技术人员将认识到药物组合物包括上述化合物的药学上可接受的盐。

药学上可接受的盐通常是本领域普通技术人员所熟知的，并且包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，这取决于本文所述化合物中存在的特定取代基部分。当本公开的化合物含有相对酸性的官能团时，可通过使这些化合物的中性形式与足量的所需碱接触(纯的或在合适的惰性溶剂中)，或通过离子交换(其中离子配合物中的一个碱性抗衡离子(碱)被另一个取代)，获得碱加成盐。药学上可接受碱加成盐的示例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐或镁盐，或类似盐。

当本公开的化合物含有相对碱性的官能团时，可通过使这些化合物的中性形式与足量的所需酸接触(纯的或在合适的惰性溶剂中)，或通过离子交换(其中离子配合物中的一个酸性抗衡离子(酸)被另一个取代)，获得酸加成盐。药学上可接受酸加成盐的示例包括：衍生自无机酸的盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢、磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、硫酸氢、氢碘酸或亚磷酸等，以及衍生自相对无毒有机酸的盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括如精氨酸等的氨基酸的盐，和如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的有机酸的盐(参见例如，Berge等，“PharmaceuticalSalts(药用盐)”，Journal of Pharmaceutical Science，1977年，66，1-19)。本发明的某些特定化合物含有允许该化合物转化为碱或酸加成盐的碱性和酸性官能团。

因此，适合与本发明公开的主题一起使用的药学上可接受的盐包括，例如但不限于，乙酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，碳酸氢盐，酒石酸氢盐，溴化物，依地酸钙，牛磺酸盐，碳酸盐，柠檬酸盐，乙二胺四乙酸盐，乙二磺酸盐，丙酸酯月桂硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸基阿散酸盐(glycollylarsanilate)、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、哈胺、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、扑酸盐、双羟萘酸盐(einbonate)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐或8-氯茶碱盐(teoclate)。其他药学上可接受的盐可参见例如，雷明顿：药物科学与实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)(第20版)Lippincott,Williams&Wilkins(2000)。

在具体的实施方式中，盐是三(烃基)铵或四(烃基)铵盐。在更具体的实施方式中，盐选自：三(C₁-C₈-烷基)铵，四(C₁-C₈-烷基)铵，三苯基铵，三(羟基-C₁-C₈-烷基)铵，和四(羟基-C₁-C₈-烷基)铵盐，其中对于每个三-或四铵离子的每个C₁-C₈烷基可以相同或不同。在甚至更具体的实施方式中，盐选自：三甲基铵，三乙基铵，三(羟乙基)铵，三丙基铵和三(羟丙基)铵盐。

在治疗和/或诊断应用中，本公开的化合物可以配制用于多种给药方式，包括口服(舌下，口颊)，经口，舌下，全身和局部给药。技术和制剂通常可参见例如，雷明顿：药物科学与实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)(第20版)Lippincott,Williams&Wilkins(2000)。

根据所治疗的具体病症，可将这些药剂配制成液体剂型(例如溶液剂，混悬剂或乳剂)或固体剂型(胶囊或片剂)并全身或局部给药。如本领域技术人员已知的，可以例如以定时、控制或持续缓慢释放的形式递送药剂。用于配制和给药的技术可参见雷明顿：药物科学与实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)(第20版)Lippincott,Williams&Wilkins(2000)。合适的途径可包括：口服，口颊，通过吸入喷雾，舌下，直肠，透皮，阴道，透粘膜，鼻或肠给药；胃肠外给药，包括肌内，皮下，髓内注射，以及鞘内，直接心室内，静脉内，关节内，胸骨内，滑膜内，肝内，病灶内，颅内，腹膜内，鼻内或眼内注射或其他递送方式。在一些实施方式中，药物组合物口服给药。在一些实施方式中，药物组合物静脉内给予。在一些实施方式中，药物组合物肌内给予。在一些实施方式中，药物组合物鞘内给予。在一些实施方式中，药物组合物皮下给予。

对于注射，可以将本公开的药剂在水溶液中配制并稀释，例如在生理上相容的缓冲液中，例如Hank溶液，Ringer溶液或生理盐水缓冲液。对于透粘膜给药，在制剂中使用适合于要渗透的屏障的渗透剂。这种渗透剂通常是本领域已知的。

使用药学上可接受的惰性载体将本文公开的用于实施本公开的化合物配制成适于全身给药的剂型在本公开的范围内。通过适当选择载体和合适的制造方法，本发明的组合物，特别是配制成溶液的组合物，可以胃肠外给药，例如通过静脉内注射。可以使用本领域熟知的药学上可接受的载体将化合物容易地配制成适于口服给药的剂量。这些载体使得本发明的化合物能够配制成片剂，丸剂，胶囊，液体，凝胶，糖浆，浆液，混悬剂等，用于待治疗的对象(例如患者)的口服摄入。

对于鼻或吸入递送，本公开的药剂也可以通过本领域技术人员已知的方法配制，并且可以包含，例如但不限于，溶解、稀释或分散物质的实例，例如盐水；防腐剂，如苯甲醇；吸收促进剂；和碳氟化合物。

适用于本公开的药物组合物包括其中含有有效量的活性成分以实现其预期目的的组合物。有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内，特别是根据本文提供的详细公开内容。通常，根据本发明的化合物在宽剂量范围内是有效的。例如，在成年人的治疗中，每日剂量为0.01至1000mg，0.5至100mg，1至50mg，5至40mg等是可以使用的剂量的实例。非限制性的剂量为每天10至30mg。确切的剂量取决于给药途径，给药化合物的形式，待治疗的对象，待治疗的对象的体重，化合物的生物利用度，化合物的吸收、分布、代谢和排泄(ADME)毒性，以及主治医师的偏好和经验。

除活性成分外，这些药物组合物还可含有合适的药学上可接受的载体，包括赋形剂和助剂，它们有助于将活性化合物加工成可药用的制剂。配制用于口服给药的制剂可以是片剂，糖丸，胶囊或溶液的形式。

口服使用的药物制剂可以通过将活性化合物与固体赋形剂混合，任选研磨所得混合物，并在需要时加入合适的助剂后加工颗粒混合物，得到片剂或糖丸芯体来获得。合适的赋形剂是，具体地，填充剂，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制品，例如玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠(CMC)和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP：聚维酮)。如果需要，可以加入崩解剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮，琼脂或海藻酸或其盐，例如海藻酸钠。

糖丸芯体具有合适的包衣。出于这种目的，可使用浓缩糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇(PEG)和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料加入片剂或糖衣剂包衣中，用于标识或表征活性化合物剂量的不同组合。

可口服使用的药物制剂包括明胶制成的推入式(push-fit)胶囊，以及明胶和增塑剂(如甘油或山梨糖醇)制成的密封软胶囊。推入式胶囊可含有活性成分，该活性成分可混合填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁以及任选的稳定剂。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮于合适液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇(PEG)中。此外，可加入稳定剂。

III.治疗疾病或障碍的方法

本发明公开的化合物是口服生物可利用的、毒性较小的谷氨酰胺类似物的前药，作为谷氨酰胺拮抗剂允许临床上可接受的剂量范例用于涉及过量和/或异常谷氨酰胺活性的疾病或病症。如本文所用，术语“谷氨酰胺拮抗剂”是指干扰谷氨酰胺代谢途径的谷氨酰胺类似物，例如抑制或阻断谷氨酰胺下游的代谢途径，其中谷氨酰胺充当一种或多种非谷氨酰胺化合物的前体。此类代谢途径的实例是公知的(参见，例如，Hensley等人,谷氨酰胺和癌症：细胞生物学，生理学和临床机会("Glutamine and cancer:cell biology,physiology,and clinical opportunities")J Clin Invest.2013；123(9):3678-3684；DeBerardinis等人,Q下文：谷氨酰胺在代谢，细胞生物学和癌症中的多种功能("Q's next:the diverse functions of glutamine in metabolism,cell biology and cancer")Oncogene.2009；29(3):313-324；和Medina等人,谷氨酰胺代谢与肿瘤细胞生长的相关性("Relevance of glutamine metabolism to tumor cell growth")Mol CellBiochem.1992；113(1):1-15)。在某些情况下，术语谷氨酰胺拮抗剂还包括抑制谷氨酰胺被细胞摄取从而降低其生物活性的谷氨酰胺类似物。涉及过量和/或异常谷氨酰胺活性的疾病或病症包括但不限于：感染，癌症，自身免疫疾病和神经变性或神经疾病以及其他中枢神经系统疾病。在具体的实施方式中，谷氨酰胺拮抗剂是阿西维辛。

通常，本发明公开的方法能够降低对象的疾病或病症的严重性。术语“降低”意指抑制、削弱、减轻、减弱、阻止或稳定疾病或病症的症状。

本文中，术语”治疗”、“处理”等表示降低或缓解疾病或病症和/或其相关症状。应理解，虽然不是排除性的，但治疗疾病或病症不需要完全消除该疾病或病症或其相关症状。

因此，在一些实施方式中，本发明公开的主题提供了治疗疾病或病症的方法，该方法包括给予需要治疗的对象一定量的式(I)化合物或其药物组合物用于有效治疗疾病或病症。

本发明公开的主题涉及使用式(I)的前药，或包含式(I)的前药的药物组合物，任选与至少一种抗微生物剂(例如抗生素，抗病毒剂等)一起治疗感染。

如本文所用，“感染”是指致病生物侵入宿主生物体的身体组织，它们的繁殖，以及宿主组织对这些生物体和它们产生的毒素的反应。预期感染性疾病，例如任何细菌或病毒的感染，可使用式(I)化合物或其任何药物组合物进行治疗。

在一些实施方式中，感染包括细菌感染。在一些实施方式中，式(I)化合物或其任何药物组合物抑制细菌生长和/或存活。

在一些实施方式中，感染包括病毒感染。预期用式(I)化合物或其任何药物组合物治疗的病毒感染的实例包括但不限于：单纯疱疹病毒1型(HSV-1)，单纯疱疹病毒2型(HSV-2)，人巨细胞病毒(HCMV)，人类副流感病毒2型(HPIV-2)，马洛尼白血病病毒(MLV)，腮腺炎，副粘病毒，脊髓灰质炎病毒，呼肠道病毒3型，呼吸道合胞病毒(RSV)，仙台病毒和水疱性口炎病毒(VSV)。

在一些实施方式中，式(I)化合物或其任何药物组合物可抑制病毒复制。在一些实施方式中，式(I)化合物或其任何药物组合物可抑制单纯疱疹病毒1型(HSV-1)的复制。在一些实施方式中，式(I)化合物或其任何药物组合物可抑制单纯疱疹病毒2型(HSV-2)的复制。在一些实施方式中，式(I)化合物或其任何药物组合物可抑制人巨细胞病毒(HCMV)的复制。在一些实施方式中，式(I)化合物或其任何药物组合物抑制人副流感病毒2型(HPIV-2)的复制。在一些实施方式中，式(I)化合物或其任何药物组合物抑制马洛尼白血病病毒(MLV)的复制。在一些实施方式中，式(I)化合物或其任何药物组合物抑制腮腺炎的复制。在一些实施方式中，式(I)化合物或其任何药物组合物抑制副粘病毒的复制。在一些实施方式中，式(I)化合物或其任何药物组合物抑制脊髓灰质炎病毒的复制。在一些实施方式中，式(I)化合物或其任何药物组合物抑制呼肠孤病毒3型的复制。在一些实施方式中，式(I)化合物或其任何药物组合物抑制呼吸道合胞病毒(RSV)的复制。病毒。在一些实施方式中，式(I)化合物或其任何药物组合物抑制仙台病毒的复制。在一些实施方式中，式(I)化合物或其任何药物组合物抑制水疱性口炎病毒(VSV)的复制。

在一些实施方式中，病毒感染是流感。如本文所用，“流感”是指甲型，乙型或丙型流感，副流感病毒和任何其他流感样病毒。

在一个方面，本发明公开的主题涉及式(I)化合物或其药物组合物，任选与抗病毒剂一起，用于制备用于治疗病毒感染和/或抑制复制的药物的用途。

如本文所用，“抗病毒剂”包括抑制病毒在细胞、组织或生物体中复制的化合物。预期与式(I)的前药或包含式(I)的前药的药物组合物联用的抗病毒剂的实例包括但不限于：阿昔洛韦(2-氨基-1,9-二氢-9-[(2-羟基乙氧基)甲基]-6H-嘌呤-6-酮)、伐昔洛韦(L-缬氨酸,2-[(2-氨基-1,6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙酯)、喷西洛韦(Pencyclovir)(9-[4-羟基-3-(羟基甲基丁基)]鸟嘌呤)、泛昔洛韦(2-[2-(氨基-9H-嘌呤-9-基)]乙基-1,3-丙二醇二乙酸酯)、利巴韦林(1-β-D-呋喃核糖基-1-H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺)、拉米夫定((2R,顺式)-4-氨基-1-(2-羟基-1,3-氧硫杂戊环-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮)、金刚烷胺(1-金刚烷胺盐酸盐)和金刚乙胺(α-甲基三环(3.3.1.1/3.7癸烷-1-甲胺乙酸盐)。

本发明公开的主题涵盖使用式(I)的前药，或包含式(I)的前药的药物组合物，任选地与至少一种化学治疗剂、至少一种放射治疗剂和/或至少一种免疫治疗剂一起治疗癌症。在一些实施方式中，此类治疗包括用放射疗法，免疫疗法，光动力疗法，质子疗法和/或手术的任何组合进行治疗。

“化学治疗剂”是指在癌症治疗中给予的化合物或组合物。预期与式(I)的前药，或包含式(I)的前药的药物组合物联用的化学治疗剂包括但不限于：烷化剂，例如硫柳汞和环磷酰胺；磺酸烷基酯，例如白消安，英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮杂环丙烷，例如苄替哌(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)和乌瑞替哌(uredopa)；乙撑亚胺和甲基密胺，包括六甲蜜胺(altretamine)、三乙撑蜜胺、三乙撑磷酰胺(trietylenephosphoramide)、三乙撑硫代磷酰胺(triethylenethiophosphaoramide)和三羟甲基蜜胺(trimethylolomelamime)；氮芥，例如氯胺丁(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷酰胺(cholophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥(mechlorethamine oxidehydrochloride)、美法仑(melphalan)、新氮芥(novembichin)、胆留醇对苯乙酸氮芥(phenesterine)、松龙苯芥(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲(nitrosureas)，例如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)；抗生素，例如阿克拉霉素(aclacinomysins)、方文身寸菌素(actinomycin)、氨茴霉素(authramycin)、氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素(bleomycin)、放线菌素C(cactinomycin)、加利车霉素(calicheamicin)、卡柔比星(carabicin)、洋红霉素(carminomycin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素(chromomycinis)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、衣索比星(esorubicin)、伊达比星(idambicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(mitomycin)、霉酚酸、诺加霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(poffiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素(streptonigrin)、链脲菌素(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢药，例如氨甲蝶呤(methotrexate)和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，例如二甲叶酸(denopterin)、氨甲蝶呤、蝶罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，例如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物，例如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)、5-FU；雄激素类，例如卡普睾酮(calusterone)、丙酸甲雄烧酮(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺类，例如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，例如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基-γ-酮戊酸(aminolevulinic acid)；安吖啶(amsacrine)；苯塔布希(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；地弗法明(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鸟氨酸(elfornithine)；依利醋铵(elliptinium acetate)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidamine)；米托胍腙(mitoguazone)；米托葸醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidamol)；硝氨丙吖啶(nitracrine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基酰肼(2-ethylhydrazide)；丙卡巴胼(procarbazine)；PSK；雷佐生(razoxane)；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链包菌丽酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2′,2″-三氯三乙胺；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；甘托欣(gacytosine)；阿糖胞苷(Ara-C)；紫杉醇，例如紫杉醇和多西紫杉醇；氯胺丁；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；铂类似物，例如顺铂和卡铂；长春碱；铂；依托泊苷；异环磷酰胺；丝裂霉素C；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；诺维本(navelbine)；诺肖林(novantrone)；替尼泊苷；道诺霉素(daunomycin)；氨蝶呤(aminopterin)；希罗达(xeloda)；伊班膦酸钠(ibandronate)；CPT11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(difluoromethylornithine)；维甲酸；埃斯培拉霉素(esperamicins)；卡培他滨(capecitabine)；和任何上述药物的药学上可接受的盐、酸或衍生物。化学治疗剂还包括用于调节或抑制对肿瘤的激素作用的抗激素剂，例如抗雌激素剂，包括例如他莫昔芬、雷洛昔芬、芳香酶抑制性4(5)-咪唑、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、凯奥昔芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮和法乐通(Fareston)；和抗雄激素剂，例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；以及上述药物的药学上可接受盐、酸或衍生物。

在一些实施方式中，化学治疗剂是拓扑异构酶抑制剂。拓扑异构酶抑制剂是干扰拓扑异构酶(例如拓扑异构酶I或II)作用的化学治疗剂。拓扑异构酶抑制剂包括但不限于：盐酸多柔比星，柠檬酸柔红霉素，盐酸米托蒽醌，放线菌素D，依托泊苷，盐酸拓扑替康，替尼泊苷和伊立替康，以及任何这些药物的药学上可接受的盐、酸或衍生物。

在一些实施方式中，化学治疗剂是抗代谢物。抗代谢物是一种结构类似于正常生化反应所需的代谢物、但又足以干扰细胞的一种或多种正常功能(例如细胞分裂)的化学物质。抗代谢物包括但不限于：吉西他滨，氟尿嘧啶，卡培他滨，甲氨蝶呤钠，雷替曲塞，培美曲塞，替加氟，阿糖胞苷，硫鸟嘌呤，5-氮杂胞苷，6-巯基嘌呤，硫唑嘌呤，6-硫鸟嘌呤，喷司他丁，磷酸氟达拉滨和克拉屈滨，以及任何这些药物的药学上可接受的盐、酸或衍生物。

在某些实施方式中，化学治疗剂是抗有丝分裂剂，包括但不限于结合微管蛋白的药剂。在一些实施方式中，药剂是紫杉烷。在某些实施方式中，所述药剂是紫杉醇或多西紫杉醇，或其药学上可接受的盐、酸或衍生物。在某些替代实施方式中，抗有丝分裂剂包括长春花生物碱，例如长春新碱，长春碱，长春瑞滨或长春地辛，或其药学上可接受的盐、酸或衍生物。

如本文所用，术语“免疫治疗剂”是指可通过诱导、增强或抑制细胞、组织、器官或对象中的免疫应答来帮助治疗疾病的分子。预期与式(I)的前药、或包含式(I)的前药的药物组合物联用的免疫治疗剂的实例包括但不限于：免疫检查点分子(例如，针对免疫检查点蛋白的抗体)，白细胞介素(例如，IL-2，IL-7，IL-12，IL-15)，细胞因子(例如，干扰素，G-CSF，咪喹莫特)，趋化因子(例如，CCL3，CCL26，CXCL7)，疫苗(例如，肽疫苗，树突细胞(DC)疫苗，EGFRvIII疫苗，中胚轴疫苗，G-VAX，李斯特菌疫苗)和获得性T细胞疗法，包括嵌合抗原受体T细胞(CAR T细胞)。

如本文所用，“放射治疗剂”是指可用于放射疗法的药剂，其通过辐射照射通过损伤细胞(例如，恶性细胞)作为靶标起作用。预期与式(I)的前药、或包含式(I)的前药的药物组合物联用的示例性放射治疗剂是包含在基质颗粒中的过氧化钛，其通过辐射照射产生羟基自由基，并且羟基自由基发挥攻击靶的作用，如美国公开号2013/0017266中所述，该文献通过引用整体并入本文。

如本文所用，患者中的“癌症”是指存在具有致癌细胞典型特征的细胞，例如，不受控制的增殖，丧失特化功能，永生，显著的转移潜能，抗细胞凋亡活性的显著增加，快速生长和增殖速度，以及某些特征形态和细胞标记物。在某些情况下，癌细胞将呈肿瘤形式；这些细胞可以在动物体内局部存在，或作为独立细胞在血流中循环，例如白血病细胞。如本文所用，“肿瘤”是指所有肿瘤细胞生长和增殖，无论是恶性还是良性，以及所有癌前和癌细胞和组织。如本文所用，“实体瘤”是通常不包含囊肿或液体区域的异常组织块。实体瘤可位于脑，结肠，乳房，前列腺，肝脏，肾脏，肺，食道，头部，颈部，卵巢，子宫颈，胃，结肠，直肠，膀胱，子宫，睾丸和胰腺，作为非限制性实例。在一些实施方式中，在用本文所述方法治疗实体瘤之后，实体瘤发生消退或其生长减慢或停止。在其他实施方式中，实体瘤是恶性的。在一些实施方式中，癌症包括0期癌症。。在一些实施方式中，癌症包括I期癌症。在一些实施方式中，癌症包括II期癌症。在一些实施方式中，癌症包括III期癌症。在一些实施方式中，癌症包括IV期癌症。在一些实施方式中，癌症是难治性和/或转移性的。例如，癌症可能难以用放射疗法，化学疗法或用免疫疗法单一疗法治疗。本文使用的癌症包括新诊断或复发的癌症，包括但不限于：急性淋巴细胞白血病，急性髓性白血病，晚期软组织肉瘤，脑癌，转移性或侵袭性乳癌，乳腺癌，支气管癌，绒毛膜癌，慢性粒细胞白血病，结肠癌，结直肠癌，尤因氏肉瘤，胃肠道癌，胶质瘤，多形性胶质母细胞瘤，头颈部鳞状细胞癌，肝细胞癌，霍奇金病，颅内室管膜细胞瘤，大肠癌，白血病，肝癌，肺癌，Lewis肺癌，淋巴瘤，恶性纤维组织细胞瘤，乳腺肿瘤，黑色素瘤，间皮瘤，神经母细胞瘤，成骨肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，脑桥肿瘤，绝经前乳腺癌，前列腺癌，横纹肌肉瘤，网状细胞肉瘤，肉瘤，小细胞肺癌，实体瘤，胃癌，睾丸癌和子宫癌。

在一个实施方式中，癌症是急性白血病。在一个实施方式中，癌症是急性淋巴细胞性白血病。在一个实施方式中，癌症是急性髓性白血病。在一些实施方式中，癌症是晚期软组织肉瘤。在一些实施方式中，癌症是脑癌。在一些实施方式中，癌症是乳癌(例如，转移性或侵袭性乳癌)。在一些实施方式中，癌症是乳腺癌。在一些实施方式中，癌症是支气管癌。在一些实施方式中，癌症是绒毛膜癌。在一些实施方式中，癌症是慢性粒细胞白血病。在一些实施方式中，癌症是结肠癌(例如腺癌)。在一些实施方式中，癌症是结直肠癌(例如恶性结直肠癌)。在一些实施方式中，癌症是尤因氏肉瘤。在一些实施方式中，癌症是胃肠道癌。在一些实施方式中，癌症是胶质瘤。在一些实施方式中，癌症是多形性胶质母细胞瘤。在一些实施方式中，癌症是头颈部鳞状细胞癌。在一些实施方式中，癌症是肝细胞癌。在一些实施方式中，癌症是霍奇金病。在一些实施方式中，癌症是颅内室管膜细胞瘤。在一些实施方式中，癌症是大肠癌。在一些实施方式中，癌症是白血病。在一些实施方式中，癌症是肝癌。在一些实施方式中，癌症是肺癌(例如，恶性肺癌)。在一些实施方式中，癌症是Lewis肺癌。在一些实施方式中，癌症是淋巴瘤。在一些实施方式中，癌症是恶性纤维组织细胞瘤。在一些实施方式中，癌症是乳腺肿瘤。在一些实施方式中，癌症是黑色素瘤。在一些实施方式中，癌症是间皮瘤。在一些实施方式中，癌症是神经母细胞瘤。在一些实施方式中，癌症是成骨肉瘤。在一些实施方式中，癌症是卵巢癌。在一些实施方式中，癌症是胰腺癌。在一些实施方式中，癌症是脑桥肿瘤。在一些实施方式中，癌症是绝经前乳腺癌。在一些实施方式中，癌症是前列腺癌。在一些实施方式中，癌症是横纹肌肉瘤。在一些实施方式中，癌症是网状细胞肉瘤。在一些实施方式中，癌症是肉瘤。在一些实施方式中，癌症是小细胞肺癌。在一些实施方式中，癌症是实体瘤。在一些实施方式中，癌症是胃癌。在一些实施方式中，癌症是睾丸癌。在一些实施方式中，癌症是子宫癌。

在一些实施方式中，癌症包括谷氨酰胺依赖性癌症，其中谷氨酰胺是癌症中细胞能量的重要燃料来源(例如，造血肿瘤，肝细胞瘤，埃里米利癌(参见Huber等，谷氨酰胺抗代谢物6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸(DON)在敏感和耐药肿瘤细胞系中的摄取("Uptake ofglutamine antimetabolites 6-diazo-5-oxo-L-norleucine(DON)in sensitive andresistant tumor cell lines")，Int.J.Cancer.1988；41:752-755))。

在一些实施方式中，癌症是Myc依赖性癌症。如本文所用，“Myc依赖性癌症”是指表现出c-Myc的激活，过表达和/或扩增的癌症。在某些情况下，“Myc依赖性癌症”是c-Myc在癌细胞中增加谷氨酰胺代谢而起作用的一种癌症。Myc依赖性癌症的实例包括但不限于：淋巴瘤，神经母细胞瘤和小细胞肺癌。

在一些实施方式中，癌症是mTORC1依赖性癌症。如本文所用，“mTORC1依赖性癌症”是指其中mTORC1以谷氨酰胺依赖性方式被激活的癌症，即mTORC1在癌细胞中增加谷氨酰胺代谢而起作用。

本发明公开的主题涉及使用式(I)的前药，或包含式(I)的前药的药物组合物，任选与至少一种免疫抑制剂和/或抗炎剂一起，以治疗自身免疫疾病、免疫疾病或炎性疾病。

如本文所用，“免疫抑制剂”是指可用于免疫疗法以减少或预防细胞、器官、组织或对象中的免疫应答的试剂。预期与式(I)的前药、或包含式(I)的前药的药物组合物联用的免疫抑制剂的实例包括：皮质类固醇，钙调神经磷酸酶抑制剂，抗增殖剂，SIP受体激动剂，激酶抑制剂，单克隆抗淋巴细胞抗体和多克隆抗淋巴细胞抗体。皮质类固醇的非限制性实例包括泼尼松(和)和甲基强的松龙钙调神经磷酸酶抑制剂的非限制性实例包括环孢菌素(Cyclosporin A，SangCya，)、ISA、Tx247、ABT-281、ASM 981和他克莫司(FK506)。抗增殖剂的非限制性实例包括吗替麦考酚酯(Mycophenolate Mofetil)硫唑嘌呤(Azathioprene)和西罗莫司(Sirolimus)SIP受体激动剂的非限制性实例包括FTY720或其类似物。激酶抑制剂的非限制性实例包括mTOR激酶抑制剂，其是靶向、降低或抑制丝氨酸/苏氨酸mTOR家族成员的活性和/或功能的化合物、蛋白质或抗体。这些包括但不限于：CCI-779，ABT578，SAR543，雷帕霉素及其衍生物或类似物，包括40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素，拉帕罗格(rapalogs)，包括AP23573，AP23464，AP23675和AP23841(购自Ariad)，依维莫司(Everolimus)(CERTICAN，RAD001)，Biolimus 7，Biolimus 9和西罗莫司(RAPAMUNE)。激酶抑制剂还包括蛋白激酶C抑制剂，其包括PCT公开WO2005/097108和WO 2005/068455中描述的化合物，其通过引用整体并入本文。单克隆抗淋巴细胞抗体的非限制性实例包括：莫罗单抗-CD3(Orthoclone)，白细胞介素-2受体拮抗剂(Basiliximab,)和达利珠单抗多克隆抗淋巴细胞抗体的非限制性实例包括：抗胸腺细胞球蛋白-马和抗胸腺细胞球蛋白-兔(RATG，)。其他免疫抑制剂包括但不限于：SERP-1，一种由恶性兔纤维瘤病毒(MRV)和粘液瘤病毒(MYX)产生的丝氨酸蛋白酶抑制剂，描述于美国专利公开2004/0029801中，其通过引用并入本文。

如本文所用，“抗炎剂”是指可用于预防或减少细胞、组织、器官或对象中的炎症反应或炎症的试剂。预期与式(I)的前药、或包含式(I)的前药的药物组合物联用的示例性抗炎剂包括但不限于：甾体抗炎剂，非甾体抗炎剂，或它们的组合。在一些实施方式中，抗炎剂包括：氯倍他索(clobetasol)、阿氯芬酸(alclofenac)、双丙酸阿氯米松(alclometasonedipropionate)、丙酮缩二轻孕酮(algestone acetonide)、α淀粉酶(alpha amylase)、安西法尔(amcinafal)、安西非特(amcinafide)、氨芬酸钠(amfenac sodium)、盐酸氨普立糖(amiprilose hydrochloride)、阿那白滞素(anakinra)、阿尼罗酸(anirolac)、阿尼扎芬(anitrazafen)、阿扎丙宗(apazone)、巴柳氮二钠(balsalazide disodium)、苄达酸(bendazac)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、盐酸苄达明(benzydamine hydrochloride)、菠萝蛋白酶(bromelains)、溴哌莫(broperamole)、布地奈德(budesonide)、卡布洛芬(carprofen)、环洛芬(cicloprofen)、辛喷他宗(cintazone)、克利洛芬(cliprofen)、丙酸氯倍他索(clobetasol propionate)、丁酸氯倍他松(clobetasone butyrate)、氯苯毗咯酸(clopirac)、丙酸氯硫卡松(cloticasone propionate)、醋酸三氟米松(cormethasoneacetate)、可托多松(cortodoxone)、地夫可特(deflazacort)、丙缩羟强龙(desonide)、去羟米松(desoximetasone)、地塞米松(dexamethasone)、醋酸地塞米松、二丙酸地塞米松、双氯芬酸钾、双氯芬酸钠、双醋二氟拉松(diflorasone diacetate)、二氟米酮钠(diflumidone sodium)、双氟尼酸(diflunisal)、二氟泼尼酯(difluprednate)、地弗他酮(diftalone)、二甲亚枫、羟西奈德(drocinonide)、甲地松(endrysone)、恩莫单抗(enlimomab)、依诺利康钠(enolicam sodium)、依匹唑(epirizole)、依托度酸(etodolac)、依托芬那酯(etofenamate)、联苯乙酸(felbinac)、非那莫(fenamole)、芬布芬(fenbufen)、芬氯酸(fenclofenac)、苯克洛酸(fenclorac)、芬度柳(fendosal)、苯吡噁二酮(fenpipalone)、芬替酸(fentiazac)、夫拉扎酮(flazalone)、氟扎可特(fluazacort)、氟芬那酸(flufenamic acid)、氟咪唑(flumizole)、醋酸氟尼缩松(flunisolide acetate)、氟尼辛(flunixin)、氟尼辛葡胺(flunixin meglumine)、氟考丁酯(fluocortin butyl)、醋酸氟米龙(fluorometholone acetate)、氟哇宗(fluquazone)、氟吡洛芬(flurbiprofen)、氟瑞托芬(fluretofen)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、呋喃洛芬(furaprofen)、呋罗布芬(furobufen)、哈西奈德(halcinonide)、丙酸卤倍他索(halobetasolpropionate)、醋酸卤泼尼松(halopredone acetate)、异丁芬酸(ibufenac)、布洛芬、布洛芬铝，布洛芬吡啶甲醇(ibuprofen piconol)、伊洛达普(ilonidap)、吲哚美辛(indomethacin)、吲哚美辛钠(indomethacin sodium)、吲哚布洛芬(indoprofen)、吲哚克索(indoxole)、吲四唑(intrazole)、醋酸异氟泼尼龙(isoflupredone acetate)、伊索克酸(isoxepac)、伊索昔康(isoxicam)、酮洛芬(ketoprofen)、盐酸洛非咪唑(lofemizolehydrochloride)、氯诺昔康(lomoxicam)、氯替泼诺碳酸乙酯(loteprednol etabonate)、甲氯灭酸钠(meclofenamate sodium)、甲氯灭酸(meclofenamic acid)、二丁酸甲氯松(meclorisone dibutyrate)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美沙拉秦(mesalamine)、美西拉宗(meseclazone)、磺庚甲泼尼龙(methylprednisolone suleptanate)、吗尼氟酯(momiflumate)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、萘普生钠、茶普索(naproxol)、尼马宗(nimazone)、奥沙拉秦钠(olsalazine sodium)、奥古蛋白(orgotein)、奥帕诺辛(orpanoxin)、奥沙普秦(oxaprozin)、羟布宗(oxyphenbutazone)、盐酸瑞尼托林(paranyline hydrochloride)、戊聚硫钠(pentosan polysulfate sodium)、甘油保泰松钠(phenbutazone sodium glycerate)、吡非尼酮(pirfenidone)、吡罗昔康、肉桂酸吡罗昔康、吡罗昔康乙醇胺(piroxicam olamine)、吡洛芬(pirprofen)、泼那扎特(prednazate)、普立非酮(prifelone)、普罗度酸(prodolic acid)、普罗喹宗(proquazone)、普罗沙唑(proxazole)、柠檬酸普罗沙唑(proxazole citrate)、利美索龙(rimexolone)、氯马扎利(romazarit)、柳胆来司(salcolex)、沙那固定(salnacedin)、双水杨酯(salsalate)、血根氯铵(sanguinarium chloride)、司克拉宗(seclazone)、丝美辛(sermetacin)、舒多昔康(sudoxicam)、舒林酸(sulindac)、舒洛芬(suprofen)、他美辛(talmetacin)、他尼氟酯(talniflumate)、他洛柳酯(talosalate)、特丁非隆(tebufelone)、替尼达普(tenidap)、替尼达普钠(tenidap sodium)、替诺昔康(tenoxicam)、替昔康(tesicam)、苄叉异喹酮(tesimide)、四氢甲吲胺(tetrydamine)、硫平酸(tiopinac)、特戊酸巯氢可的松(tixocortol pivalate)、托美丁(tolmetin)、托美丁钠(tolmetin sodium)、三氯奈德(triclonide)、三氟米酯(triflumidate)、齐多美辛(zidometacin)、佐美酸钠(zomepiracsodium)、阿司匹林(乙酰水杨酸)、水杨酸、皮质类固醇、糖皮质激素、他克莫司、吡美莫司(pimecorlimus)，其前药、其组合药物以及它们的组合。抗炎剂也可以是促炎信号分子的生物抑制剂，包括这种生物炎症信号分子的抗体。

自身免疫是生物体未能将其自身的组成部分(低至亚分子水平)识别为“自身”，从而导致针对其自身细胞和组织的免疫应答。由这种异常免疫反应引起的任何疾病被称为自身免疫疾病。不希望的免疫应答可以是例如与自身免疫疾病，过敏或炎性疾病相关的免疫应答。术语“免疫障碍”是涉及免疫系统的疾病，其可包括但不限于过敏，自身免疫疾病，免疫复合疾病，免疫缺陷疾病和免疫系统的癌症。在一些实施方式中，自身免疫疾病，免疫疾病或炎性疾病是多发性硬化。

本发明公开的主题涉及使用式(I)的前药、或包含式(I)的前药的药物组合物，任选与至少一种神经保护剂和/或至少一种神经营养因子，和/或至少一种神经再生剂一起，用于治疗神经变性或神经疾病或疾病。

“神经变性疾病”是一种表征为神经元的结构或功能的进行性丧失(例如，神经元或其他神经细胞的变性或功能障碍)的疾病、障碍或病症。谷氨酰胺酶催化的谷氨酰胺水解为谷氨酸是脑谷氨酸的主要来源。正常中枢神经系统(CNS)突触传递使用谷氨酸作为主要的兴奋性氨基酸神经递质。过量的谷氨酸能信号传导，称为兴奋性毒性，被认为在各种神经变性疾病中引起CNS损伤，例如中风，肌萎缩侧索硬化症(ALS)，亨廷顿病，阿尔茨海默病和HIV相关性痴呆。因此，不希望受理论束缚，据信本发明公开的前药可用于治疗这种神经变性疾病，例如，通过抑制谷氨酰胺酶来改善由于过量谷氨酸能信号引起的兴奋性毒性导致的CNS损伤。

在具体的实施方式中，神经变性疾病是多发性硬化症(MS)。在具体的实施方式中，神经变性疾病是HIV相关的痴呆(HAD)。在具体的实施方式中，神经变性疾病是局部缺血(例如，短暂性脑缺血性脑损伤)。在具体的实施方式中，神经变性疾病是中风。在具体的实施方式中，神经变性疾病是肌萎缩侧索硬化症(ALS)。在具体的实施方式中，神经变性疾病是亨廷顿舞蹈病。在具体的实施方式中，神经变性疾病是阿尔茨海默氏病。

在一些实施方式中，本发明公开的主题提供了用于抑制患有疾病或病症的对象中发现的过量和/或异常谷氨酰胺活性的方法。如本文所用，术语“抑制”意指减少或降低对象中发现的过量和/或异常谷氨酰胺活性。术语“抑制”还可以意指减少、削弱、减轻、减弱、阻止或稳定疾病或病症的发展或进展。可以相对于未治疗的对照对象或没有疾病或病症的对象抑制(例如)至少10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％，95％，98％，99％，或甚至100％。如本文所用，术语“过量谷氨酰胺活性”是指与没有类似疾病或病症的对象中的谷氨酰胺活性相比，患有疾病或病症的对象中谷氨酰胺活性的增加，例如增加约100％，100％，200％，300％，400％，500％，600％，700％，800％，900％，1000％或更多。如本文所用，术语“异常谷氨酰胺活性”是指与没有相似疾病或病症的对象中的谷氨酰胺活性相比，患有疾病或病症的对象中谷氨酰胺的生物活性的变化，例如在恶性、肿瘤性或其它病理性细胞过程的生长和/或增殖中谷氨酰胺的利用。

在一些实施方式中，疾病或病症涉及过量和/或异常的谷氨酰胺活性。在这些方面，该方法还包括当给予式(I)化合物或其任何药物组合物时，抑制过量和/或异常的谷氨酰胺活性。

在另一方面，本发明公开的主题涉及式(I)化合物或其任意的药物组合物用于治疗疾病或病症的用途。在一些实施方式中，式(I)化合物或其任意药物组合物用于治疗选自以下的疾病或病症：感染，癌症，自身免疫疾病，炎性疾病和神经变性或神经疾病。在一些实施方式中，式(I)化合物或其任意药物组合物用于治疗选自多发性硬化，惊厥，癫痫和病毒性脑炎的疾病或病症。在一些实施方式中，式(I)化合物或其任意药物组合物用于治疗涉及过量和/或异常谷氨酰胺活性的疾病或病症。在这些方面，该用途包括当式(I)化合物或其任意药物组合物用于治疗疾病或病症时抑制过量和/或异常的谷氨酰胺活性。

IV.一般定义

尽管本文采用了特定术语，但它们仅以一般性和描述性意义使用，而不是出于限制的目的。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所述主题所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。

虽然本领域普通技术人员相信下面关于式(I)化合物的术语是很好理解的，但是列出以下定义以便于解释本发明公开的主题。这些定义旨在补充和说明而不是排除在阅读本公开后对于本领域普通技术人员显而易见的定义。

如本文所用，术语“取代的”(无论是否在前缀有术语“任选地”)和“取代基”是指，如本领域技术人员所理解的，将分子上的一个官能团改变为另一个官能团的能力，条件是维持所有原子的化合价。当任意给定结构中多于一个位置可以被选自具体组的多于一个取代基取代时，每个位置上的取代基可以相同或不同。取代基也可以进一步被取代(例如，芳基取代基可以具有另外的取代基，例如另一个芳基，其在一个或多个位置被进一步取代)。

当以取代基或连接基团的常规化学式(从左至右书写)来指定它们时，它们同样涵盖从右向左书写结构而导致的化学上相同的取代基，例如-CH₂O-等同于-OCH₂-；-C(＝O)O-等同于-OC(＝O)-；-OC(＝O)NR-等同于-NRC(＝O)O-等。

当使用术语“独立地选自”时，所提及的取代基(例如R基团，如基团R_l、R₂等，或变量如“m”和“n”)可以是相同的或者不同的。例如，R₁和R₂都可以是取代的烷基，或者R₁可以是氢且R₂可以是取代的烷基等。

当用于提及本文中取代基时，术语“一个”或“一种”指至少一个(种)。例如，当化合物被“一个”烷基或芳基取代时，该化合物任选地被至少一个烷基和/或至少一个芳基取代。此外，当一个部分被R取代基取代时，该基团可以被称为“R-取代的”。当一个部分是R-取代的时，该部分被至少一个R取代基取代并且每个R取代基是任选不同的。

除非本文另有说明，否则命名的“R”或基团通常具有本领域公认的对应于具有该名称的基团的结构。出于说明的目的，如下所述定义了如上所述的某些代表性“R”基团。

本公开化合物的描述受到本领域技术人员已知的化学键合原理的限制。因此，当基团可以被许多取代基中的一个或多个取代时，选择这样的取代以符合化学键合原理并且给出不是本来就不稳定的化合物和/或本领域普通技术人员可能己知的在环境条件下，例如水性、中性和几种己知的生理条件下可能不稳定的化合物。例如，根据本领域技术人员己知的化学键合原理，将杂环烷基或杂芳基通过环杂原子与分子的其余部分连接，从而避免本来就不稳定的化合物。

除非另外明确定义，否则本文所用的“取代基”包括选自下列一个或多个部分的官能团，其在本文中定义：

如本文所用，术语“烃”是指包含氢和碳的任意化学基团。烃可以是取代或未取代的。如本领域技术人员所知，在进行任何取代时必须满足所有化合价。烃可以是不饱和的，饱和的，支链的，无支链的，环状的，多环的或杂环的。示例性的烃在下文中进一步定义，包括例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙基，烯丙基，乙烯基，正丁基，叔丁基，乙炔基，环己基等。

此外，更一般地，“碳基(carbyl)”是指碳原子或包含一个或多个碳原子作为二价基团的部分。

除非另有说明，术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分，是指直链(即非支链)或支链，无环或环状烃基或其组合，其可以是完全饱和的，单-或多不饱和的，可以包括指定碳原子数(即，C₁-C₁₀表示一至十个碳，包括1,2,3,4,5,6,7,8,9和10个碳)的二价和多价基团。在具体的实施方式中，术语“烷基”是指C_1-20(包括端值)，包括1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19和20个碳的线性(即“直链”)，支链或环状，饱和或至少部分不饱和和在某些情况下完全不饱和(即烯基和炔基)烃基，其通过除去单个氢原子而衍生自含有1至20个碳原子的烃部分。

代表性的饱和烃基包括但不限于：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，仲戊基，异戊基，新戊基，正己基，仲己基，正庚基，正辛基，正癸基，正十一烷基，十二烷基，环己基，(环己基)甲基，环丙基甲基及其同系物和异构体。

“支链”是指其中低级烷基(如甲基、乙基或丙基)与直链烷基链连接的烷基。“低级烷基”是指具有1至约8个碳原子的烷基(即，C_1-8烷基)，例如1,2,3,4,5,6,7或8个碳原子。“高级烷基”是指具有约10至约20个碳原子的烷基，例如10,11,12,13,14,15,16,17,18,19或20个碳原子。在某些实施方式中，“烷基”特别是指C_1-8直链烷基。在其他实施方式中，“烷基”特别是指C_1-8支链烷基。

烷基可任选地被一个或多个烷基取代基取代(“取代的烷基”)，所述取代基可以相同或不同。术语“烷基取代基”包括但不限于：烷基，取代的烷基，卤素，芳基氨基，酰基，羟基，芳氧基，烷氧基，烷硫基，芳硫基，芳烷氧基，芳烷硫基，羧基，烷氧基羰基，氧代和环烷基。可以任选地沿烷基链插入一个或多个氧、硫或取代或未取代的氮原子，其中氮取代基是氢、低级烷基(在本文中也称为“烷基氨基烷基”)或芳基。

因此，如本文所用，术语“取代的烷基”包括如本文所定义的烷基，其中烷基的一个或多个原子或官能团被另一个原子或官能团取代，包括例如烷基，取代的烷基，卤素，芳基，取代的芳基，烷氧基，羟基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，硫酸酯和巯基。

除非另有说明，术语“杂烷基”本身或与另一术语组合是指稳定的直链或支链，或环状烃基，或其组合，其由至少一个碳原子和至少一个选自O、N、P、Si和S的杂原子组成，其中氮、磷和硫原子可任选被氧化，并且氮杂原子可任选被季铵化。杂原子O、N、P、S和Si可以位于杂烷基的任何内部位置或烷基连接到分子剩余部分的位置。实例包括但不限于：-CH₂-CH₂-O-CH₃,-CH₂-CH₂-NH-CH₃,-CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃,-CH₂-S-CH₂-CH₃,-CH₂-CH₂₅-S(O)-CH₃,-CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃,-CH＝CH-O-CH₃,-Si(CH₃)₃,-CH₂-CH＝N-OCH₃,-CH＝CH-N(CH₃)-CH₃,O-CH₃,-O-CH₂-CH₃和-CN。最多达两个或三个杂原子可以是连续的，例如CH₂-NH-OCH₃和-CH₂-O-Si(CH₃)₃。

如上所述，本文所用的杂烷基包括通过杂原子连接到分子的其余部分上的基团，例如-C(O)NR’,-NR’R”,-OR’,-SR,-S(O)R和/或–S(O₂)R’。当列举“杂烷基”时，随后列举具体的杂烷基，例如-NR'R等时，应理解术语杂烷基和-NR'R并不是多余的或互相排除的。相反，列举具体的杂烷基是为了增加清晰度。因此，术语“杂烷基”在本文中不应理解为排除具体的杂烷基，例如-NR'R等。

“环状”和“环烷基”是指约3至约10个碳原子，例如3,4,5,6,7,8,9或10个碳原子的非芳族单环或多环环系。环烷基可任选部分不饱和。环烷基也可任选地被本文所定义的烷基取代基，氧代和/或亚烷基取代。可以任选地沿环烷基链插入一个或多个氧、硫或取代或未取代的氮原子，其中氮取代基是氢、未取代的烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基，从而提供杂环基。代表性的单环环烷基环包括环戊基，环己基和环庚基。多环环烷基环包括金刚烷基，八氢萘基，十氢萘基，樟脑，樟脑烷和去甲金刚烷基，以及稠环系统，如二氢萘和四氢萘等。

本文所用的术语“环烷基烷基”是指如上所定义的环烷基，其通过同样如上所定义的烷基与母体分子部分连接。环烷基烷基的实例包括环丙基甲基和环戊基乙基。

术语“环杂烷基”或“杂环烷基”是指非芳族环系统，不饱和或部分不饱和的环系统，例如3至10元取代或未取代的环烷基环系统，包括一个或多个杂原子，所述杂原子可以是相同或不同的，并且选自氮(N)，氧(O)，硫(S)，磷(P)和硅(Si)，并且任选地可包括一个或多个双键。

环杂烷基环可任选与其他环杂烷基环和/或非芳烃环稠合或以其它方式连接。杂环包括具有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的那些，其中氮和硫杂原子可任选被氧化，氮杂原子可任选被季铵化。在某些实施方式中，术语杂环是指非芳族5-，6-或7-元环或多环基团，其中至少一个环原子是选自O、S和N的杂原子(其中氮和硫杂原子可任选被氧化)，包括但不限于：双-或三-环基团，包括具有1至3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的稠合六元环，其中(i)每个5元环具有0至2个双键，每个6元环具有0至2个双键，并且每个7元环具有0至3个双键，(ii)氮和硫杂原子可任选被氧化，(iii)氮杂原子可以任选被季铵化，和(iv)任何上述杂环可以与芳基或杂芳基环稠合。代表性的环杂烷基环系包括但不限于：吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，哌啶基，哌嗪基，二氢吲哚基，奎宁环基，吗啉基，硫代吗啉基，噻二嗪基，四氢呋喃基等。

除非另有说明，术语“环烷基”和“杂环烷基”本身或与其它术语组合分别表示“烷基”和“杂烷基”的环状形式。此外，在杂环烷基中，杂原子可占据杂环与分子其余部分连接的位置。环烷基的实例包括但不限于：环戊基，环己基，1-环己烯基，3-环己烯基，环庚基等。杂环烷基的例子包括但不限于：1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。术语“环亚烷基”和“杂环亚烷基”分别指环烷基和杂环烷基的二价衍生物。

不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的烷基。不饱和烷基的实例包括但不限于：乙烯基、2-丙烯基、丁烯基(crotyl)、2-异戊烯基、2-(丁间二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基，以及更高级同系物和异构体。限于烃基的烷基被称为“同烷基(homoalkyl)”。

更具体地，本文所用的术语“烯基”是指衍生自C_1-20(包括端值)直链或支链烃部分的单价基团，其通过除去单个氢分子而具有至少一个碳-碳双键。烯基包括例如：乙烯基，丙烯基，丁烯基，1-甲基-2-丁烯-1-基，戊烯基，己烯基，辛烯基，丙二烯基和丁二烯基。

本文所用的术语“环烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的环状烃。环烯基的实例包括：环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环戊二烯，环己烯基，1,3-环己二烯，环庚烯基，环庚三烯基和环辛烯基。

本文所用的术语“炔基”是指衍生自具有指定数目碳原子的直链或支链C_1-20烃的单价基团，其含有至少一个碳-碳三键。“炔基”的实例包括：乙炔基，2-丙炔基(炔丙基)，1-丙炔基，戊炔基，己炔基和庚炔基等。

术语“亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自具有1至约20个碳原子(例如，1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19或20个碳原子)的烷基的直链或支链二价脂族烃基。亚烷基可以是直链、支链或环状的。亚烷基也可任选地是不饱和的和/或被一个或多个“烷基取代基”取代。可任选地沿亚烷基插入一个或多个氧、硫或取代或未取代的氮原子(在本文中也称为“烷基氨基烷基”)，其中氮取代基是如前所述的烷基。示例性的亚烷基包括：亚甲基(–CH₂–)；亚乙基(–CH₂–CH₂–)；亚丙基(–(CH₂)₃–)；亚环己基(–C₆H₁₀–)；–CH＝CH–CH＝CH–；–CH＝CH–CH₂–；-CH₂CH₂CH₂CH₂-,-CH₂CH＝CHCH₂-,-CH₂CsCCH₂-,-CH₂CH₂CH(CH₂CH₂CH₃)CH₂-,-(CH₂)_q-N(R)-(CH₂)_r–，其中q和r各自独立地是0至约20的整数，例如0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19或20，R是氢或低级烷基；亚甲基二氧基(–O–CH₂–O–)；和亚乙基二氧基(-O-(CH₂)₂–O–)。亚烷基可具有约2至约3个碳原子并且还可具有6-20个碳。通常，烷基(或亚烷基)基团具有1至24个碳原子，具有10个或更少碳原子的那些基团是本公开的一些实施方式。“低级烷基”或“低级亚烷基”是较短链的烷基或亚烷基，通常具有8个或更少的碳原子。

术语“杂亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自杂烷基的二价基团，例如但不限于-CH₂-CH₂-S-CH₂-CH₂-和-CH₂-S-CH₂-CH₂-NH-CH₂-。对于杂亚烷基，杂原子也可占据链末端中的任一个或两个(例如，亚烷基氧基，亚烷基二氧基，亚烷基氨基，亚烷基二氨基等)。此外，对于亚烷基和杂亚烷基连接基团，连接基团的式子的书写方向不暗示连接基团的取向。例如，式-C(O)OR’-表示-C(O)OR’-和–R’OC(O)-。

除非另有说明，术语“芳基”是指芳香烃取代基，其可以是单环或稠合在一起或共价连接的多环(例如1至3个环)。芳基包括苯基(C₆)，萘基(C₁₀)和联苯基(C₁₂)。

术语“杂芳基”是指含有1-4个选自N、O和S的杂原子(在多环的情况下在每个单独的环中)的芳基(或环)，其中氮和硫原子任选被氧化并且氮原子任选被季铵化。杂芳基基团可通过碳或杂原子连接到分子的其余部分上。芳基和杂芳基基团的非限制示例包括：苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述每个芳基和杂芳基环系统的取代基选自下述可接受的取代基。术语“亚芳基”和“杂亚芳基”分别指芳基和杂芳基的二价形式。

在进一步的实施方式中，术语“杂芳基”指C₅-C₂₀芳环，其中至少一个碳原子被选自O、S、N的杂原子取代，任选地被至少一个选自以下的取代基取代：C₁-C₆烷基、羟基、C₁-C₄烷氧基、巯基、C₁-C₄烷硫基、氨基、-NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、-O(C₆-C₁₂芳基)、-N(C₆-C₁₂芳基)₂、-NH(C₆-C₁₂芳基)、-S(C₆-C₁₂芳基)、卤素、-CF₃、-SO₃H、-COOH、-COO(C₁-C₈烷基)、-SO₂NH₂、-SO₂NH(C₁-C₆烷基或C₆-C₁₂芳基)、-CN、-NO₃、-C(O)(C₁-C₈烷基)、-C(O)(C₆-C₁₂芳基)、-N(C₁-C₆烷基或H)C(O)(C₁-C₆烷基或H)、-C(O)N(C₁-C₆烷基或H)₂。

示例性的杂芳基包括但不限于：吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，呋喃基，噻吩基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，异噻唑基，异噁唑基，吡咯基，咪唑基，吲哚基，吲哚啉基(indolinolyl)和咪唑并哒嗪基。

在进一步的实施方式中，术语“芳基”还可以指C₆-C₁₄芳基，任选地被至少一个选自以下的取代基取代：C₁-C₆烷基、羟基、C₁-C₄烷氧基、巯基、C₁-C₄烷硫基、氨基、-NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、-O(C₆-C₁₂芳基)、-N(C₆-C₁₂芳基)₂、-NH(C₆-C₁₂芳基)、-S(C₆-C₁₂芳基)、卤素、-CF₃、-SO₃H、-COOH、-COO(C₁-C₈烷基)、-SO₂NH₂、-SO₂NH(C₁-C₆烷基或C₆-C₁₂芳基)、-CN、-NO₃、-C(O)(C₁-C₈烷基)、-C(O)(C₆-C₁₂芳基)、-N(C₁-C₆烷基或H)C(O)(C₁-C₆烷基或H)、-C(O)N(C₁-C₆烷基或H)₂。

为简洁起见，当与其它术语(例如，芳氧基、芳硫氧基，芳基烷基)联用时，术语“芳基”包括如上所定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳基烷基”和“杂芳基烷基”意在包括其中芳基或杂芳基基团连接到烷基基团的那些基团(例如，苄基、苯乙基、吡啶基甲基、呋喃基甲基等)，包括其中碳原子(例如亚甲基)已被例如氧原子取代的那些烷基基团(例如苯氧基甲基、2-吡啶氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等)。然而，如本文所用，术语“卤代芳基”意在仅涵盖被一个或多个卤素取代的芳基。

当杂烷基、杂环烷基或杂芳基包括具体数目的成员(例如，“3至7元”)时，术语“成员”是指碳或杂原子。

进一步地，如本文所用，通常由下式表示的结构：

是指环结构，例如但不限于3-碳，4-碳，5-碳，6-碳，7-碳等脂族和/或芳族环状化合物，包括饱和环结构、部分饱和的环结构和不饱和的环结构，包含取代基R基团，其中R基团可以存在或不存在，并且当存在时，一个或多个R基团可以各自在环结构的一个或多个可用碳原子上取代。R基团的存在或不存在以及R基团的数目由变量“n”的值确定，该变量“n”是一个整数，其值的范围通常为从0至环上可用于取代的碳原子数目。如果存在不止一个R基团，则每个R基团取代在环结构的可用碳上而不是在另一个R基团上。例如，其中n为0至2的上述结构将包括的化合物组包括但不限于：

等。

表示环状环结构中的键的虚线表示该键可以在环中存在或不存在。即，表示环状环结构中的键的虚线表示环结构选自：饱和环结构、部分饱和环结构和不饱和环结构。

符号表示部分与分子其余部分的连接点。

当芳环或杂环芳环的命名原子被定义为“不存在”时，所指定的原子被直接键取代。

每个上述术语(例如，“烷基”，“杂烷基”，“环烷基”和“杂环烷基”，“芳基”，“杂芳基”，“膦酸酯”和“磺酸酯”以及它们的二价衍生物)意在包括所示基团的取代和未取代形式。下面提供了每种类型基团的任选取代基。

烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基单价和二价衍生物基团(包括通常称为亚烷基、烯基、杂亚烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基可以是选自以下但不限于以下的多种基团中的一种或多种：-OR’、＝O、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R”、-SR’、-卤素、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO₂R’、-C(O)NR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NR”C(O)OR’、-NR-C(NR’R”)＝NR”’、-S(O)R’、-S(O)₂R’、-S(O)₂NR’R”、-NRSO₂R’、-CN和-NO₂，数目范围从零到(2m’+l)，其中m’是这些基团中碳原子的总数。R’、R”、R”’和R””各自独立地优选指氢、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基(例如，被1-3个卤素取代的芳基)、取代或未取代的烷基、烷氧基、或硫代烷氧基基团、或芳基烷基基团。如本文所用，“烷氧基”是通过二价氧与分子的其余部分连接的烷基。当本发明的化合物包括多于一个R基团时，例如，当存在多于一个这些基团时，每个R基团独立地选择，如同各R’、R”、R”’和R””基团。当R’和R”连接到相同氮原子上时，它们可与该氮原子结合形成4、5、6或7元环。例如，-NR'R”意在包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。从上述取代基的讨论中，本领域技术人员应理解，术语“烷基”意在包括这样的基团：该基团包括与除氢基以外的基团结合的碳原子，例如卤代烷基(例如，-CF₃和-CH₂CF₃)和酰基(例如，-C(O)CH₃、-C(O)CF₃、-C(O)CH₂OCH₃等)。

与上述对于烷基描述的取代基类似，芳基和杂芳基的示例性取代基(以及它们的二价衍生物)是变化的，并且选自例如：卤素、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO₂R’、-C(O)NR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NR”C(O)OR’、-NR-C(NR’R”R”’)＝NR””、-NR-C(NR’R”)＝NR”’-S(O)R’、-S(O)₂R’、-S(O)₂NR’R”、-NRSO₂R’、-CN和-NO₂、-R’、-N₃、-CH(Ph)₂、氟代(C₁-C₄)烷氧基和氟代(C₁-C₄)烷基，数目范围从零到芳环系统上开放化学价的总数；并且其中R’、R”、R”’和R””可独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。当本发明的化合物包括多于一个R基团时，例如，当存在多于一个这些基团时，每个R基团独立地选择，如同各R’、R”、R”’和R””基团。

芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地形成式-T-C(O)-(CRR’)_q-U-的环，其中T和U独立地为-NR-、-O-、-CRR’-或单键，q是0至3的整数。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被式-A-(CH₂)_r-B-的取代基取代，其中A和B独立地为-CRR’-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂NR’-或单键，r是1至4的整数。

如此形成的新环的单键之一可任选地用双键代替。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地被式-(CRR’)_s-X’-(C”R”’)_d-的取代基取代，其中s和d独立地为0-3的整数，X’是-O-、-NR’-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、或-S(O)₂NR’-。取代基R、R’、R”和R”’可以独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、和取代或未取代的杂芳基。

如本文所用，术语“酰基”是指有机酸基团，其中羧基的OH已经被另一个取代基取代并具有通式RC(＝O)-，其中R是烷基、烯基、炔基、芳基、碳环、杂环或芳族杂环基团，如本文所定义。因此，术语“酰基”具体包括芳基酰基，例如2-(呋喃-2-基)乙酰基)-和2-苯基乙酰基。酰基的具体实例包括乙酰基和苯甲酰基。酰基也包括酰胺-RC(＝O)NR’、酯-RC(＝O)OR’、酮-RC(＝O)R’、和醛-RC(＝O)H。

术语“烷氧基”(“alkoxyl”或“alkoxy”)在本文中可互换使用，是指通过氧原子与母体分子部分连接的饱和(即烷基-O-)或不饱和(即烯基-O-和炔基-O-)基团，其中术语“烷基”，“链烯基”和“炔基”如前所述，并且可以包括C_1-20(包括端值)直链、支链或环状的饱和或不饱和的氧代烃链，包括例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、正己氧基等。

如本文所用，术语“烷氧基烷基”是指烷基-O-烷基醚，例如甲氧基乙基或乙氧基甲基。

“芳氧基”是指芳基-O-基团，其中芳基如前所述，包括取代的芳基。如本文所用，术语“芳氧基”可以指苯氧基或己氧基，以及烷基、取代的烷基、卤素或烷氧基取代的苯氧基或己氧基。

“芳烷基”是指芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基如前所述，并包括取代的芳基和取代的烷基。示例性的芳烷基包括苄基、苯乙基和萘基甲基。

“芳烷氧基”是指芳烷基-O-基团，其中芳烷基如前所述。示例性的芳烷氧基是苄氧基，即C₆H₅-CH₂-O-。芳烷氧基可任选被取代。

“烷氧基羰基”是指烷基-O-C(＝O)-基团。示例性的烷氧基羰基包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。

“芳氧基羰基”是指芳基-O-C(＝O)–基团。示例性的芳氧基羰基包括苯氧基-和萘氧基-羰基。

“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(＝O)–基团。示例性的芳烷氧基羰基是苄氧基羰基。

“氨基甲酰基”是指式–C(＝O)NH₂的酰胺基。“烷基氨基甲酰基”是指R’RN–C(＝O)–基团，其中R和R’中的一个是氢，R和R’中的另一个是如前所述的烷基和/或取代的烷基。“二烷基氨基甲酰基”是指R’RN–C(＝O)–基团，其中R和R’各自独立地是如前所述的烷基和/或取代的烷基。

如本文所用，术语羰基二氧基是指式-O-C(＝O)-OR的碳酸酯基团。

“酰氧基”是指酰基-O-基团，其中酰基如前所述。

术语“氨基”是指-NH₂基团，并且还指通过用有机基团取代一个或多个氢基团而衍生自氨的本领域已知的含氮基团。例如，术语“酰基氨基”和“烷基氨基”分别指具有酰基和烷基取代基的具体的N-取代的有机基团。

如本文所用，“氨基烷基”是指与亚烷基连接基共价结合的氨基。更具体地，本文所用的术语烷基氨基、二烷基氨基和三烷基氨基分别指通过氮原子与母体分子部分连接的如前所定义的一个、两个或三个烷基基团。术语烷基氨基是指具有结构-NHR’的基团，其中R’是如前所定义的烷基；术语二烷基氨基是指具有结构-NR’R”基团，其中R’和R”各自独立地选自烷基。术语三烷基氨基是指具有结构-NR’R”R”’的基团，其中R’、R”和R”’各自独立地选自烷基。另外，R’、R”和/或R”’一起可任选为–(CH₂)_k–，其中k为2至6的整数。实例包括但不限于：甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、二乙氨基羰基、甲基乙氨基、异丙氨基、哌啶基、三甲氨基和丙氨基。

氨基是-NR’R”，其中R’和R”通常选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基。

术语烷基硫醚和硫代烷氧基是指通过硫原子与母体分子部分连接的饱和(即烷基-S-)或不饱和(即烯基-S-和炔基-S-)基团。硫代烷氧基部分的实例包括但不限于：甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、正丁硫基等。

“酰基氨基”是指酰基-NH-基团，其中酰基如前所述。“芳酰基氨基”是指芳酰基-NH-基团，其中芳酰基如前所述。

术语“羰基”是指–C(＝O)–基团，并且可包括由通式R-C(＝O)H表示的醛基。

术语“羧基”是指-COOH基团。此类基团在本文中也称为“羧酸”部分。

如本文所用，术语“卤代”、“卤化物”或“卤素”是指氟代、氯代、溴代和碘代基团。另外，术语例如“卤代烷基”意指包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C₁-C₄)烷基”意指包括但不限于：三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。

术语“羟基”是指-OH基团。

术语“羟烷基”是指被-OH基团取代的烷基。

术语“巯基”是指-SH基团。

如本文所用，术语“氧代”是指与碳原子或另一元素双键连接的氧原子。

术语“硝基”是指-NO₂基团。

术语“硫代”是指前文所述的化合物，其中碳原子或氧原子被硫原子取代。

术语“硫酸酯”是指-SO₄基团。

如本文所用，术语硫羟基或硫醇是指式-SH的基团。

更具体地，术语“硫化物”是指具有式-SR的基团的化合物。

术语“砜”是指具有磺酰基–S(O₂)R的化合物。

术语“亚砜”是指具有亚磺酰基–S(O)R的化合物。

术语“脲基”是指式–NH—CO—NH₂的脲基。

术语“氰基”是指-C≡N基团。

术语“三氟甲磺酸酯”是指具有以下结构的全氟磺酸酯基团：

其中R可以是烷基或芳基。三氟甲磺酸根离子也可以表示为-OTf。三氟甲磺酸酯基团的实例包括但不限于：三氟甲磺酸甲酯(-CH₂-OTf)，三氟甲磺酸正丁酯(-CH₂CH₂CH₂CH₂OTf)等。

术语“离去基团”是指通过异质键裂解从分子中取代的原子或原子团，即分子片段，带走形成离去基团和分子其余基团之间的键的电子对。离去基团的实例包括但不限于：卤素、氰基、羟基、烷氧基、乙酸酯、CF₃-S(＝O)₂-O-R-、甲苯磺酸酯

甲磺酸酯(CH₃-S(＝O)₂-O-R-)、硝酸酯(-ONO₂)、磷酸酯(-OPO(OH)₂)、羧酸酯(-O-CO-R)和酚酯(-OAr)，其中R是亚烷基或亚芳基，Ar是芳基。

在整个说明书和权利要求书中，给定的化学式或名称应包括所有互变异构体，同类物和光学和立体异构体，以及存在这些异构体和混合物的外消旋混合物。

本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学或手性中心)或双键；可按绝对立体化学定义为(R)-或(S)-或者对于氨基酸定义为D-或L-的对映异构体、外消旋体、非对映异构体、互变异构体、几何异构体、立体异构体形式和单个异构体均包括在本发明的范围内。本发明所述的化合物不包括本领域已知的过于不稳定而无法合成和/或分离的那些。本发明意在包括外消旋、非外消旋(scalemic)和光学纯形式的化合物。光学活性的(R)-和(S)-或者D-和L-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术解析。当本文所述的化合物包含烯双键或其它几何不对称中心时，除非另有说明，其意在表示该化合物包括E和Z几何异构体。

除非另有说明，本文所描述的结构也意在包括该结构的所有立体化学形式，即每个不对称中心的R和S构型。因此，本发明所述的化合物的单个立体化学异构体以及对映体和非对映异构体的混合物在本发明的范围内。

本领域技术人员可以明显看出，本发明的某些化合物可以互变异构形式存在，化合物的所有这类互变异构形式都包括在本发明的范围内。如本文所用，术语“互变异构体”是指两种或更多种结构异构体中的一种，其以平衡存在并且易于从一种异构形式转化为另一种异构形式。

除非另有说明，否则本文描述的结构也意味着包括这样的化合物：该化合物的不同之处在于一个或多个同位素富集的原子的存在。例如，具有本发明的结构，氢被氘或氚取代，或碳被¹³C或¹⁴C富集的碳取代的化合物在本公开的范围内。

本发明所述的化合物在组成该化合物的一个或多个原子上也可含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素(例如氚(³H)，碘-125(¹²⁵I)或碳-14(¹⁴C))进行放射性标记。无论是否有放射性，本发明所述的化合物的所有同位素变化都包括在本发明的范围内。

本发明所述的化合物可以盐存在。本发明包括这类盐。适用的盐形式的示例包括：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐(例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐、或其包括外消旋混合物的混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐，以及诸如谷氨酸的氨基酸盐。这些盐可由本领域技术人员已知的方法制备。还包括碱加成盐如钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐或镁盐，或类似盐。当本发明所述的化合物含有相对碱性的官能团时，可通过将这种化合物的中性形式接触足量的所需酸(纯的或在合适的惰性溶剂中)或通过离子交换获得酸加成盐。可接受的酸加成盐的示例包括：衍生自无机酸的盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等，以及衍生自有机酸的盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括如精氨酸等的氨基酸的盐，和如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的有机酸的盐。本发明的某些特定化合物含有允许该化合物转化为碱或酸加成盐的碱性和酸性官能团。

所述化合物的中性形式可通过使盐与碱或酸接触并以传统方式将母体化合物分离进行再生。该化合物的母体形式在某些物理性质如极性溶剂中的溶解度上不同于各种盐形式。

本发明的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。通常，溶剂化物形式等同于非溶剂化物形式，并涵盖在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以多晶或无定形形式存在。通常，在本发明所考虑的应用中所有物理形式是等同的，并且旨在于在本发明的范围内。

除盐形式以外，本发明还提供了前药形式的化合物。本文所述的化合物的前药是在生理条件下易于经历化学变化以提供本发明所述的化合物的那些化合物。此外，前药可通过化学或生物化学方法在体外环境中转化成本发明所述的化合物。例如，当放置在含有合适酶或化学试剂的透皮贴片贮器中时，前药可缓慢转化为本发明所述的化合物。

按照长久存在的专利法习惯，术语“一个”、“一种”和“所述”用于本申请(包括权利要求)时指“一个或多个/一种或多种。”因此，例如，提及“对象”包括多个对象，除非上下文中明确指出了相反含义(例如，多个对象)。

在本说明书和权利要求书中的术语“包括”、“包含”和“含有”以非排他性方式使用，除非上下文中有相反要求。类似地，术语“包括”及其语法上的变体不是为了起限制作用，因此，对列表中的项目的引述并不排除可以替换到或者添加到所列项目中的其他类似项目。

出于本说明书和所附权利要求的目的，除非另有说明，否则在说明书和权利要求中使用的表示数量、大小、尺寸、比例、形状、配方、参数、百分比、数量、特性和其他数值的所有数字均为应理解为在所有情况下都被术语“约”修饰，即使术语“约”可能没有明确地与该值、数量或范围一起出现。因此，除非有相反的指示，否则在以下说明书和所附权利要求中阐述的数值参数不是也不必是精确的，而是可以根据试图通过本发明公开的主题获得的所需性质因为预期、反映公差、转换因子、四舍五入、测量误差等，以及本领域技术人员已知的其他因素，其可以是近似和/或更大或更小。例如，当提及值时，术语“约”可以意味着包括相对于指定的量，在一些实施方式中±100％的变化，在一些实施方式中±50％，在一些实施方式中±20％，在一些实施方式中±10％，在一些实施方式中±5％，在一些实施方式中±1％，在一些实施方式中±0.5％，并且在一些实施方式中±0.1％，因为这样的变化适合于实施所公开的方法或使用所公开的组合物。

此外，当与一个或多个数字或数字范围结合使用时，术语“约”应理解为指代所有这些数字，包括该范围内的所有数字以及延伸所示数值的上下边界的修改。通过端点引用数字范围包括该范围内包含的所有数字，例如，所有的整数，以及该范围内的所有分数(例如1-5包括1、2、3、4、5及其分数，例如1.5、2.25、3.75、4.1等)以及该范围内的任意范围。

实施例

包括以下实施例以向本领域技术人员提供指导，用于实践本公开的代表性实施方式。根据本发明以及本领域的一般技能水平，本领域技术人员能够理解以下实施例仅用于示例，并且可采用多种改变、修改以及变化，而不偏离本公开的范围。以下合成描述和具体实施例仅用于说明的目的，不应解释为以任何方式限制通过其他方法制备本发明的化合物。

实施例1

阿西维辛前药的合成

方案1：中间体8和9的合成

i)2,2二甲氧基丙烷，BF₃*Et₂O，丙酮，室温，3.5小时，92％；

ii)DIBAL-H，DCM，-78℃至室温，2小时，80％；

iii)P⁺(Ph₃)₃CH₃Br^-，BuLi，THF，-78℃至室温，21小时，65％；

iv)1,1-二溴甲醛肟，NaHCO₃，EtOAc，室温，66小时；

v)10M HCl(g)在THF中，室温，1小时，76％；

vi)Boc₂O，Et₃N，DCM，0℃至室温，16小时，67％；

vii)PDC，DMF，室温，8小时，74％；

viii)SOCl₂，iPrOH或EtOH，回流，18小时，定量(quant)。

2-氨基-2-(3-氯-4,5-二氢异噁唑-5-基)乙酸异丙酯盐酸盐(8)

将化合物7(212mg，0.761mmol)悬浮在无水异丙醇(3mL)中。加入SOCl₂(317mg，193μL，2.66mmol，3.5当量)并将反应混合物回流过夜。蒸发有机溶剂，残余物与PhCH₃共蒸馏。粗产物(浅棕色固体，196mg，100％)无需任何纯化即可用于进一步的步骤。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD):1.31(3H,d,J＝6.3),1.33(3H,d,J＝6.3),3.51(1H,dd,J＝17.9,7.5),3.66(1H,dd,J＝17.9,11.7),4.43(1H,d,J＝2.3),5.14(1H,sept,J＝6.3),5.23(1H,ddd,J＝11.7,7.5,2.3).

¹³C NMR(101MHz,CD₃OD):21.60,21.78,42.49,56.70,72.93,81.16,151.47,166.42.

旋光度:[α]²² _D-79.6°(c 0.054,MeOH).

IR(KBr):3423,3238,2982,2937,2715,2591,1752,1636,1489,1468,1456,1415,1388,1376,1339,1307,1274,1238,1183,1143,1104,1050,995,932,897,884cm^-1.

ESI MS:243([M+Na]⁺).

HR ESI MS:计算值C₈H₁₃O₃N₂ClNa 243.05069；实测值243.05071.

2-氨基-2-(3-氯-4,5-二氢异噁唑-5-基)乙酸乙酯盐酸盐(9)

将化合物7(177mg，0.635mmol)悬浮在无水乙醇(6mL)中。加入SOCl₂(264mg，161μL，2.22mmol，3.5当量)并将反应混合物回流过夜。蒸发有机溶剂，残余物通过制备型HPLC(AcN/H₂O，TFA)纯化，得到所需产物，为无色固体(45mg)，产率29％。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD):1.33(3H,t,J＝7.1),3.50(1H,dd,J＝17.9,7.2),3.65(1H,dd,J＝17.9,11.6),4.32(2H,q,J＝7.1),4.44(1H,d,J＝2.5),5.23(1H,dddd,J＝9.8,7.2,2.8,0.9).

¹³C NMR(101MHz,CD₃OD):14.20,42.16,56.49,64.35,81.12,151.78,167.02.

旋光度:[α]²² _D-94.0°(c 0.369,CHCl₃).

IR(KBr):3436,2985,2947,2898,2831,2631 1744,1677,1521,1469,1434,1390,1371,1306,1237,1207,1186,1136,1042,1003,940,885,866,835cm^-1.

ESI MS:207([M+H]⁺).

HR ESI MS:计算值C₇H₁₂O₃N₂Cl 207.05310；实测值207.05299.

方案2

新戊酸1-(((-1-(3-氯-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)氨基甲酰基)氧基)乙基酯(11)

将化合物8(50mg，0.194mmol)溶于无水DMF(2mL)中，加入NHS酯10¹(56mg，0.194mmol)并将反应混合物冷却至0℃。通过注射器加入三乙胺(39mg，54μL，0.389mmol，2当量)，并将悬浮液在0℃下搅拌0.5小时，并在室温(rt)下再搅拌1.5小时。蒸发DMF，并通过LC(EtOAc/己烷1:4)纯化残余物。得到产物11，为浅黄色油状物(41mg)，产率54％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):1.18(9H,s),1.25(9H,s),1.25–1.28(6H,m),1.46(3H,d,J＝5.4),3.29–3.49(2H,m),4.33–4.47(1H,m),4.97–5.13(2H,m),5.77(1H,dd,J＝12.4,7.9),6.77(1H,q,J＝5.4).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃):19.72 19.74,21.57(2×C),21.79(2×C),26.97(2×3C),38.77 38.79,41.50 41.59,57.00 57.06,70.93 70.95,82.49 82.73,89.8389.87,149.43(2×C),153.63 153.71,167.27 167.43,176.56 176.59.

旋光度:[α]²² _D-84.3°(c 0.051,CHCl₃).

IR(CHCl3):3427,3031,2983,2959,2928,2872,2855,1740,1639,1592,1507,1480,1466,1462,1433,1387,1378,1365,1324,1297,1285,1262,1231,1203,1183,1163,1146,1135,1101,1080,1026,975,937,919,896,875,830,819cm^-1.

ESI MS:415([M+Na]⁺).

HR ESI MS:计算值C₁₆H₂₅O₇N₂ClNa 415.12425；实测值415.12429.

方案3

2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺基)-2-(3-氯-4,5-二氢异噁唑-5-基)乙酸异丙酯(12)

将化合物8(80mg，0.311mmol)溶于无水DMF(3mL)，在0℃加入三乙胺(47mg，65μL，0.467mmol，1.5当量)，然后是Boc-Trp-Osu(137mg，0.342mmol，1.1当量)。将悬浮液在0℃下搅拌0.5小时，并在室温下再搅拌16小时。蒸发DMF，并通过LC(EtOAc/己烷1:2)纯化残余物。得到产物12，为无色固体(71mg)，产率45％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):1.22(3H,d,J＝6.3),1.24(3H,d,J＝6.3),1.45(9H,s),3.08–3.43(4H,m),4.52(2H,bs),4.60(1H,dd,J＝7.7,2.5),5.00(1H,sept,J＝6.3),5.20(1H,bs),6.78(1H,d,J＝7.8),7.09(1H,d,J＝2.5),7.13(1H,t,J＝7.5),7.21(1H,t,J＝7.5),7.37(1H,d,J＝8.1),7.65(1H,d,J＝7.7),8.36(1H,bs).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃):21.50,21.75,28.39(3C),29.81,41.53,55.34,70.68,80.42,82.35(2C),110.32,111.49,118.89,119.75,122.36,123.36,127.49,136.37,149.42,155.49,167.33,171.86.

旋光度:[α]²² _D-105.8°(c 0.069,CHCl₃).

IR(CHCl3):3478,3418,3085,3061,3028,2984,2931,2873,2855,1736,1711,1679,1621,1591,1549,1490,1468,1457,1434,1419,1393,1387,1377,1369,1340,1327,1298,1286,1257,1231,1200,1166,1134,1103,1062,1053,1027,1012,971,937,898,856cm^-1.

ESI MS:529([M+Na]⁺).

HR ESI MS:计算值C₂₄H₃₁O₆N₄ClNa 529.18243；实测值529.18260.

三氟乙酸1-((1-(3-氯-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-铵(13)

将化合物12(32mg，0.063mmol)溶于无水DCM(1mL)中，并将反应混合物冷却至0℃。在5分钟内加入三氟乙酸(1mL)并将混合物在0℃下搅拌1小时并在室温下再搅拌1小时。蒸发溶剂。得到产物13，为浅黄色固体(33mg)，定量产率，为三氟乙酸盐。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):1.13(3H,d,J＝6.3),1.15(3H,d,J＝6.3)3.04(2H,dq,J＝17.8,9.2),3.16–3.40(2H,m),4.41–4.68(3H,m),4.88(1H,sept,J＝6.3),7.05(1H,t,J＝7.4),7.06–7.16(2H,m),7.32(1H,d,J＝8.1),7.50(1H,d,J＝7.7),7.79(3H,bs),8.02(1H,bs),8.59(1H,bs).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃):21.35(2C),27.48,40.60,54.22,55.44,71.63,81.62,106.83,111.87,115.77(q,J＝287.7),118.30,119.98,122.65,125.02,126.89,136.39,150.00,161.52(q,J＝34.8),167.53,169.57.

旋光度:[α]²² _D-67.6°(c 0.105,CHCl₃).

IR(CHCl3):3400,3317,3224,3061,2985,2938,2880,1777,1736,1672,1621,1593,1546,1528,1459,1432,1378,1361,1340,1318,1297,1261,1203,1183,1138,1103,1011,966,931,896,837,818,799,747cm^-1.

ESI MS:429([M+Na]⁺).

HR ESI MS:计算值C₁₉H₂₃O₄N₄ClNa 429.13000；实测值429.13011.

2-(2-(乙酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺基)-2-(3-氯-4,5-二氢异噁唑-5-基)乙酸异丙酯(14)

将化合物13(31mg，0.060mmol)溶于无水DMF(1mL)中，0℃加入乙酸酐(8mg，7.3μL，1.3当量)，然后是三乙胺(18mg，25μL，0.179mmol，3当量)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时，并在室温下再搅拌0.5小时。蒸发DMF，通过制备型HPLC(AcN/H₂O，TFA)纯化残余物。得到产物14，为无色固体(19mg)，产率70％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):1.19(3H,d,J＝6.3),1.21(3H,d,J＝6.3),2.00(3H,s),3.02–3.34(4H,m),4.42(1H,ddd,J＝10.9,7.5,3.0),4.57(1H,dd,J＝7.9,3.0),4.85(1H,td,J＝7.9,5.8),4.99(1H,sept,J＝6.3),6.64(1H,d,J＝7.5),6.96(1H,d,J＝7.8),7.08(1H,d,J＝1.9),7.11(1H,t,J＝7.4),7.18(1H,t,J＝7.2),7.35(1H,d,J＝8.0),7.62(1H,d,J＝7.8),8.32(1H,bs).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃):21.52,21.72,23.04,28.57,41.27,54.31,55.32,70.88,82.01,110.07,111.61,118.75,119.85,122.41,123.49,127.52,136.31,149.49,167.24,171.30,171.52.

旋光度:[α]²² _D-66.1°(c 0.286,MeOH).

IR(CHCl3):3477,3420,3324,3061,3027,2987,2937,2880,2855,1739,1661,1592,1504,1467,1457,1433,1420,1388,1377,1340,1326,1297,1260,1230,1202,1182,1171,1147,1134,1103,1069,1040,1012,936,898,829,818cm^-1.

ESI MS:471([M+Na]⁺).

HR ESI MS:计算值C₂₁H₂₅O₅N₄ClNa 471.14057；实测值471.14067.

方案4

2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基戊酰胺基)-2-(3-氯-4,5-二氢异噁唑-5-基)乙酸异丙酯(15)

将化合物8(60mg，0.233mmol)溶于无水DMF(2mL)，室温下加入三乙胺(71mg，98μL，0.700mmol，3当量)中，然后是Boc-Leu-Osu(115mg，0.350mmol，1.5当量)。将该悬浮液在室温下在惰性气氛下搅拌16小时。蒸发DMF，并通过LC(EtOAc/己烷1:4)纯化残余物。得到产物15，为无色固体(60mg)，产率60％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):0.93(3H,d,J＝6.3),0.94(3H,d,J＝6.3),1.26(6H,dd,J＝6.3,1.3),1.44(9H,s),1.43–1.52(1H,m),1.58–1.73(2H,m),3.27–3.52(2H,m),4.17(1H,bs),4.67(1H,dd,J＝7.7,3.0),4.89(1H,d,J＝7.6),4.98(1H,ddd,J＝11.5,7.4,3.0),5.07(1H,sept,J＝6.3),7.08(1H,d,J＝7.8).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃):21.58,21.81,21.93,23.10,24.90,28.40(3C),41.32,41.63,53.30,55.44,70.76,80.45,82.49,149.41,155.70,167.52,172.83.

旋光度:[α]²² _D-143.1°(c 0.058,CHCl₃).

IR(CHCl3):3436,3421,3027,2983,2962,2933,2873,2855,1713,1680,1592,1499,1469,1456,1434,1393,1388,1377,1369,1340,1324,1297,1257,1197,1165,1134,1104,1047,1026,994,961,953,934,898,879cm^-1.

ESI MS:456([M+Na]⁺).

HR ESI MS:计算值C₁₉H₃₂O₆N₃ClNa 456.18718；实测值456.18732.

三氟乙酸1-((1-(3-氯-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)氨基-4-甲基-1-氧代戊-2-铵(16)

将化合物15(23mg，0.053mmol)溶于无水DCM(1mL)中，并将反应混合物冷却至0℃。在5分钟内加入三氟乙酸(1mL)并将混合物在0℃下搅拌1小时。蒸发溶剂。得到产物16，为无色固体(24mg)，定量产率，为三氟乙酸盐。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):0.91(3H,d,J＝6.3),0.94(3H,d,J＝6.3),1.24(3H,d,J＝6.8),1.25(3H,d,J＝6.8),1.63–1.75(3H,m),3.33(2H,d,J＝9.3),4.29(1H,bs),4.90(1H,d,J＝5.6),5.04(1H,sept,J＝6.3),5.11(1H,t,J＝9.3),8.05(2H,bs),8.22(1H,d,J＝6.6).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃):21.46,21.50,21.93,22.26,24.49,40.61,40.63,52.59,55.26,71.49,81.96,115.90(q,J＝290.4),149.78,161.60(q,J＝35.9),167.62,170.35.

旋光度:[α]²² _D-67.8°(c 0.289,MeOH).

IR(CHCl3):3322,3220,3063,2982,2965,2939,2876,2679,1737,1673,1594,1531,1469,1457,1434,1389,1378,1320,1296,1263,1203,1183,1136,1104,1071,974,942,929,896,837,799cm^-1.

ESI MS:334([M+H]⁺).

HR ESI MS:计算值C₁₄H₂₅O₄N₃Cl 334.15281；实测值334.15286.

方案5

2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基戊酰胺基)-2-(3-氯-4,5-二氢异噁唑-5-基)乙酸乙酯(17)

将化合物9(60mg，0.246mmol)溶于无水DMF(2mL)，室温下加入三乙胺(124mg，172μL，1.23mmol，5当量)中，然后是Boc-Leu-Osu(162mg，0.494mmol，2当量)。将该悬浮液在室温下在惰性气氛下搅拌16小时。蒸发DMF，通过制备型HPLC(AcN/H₂O，TFA)纯化残余物。得到产物17，为无色固体(52mg)，产率50％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):0.94(3H,d,J＝6.3),0.95(3H,d,J＝6.3),1.29(3H,t,J＝7.2),1.45(9H,s),1.47–1.54(1H,m),1.58–1.75(2H,m),3.40(2H,dq,J＝17.5,9.1),4.16(1H,bs),4.23(2H,q,J＝7.2),4.70(1H,dd,J＝7.9,3.2),4.84(1H,d,J＝7.5),4.98(1H,ddd,J＝11.2,7.0,3.2),7.06(1H,d,J＝8.0).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃):14.12,21.93,23.12,24.92,28.41(3C),41.14,41.62,53.31,55.36,62.64,80.56,82.45,149.68,155.69,168.09,172.82.

旋光度:[α]²² _D-137.4°(c 0.139,CHCl₃).

IR(CHCl3):3436,3422,2982,2963,2935,2873,2855,1743,1708,1682,1640,1591,1500,1470,1456,1448,1437,1394,1381,1369,1325,1298,1253,1195,1165,1134,1047,1019,954,896,875,860cm^-1.

ESI MS:442([M+Na]⁺).

HR ESI MS:计算值C₁₈H₃₀O₆N₃ClNa 442.17153；实测值442.17157.

三氟乙酸1-((1-(3-氯-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基-4-甲基-1-氧代戊-2-铵(18)

将化合物17(26mg，0.062mmol)溶于无水DCM(1mL)中，并将反应混合物冷却至0℃。在5分钟内加入三氟乙酸(1mL)并将混合物在0℃下搅拌1小时。蒸发溶剂。得到产物18，为无色固体(27mg)，定量产率，为三氟乙酸盐。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):0.91(3H,d,J＝6.0),0.94(3H,d,J＝6.0),1.27(3H,t,J＝7.2),1.61–1.80(3H,m),3.34(2H,d,J＝9.1),4.21(2H,q,J＝7.2),4.26(1H,bs),4.86–4.95(1H,m),5.12(1H,td,J＝9.2,2.9),5.95(1H,bs),8.10(2H,bs),8.36(1H,d,J＝7.8).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃):13.91,22.02,22.27,24.49,40.63,40.71,52.54,55.20,63.02,81.88,115.78(q,J＝290.0),149.93,161.45(q,J＝34.5),168.28,170.38.

旋光度:[α]²² _D-73.0°(c 0.185,CHCl₃).

IR(CHCl3):3219,3064,2964,2936,2876,2683,1742,1673,1594,1533,1470,1434,1392,1373,1323,1297,1261,1203,1183,1137,1070,1018,897,856,837,799cm^-1.

ESI MS:320([M+H]⁺).

HR ESI MS:计算值C₁₃H₂₃O₄N₃Cl 320.13716；实测值320.13726.

参考文献

本说明书中提及的所有出版物，专利申请，专利和其他参考文献指示了本公开主题所属领域的技术人员的水平。所有出版物，专利申请，专利和其它参考文献通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物，专利申请，专利和其他参考文献被具体和单独地指出通过引用并入。应当理解，尽管本文提及了许多专利申请，专利和其他参考文献，但这些参考文献并不构成承认任何这些文献构成本领域公知常识的一部分。如果说明书与任何所引用的参考文献之间存在冲突，则以本说明书为准(包括其任何修订，可以基于引用的参考文献)。除非另有说明，否则本文使用标准的本领域公认的术语含义。本文使用各种术语的标准缩写。

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虽然通过阐述和举例的方式详细描述了上述主题以清晰理解，但本发明技术人员应理解可在权利要求书范围内实施某些改变和修改。

Claims

1.一种阿西维辛或其药学上可接受的盐或酯的前药，所述前药具有式(I)的结构：

其中：

R₁选自H和能够形成盐或酯的第一前药形成部分或其残基；

R₂'选自：H、C₁-C₆烷基、取代的C₁-C₆烷基、取代的或未取代的琥珀酰基、取代的或未取代的谷氨酰基，或

2.如权利要求1所述的前药，其中，R₁包括第一前药形成部分的残基，并且：

(i)其与碱性部分和末端羟基一起形成盐；

(ii)其与烷基和邻接羟基的氧一起形成酯；或

(iii)其与烷基和邻接R₂’的氮原子一起形成二氢噁唑酮或噁唑烷酮。

3.如权利要求1所述的前药，其中，R₁选自：H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烯基、取代的环烯基、烷氧基、三(烃基)铵、和四(烃基)铵。

4.如权利要求3所述的前药，其中，R₁选自：C_1-6直链烷基、取代的C_1-6直链烷基、C_1-6支链烷基、取代的C_1-6支链烷基、C_1-6烷氧基、三(C₁-C₈-烷基)铵、四(C₁-C₈-烷基)铵、三苯基铵、三(羟基-C₁-C₈-烷基)铵和四(羟基-C₁-C₈-烷基)铵，其中每个C₁-C₈烷基相同或不同。

5.如权利要求1所述的前药，其中，R₁选自：甲基、乙基、异丙基、乙氧基、环戊基、环己基、三甲基铵、三乙基铵、三(羟乙基)铵、三丙基铵和三(羟丙基)铵。

6.如权利要求1所述的前药，其中，R₂包括第二前药形成部分的残基，其包括羰基、氧羰基或膦酰基，其中羰基、氧羰基或膦酰基与邻接NR₂’的氮结合以形成酰胺键、氨基甲酸酯键、氨基磷酸酯键或二氨基磷酸酯键。

7.如权利要求6所述的前药，其中，所述第二前药形成部分的残基包括选自下组的部分：氨基酸、N-取代的氨基酸、肽、取代的肽、单环、取代的单环、双环、取代的双环、嘌呤核苷、取代的嘌呤核苷、嘧啶核苷和取代的嘧啶核苷。

8.如权利要求1所述的前药，其中，R₂选自：H、烷基、-C(＝O)-Ar、-C(＝O)-Y-(CR₃R₄)_m-Ar、-C(＝O)-Y-(CR₃R₄)_m-NR₅R₆、-P(＝O)(OR₇)_n(NHR₉)_o、-C(＝O)-Y-(CR₃R₄)_m-Ar-O-C(＝O)-R₈、-C(＝O)-Y-(CR₃R₄)_m-Ar-O-R₈、-C(＝O)-O-(CR₃R₄)_m-O-C(＝O)-R₁₀,-C(＝O)-O-R₉、-C(＝O)-Y-(CR₃R₄)_m-Ar-O-C(＝O)-Ar、和-C(＝O)-Y-(CR₃R₄)_m-Ar-NR₅R₆；

其中：

Y是-O-或键；

m是选自0、1、2、3、4、5、6、7和8的整数；

每个n和o是0-2的整数，条件是n和o之和为2；

每个R₃和R₄独立地是H、C₁-C₆烷基或取代的C₁-C₆烷基、芳基或取代的芳基、-(CR₁₀R₁₁)_m-NR₁₂R₁₃、或

每个R₅和R₆独立地是H、烷基、-C(＝O)-(CR₁₁R₁₂)_m、-C(＝O)-(NR₁₃R₁₄)、或-C(＝O)-(CR₁₁R₁₂)_m-NR₁₃R₁₄；

每个R₇独立地选自：H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、烯基、取代的烯基、环烯基、取代的环烯基、-(CR₁₁R₁₂)_m-Z、-(CR₁₁R₁₂)_m-Q-Z其中Q是单糖、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基，其中Z是

或其中R₇与其所连接的氧原子一起形成嘌呤或嘧啶核苷；

每个R₈独立地选自：烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、单糖、酰化的单糖、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；

每个R₉独立地选自：H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、烯基、取代的烯基、环烯基、取代的环烯基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、-(CR₁₁R₁₂)_m-Z、芳基；

每个R₁₀独立地选自：烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、单糖、酰化的单糖、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；

每个R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄独立地是H、C₁-C₆烷基或取代的C₁-C₆烷基、芳基或取代的芳基，

Ar是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。

9.如权利要求8所述的前药，其中，R₁是C_1-6支链烷基或C_1-6烷氧基；R₂是-C(＝O)-Y-(CR₃R₄)_m-NR₅R₆，其中：

Y是键；

m＝1；

R₃是H；

R₄是或C₁-C₆烷基；和

R₅和R₆各为H。

10.如权利要求9所述的前药，其中，所述式(I)的化合物选自下组：

11.一种药物组合物，其包含式(I)化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。