ES2294756T3 - Uso de et743 en terapia de combinacion con dexametasona para el tratamiento del cancer. - Google Patents
Uso de et743 en terapia de combinacion con dexametasona para el tratamiento del cancer. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2294756T3 ES2294756T3 ES06011784T ES06011784T ES2294756T3 ES 2294756 T3 ES2294756 T3 ES 2294756T3 ES 06011784 T ES06011784 T ES 06011784T ES 06011784 T ES06011784 T ES 06011784T ES 2294756 T3 ES2294756 T3 ES 2294756T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- cancer
- patients
- use according
- patient
- treatment
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/56—Materials from animals other than mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
El uso de ET743 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un paciente humano afectado por cáncer, mediante terapia de combinación que implica la administración de ET743 y dexametasona, que produce mejora clínica.
Description
Uso de ET743 en terapia de combinación con
dexametasona para el tratamiento del cáncer.
La presente invención se refiere al tratamiento
de cánceres con ET743 y dexametasona.
El cáncer comprende un grupo de neoplasias
malignas que se pueden dividir en dos categorías, carcinoma, que
comprende una mayoría de los casos observados en las clínicas, y
otros cánceres menos frecuentes, que incluyen leucemia, linfoma,
tumores del sistema nervioso central y sarcoma. Los carcinomas
tienen su origen en tejidos epiteliales mientras que los sarcomas
se desarrollan a partir de tejidos conjuntivos y aquellas
estructuras que tienen su origen en tejidos del mesodermo. Los
sarcomas pueden afectar, por ejemplo, a músculo o hueso y se
producen en los huesos, vesícula biliar, riñones, hígado, glándula
parótida o bazo.
El cáncer es invasivo y tiende a metastatizarse
a sitios nuevos. Se expande directamente a los tejidos circundantes
y también se puede diseminar a través de los sistemas linfático y
circulatorio. Hay muchos tratamientos disponibles contra el cáncer,
incluyendo cirugía y radiación para la enfermedad localizada, y
drogas. Sin embargo, la eficacia de los tratamientos disponibles
sobre muchos tipos de cáncer es limitada, y se necesitan formas de
tratamientos nuevas y mejoradas que muestren beneficios clínicos.
Esto es especialmente cierto para aquellos pacientes que presentan
una enfermedad avanzada y/o metastática. También es cierto para
pacientes que recaen con enfermedad progresiva después de haber
sido tratados previamente con terapias establecidas para los que el
tratamiento adicional con la misma terapia es inefectivo
principalmente debido a la adquisición de resistencia o a
limitaciones en la administración de las terapias debido a las
toxicidades asociadas.
La quimioterapia juega un parte significativa en
el tratamiento del cáncer, ya que se requiere para tratamientos de
cánceres avanzados con metástasis distantes y con frecuencia ayuda a
la reducción del tumor antes de la cirugía y se han desarrollado
muchas drogas anticancerosas basadas en varios modos de acción.
Las ecteinascidinas son alcaloides marinos y
algunas de ellas tienen actividad antitumoral potente in
vitro. Algunas ecteinascidinas se han descrito previamente en
la bibliografía de patentes y científica.
Por ejemplo, la Patente de EE.UU. No. 5089273
describe nuevas composiciones de materia extraída del invertebrado
tropical marino, Ecteinascidia turbinata, y designadas allí
ecteinascidinas 729, 743, 745, 759A, 759B y 770. Estos compuestos
son útiles como agentes antibacterianos y/o antitumorales en
mamíferos.
La patente de EE.UU. No. 5256663 describe
composiciones farmacéuticas que comprenden materia extraída del
invertebrado marino tropical, Ecteinascidia turbinata, y
designadas allí como ecteinascidinas, y el uso de tales
composiciones como agentes antibacterianos, antivirales, y/o
antitumorales en mamíferos.
La patente de EE.UU. No. 5478932 describe
ecteinascidinas aisladas del tunicado del Caribe Ecteinascidia
turbinata, que proporcionan protección in vivo contra el
linfoma P388, el melanoma B16, el sarcoma de ovario M5076, el
carcinoma de pulmón de Lewis, y los xenoinjertos de carcinoma humano
de pulmón LX-1 y mamario humano
MX-1.
La patente de EE.UU. No. 5654426, que describe
varias ecteinascidinas aisladas del tunicado del Caribe
Ecteinascidia turbinata, que proporcionan protección in
vivo contra el linfoma P388, el melanoma B16, el sarcoma de
ovario M5076, el carcinoma de pulmón de Lewis, y los xenoinjertos
de carcinoma humano de pulmón LX-1 y mamario humano
MX-1.
La patente de EE.UU. No. 5721362 que describe un
proceso sintético para la formación de compuestos de ecteinascidina
y estructuras relacionadas.
Se encuentran más antecedentes ilustrativamente
en: Corey, E.J., J. Am. Chem. Soc. 1996, 118 pp.
9202-9203; Rinehart, et al., Journal of
Natural Products, 1990, "Bioactive Compounds from Aquatic and
Terrestrial Sources", vol. 53, pp. 771-792;
Rinehart et al., Pure and Appl. Chem., 1990,
"Biologically active natural products", vol. 62, pp.
1277-1280; Rinehart et al., J. Org.
Chem., 1990, "Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B, and
770: Potent Antitumour Agents from the Caribbean Tunicate
Ecteinascidia turbinata", vol 55, pp.
4512-4515; Wright et al., J. Org.
Chem., 1990, "Antitumour Tetrahydroisoquinoline Alkaloids from
the Colonial Ascidian Ecteinascidia turbinata", vol. 55,
pp. 4508-4512; Sakai et al., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 1992, "Additional antitumor ecteinascidins from
a Caribbean tunicate: Crystal structures and activities in
vivo", vol. 89, 11456-11460; Science
1994, "Chemical Prospectors Scour the Seas for Promising
Drugs", vol. 266, pp.1324; Koenig, K.E., "Asymmetric
Synthesis", ed. Morrison, Academic Press, Inc., Orlando, FL, vol.
5, 1985, p.71; Barton et al., J. Chem. Soc. Perkin
Trans. 1, 1982, "Synthesis and Properties of a Series of
Sterically Hindered Guanidine Bases", pp. 2085; Fukuyama et
al., J. Am. Chem. Soc., 1982, "Stereocontrolled Total
Synthesis of (+)-Saframycin B" vol 104, pp. 4957;
Fukuyama et al., J. Am. Chem. Soc., 1990, "Total
Synthesis of (+)-Saframycin A", vol 112, pp.
3712; Saito et al., J. Org. Chem., 1989, "Synthesis
of Saframycins. Preparation of a Key Tricyclic Lactam Intermediate
to Saframycin A", vol. 54, 5391; Still et al., J. Org.
Chem., 1978, "Rapid Chromatographic Technique for Preparative
Separations with Moderate Resolution", vol. 43, p. 2923; Kofron,
W.G.; Baclawski, L.M., J. Org. Chem., 1976, vol. 41, 1879;
Guan et al. J. Biomolec. Struc. & Dynam., vol.
10, pp. 793-817 (1993); Shamma et al.,
"Carbon-13 NMR Shift Assignments of Amines and
Alkaloids", p. 206 (1979); Lown et al.,
Biochemistry, 21, 419-428 (1982); Zmijewski
et al., Chem. Biol. Interactions, 52,
361-375 (1985); Ito, CRC CRIT. Rev. Anal.
Chem., 17, 65-143 (1986); Rinehart et
al., "Topics in Pharmaceutical Sciences 1989", pp.
613-626, D.D. Breimer, D.J.A. Cromwelin, K.K. Midha,
Eds., Amsterdam Medical Press B.V., Noordwijk, Países Bajos (1989);
Rinehart et al., "Biological Mass Spectrometry",
233-258 eds. Burlingame et al., Elsevier
Amsterdam (1990); Guan et al., Jour. Biomolec. Struct.
& Dynam., vol. 10 pp. 793-817 (1993);
Nakagawa et al., J. Amer. Chem. Soc. 111:
2721-2722 (1989); Lichter et al., "Food
and Drugs from the Sea Proceedings" (1972), Marine Technology
Society, Washington, D.C. 1973, 117-127; Sakai
et al., J. Amer. Chem. Soc., 1996, 118, 9017;
García-Rocha et al., Brit. J. Cancer,
1996, 73: 875-883; y Pommier et al.,
Biochemistry 1996, 35 : 13303-13309.
En particular, se ha encontrado que la
ecteinascidina 743 también muestra una acción prometedora cuando se
probó en modelos animales, como, por ejemplo, cuando se evaluó
contra xenoinjertos de cáncer de mama, células no pequeñas de
pulmón, melanoma y cáncer de ovario.
Un artículo sobre la actividad antitumoral in
vitro del agente marino nuevo,
Ecteinascidina-743 (ET-743,
NSC-648766) contra tumores humanos explantados de
pacientes, Annals of Oncology, 9: 981-987, 1998, es
típico de los informes in vivo. Los autores concluyen a
partir de sus datos que la exposición continua o prolongada puede
aumentar la actividad. En el mismo número de esa revista en las
páginas 989-993, un artículo sobre el plan de
dependencia in vitro de la mielotoxicidad y citotoxicidad de
la Ecteinascidina 743 (ET-743) concluye que la
exposición prolongada podría representar el mejor programa de
administración.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha desarrollado una composición para tratar
pacientes humanos afectados por cáncer con ET743 y dexametasona que
produce una mejora clínica.
\vskip1.000000\baselineskip
De esta manera, la presente invención
proporciona el uso de una composición para tratar cualquier
mamífero, notablemente un ser humano, afectado por cáncer que
comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ET743 y
dexametasona.
Los ejemplos de composiciones farmacéuticas
incluyen líquidos (soluciones, suspensiones o emulsiones) con una
composición adecuada para la administración intravenosa, y pueden
contener el compuesto puro o en combinación con cualquier soporte u
otros compuestos farmacológicamente activos.
La administración de los compuestos o
composiciones de la presente invención es mediante infusión
intravenosa. Se prefiere que se utilicen tiempos de infusión de
hasta 72 horas, más preferiblemente de 2 a 24 horas, con alrededor
de 3 o alrededor de 24 horas lo más preferido. Los tiempos de
infusión cortos que permiten que el tratamiento se lleve a cabo sin
pernoctar en el hospital son especialmente preferidos. Sin embargo,
si se requiere la infusión puede ser de alrededor de 24 horas o
incluso mayor. La infusión se puede llevar a cabo a intervalos
adecuados de digamos 1 a 6 semanas. Más adelante en este texto se da
orientación adicional.
La dosis correcta del compuesto variará según la
formulación particular, el modo de aplicación, y el sitio
particular, huésped y tumor a tratar. También se deben tener en
cuenta otros factores como edad, peso corporal, sexo, dieta, tiempo
de administración, tasa de excreción, estado del huésped,
combinaciones de drogas, sensibilidad de reacción y gravedad de la
enfermedad. La administración se puede llevar a cabo de forma
continua o periódica con la máxima dosis tolerada.
El compuesto ET743 y las composiciones de esta
invención se utilizan con dexametasona para proporcionar terapia de
combinación. La dexametasona puede formar parte de la misma
composición o ser proporcionada como una composición separada para
la administración al mismo tiempo o a un tiempo diferente.
En ensayos clínicos con ET743 se han observado
respuestas de los pacientes, que demuestran la utilidad del
tratamiento.
Los estudios clínicos en fase I y análisis
farmacocinéticos demuestran que ET-743 presenta un
margen terapéutico positivo con toxicidad manejable en el intervalo
de dosis requerido para su eficacia clínica en el tratamiento de
pacientes de cáncer.
ET-743 se debe administrar
mediante infusión intravenosa durante un período de 72 horas o menos
al nivel de dosis recomendada (RD) en combinación con el otro
agente terapéutico, dexametasona.
ET-743 se suministra y almacena
como un producto liofilizado estéril, que consiste en ET 743 y
excipiente en una formulación adecuada para uso terapéutico, en
particular una formulación que contiene manitol y una sal de
fosfato tamponada a un pH adecuado.
Una formulación preferida, que muestra una
mejora en la estabilidad a temperaturas de almacenamiento mayores,
es la que se obtiene de 1000 ml de cloruro sódico al 0.9% u otro
vehículo de infusión adecuado, 250 \mug de ET-743
con 250 mg de manitol, 34 mg de fosfato monopotásico y ácido
fosfórico para ajustar a un pH entre 4.00 y 6.00, siendo 4.80 el pH
preferido. El producto se liofiliza y se almacena en frío, entre
+4ºC y -20ºC y protegido de la luz hasta su uso.
La preparación de la solución reconstituida se
realiza en condiciones asépticas añadiendo agua destilada en la
cantidad de 5 ml por cada 250 \mug de ET-743 y
agitando durante un tiempo corto para disolver los sólidos.
La preparación de la solución de infusión
también se realizada en condiciones asépticas retirando el volumen
de solución reconstituida correspondiente a la dosis calculada para
cada paciente, e inyectando lentamente el volumen de solución
reconstituida requerido en una bolsa o botella de infusión que
contiene entre 100 y 1000 ml de una solución de cloruro sódico al
0.9%, después de lo cual se homogeniza el total mediante agitación
manual lenta. La solución de infusión de ET-743 se
debe administrar de forma intravenosa, tan pronto como sea posible,
en las 48 horas siguientes a la preparación. Los sistemas de
infusión de PVC y polietileno, así como los de cristal transparente
son los materiales preferidos de envases y conductos.
La administración se realiza en ciclos, en el
método preferido de aplicación, se da a los pacientes una infusión
intravenosa de ET-743 la primera semana de cada
ciclo, se deja que los pacientes se recuperen durante el resto del
ciclo. La duración preferida de cada ciclo es de 3 ó 4 semanas; se
pueden dar ciclos múltiples si se necesita. También se puede
administrar la droga cada uno de los primeros días de cada ciclo.
Los retrasos de dosis y/o reducciones de dosis y ajustes de
programa se realizan según se necesite dependiendo de la tolerancia
a los tratamientos de cada paciente individual, en particular las
reducciones de dosis se recomiendan para pacientes con niveles en
suero mayores de lo normal de transaminasas o fosfatasa alcalina de
hígado, o bilirrubina.
La dosis recomendada (RD) es la dosis más
alta que se puede administrar de forma segura a un paciente que
produce una toxicidad tolerable, manejable y reversible según los
Criterios Comunes de Toxicidad establecidos por el Instituto
Nacional del Cáncer (EE.UU.) con no más de 2 pacientes de 6 que
presenten cualquier toxicidad limitante de dosis (DLT). Las
direcciones para la terapia contra el cáncer con frecuencia
requieren la administración de agentes quimioterapéuticos a la
mayor dosis segura a la que la toxicidad es manejable para alcanzar
la máxima eficacia (DeVita, V.T. Jr., Hellman, S. y Rosenberg,
S.A., Cancer: Principles and Practice of Oncology, 3ª ed., 1989,
Lipincott, Filadelfia).
Se determinó que las DLTs para
ET-743 utilizando este tratamiento en estudios
clínicos eran mielosupresión y malestar. Estos estudios
establecieron un nivel de dosis recomendada de 1500 microgramos por
m^{2} de área de superficie corporal para infusiones de 24 horas
o 1650 microgramos por m^{2} de área de superficie corporal para
infusiones de 3 horas. Las dosis de 1800 microgramos por m^{2} o
superiores produjeron una fracción demasiado grande de pacientes
que presentaban DLT y de este modo se determinó que eran demasiado
tóxicas para una administración
segura.
segura.
Mientras que se observó respuesta en un caso de
cáncer de mama descrita en junio del 98 a un nivel de dosis de 1800
microgramos/m^{2}, un nivel considerado inseguro a cualquier tasa
de infusión ya que 2 de 4 pacientes presentaron respuestas agudas
de toxicidad limitante de dosis. Otro caso previamente descrito
implica una respuesta en un paciente de melanoma después de 1 hora
de infusión, método que no permite alcanzar el nivel de dosis
recomendada sin trombocitopenia y fatiga limitantes de dosis.
ET-743 se puede administrar de
forma segura a un nivel de dosis igual o menor a la dosis
recomendada (RD).
En particular, la infusión intravenosa durante
24 horas a un nivel de dosis de entre 500 y 1500 microgramos por
m^{2} de área de superficie corporal, preferiblemente, entre 1000
y 1500 microgramos por m^{2} de área de superficie corporal,
siendo la última la RD para este programa según se determina en
ensayos clínicos.
En particular la infusión intravenosa se realiza
adecuadamente durante 3 horas a un nivel de dosis entre 500 y 1650
microgramos por m^{2} de área de superficie corporal,
preferiblemente, entre 1000 y 1650 microgramos por m^{2} de área
de superficie corporal, siendo la última la RD para este programa
según se determina en ensayos clínicos.
Otras formas de tratamiento incluyen infusión
intravenosa durante 72 horas a la RD para este programa de 1050
microgramos por m^{2} de área de superficie corporal.
Un procedimiento alternativo es la infusión
intravenosa durante 5 días consecutivos, 24 horas al día, a la RD
para este programa de 1625 microgramos por m^{2} de área de
superficie corporal.
Si ET-743 se usa en combinación
con el otro agente terapéutico dexametasona, puede ser necesario
ajustar las dosis de ambos agentes.
Previamente las únicas respuestas biológicas
descritas a la administración de ET743 se habían observado en
modelos animales o in vitro, que se sabe que son notoriamente
inexactas respecto a su utilidad para predecir respuestas en
pacientes humanos, o en pacientes humanos en marcos experimentales
donde no estaba disponible un método de tratamiento efectivo,
seguro (bien la dosis utilizada era una dosis tóxica
significativamente más alta que la dosis recomendada bien el
programa de administración no era adecuado).
En ensayos clínicos utilizando el método de esta
invención, se alcanzaron los niveles en plasma adecuados en
pacientes a la RD, y lo más importante, las respuestas objetivamente
perceptibles demostraron evidencia de beneficio clínico a los
pacientes.
Las definiciones para las respuestas de los
pacientes se adoptan de los Criterios Comunes de Toxicidad de la
OMS y las respuestas se determinan siguiendo prácticas médicas
estándar en el campo.
Las respuestas objetivas se obtuvieron en
pacientes con cánceres avanzados y/o metastáticos refractario a
tratamientos previos, que incluyen sarcoma de tejidos blandos, hueso
y estromal gastrointestinal, cáncer de mama y melanoma. La
evidencia de actividad, que también se pueden observar en melanoma
ocular avanzado y mesotelioma utilizando varios programas
subóptimos, y una respuesta positiva de un marcador clínico en
cáncer de ovario sugiere que el método de esta invención será útil
también en el tratamiento de estas enfermedades.
En particular el tratamiento según la invención
ha mostrado respuestas en pacientes de cáncer con enfermedad
avanzada y/o metastática, que muestran enfermedad progresiva después
de haber sido tratados previamente con terapias establecidas.
Un uso preferido de esta invención por lo tanto
implica identificar pacientes de cáncer que han sido tratados
contra el cáncer, particularmente pacientes que han recibido
quimioterapia, y tratarlos con ET743 y dexametasona.
En particular el tratamiento según la invención
también ha mostrado respuestas en pacientes con sarcomas incluyendo
sarcomas de tejidos blandos, hueso y estromal gastrointestinal. En
particular el tratamiento según la invención ha mostrado respuestas
en pacientes con sarcomas de tejidos blandos. En particular el
tratamiento según la invención ha mostrado respuestas en pacientes
con sarcomas de hueso. En particular el tratamiento según la
invención ha mostrado respuestas en pacientes con sarcomas
estromales gastrointestinales. En particular el tratamiento según
la invención ha mostrado respuestas en pacientes con cánceres de
mama.
La tabla, Figura 1, muestra las respuestas
observadas con este uso.
La invención se ilustra además mediante los
siguientes ejemplos que se refieren a los ensayos clínicos en seres
humanos, todos son ejemplos de referencia (ET743).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se analizaron datos de ensayos con 24 horas de
infusión iv continua de ET743 cada 3 ó 4 semanas a 1500
\mug/m^{2}.
La farmacocinética de ET-743 se
siguió en todos los pacientes durante el primer ciclo de terapia
para evaluar la variabilidad interpaciente y las posibles
correlaciones con la actividad clínica o toxicidad.
\vskip1.000000\baselineskip
16 pacientes con sarcoma de tejidos blandos
(STS) avanzado/metastático,
12 pacientes con sarcoma de tejidos blandos sin
tratamientos de quimioterapia previos,
8 pacientes con tumor gastrointestinal estromal
(GIST) avanzado/metastático.
\vskip1.000000\baselineskip
La tolerancia del tratamiento fue muy buena.
La nausea se eliminó esencialmente mediante el
uso de dexametasona como profilactico anti emético.
Mielosupresión.
Transaminitis temporal/asintomática.
Fatiga.
Los datos no mostraron diferencias
significativas con los datos de fase I temprana.
\global\parskip0.930000\baselineskip
- 6 de 10 pacientes evaluables con STS sin
tratamiento previo de quimioterapia mostraron enfermedad estable o
respuesta menor después de 2 ciclos de terapia,
- 4 de 12 pacientes evaluables con STS con
tratamiento previo de quimioterapia mostraron enfermedad estable o
respuesta menor después de 2 ciclos de terapia,
- se observó evidencia preliminar de actividad
en liposarcoma, liomiosarcoma y sarcoma sinovial.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se analizaron datos de ensayos con 24 horas de
infusión iv continua de ET743 cada 3 semanas en 20 pacientes con
cáncer de mama avanzado/metastático pretratados, a un nivel de dosis
de 1500 \mug/m^{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
20 mujeres,
todas presentaban enfermedad perceptible y en
progresión al inicio del estudio.
Edad de 33 a 64 años (media 50 años)
Estado clínico 0-1 (criterio
ECOG)
Número mínimo de órganos implicados: 2 (rango
1-6)
sitios de la enfermedad:
- cutáneo
- 12 (60%)
- hígado
- 10 (50%)
- hueso
- 9 (45%)
- nódulos linfáticos
- 6 (30%)
- pleuropulmonar
- 6 (30%)
Número mínimo de tratamientos de quimioterapia
anteriores 2 (1-6)
- Pacientes previamente tratados con antraciclinas
- 20
- Pacientes previamente tratados con taxanos
- 16
- Pacientes resistentes a antraciclinas y taxanos
- 5
- Pacientes resistentes solo a taxanos
- 2
- Pacientes resistentes solo a antraciclinas
- 3
\vskip1.000000\baselineskip
- Número total de ciclos administrados
- 56
- Número mínimo de ciclos por paciente
- 2 (rango 1-8)
Número de toxicidades de grado 3 ó 4 descritas
por ciclo.
- Neutrocitopenia
- 25 (50%)
- Trombocitopenia
- 4 (2%)
- Transaminitis reversible
- 34 (60%)
- Astenia (grado 2/3)
- 13 (23%)
Los datos no mostraron diferencias
significativas con los datos de fase I temprana.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.960000\baselineskip
De 16 pacientes evaluables, se observaron dos
respuestas parciales (implicación pleuropulmonar y piel torácica)
que duraron 3.5 y más de 2 meses en pacientes sin resistencia
primaria a cualquier pretratamiento con drogas. Seis pacientes
alcanzaron la estabilización de la enfermedad (más de 2, 3, 3, más
de 3, 4.5 y más de 6 meses) incluyendo dos con disminución sostenida
en CA 15-3 un marcador para esta enfermedad.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se analizaron datos de ensayos con 24 horas de
infusión iv continua de ET743 cada 3 semanas en 20 pacientes con
sarcoma de tejido blando avanzado/metastático pretratados, siendo
todos los pacientes excepto dos tratados a un nivel de dosis de 1500
\mug/m^{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
39 pacientes/22 mujeres
35 de sarcoma de tejido blando (STS)
3 de osteosarcoma (OS)
1 de sarcoma de Ewing (ES)
\vskip1.000000\baselineskip
22 pacientes tenían neoplasia maligna al inicio
del estudio, con el 56% de la progresión de la enfermedad bajo
tratamiento previo
edad de 16 a 71 años (media 45 años)
estado clínico 0 (0-2)
(criterios ECOG).
Número mínimo de tratamientos de quimioterapia
previos 2 (1-7)
La mayoría de los pacientes había recibido como
tratamiento de quimioterapia previo antraciclinas y alquilantes.
\vskip1.000000\baselineskip
- Número total de ciclos administrados
- 137
- Número mínimo de ciclos por paciente
- 2 (rango 1-12)
Número de toxicidades de grado 3 ó 4 descritas
por ciclo.
- Neutrocitopenia
- 34%, el 6.5% febriles
- Trombocitopenia
- 5%
- Transaminitis reversible, aguda
- 44%
- Astenia (grado 2/3)
- 13 (23%)
Los datos no mostraron diferencias
significativas con los datos de fase I temprana.
\vskip1.000000\baselineskip
Sobre 34 pacientes evaluables,
se observaron 4 respuestas parciales (11.7%),
dos de las cuales fueron respuestas posquirúrgicas completas
se observaron 3 respuestas menores, una de
cuales se convirtió en respuesta posquirúrgica completa, 11
estabilizaciones de la enfermedad, la mayoría de las cuales duraron
3 meses o más.
Las respuestas se observaron en varios tipos
histológicos, incluyendo 2 de 3 osteosarcoma, en todos los sitios
de la enfermedad, incluyendo metástasis visceral, en enfermedades
malignas y no malignas y en tumores refractarios a antraciclina y no
refractarios.
Claims (14)
1. El uso de ET743 en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de un paciente humano afectado por
cáncer, mediante terapia de combinación que implica la
administración de ET743 y dexametasona, que produce mejora
clínica.
2. Un uso según la reivindicación 1, en donde la
dexametasona forma parte de dicho medicamento.
3. Un uso según la reivindicación 1, en donde la
dexametasona se administra como un medicamento separado.
4. Un uso según la reivindicación 3, en donde el
medicamento separado se administra al mismo tiempo que el dicho
medicamento.
5. Un uso según la reivindicación 3, en donde el
medicamento separado se administra a un tiempo diferente que el
dicho medicamento.
6. El uso de ET743 en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de un paciente humano afectado por
cáncer, mediante terapia de combinación que implica la
administración de ET743 y dexametasona.
7. Un uso según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde el paciente tiene un cáncer
avanzado y/o metastático, previamente tratado.
8. Un uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en donde el paciente tiene un cáncer
resistente o refractario a otros tratamientos.
9. Un uso según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde el paciente tiene un
sarcoma.
10. Un uso según la reivindicación 8 en donde el
paciente tiene un sarcoma de tejido blando.
11. Un uso según la reivindicación 8 en donde el
paciente tiene un sarcoma de hueso.
12. Un uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en donde el paciente tiene cáncer de
mama.
13. Un uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en donde el paciente tiene cáncer de
ovario.
14. Un uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en donde el paciente tiene melanoma.
Applications Claiming Priority (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9911183.3A GB9911183D0 (en) | 1999-05-13 | 1999-05-13 | Treatment of cancers |
| GB9911183 | 1999-05-13 | ||
| GB9911346 | 1999-05-14 | ||
| GBGB9911346.6A GB9911346D0 (en) | 1999-05-14 | 1999-05-14 | Treatment of cancers |
| GBGB9918534.0A GB9918534D0 (en) | 1999-08-05 | 1999-08-05 | Treatment of cancers |
| GB9918534 | 1999-08-05 | ||
| GBGB9927005.0A GB9927005D0 (en) | 1999-11-15 | 1999-11-15 | Treatment of cancers |
| GB9927005 | 1999-11-15 | ||
| GB9927106 | 1999-11-16 | ||
| GBGB9927106.6A GB9927106D0 (en) | 1999-11-16 | 1999-11-16 | Cancer treatment |
| GB0007637 | 2000-03-29 | ||
| GB0007637A GB0007637D0 (en) | 2000-03-29 | 2000-03-29 | Antitumour compound |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2294756T3 true ES2294756T3 (es) | 2008-04-01 |
Family
ID=27546594
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES06011784T Expired - Lifetime ES2294756T3 (es) | 1999-05-13 | 2000-05-15 | Uso de et743 en terapia de combinacion con dexametasona para el tratamiento del cancer. |
| ES00927584T Expired - Lifetime ES2272279T3 (es) | 1999-05-13 | 2000-05-15 | Uso del compuesto et-743 para el tratamiento del cancer. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00927584T Expired - Lifetime ES2272279T3 (es) | 1999-05-13 | 2000-05-15 | Uso del compuesto et-743 para el tratamiento del cancer. |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8119638B2 (es) |
| EP (3) | EP1176964B8 (es) |
| JP (2) | JP2002544231A (es) |
| KR (1) | KR20020019914A (es) |
| CN (2) | CN100477993C (es) |
| AR (1) | AR028476A1 (es) |
| AT (3) | ATE500830T1 (es) |
| AU (2) | AU777417B2 (es) |
| BG (1) | BG65680B1 (es) |
| BR (1) | BR0010531A (es) |
| CA (1) | CA2373794C (es) |
| CY (4) | CY1105818T1 (es) |
| CZ (1) | CZ301482B6 (es) |
| DE (4) | DE60030554T8 (es) |
| DK (3) | DK1176964T3 (es) |
| ES (2) | ES2294756T3 (es) |
| FR (1) | FR08C0013I2 (es) |
| HU (2) | HU229866B1 (es) |
| IL (2) | IL146434A0 (es) |
| LU (1) | LU91418I2 (es) |
| MX (1) | MXPA01011562A (es) |
| MY (1) | MY164077A (es) |
| NL (1) | NL300337I2 (es) |
| NO (2) | NO324564B1 (es) |
| NZ (1) | NZ515423A (es) |
| PL (1) | PL198185B1 (es) |
| PT (3) | PT1716853E (es) |
| SI (3) | SI1716853T1 (es) |
| SK (1) | SK287580B6 (es) |
| TR (1) | TR200103819T2 (es) |
| UA (1) | UA74782C2 (es) |
| WO (1) | WO2000069441A1 (es) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY164077A (en) | 1999-05-13 | 2017-11-30 | Pharma Mar Sa | Compositions and uses of et743 for treating cancer |
| MXPA02011319A (es) | 2000-05-15 | 2003-06-06 | Pharma Mar Sa | Analogos antitumorales de ecteinascidina 743. |
| NZ525730A (en) * | 2000-11-06 | 2004-12-24 | Pharma Mar S | Compositions for antitumour treatments containing Ecteinascidin 743 |
| GB0117402D0 (en) * | 2001-07-17 | 2001-09-05 | Pharma Mar Sa | New antitumoral derivatives of et-743 |
| KR20050038578A (ko) * | 2001-10-19 | 2005-04-27 | 파르마 마르, 에스.에이. | 항종양성 화합물의 암치료에 있어서의 향상된 용도 |
| GB0202544D0 (en) | 2002-02-04 | 2002-03-20 | Pharma Mar Sa | The synthesis of naturally occuring ecteinascidins and related compounds |
| GB0324201D0 (en) * | 2003-10-15 | 2003-11-19 | Pharma Mar Sau | Improved antitumoral combinations |
| CA2544320A1 (en) * | 2003-11-13 | 2005-06-02 | Pharma Mar, S.A.U. | Method of treating cancer using a combination comprising et-743 and 5-fluorouracil |
| EP1691809A1 (en) * | 2003-11-14 | 2006-08-23 | Pharma Mar, S.A. | Combination therapy comprising the use of et-743 and paclitaxel for treating cancer |
| GB0326486D0 (en) * | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Pharma Mar Sau | Combination treatment |
| WO2006005602A2 (en) * | 2004-07-09 | 2006-01-19 | Pharma Mar, S.A. | Use of ecteinascidin in the treatment of cancer in patients with low level of brca1 |
| DE602005014380D1 (de) * | 2004-10-26 | 2009-06-18 | Ortho Biotech Products L P | Pegyliertes liposomales doxorubicin in kombination mit ecteinescidin 743 |
| ES2290844T3 (es) * | 2004-10-29 | 2008-02-16 | Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal | Composiciones que comprenden ecteinascidinas y un disacarido. |
| GB0522082D0 (en) * | 2005-10-31 | 2005-12-07 | Pharma Mar Sa | Formulations |
| US20100009906A1 (en) * | 2006-05-12 | 2010-01-14 | Pharma Mar, S.A. | Anticancer Treatments |
| US20100267732A1 (en) * | 2007-10-19 | 2010-10-21 | Pharma Mar, S.A. | Prognostic Molecular Markers for ET-743 Treatment |
| JP2019504061A (ja) * | 2016-02-04 | 2019-02-14 | ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッドＪｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． | トラベクテジンの注射可能な胃腸外用医薬組成物及びその製造方法 |
| JOP20190254A1 (ar) | 2017-04-27 | 2019-10-27 | Pharma Mar Sa | مركبات مضادة للأورام |
| WO2020239478A1 (en) | 2019-05-28 | 2020-12-03 | Pharma Mar, S.A. | Trabectedin for treating sarcomas based on genomic markers |
| CN112574234B (zh) * | 2019-09-27 | 2022-05-24 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种海鞘素衍生物的制备方法 |
| BR112022020812A2 (pt) | 2020-04-15 | 2022-11-29 | Ever Valinject Gmbh | Composição farmacêutica compreendendo trabectedina e um aminoacido, formulação liofilizada e uma solução de injeção intravenosa compreendendo dita composição |
| US20230226051A1 (en) | 2022-01-20 | 2023-07-20 | Extrovis Ag | Trabectedin composition |
Family Cites Families (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU589282B2 (en) * | 1986-06-09 | 1989-10-05 | University Of Illinois | Ecteinascidins 729, 743, 745, 759a, 759b and 770 |
| US5256663A (en) | 1986-06-09 | 1993-10-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions comprising ecteinascidins and a method of treating herpes simplex virus infections therewith |
| US5149804A (en) * | 1990-11-30 | 1992-09-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 736 and 722 |
| US5089273A (en) * | 1986-06-09 | 1992-02-18 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and 770 |
| DE3635711A1 (de) * | 1986-10-21 | 1988-04-28 | Knoll Ag | 5-nitrobenzo(de)isochinolin-1,3-dione, ihre herstellung und verwendung |
| GB8805268D0 (en) * | 1988-03-04 | 1988-04-07 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| GB9101221D0 (en) * | 1991-01-19 | 1991-02-27 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| US5721352A (en) | 1991-02-19 | 1998-02-24 | University Of Florida Research Foundation | Entomopoxvirus expression system |
| FR2697752B1 (fr) * | 1992-11-10 | 1995-04-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane. |
| US5891704A (en) * | 1992-11-19 | 1999-04-06 | Anticancer, Inc. | Method to produce high levels of methioninase |
| JPH09503743A (ja) * | 1993-05-14 | 1997-04-15 | デポテック コーポレーション | 神経学的疾患の治療方法 |
| US5478932A (en) * | 1993-12-02 | 1995-12-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins |
| US20040059112A1 (en) * | 1994-02-18 | 2004-03-25 | Rinehart Kenneth L. | Ecteinascidins |
| US5919816A (en) * | 1994-11-14 | 1999-07-06 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and methods of reducing toxicity of antineoplastic agents |
| GB9508195D0 (en) * | 1995-04-20 | 1995-06-07 | Univ British Columbia | Novel biologically active compounds and compositions,their use and derivation |
| US5721362A (en) * | 1996-09-18 | 1998-02-24 | President And Fellows Of Harvard College | Process for producing ecteinascidin compounds |
| DE69734290T2 (de) * | 1996-11-05 | 2006-07-06 | The Children's Medical Center Corp., Boston | Mittel zur hemmung von angiogenese enthaltend thalodomid und einen nsaid |
| IL123740A0 (en) * | 1997-03-28 | 1998-10-30 | Pfizer | NK-1 receptor antagonists for the treatment of delayed emesis |
| US5985876A (en) * | 1997-04-15 | 1999-11-16 | Univ Illinois | Nucleophile substituted ecteinascidins and N-oxide ecteinascidins |
| DE19720312A1 (de) * | 1997-05-15 | 1998-11-19 | Hoechst Ag | Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit |
| GB9801231D0 (en) * | 1997-06-05 | 1998-03-18 | Merck & Co Inc | A method of treating cancer |
| JP4443043B2 (ja) * | 1998-04-06 | 2010-03-31 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシテイ オブ イリノイ | 半合成エクテイナシジン |
| ES2239442T3 (es) * | 1998-05-11 | 2005-09-16 | Pharma Mar, S.A. | Metabolitos de ecteinascidina 743. |
| US6124292A (en) * | 1998-09-30 | 2000-09-26 | President And Fellows Of Harvard College | Synthetic analogs of ecteinascidin-743 |
| MY164077A (en) | 1999-05-13 | 2017-11-30 | Pharma Mar Sa | Compositions and uses of et743 for treating cancer |
| AR035842A1 (es) * | 1999-05-14 | 2004-07-21 | Pharma Mar Sa | Metodo de hemisintesis para la formacion de compuestos intermediarios y derivados y de estructuras relacionadas con la ecteinascidina y de tetrahidroisoquinolinfenoles y compuestos intermediarios de aplicacion en dicho metodo |
| ATE299146T1 (de) | 2000-04-12 | 2005-07-15 | Pharma Mar Sa | Ecteinaschidin derivate mit antikrebs wirkung |
| US7247892B2 (en) * | 2000-04-24 | 2007-07-24 | Taylor Geoff W | Imaging array utilizing thyristor-based pixel elements |
| US7420051B2 (en) * | 2000-05-15 | 2008-09-02 | Pharma Mar, S.A. | Synthetic process for the manufacture of an ecteinaschidin compound |
| MXPA02011319A (es) * | 2000-05-15 | 2003-06-06 | Pharma Mar Sa | Analogos antitumorales de ecteinascidina 743. |
| CA2418320A1 (en) * | 2000-08-11 | 2002-02-21 | City Of Hope | The anti-neoplastic agent et-743 inhibits trans activation by sxr |
| NZ525730A (en) | 2000-11-06 | 2004-12-24 | Pharma Mar S | Compositions for antitumour treatments containing Ecteinascidin 743 |
| EP1360337A1 (en) | 2001-02-09 | 2003-11-12 | The Regents Of The University Of California | Ecteinascidin family compounds: compositions and methods |
| WO2002078678A2 (en) | 2001-03-30 | 2002-10-10 | Shire Biochem Inc. | Methods of treating cancer using cyplastin combined with a dioxolane nucleoside such as troxacitabine |
| GB0121285D0 (en) | 2001-09-03 | 2001-10-24 | Cancer Res Ventures Ltd | Anti-cancer combinations |
| KR20050038578A (ko) | 2001-10-19 | 2005-04-27 | 파르마 마르, 에스.에이. | 항종양성 화합물의 암치료에 있어서의 향상된 용도 |
| US20040019027A1 (en) * | 2002-04-12 | 2004-01-29 | Barry Forman | Method of treating cerebrotendinous xanthomatosis |
| GB0312407D0 (en) * | 2003-05-29 | 2003-07-02 | Pharma Mar Sau | Treatment |
| GB0324201D0 (en) * | 2003-10-15 | 2003-11-19 | Pharma Mar Sau | Improved antitumoral combinations |
| CA2544320A1 (en) * | 2003-11-13 | 2005-06-02 | Pharma Mar, S.A.U. | Method of treating cancer using a combination comprising et-743 and 5-fluorouracil |
| EP1691809A1 (en) | 2003-11-14 | 2006-08-23 | Pharma Mar, S.A. | Combination therapy comprising the use of et-743 and paclitaxel for treating cancer |
| GB0326486D0 (en) * | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Pharma Mar Sau | Combination treatment |
| WO2006005602A2 (en) * | 2004-07-09 | 2006-01-19 | Pharma Mar, S.A. | Use of ecteinascidin in the treatment of cancer in patients with low level of brca1 |
| EP1812114A2 (en) * | 2004-09-29 | 2007-08-01 | Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal | Ecteinascidin compounds as anti-inflammatory agents |
| DE602005014380D1 (de) | 2004-10-26 | 2009-06-18 | Ortho Biotech Products L P | Pegyliertes liposomales doxorubicin in kombination mit ecteinescidin 743 |
| ES2290844T3 (es) * | 2004-10-29 | 2008-02-16 | Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal | Composiciones que comprenden ecteinascidinas y un disacarido. |
| AU2006318226A1 (en) * | 2005-11-25 | 2007-05-31 | Pharma Mar, S.A. Sociedad Unipersonal | Use of PARP-1 inhibitors |
| US20100009906A1 (en) * | 2006-05-12 | 2010-01-14 | Pharma Mar, S.A. | Anticancer Treatments |
-
2000
- 2000-05-13 MY MYPI20002107A patent/MY164077A/en unknown
- 2000-05-15 DE DE60030554T patent/DE60030554T8/de active Active
- 2000-05-15 ES ES06011784T patent/ES2294756T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-15 SK SK1644-2001A patent/SK287580B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-15 PT PT06014005T patent/PT1716853E/pt unknown
- 2000-05-15 SI SI200031067T patent/SI1716853T1/sl unknown
- 2000-05-15 CZ CZ20014081A patent/CZ301482B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-15 PT PT06011784T patent/PT1702618E/pt unknown
- 2000-05-15 EP EP00927584A patent/EP1176964B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-15 DE DE60036826T patent/DE60036826T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-15 JP JP2000617900A patent/JP2002544231A/ja not_active Withdrawn
- 2000-05-15 DK DK00927584T patent/DK1176964T3/da active
- 2000-05-15 SI SI200030977T patent/SI1702618T1/sl unknown
- 2000-05-15 DK DK06014005.0T patent/DK1716853T3/da active
- 2000-05-15 CA CA002373794A patent/CA2373794C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-15 NZ NZ515423A patent/NZ515423A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-05-15 BR BR0010531-7A patent/BR0010531A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-15 KR KR1020017014479A patent/KR20020019914A/ko active Search and Examination
- 2000-05-15 AT AT06014005T patent/ATE500830T1/de active
- 2000-05-15 DK DK06011784T patent/DK1702618T3/da active
- 2000-05-15 CN CNB2005100091622A patent/CN100477993C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-15 IL IL14643400A patent/IL146434A0/xx active IP Right Grant
- 2000-05-15 UA UA2001128559A patent/UA74782C2/uk unknown
- 2000-05-15 AT AT00927584T patent/ATE338552T1/de active
- 2000-05-15 DE DE60045720T patent/DE60045720D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-15 WO PCT/GB2000/001857 patent/WO2000069441A1/en active IP Right Grant
- 2000-05-15 EP EP06014005A patent/EP1716853B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-15 AT AT06011784T patent/ATE375795T1/de active
- 2000-05-15 PT PT00927584T patent/PT1176964E/pt unknown
- 2000-05-15 EP EP06011784A patent/EP1702618B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-15 AU AU45975/00A patent/AU777417B2/en not_active Expired
- 2000-05-15 HU HU0201187A patent/HU229866B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-05-15 SI SI200030905T patent/SI1176964T1/sl unknown
- 2000-05-15 TR TR2001/03819T patent/TR200103819T2/xx unknown
- 2000-05-15 DE DE122008000013C patent/DE122008000013I1/de active Pending
- 2000-05-15 MX MXPA01011562A patent/MXPA01011562A/es active IP Right Grant
- 2000-05-15 CN CN00809976A patent/CN1360503A/zh active Pending
- 2000-05-15 PL PL352931A patent/PL198185B1/pl unknown
- 2000-05-15 ES ES00927584T patent/ES2272279T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-15 AR ARP000102321A patent/AR028476A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-11-11 IL IL146434A patent/IL146434A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-11-12 NO NO20015516A patent/NO324564B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-12-03 BG BG106171A patent/BG65680B1/bg unknown
-
2005
- 2005-01-14 AU AU2005200180A patent/AU2005200180B9/en not_active Expired
-
2006
- 2006-11-30 CY CY20061101734T patent/CY1105818T1/el unknown
-
2007
- 2007-06-28 US US11/769,873 patent/US8119638B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-01-16 CY CY20081100059T patent/CY1107143T1/el unknown
- 2008-02-22 NL NL300337C patent/NL300337I2/nl unknown
- 2008-03-10 LU LU91418C patent/LU91418I2/fr unknown
- 2008-04-07 CY CY200800007C patent/CY2008007I1/el unknown
- 2008-04-16 FR FR08C0013C patent/FR08C0013I2/fr active Active
- 2008-05-16 NO NO2008005C patent/NO2008005I1/no not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-06-08 CY CY20111100545T patent/CY1112753T1/el unknown
-
2012
- 2012-05-02 JP JP2012105249A patent/JP5777562B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2015
- 2015-01-06 HU HUS1500001C patent/HUS1500001I1/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2294756T3 (es) | Uso de et743 en terapia de combinacion con dexametasona para el tratamiento del cancer. | |
| ES2290199T3 (es) | Mezcla que incluye un agente que reduce la actividad de fcve y un agente que reduce la actividad de fce. | |
| AU2002343548B2 (en) | Improved use of antitumoral compound in cancer therapy | |
| ES2562827T3 (es) | Composición que comprende taurolidina y/o taurultam para el tratamiento del cáncer | |
| JP2008517991A5 (es) | ||
| RU2007119545A (ru) | Пегилированный липосомальный доксорубицин в комбинации с эктеинасцидином 743 (ecteinescidin 743) | |
| AU2004290970A1 (en) | Combination therapy comprising the use of ET-743 and doxorubicin for treating cancer | |
| ES2314470T3 (es) | Combinacion de et-743 con un profarmaco de 5-fluorouracilo para el tratamiento del cancer. | |
| EP1691809A1 (en) | Combination therapy comprising the use of et-743 and paclitaxel for treating cancer | |
| ES2363064T3 (es) | Tratamiento de cánceres del cuerpo humano utilizando et743. | |
| RU2266734C2 (ru) | Композиции и применение ет743 для лечения злокачественных опухолей | |
| NZ529801A (en) | Compositions and uses of ET743 for treating cancer | |
| MXPA06005359A (es) | Terapia de combinacion que comprende el uso de et-743 y paclitaxel para tratar el cancer |