SE468770B - Mitomycinfosfat-derivat och en terapeutisk komposition - Google Patents
Mitomycinfosfat-derivat och en terapeutisk kompositionInfo
- Publication number
- SE468770B SE468770B SE8902340A SE8902340A SE468770B SE 468770 B SE468770 B SE 468770B SE 8902340 A SE8902340 A SE 8902340A SE 8902340 A SE8902340 A SE 8902340A SE 468770 B SE468770 B SE 468770B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- compounds
- mitomycin
- formula
- pharmaceutically acceptable
- compound
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- MNOGBRROKHFONU-CJUKMMNNSA-N ac1l2wzw Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(NCCOP(O)(O)=O)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 MNOGBRROKHFONU-CJUKMMNNSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical class C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 13
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 8
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N mitomycin A Chemical compound O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@]1(OC)N2C[C@@H]2N[C@@H]21 HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N 0.000 description 6
- HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N Mitomycin-A Natural products O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)N2CC2NC21 HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N O-phosphoethanolamine Chemical compound NCCOP(O)(O)=O SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- -1 aminoalkyl phosphate Chemical compound 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- 125000006245 phosphate protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- IPTPDHNFGSUEEJ-UHFFFAOYSA-N 2-dihydroxyphosphinothioyloxyethanamine Chemical compound NCCOP(O)(O)=S IPTPDHNFGSUEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMRCSUAUXZCVDH-UHFFFAOYSA-N [N].C1CN1 Chemical compound [N].C1CN1 KMRCSUAUXZCVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000003118 drug derivative Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000003039 myelosuppressive effect Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 231100000916 relative toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- WQYSXVGEZYESBR-UHFFFAOYSA-N thiophosphoryl chloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=S WQYSXVGEZYESBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006863 thiophosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
468 770 2 Ett stort antal mitomycin-analoger har framställts i syfte att finna en förening med mera gynnsamma terapeutiska egenskaper, såsom högre antitumör- aktivitet och/eller mindre myelosuppressiva egenskaper än mitomycin C.
Bland litteraturhânvisningar och patent avseende mitomyoin-derivat anses följande vara relevanta med avseende pà föreliggande uppfinning.
Iyengar et al avslöjar föreningar IIa-IIc i J. Med. Chem., 1981, 24:975- 981 och J. Med. Chem., 1983, 26:16-20. ° fi :',u °°""z OCH, Cu, 'ß n u nal; IHM; Rzlßfl §; nej; Iiflfl Iziofl c: mi; RIWCHflWhW Kaneko et al avslöiar i US 4 642 352 mitomycin-derivat med formeln III o ° u _ |27|| OCNH, 00": III ca 1 _R1 vari R* är väte, C;-a~alkyl eller R' och R' bl a är (R”O);P(X)- eller (R')=P(X)-, där R' exempelvis är väte, alkyl, cykloalkyl eller aryl och R” exempelvis är alkyl, aryl eller aralkyl.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning är fosfatderivat av föreningarna med formel II; de uppvisar god antitumöraktivitet och lägre toxicitet i förhållande till hydroxi-moderföreningen. Begreppet fosfater som potentiella prolâkemedel diskuteras kortfattat i översiktsartikeln med rubriken "Rational for Design of Biologically Reversible Drug Derivates: Prodrugs" (Sinkula nya rann 3 fi'O U / / U och Yalkowsky, J. Pharm. Soi., 1975, 64:181-210 vid 189-191). Exempel pà fosfater av kända antitumörmedel innefattar kamptotecin (Japan Kokai 21- 95,394 och 21-95,393, Derwent Abst. nr. 87-281016 resp. 87-281015) och daunorubícin (US 4 185 111).
SAMMANFATTNING AV UPPFINNINGEN Föreliggande uppfinning tillhandahåller föreningar med formeln IV r ° i fi ,J-Y-alu-u °°""z ocu, Iv °"° u-nl vari X och Y oberoende av varandra âr väte eller svavel, alk representerar en rak eller grenad kolkedia med 2-8 kolatomer och R* är väte eller metyl; och farmaoeutiskt godtagbara salter därav. Farmaceutískt godtagbara salter innefattar, men är ei begränsade till, alkalimetall-, jordalkalimetall- och organiska kvävehaltiga bassalter.
En föredragen utföringsform avser föreningar med formeln IV, vari Y âr syre. En annan föredragen utföringsform avser föreningar med formel IV, vari alk är (CH=)= eller (CH=);. Ytterligare en föredragen utföringsform avser föreningar med formel IV, vari R* är väte.
KORT BESKRIVNING AV RITNINGARNA FIG. 1 visar effekten av föreningarna V och IIa pà tillväxten av H2981- tumörer hos nakna möss. Pilarna indikerar de dagar då läkemedlen admini- strerades.
FIG. 2 visar cytotoxiska effekter av mitomycin C, föreningarna IIa och V och föreningen V förbehandlad med alkaliskt fosfatas.
DETALJERAD BESKRIVNING AV UPPFINNINGEN Föreningarna enligt föreliggande uppfinning framställes utgående från mitomycin A (Ib) eller N1'-metyl-mitomycin A (Id) genom omsättning med ett aminoalkylfosfat med formeln (HO);P(X)-Y-alk-NH=, där alk har ovan angivna betydelse. Reaktionen utföres i allmänhet i ett lämpligt lösningsmedel som metanol eller en blandning av lösningsmedel såsom vatten och metanol, vid omgivningens temperatur. En tertiär aminbas såsom trietylamin kan införlivas med reaktionsblandningen. Produkten kan omvandlas till ett salt genom behandling med en bas; så exempelvis ger behandling med natriumbikarbonat dinatriumsaltet av mitomycin-N'-alkylfosfater med formeln IV. 2-aminoetyl- divätefosfat är en kommersiellt tillgänglig produkt och förfaranden för framställning av andra aminoalkylfosfater eller aminoalkyltiofosfater återfinns exempelvis i Helv. Chim. Act., 1956:39:l455; Helv. Chim. Acta, 1958, 44:1168; Acta Chim. Scand., 1959, 13:1479 och US 3 501 557.
Alternativt kan föreningarna enligt föreliggande uppfinning framställas genom att man behandlar mitomycin A eller dess N*'-metylerade derivat med en amínoalkanol eller en aminoalkyltiol för tillhandahållande av N'-hydroxi- alkyl- eller N'-tioalkyl-mitomycin C-mellanprodukter, som därefter fosforyleras eller tiofosforyleras under användning av inom tekniken kända konventionella metoder. Denna metod är emellertid ej lämplig för framställ- ning av fosfatderivat av N7-merkaptoetyl-mitomycin C eftersom den ej är en stabil förening (Senter et al, 1988, J.Antibiotics, 41:199-201). När mitomycin A är utgängsmaterialet är det önskvärt att skydda kvävet i aziridin-ringen före fosforyleringsreaktionen. Ett dylikt skydd kan åstad- kommas medelst kända förfaranden såsom acylering, bildning av karbamid- eller uretanderivat och liknande. Metoder för blockering och avblockering av en amin diskuteras i handböcker såsom “Protective Groups in Organic Chemistry" J. F. W. HcOmie, Ed., Plenum Press, 1973. Fosforylering eller tiofosforylering utföres typiskt genom behandling av ett N'-hydroxialkyl- eller N'-tioalkyl-mitomycin-derivat med fosforyl- eller tiofosforylklorid, följt av hydrolys och avblockering av aziridin-kvävet, om sä erfordras; om hydrolysen utföres i närvaro av en bas erhålles saltet. Alternativt kan N7-hydroxyalkyl- eller N7-tioalkyl-mitomycin-derivaten omsättas med en förening med formeln (G-O);P(X)-L, där G är en fosfatskyddande grupp och L är en uttrâdande grupp, exempelvis Cl; avlägsnande av fosfatskyddsgruppen Å/f! 5 “rÜÖ //U och kväveskyddsgruppen, om en sådan är närvarande, ger föreningen enligt föreliggande uppfinning.
BIOLOGISK AKTIVITET Antitumöraktiviteten hos föreningen enligt Exempel 1 (V) utvärderades pà Balb C nu/nu-honmöss (4-6 veckor gamla, levererade av Life Sciences, St.
Petersburg, Fl), hos vilka man subkutant implanterade ett xenotransplantat av humanlungtumör H2981 i den högra bakflanken. Föreningen IIa tjänade som positivt kontrollprov. Läkemedelsbehandling initierades pà dag 15 (dag 0 var dagen för implantering av tumör) när tumörerna hade en volym av ca 100 mm”. 0,2 ml av testföreningarna (1 mg/ml av IIa och 3 mg/ml av V i fosfat- buffrad saltlösning) iniicerades intraperitonealt pà dagarna 15, 21, 31 och 37. Resultaten visas grafiskt i Fig. 1 och visar att den tid som krävdes för att nà en medeltumörvolym av 750 mm” var 45 dagar hos möss behandlade med IIa, 63 dagar hos möss behandlade med V och 27 dagar i den obehandlade kontrollgruppen. Således uppvisade den fosforylerade föreningen en kraftigare antitumöreffekt än motsvarande alkohol.
De relativa toxiciteterna hos IIa och V bestämdes pà Balb C nu/nu-möss.
När läkemedlen administrerades intraperitonealt i tvâ lika stora doser med 4 dagars mellanrum erhölls LDaa-värden om 45 och 90 mg/kg kroppsvikt för IIa respektive V. Det visade sig även att avsevärt mera läkemedel kunde administreras under användning av mindre doser under en längre tidsperiod.
Totala mängder av upp till 40 mg/kg av IIa och 100 mg/kg av V tolererades om administrering skedde i 4 lika stora doser under en 25-dagarsperiod.
Dessa undersökningar visade att signifikant mera proläkemedel tolererades p g a dess reducerade toxicitet.
Cytotoxiciteten hos föreningarna V, IIa och mitomycin C bestämdes under användning av humanlungtumörcelllinien H29B1. Således utströks en suspension av H2981-celler i Iscoves medium (IMDM), innehållande 10% fetalkalvserum, i mikrotiterplattor med 96 brunnar (10.000 celler/brunn). Efter en timme avlägsnades mediet, en fosfatbuffrad saltlösning med pH 7,2 (PBS) av läkemedlet tillsattes och inkubation utfördes vid 37°C under en timme.
Cellerna tvättades därefter tvâ gånger och inkubationen fortsattes ytter- ligare 17 timmar, följt av en 6-timmars puls med “H-Thy (1,0 pCi/brunn).
Plattorna frystes vid -70°C för lösgöring av cellerna och cellerna skördades pà glasfiberskivor. Filtren analyserades i en Beckman 3701 scintillations- mer' 770 6 räknare. Inhibition av 'H-Thy-inkorporationen användes som en indikator på cytotoxiska effekter. Resultaten visas i Fig. 2. Både mitomycin C och IIa var höggradigt cytotoxiska och hade IC;a-värden nära 7 pH. En liten grad av cytotoxisk aktivitet konstaterades hos fosfatet V men förbehandling av V med alkaliskt fosfatas resulterade i en cytotoxicitet jämförbar med cytotoxiciteten hos IIa och mitomycin C.
För inhibition av tumörer kan man administrera en antitumöreffektiv mängd av en förening med formel IV till ett tumörbârande värddjur. För detta ändamål kan läkemedlet administreras pà konventionellt sätt innefattande men ej begränsat till intravenös, intramuskulär, intratumoral, intra- artäriell, intralymfatisk och oral administrering. Optimala doseringar och kurer för en given däggdjursvärd kan lätt fastställas av fackmannen. Det torde emellertid inses att den aktuella dos som användes varierar beroende på den speciella komposition som användes, den speciella förening som användes, administreringssättet och den speciella lokalisation, värddjur i och sjukdom som behandlas. Många faktorer, som modifierar verkan av läke- medlet, måste tas i beaktande innefattande ålder, vikt, kön, diet, tid för administrering, administreringssätt, utsöndringshastighet, patientens tillstånd, läkemedelskombinationer, reaktionskänsligheter och sjukdomens svårighetsgrad.
En ytterligare aspekt av föreliggande uppfinning tillhandahåller en farmaceutisk komposition, som innefattar en förening med formel IV och en farmaceutiskt godtagbar bärare. Antítumörkompositionen kan föreligga i någon farmaceutisk form som är lämplig för det avsedda administrerings- sättet. Exempel på dylika kompositioner innefattar fasta kompositioner för oral administrering såsom tabletter, kapslar, piller, pulver och granulat, flytande kompositioner för oral administrering såsom lösningar, suspensioner, siraper eller tinkturer och mixturer och preparat för parenteral administrering såsom sterila lösningar, suspensioner eller emulsioner. Den kan även tillverkas i form av sterila fasta kompositioner, som kan upplösas i sterilt vatten, fysiologisk saltlösning eller något annat sterilt injicer- bart medium omedelbart för användning.
Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande utföringsexempel.
.Fx Ö\ O) -J \J CD Exempel 1 9a-metoxi-7-I[(fosfonooxi)et1lJaminolmitosan-dínatrium-salt (V) 0 o u II ,Pocu,cu,ufl ocuu, ocu, ca, N En lösning av 56 mg (0,4 mmol) 2-aminoetyldivâtefosfat i 0,35 ml vatten och 0,3 ml (2 mmol) trietylamin sattes till 140 mg (0,4 mmol) mitomycin A i 6 ml metanol. Reaktionen fick fortgå vid rumstemperatur över natten, 1,4 ml av en mättad vattenlösning av natriumbikarbonat tillsattes och lösningen fördelades mellan vatten och metylenklorid. Vattenfasen koncentrerades till torrhet och flera portioner metanol tillsattes och indunstades. återstoden upptogs i metanol, filtrerades och applicerades pà en 2x10 om 0-18 (omvândfas) -kiseldíoxidkolonn. Produkten eluerades med vatten och allt flyktigt material avdrevs. Metanol tillsattes och avdrevs som tidigare och återstoden torkades under 24 timmar i högvakuum i en exsíckator med fosforpentoxid. Den i rubriken angivna föreningen erhölls som ett fint blått pulver (190 mg, 97%). 360 MHZ *H-NHR (D;O) 6 1,94 (S, 3H, Cfla), 2,9-3,1 (m,4H), 3,20 (B,3H, OCHQ), 3,28 (8, IH), 3,36 (B, IH), 3,5-3,65 (m, 4H), 4,1-4,25 (m, ZH), 4,50-4,57 (dd, IH, 10-H).
Mass-spektrum M* 503,0912 (beräknat för C;vH=lN.O.PNa, 503,0920). 5 Exempel 2 Det allmänna förfarandet enligt Exempel 1 upprepas under användning av N*'-metylmitomycin A istället för mitomycin A för tillhandahållande av 9a- metoxi-la-metyl-7-II(fosfonooxi)etylJamínolmitosan-dínatriumsalt.
Exempel 3 Det allmänna förfarandet enligt Exempel 1 upprepas under användning av 2- aminoetyldivätetiofosfat i stället för 2-aminoetyldivätefosfat för tillhanda- hållande av 9a-metoxi-7-[E(fosfonotio)etyl]aminoJmitosan-dinatriumsalt.
Claims (8)
1. Föreningar med formeln 'i mohL-v-uu-u *r ca, vari X och Y oberoende av varandra är syre eller svavel; alk representerar en rak eller grenad kolkedia med 2-B kolatomer; och R* är väte eller metyl; och farnaceutiskt godtagbara salter därav.
2. Föreningar enligt krav 1, kännetecknade därav, att Y är syre.
3. Föreningar enligt krav 1, kännetecknade därav, att R* är väte.
4. Föreningar enligt krav 1, kännetecknade därav, att alk är (CH=)a ellëf (0113): .
5. S. Föreningar enligt krav 1, kännetecknade därav, att det farmaceutiskt godtagbara saltet är natriumsaltet.
6. Förening enligt krav 1 med formeln 0 || I I moyrocnzcnzu ocufl: ocu, ca, N och farmaceutiskt godtagbara salter därav.
7. Dinatríumsaltet av föreningen enligt krav 6. A f n H H ñ 9 “r D 0 i i U
8. Farmaceutisk komposition, kânnetecknad därav, att den innefattar en tumörinhiberande mängd av en förening enligt krav 1 och en farmaceutisk godtagbar bärare .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/213,201 US4874779A (en) | 1988-06-29 | 1988-06-29 | Mitomycin phosphate derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8902340D0 SE8902340D0 (sv) | 1989-06-28 |
| SE8902340L SE8902340L (sv) | 1989-12-30 |
| SE468770B true SE468770B (sv) | 1993-03-15 |
Family
ID=22794125
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8902340A SE468770B (sv) | 1988-06-29 | 1989-06-28 | Mitomycinfosfat-derivat och en terapeutisk komposition |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4874779A (sv) |
| JP (1) | JP2742568B2 (sv) |
| KR (1) | KR0145088B1 (sv) |
| AT (1) | AT398203B (sv) |
| AU (1) | AU606288B2 (sv) |
| BE (1) | BE1002655A3 (sv) |
| CA (1) | CA1334671C (sv) |
| CH (1) | CH678728A5 (sv) |
| CY (1) | CY1815A (sv) |
| DD (1) | DD284017A5 (sv) |
| DE (1) | DE3921022B4 (sv) |
| DK (1) | DK168293B1 (sv) |
| ES (1) | ES2016032A6 (sv) |
| FI (1) | FI90982C (sv) |
| FR (1) | FR2633625B1 (sv) |
| GB (1) | GB2220205B (sv) |
| GR (1) | GR1000955B (sv) |
| HK (1) | HK39695A (sv) |
| HU (1) | HU202245B (sv) |
| IE (1) | IE62363B1 (sv) |
| IL (1) | IL90751A (sv) |
| IT (1) | IT1230166B (sv) |
| LU (1) | LU87543A1 (sv) |
| MY (1) | MY104044A (sv) |
| NL (1) | NL194916C (sv) |
| NO (1) | NO176103C (sv) |
| NZ (1) | NZ229650A (sv) |
| PT (1) | PT91004B (sv) |
| SE (1) | SE468770B (sv) |
| YU (1) | YU132689A (sv) |
| ZA (1) | ZA894875B (sv) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5552154A (en) | 1989-11-06 | 1996-09-03 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Method for treating cancer with water-insoluble s-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof |
| US5091523A (en) * | 1990-04-25 | 1992-02-25 | Georgetown University | Mitomycin derivatives having reduced bone marrow toxicity, processes for their preparation, and the uses thereof |
| US6080751A (en) * | 1992-01-14 | 2000-06-27 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Method for treating pancreatic cancer in humans with water-insoluble S-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof |
| US6098229A (en) * | 1998-09-17 | 2000-08-08 | Ward; William Kevin | Grill cleaning apparatus |
| EP1368054B1 (en) * | 2001-03-08 | 2007-10-03 | Nymox Pharmaceutical Corporation | Using neural thread proteins to treat tumors |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1090707A (en) * | 1965-11-05 | 1967-11-15 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Mitomycin c derivatives |
| FR2397425A1 (fr) * | 1977-07-11 | 1979-02-09 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de la daunorubicine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| US4642352A (en) * | 1983-12-23 | 1987-02-10 | Bristol-Myers Company | Acylamino mitosanes |
| JPS6354380A (ja) * | 1986-08-26 | 1988-03-08 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | マイトマイシン誘導体 |
-
1988
- 1988-06-29 US US07/213,201 patent/US4874779A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-06-16 FR FR898908011A patent/FR2633625B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-21 NZ NZ229650A patent/NZ229650A/xx unknown
- 1989-06-26 IL IL9075189A patent/IL90751A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-06-26 FI FI893115A patent/FI90982C/sv active IP Right Grant
- 1989-06-26 AT AT0155589A patent/AT398203B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-27 DK DK318789A patent/DK168293B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-06-27 KR KR1019890008899A patent/KR0145088B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-06-27 CA CA000604093A patent/CA1334671C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-27 DE DE3921022A patent/DE3921022B4/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-27 NL NL8901623A patent/NL194916C/nl not_active IP Right Cessation
- 1989-06-27 ZA ZA894875A patent/ZA894875B/xx unknown
- 1989-06-27 DD DD89330008A patent/DD284017A5/de unknown
- 1989-06-28 IT IT8921023A patent/IT1230166B/it active
- 1989-06-28 GB GB8914848A patent/GB2220205B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-28 NO NO892688A patent/NO176103C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-06-28 JP JP1164084A patent/JP2742568B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-28 ES ES8902273A patent/ES2016032A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-28 PT PT91004A patent/PT91004B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-06-28 BE BE8900708A patent/BE1002655A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-06-28 IE IE210489A patent/IE62363B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-06-28 LU LU87543A patent/LU87543A1/fr unknown
- 1989-06-28 SE SE8902340A patent/SE468770B/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-06-28 CH CH2398/89A patent/CH678728A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-28 YU YU01326/89A patent/YU132689A/xx unknown
- 1989-06-28 MY MYPI89000872A patent/MY104044A/en unknown
- 1989-06-29 HU HU893320A patent/HU202245B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-06-29 GR GR890100421A patent/GR1000955B/el not_active IP Right Cessation
- 1989-06-29 AU AU37217/89A patent/AU606288B2/en not_active Ceased
-
1995
- 1995-03-23 HK HK39695A patent/HK39695A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 CY CY181595A patent/CY1815A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1489088B1 (en) | Novel alpha-amino-n-(diaminophosphinyl)lactam derivative | |
| CZ541288A3 (cs) | 4' -fosfátu epipodofyllotoxinglukosidů, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| CN102146081B (zh) | 吲哚乙酸衍生物及其制备方法和应用 | |
| EA011488B1 (ru) | Фосфорсодержащие соединения и их получение | |
| SK13332001A3 (sk) | Inhibítory IMPDH enzýmu a ich použitie | |
| SE468770B (sv) | Mitomycinfosfat-derivat och en terapeutisk komposition | |
| KR100351952B1 (ko) | 캠프토테신,그제조방법및항종양제 | |
| DK167810B1 (da) | Alkylphyosphonoserin, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse | |
| WO2009086170A1 (en) | Diazonamide analogs with improved solubility | |
| EP0089678B1 (en) | Novel 2-beta-d-ribofuranosylselenazole-4-carboxamide compounds and methods for their production | |
| CN110903289B (zh) | 嘌呤-氨甲基-吡啶酮衍生物及其制备方法和用途 | |
| CA2070799C (en) | Thioxanthenone antitumor agents | |
| PL175607B1 (pl) | Środek leczniczy zawierający pochodne fosfolipidów oraz sposób wytwarzania środka leczniczego zawierającego pochodne fosfolipidów | |
| JPH04264092A (ja) | シクロトリホスファゼンのｎ，ｏスピロ環状誘導体とその製法および用途 | |
| CS220403B1 (en) | Acyl derivatives of dianhydrohexitol and method of preparing same | |
| JPH10502088A (ja) | ブレフェルジンａの新しい誘導体およびがん治療におけるそれらの有用性 | |
| JP3461356B2 (ja) | １，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，８−ジエン誘導体 | |
| US4594416A (en) | 2-β-D-ribofuranosylselenazole-4-carboxamide compounds and methods for their production | |
| WO2004089962A2 (en) | New carbamoyl-and thiocarbamoyl-phosphonates and pharmaceutical compositions comprising them | |
| JPH07506099A (ja) | 置換インドリジノ［１，２−ｂ］キノリノン | |
| CS273199B2 (en) | Method of epidophyllotoxine-glucoside's derivatives production that contain nitrogen | |
| SE435061B (sv) | 4-amino-6,7-dialkoxikinazolinforening och farmaceutisk beredning for behandling av hypertension |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8902340-2 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed | ||
| NUG | Patent has lapsed |