CS273199B2 - Method of epidophyllotoxine-glucoside's derivatives production that contain nitrogen - Google Patents
Method of epidophyllotoxine-glucoside's derivatives production that contain nitrogen Download PDFInfo
- Publication number
- CS273199B2 CS273199B2 CS356589A CS356589A CS273199B2 CS 273199 B2 CS273199 B2 CS 273199B2 CS 356589 A CS356589 A CS 356589A CS 356589 A CS356589 A CS 356589A CS 273199 B2 CS273199 B2 CS 273199B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- radical
- mmol
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims abstract description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- -1 nitrogen-containing epipodophyllotoxin glucoside Chemical class 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 claims description 3
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 claims 1
- NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N n,n,4-trimethylbenzeneamine oxide Chemical compound CC1=CC=C([N+](C)(C)[O-])C=C1 NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940032753 sodium iodate Drugs 0.000 claims 1
- 235000015281 sodium iodate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011697 sodium iodate Substances 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 241001611408 Nebo Species 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 11
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 101150077651 VP35 gene Proteins 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 3
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 3
- YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N (5s,5ar,8ar,9r)-5-hydroxy-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical class COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N 0.000 description 2
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 101001120192 Naja sputatrix Acidic phospholipase A2 C Proteins 0.000 description 1
- 101001120189 Naja sputatrix Acidic phospholipase A2 D Proteins 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012136 culture method Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000006056 electrooxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000000687 hydroquinonyl group Chemical group C1(O)=C(C=C(O)C=C1)* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930013686 lignan Natural products 0.000 description 1
- 150000005692 lignans Chemical class 0.000 description 1
- 235000009408 lignans Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLNRBHDRGMNBEG-UHFFFAOYSA-N nitrous acid Chemical compound ON=O.ON=O HLNRBHDRGMNBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000004151 quinonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Vynález se týká nových, dusík .obsahujících derivátů epipodofylotoxin-glukosidů, způsobu jejich výroby, jejich terapeutických použití k boji proti nádorovým chorobám a farmaceutických prostředků obsahujících tyto nové látky.The present invention relates to novel nitrogen-containing epipodophyllotoxin-glucoside derivatives, to a process for their preparation, to their therapeutic uses for combating cancer and to pharmaceutical compositions containing these novel substances.
Etoposid (VP-16, vzorec la) a teniposid (VM-26, vzorec Ib) jsou klinicky používaná protinédorová činidla odvozená od přírodního lignanu podofylotoxinu vzorce IIEtoposide (VP-16, Formula Ia) and teniposide (VM-26, Formula Ib) are clinically used anti-tumor agents derived from the natural lignan of podophyllotoxin of formula II
Ve vzorci II je rovněž vyznačeno číslování poloh pro nomenklaturní účely,The numbering of positions for nomenclature purposes is also indicated in formula II,
Etoposid a teniposid Jsou deriváty epipodofylotoxinu, přičemž epipodofylotoxin je epimerem podofylotoxinu v polože 4. Etoposid Jsou účinné při léčbě řady nádorových onemocnění, včetně plicních nádorů z malých buněk, nelymfocytárni leukémie a nádorů varletaneseminomovéhotypu (ama Drug Evaluation, 5. vydáni, American Madical Association. 1983, Chicago, Illionis, str. 1554 - 1555).Etoposide and Teniposide They are derivatives of epipodophyllotoxin, where epipodophyllotoxin is the epimer of podophyllotoxin in item 4. Etoposide They are effective in the treatment of a number of cancers including small cell lung, non-lymphocytic leukemia and varletaneseminoma type tumors (ama Drug Evaluation, 5th ed. 1983, Chicago, Illionis, pp. 1554-1555).
CS 273 199 B2CS 273 199 B2
Etoposid a tenipoeid, jakož i způsoby Jejich výroby popsali Keller-Ouslen a spol. v US patentovém aplau č. 3 524 844. Etopoeid-3Í 4#-chinon, odpo/idajíci niže uvedenému vzorci lila, vzniká při elektrochemické oxidaci etoposidu £>. □. M. Holthuis a spol.,Etoposide and tenipoeid as well as methods for their preparation have been described by Keller-Ouslen et al. U.S. Patent No. APLA. 3524 844. Etopoeid-3I # 4 -chinon disconnects / idajíci formula below IIIa formed in the electrochemical oxidation of etoposide £>. □. M. Holthuis et al.,
3. Electroanal. Chem, Interfacial Elektrochem., 1985, 184 (2), 317 - 3291. Ooeef Němec v US patentovém spisu č. 4 609 644 popisuje připrevu chinonu vzorce III3. Electroanal. Chem, Interfacial Elektrochem., 1985, 184 (2), 317-3291. Ooeef German in U.S. Patent No. 4,609,644 describes the preparation of a quinone of formula III
lila A » CH3 ; Y » HIIIa »CH 3 ; Y »H
Ayres a Lim v Cancar Chamother, Pharmacol., 7, 88 - 101 (1982) popisuji podofyloto xin odpovídejicl vzorciAyres and Lim in Cancar Chamother, Pharmacol., 7, 88-101 (1982) describe podophyllotoxin corresponding to the formula
(1)(1)
Vynález popisuje protinádorovó účinné sloučeniny obecného vzorce IVThe invention provides antitumor active compounds of formula IV
CS 273 199 B2CS 273 199 B2
ve kterémin which
B představuje zbytek vybraný ze skupiny zahrnující zbytky vzorců. IVa, IVb a IVcB is a radical selected from the group consisting of radicals of formulas. IVa, IVb and IVc
(IVa) kde , R11(IVa) where, R 11
znamená zbytek -CH, -CR10, n ii o o kde R10 je alkylová skupina s 1 až 5 1 až 3 atomy halogenů nebo ienyLovourepresents a radical -CH, -CR 10 , n ii oo wherein R 10 is an alkyl group having 1 to 5 1 to 3 halogen atoms or an phenyl group
-COR10 nebo -CNHR10,-COR 10 or -CNHR 10 ,
II II o o atomy uhlíku, skupinou.II by o carbon atoms, group.
(IVb) popřípadě substituovaná(IVb) optionally substituted
Alkylovými skupinami se míní přímé nebo rozvětvené nasycené uhlíkaté řetězce, jako skupina methylová, ethylová, π-propylová a isopropylová. Atomy halogenů se míní atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu.By alkyl groups is meant straight or branched saturated carbon chains, such as methyl, ethyl, π-propyl and isopropyl. Halogen atoms are fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms.
Vynález rovněž popisuje farmaceutické prostředky obsahující protínádorově účinnou sloučeninu obecného vzorce IV a farmaceuticky upotřebitelný, netoxický nosič.The invention also provides pharmaceutical compositions comprising an antitumor compound of formula IV and a pharmaceutically acceptable, non-toxic carrier.
CS 273 199 B2CS 273 199 B2
Dále vynález popisuje způsob ihibice vývoje nádorů u savců, který spočívá v tom, že se savci s takovýmto nádorem podá účinné množství protinádorově aktivní sloučeniny obecného vzorce IV.The invention further provides a method of inhibiting the development of tumors in a mammal comprising administering to a mammal with such a tumor an effective amount of an antitumor active compound of formula IV.
Vlastním předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzor ce IV, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce VIIt is an object of the present invention to provide a process for the preparation of compounds of the above formula (IV), characterized in that the compound of the formula (VI)
oxiduje ze vzniku produktu obecného vzorce IV, v němž B znamená zbytek vzorce IVe, který se pek poipřipadě podrobí redukci a odštěpeni ecylovó skupiny ve významu symbolu R11.oxidizes to form a product of formula IV, wherein B is a radical of formula IVe, which is optionally subjected to reduction and cleavage of an R 11 radical.
Způsob podle vynálezu tedy spočívá v modifikaci zbytku ve významu symbolu B a lze jej popsat následujícím reekčnim schématem I iThe process according to the invention thus consists in modifying a residue in the meaning of the symbol B and can be described by the following scheme I i
OHOH
OH .5 .CS 273 199 B2OH .5 .CS 273 199 B2
Oxidaci sloučeniny obecného vzorce VI Je možno uekutočnit zo použiti kombinoco jodistanu eodného, acetonitrilu a vody nebo kombinace dusitanu sodného, kyseliny octové a tatrahydrofuranu nebo za použiti Jiných běžných oxidačních činidel.Oxidation of the compound of formula (VI) may be accomplished using a combination of sodium periodate, acetonitrile and water, or a combination of sodium nitrite, acetic acid and tetrahydrofuran, or other conventional oxidizing agents.
Redukci chinonového zbytku vzorce XVa na hydrochinonový zbytek vzorce IVb lze uskutečnit katalytickou hydrogenaci nebo působením vhodného redukčního činidla, j$ko diaiřičitanu sodného.The reduction of the quinone residue of formula XVa to the hydroquinone residue of formula IVb can be carried out by catalytic hydrogenation or by treatment with a suitable reducing agent such as sodium metabisulphite.
Acylovou skupinu vs významu symbolu R^ Je možno odštěpit obvyklými metodami.The acyl group R @ 1 may be cleaved by conventional methods.
Tak například trichlorethpxykarbonylovou akupinu lze odštěpit zinkem a kyselinou octovou.For example, the trichloroethoxycarbonyl group can be cleaved by zinc and acetic acid.
Výchozí látky obecného vzorce VI je možno vyrobit postupem popsaným v našem souvisejícím československém patentovém spisu Č. P 273 185.The starting materials of the general formula (VI) can be prepared as described in our related Czechoslovak patent specification No. P 273 185.
Shora zmíněnou protinádorovou účinnost vykazují zejména sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce IV, v němž B představuje zbytek vzorce IVa. Tuto účinnost dokládají následující testy.In particular, the aforementioned antitumor activity is shown by the compounds of formula (IV) above, in which B is a radical of formula (IVa). This efficiency is demonstrated by the following tests.
Biologická aktivitaBiological activity
Protinádorová účinnost reprezentativních sloučenin podle vynálezu byla hodnocena, in vitro teety cytotoxicity proti lidským a myšim liniím nádorových buněk. Jakož i proti transplantovatelné myěi leukémii P388.The antitumor activity of representative compounds of the invention was evaluated in vitro for cytotoxicity against human and mouse tumor cell lines. As well as transplantable mouse leukemia P388.
Leukémie P3 88Leukemia P3 88
Myšim samicím (CDF·^) ae intraperitonaálně implantuje 10 buněk aecitického nádoru myši leukémie P388 a zvířatům se podávají různé dávky testované sloučeniny. Každá dávka se testuje na 4 myšich a 10 zvířat slouží Jako kontrola (podává se jim pouze solný roztok). Testované látky aa aplikuji intraparitoneální injekci ve dnech 5 e 8 (za den 1 se považuje den implantace nádoru). Protinádorová aktivita se vyjadřuje v hodnotách T/C (%), což je procenticky vyjádřený poměr střední doby přežití skupiny ošetřené účinnou látkou k střední době přežiti kontrolní skupiny, Již se podává aolný roztok. Sloučenina, která má poměr T/C (%) rovný nebo vyšší než 125 se obecně pokládá za látku vykazující při testu na leukémii P388 výraznou protinádorovou účinnost. Pokus trvá 31 dnů a po jeho ukončeni ae zaznamená počet přežívajících zvířat.Female (CDFα) mice are intraperitoneally implanted with 10 aecitic tumor cells of P388 leukemia mouse and animals are dosed with different doses of the test compound. Each dose is tested in 4 mice and 10 animals serve as control (given saline only). Test substances aa injected intraparitoneally on days 5 and 8 (day 1 is considered the day of tumor implantation). Antitumor activity is expressed as T / C (%), which is a percentage of the mean survival of the drug treated group to the mean survival of the control group. A compound having a T / C (%) ratio equal to or greater than 125 is generally considered to have significant anti-tumor activity in the P388 leukemia assay. The experiment lasts for 31 days and after the end of the experiment it records the number of surviving animals.
Výsledky shora popsaného testu jsou uvedeny v následující tabulce I. Uváděj! se pouze maximální hodnoty T/C (%) a dávky, při nichž dochází k maximálnímu účinku.The results of the test described above are shown in Table I below. only the maximum T / C (%) and the dose at which the maximal effect occurs.
Tabulka ITable I
Protinádorová účinnost proti myši leukémii P388 sloučenina z dávka příkladu č.Anti-tumor efficacy against murine P388 leukemia compound of the dose of Example no.
(mg/kg)x) maximální hodnota(mg / kg) x ) maximum value
T/C (%)x) T / C (%) x
160 (25) 2 200 (80)160 (25) 2,200 (80)
125 ( > 140)124 (> 140)
135 (275)135 (275)
CS-273 199 B2CS-273 199 B2
Legenda :Legend:
x) hodnoty uváděné v závorkách představuji údaje zisk8nó při použití etoposidu Jako positivní kontrolní látky ve stejném experimentux) The values in brackets represent the gain data using etoposide as a positive control in the same experiment
Test cytotoxicityCytotoxicity test
Teet cytotoxicity in vitro spočívá v kultivaci různých nádorových buněk savců, včetně lidských nádorových buněk, na mlkrotitračnich deatičkách za použiti běžných metod práce 8 tkáňovými kulturami. Za použiti techniky čtyřnásobné zřeňovaci řady se stanoví pro každou sloučeninu koncentrace potřebná k inhibici růstu buněk o SO % (ICg0), Platnost této metody potvrzuje zpráva zveřejněná v Proceadinge of the American Association for Cancer Research, 1984, 25, 1891 (Abst. č. 328). Pro každou testovanou sloučeninu se používají nádorové buňky následujících typů :Teet cytotoxicity in vitro consists in culturing a variety of mammalian tumor cells, including human tumor cells, in microtiter plates using conventional tissue culture methods. Using the quadruplicate dilution technique, the concentrations required to inhibit cell growth by SO% (ICg 0 ) are determined for each compound. The validity of this method is confirmed by a report published in the Proceading of the American Association for Cancer Research, 1984, 25, 1891 (Abst. 328). Tumor cells of the following types are used for each test compound:
myěi molnnom B16-F10,B16-F10,
MoeerOv nádor tlustého střeva, lidský plicni nádor SW900 a tři linie lidských nádorových buněk tlustého střeva, a to HCT-116, HCT-VN a HCT-VP, z nichž poslední dvě jeou resietsntni na teniposid (VM, resp. ětoposid VP).Moeer colon cancer, SW900 human lung cancer and three human colon cancer cells, HCT-116, HCT-VN and HCT-VP, the latter two being resistant to teniposide (VM and ethoposide VP, respectively).
Hodnoty IC5Q nižší než 500 ^ug/ml Jsou positivnim indikátorem protinádorovó účinnosti.IC 5Q less than 500 .mu.g / ml are a positive indicator of antitumor activity.
Hodnoty ICg0 různých sloučenin podle vynálezu proti shora uvedeným buněčným liniím jsou uvedeny v následující tabulce II.IC 50 values of various compounds of the invention against the above cell lines are shown in Table II below.
Tabulko XXTable XX
Hodnoty IC5Q (^ug/ml) zjištěné při testu cytotoxicity in vitro sloučenina zIC 50 values (µg / ml) found in the in vitro cytotoxicity assay of compound z
Legenda :Legend:
(x) hodnoty pro ětoposid v tomtéž pokusu jsou 2,7, 1,9 (B1S-F10), 2,1, 2,7 (HCT-116), 6,1, 3,1 (HCT/VM34), 30,41 (HCT/VP35). 39, 39 (Moser) a 67, 12,5 (SW900) (1) hodnoty pro etopoaid v tomtéž pokusu jsou7,0, 4,6 (B16-F10(, 9,6, 10,2 (HCT116), 31, 33 (HCT/VM34), 92, 51 (HCT/VP35), 126, 112 (Moser) 8 25, 65 (SW900)(x) values for etoposide in the same experiment are 2.7, 1.9 (B1S-F10), 2.1, 2.7 (HCT-116), 6.1, 3.1 (HCT / VM34), 30 41 (HCT / VP35). 39, 39 (Moser) and 67, 12.5 (SW900) (1) values for etopoaid in the same experiment are 7.0, 4.6 (B16-F10 (, 9.6, 10.2 (HCT116)), 31, 33 (HCT / VM34), 92,51 (HCT / VP35), 126,112 (Moser) 8-25,65 (SW900)
Z výše uvedených testů na zvířatech vyplývá, že sloučeniny obecného vzorce IV půeobi jako účinné inhibitory nádorového bujení u savců, V souladu s tim vynález rov<5 '7 CS 273 199 B2 něž popisuje způsob inhibice nádorového bujeni u savců, spočívejici v tom, že se savci trpícímu nádorem podá účinné inhibiční dávka protinádorově aktivní sloučeniny obecného vzorce IV.The above animal tests show that the compounds of formula (IV) act as potent inhibitors of tumor growth in mammals. Accordingly, the invention also provides a method for inhibiting tumor growth in mammals, comprising: and administering to said mammal suffering from a tumor an effective inhibitory dose of an antitumor active compound of formula (IV).
Dála vynález popisuje farmaceutické prostředky obsahující účinné inhibiční množství protinádorově aktivní sloučeniny obecného vzorce IV a farmaceuticky uspotřebitelný nosič. Tyto prostředky;je možno zpracovávat na libovolné lékové formy vhodné pro daný způsob podání. 3ako příklady zmíněných prostředků je možno uvést pevné prostředky pro orální podání, Jako tablety, kapsle, pilulky, prášky a granule, kapalná prostředky pro orálni podáni, Jeko roztoky, suspenze, sirupy a elixíry a proetň=dky pro parenterálni podáni. Jako sterilní roztoky, suspenze a emulze. Popisované prostředky lze rovněž vyrábět jeko sterilní pevné preparáty, které lze před použitím rozpustit ve sterilní vodě, ve fyziologickém eolnám roztoku nebo v jiném sterilním injekčním prostředí.The invention further provides pharmaceutical compositions comprising an effective inhibitory amount of an antitumor active compound of formula (IV) and a pharmaceutically acceptable carrier. These compositions may be formulated into any dosage form suitable for the particular mode of administration. Examples of such compositions include solid compositions for oral administration, such as tablets, capsules, pills, powders and granules, liquid compositions for oral administration, such as solutions, suspensions, syrups and elixirs, and formulations for parenteral administration. As sterile solutions, suspensions and emulsions. The present compositions can also be prepared as sterile solid preparations which can be dissolved in sterile water, physiological saline solution, or other sterile injectable media prior to use.
Výběr vhodných dávek a režimu dávkováni pro léčeného savce nebude odborníkům činit potíže. Oe pochopitelné, že používaná dávka se bude měnit v závislosti na charakteru použitého prostředku, na účinné látce, na způsobu podáni, na ošetřovaném rnistš, na ošetřovaném pacientovi a na typu a závažnosti onemocnění, 3e třeba mit na zřeteli i čotné další faktory modifikující působení účinné látky, jako J8ou věk, hmotnost, pohlaví, výživa, doba podáni, způsob podáni, rychlost vyměšování, stav pacienta, kombinace účinných látek, citlivost pacienta na účinnou látku a závažnost onemocněni.Choosing appropriate dosages and dosing regimens for the mammal to be treated will not cause problems to those of skill in the art. It will be appreciated that the dosage employed will vary depending upon the nature of the composition employed, the active ingredient, the mode of administration, the patient being treated, the patient being treated and the type and severity of the disease. agents such as age, weight, sex, nutrition, time of administration, route of administration, rate of excretion, patient condition, combination of active ingredients, patient sensitivity to the active agent, and severity of the disease.
Vynález ilustruji následující přiklad·/ provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.The invention is illustrated by the following examples, which are not intended to limit the scope of the invention in any way.
Uváděné teploty tání byly stanovovány na kapilárním bodotávku (Thomas-Hoover) e nejsou korigovány. XH-NMR spektra byla měřena bu3 na spektrofotometru Bruker WM 360 nebo Varlan VX2 200, ze použiti deuterochloroformu jako vnitřního standardu). Chemické posuny jsou udávány v hodnotách Ja interakční konstanty v Hz. Tvary signálu se označuji obvyklými zkratkami 8 (einglet), d (dublet), t (triplet), q (kvaetet), m (multiplet), b (široký signál) a dd (dublet dubletů). IČ spektra byla měřena bu3 na přístroji Beckman Model 4240 nebo na přie'troji Perkin-Elmer 1800 Fourier Transform Infrared Spectrophotometer a údaje jsou udávány v cm-X. Chromatogřafie na tenké vrstvě byla prováděna na hotových deskách se silikagelem (60F-254), přičemž detekce byla prováděna UV zářením nebo/a parami jodu. Hmotová spektroskopie s vysokou a nízkou rozlišovací schopnosti byla prováděna ne přístrojích KRATOS MS 50 resp. KRATOS MS 25RFA. Velmi rychlou chromatografií se mini metoda, kterou popsali W. C. Still a spol. v 3. Org. Chem., 43, 2923 (1978). Tato chromatogřafie byla-prováděna bu3 ne silikagelu Merck (0,074 až 0.,038 mm) nebo na silikagelu Woelm (32-63 /um). Všechna odpařování rozpouštědel byla prováděna za sníženého tlaku.The melting points reported were determined on a capillary melting point (Thomas-Hoover) and are not corrected. 1 H-NMR spectra were measured on either a Bruker WM 360 or Varlan VX2 200 spectrophotometer using deuterochloroform as an internal standard). Chemical shifts are given in values of J of the coupling constant in Hz. Signal shapes are denoted by the usual abbreviations 8 (einglet), d (doublet), t (triplet), q (quota), m (multiplet), b (broad signal) and dd (doublet of doublets). IR spectra were measured on either a Beckman Model 4240 or a Perkin-Elmer 1800 Fourier Transform Infrared Spectrophotometer, and are reported in cm- X . Thin layer chromatography was performed on finished silica gel plates (60F-254) with detection by UV radiation and / or iodine vapor. High and low resolution mass spectroscopy was carried out on KRATOS MS 50 and MS 50 resp. Kratos MS 25RFA. By flash chromatography, the mini method described by WC Still et al. in 3. Org. Chem., 43, 2923 (1978). This chromatography was - BU3 not performed on Merck silica gel (0.074 to 0, 038 mm) or Woelm silica gel (32-63 / u m). All solvent evaporations were carried out under reduced pressure.
Příklad 1Example 1
5'-Oemethoxy-5'-acetylaminoetopoeid-3' 4'-orthochinon (IV, B»IVa, RX1>»acotyl)5'-5'-Oemethoxy acetylaminoetopoeid-3 '4'-quinone (IV B »IVa, R X1>» acotyl)
A. 3Z-AcetamldoetoposidA. 3 Z- Acetamldoetoposide
K roztoku 0,420 g (0,70 mmol) 3'-aminoetoposidu ve 14 ml eUQhého dlchlormethenu ae za mícháni pod dueikam při teplotě·2c!°C přikape 0,065 ml (0,69 mmol) acetanhydridu. Reakční eměe se 5,5 hodiny míchá při teplotě 2 °C a pak ee k ni přidá dalších 0,01 ml (0,11 mmol) acetanhydridu. Výsledná směs ββ 1 hodinu míchá při teplotě 2 °C,To a solution of 0.420 g (0.70 mmol) of 3 ' -aminoetoposide in 14 ml of long dichloromethane and under stirring at d < 2 & gt ; 0.065 ml (0.69 mmol) of acetic anhydride was added dropwise. The reaction mixture was stirred at 2 ° C for 5.5 hours and then an additional 0.01 mL (0.11 mmol) of acetic anhydride was added. The resulting ββ mixture was stirred at 2 ° C for 1 hour,
CS 273 199 B2CS 273 199 B2
S pak se vylije do roztoku tvořeného 25 ml vody e 25 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se třikrát vždy 50 ml dichlormethanu, spojené organické vrstvy se promyji nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým s zahusti se. Zbytek poskytne po velmi rychlá chromatografii na silikagelu za použiti nejprve 3% β pek 4% methanolu v dichlormethanu jako elučniho činidla 19,3 mg neidentifikovaného vedlejšího produktu (při chromatogrefii na tenké vrstvě v 5% methanolu v dichlormethanu mé Rf 0,17) a 0,328 g (73 %, sloučeniny uvedené v názvu, ve formě špinavě bílého prášku o teplotě táni 225 až 227 °C.It is then poured into a solution of 25 ml of water and 25 ml of a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, extracted three times with 50 ml of dichloromethane each time, the combined organic layers are washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was flash chromatographed on silica gel using 3% β / 4% methanol in dichloromethane first as eluent to give 19.3 mg of an unidentified by-product (thin layer chromatography in 5% methanol in dichloromethane my Rf 0.17) and 0.328 g (73%, title compound) as an off-white powder, mp 225-227 ° C.
Při chromatogrefii na tenké vrstvě v 5% methanolu v dichlormethanu má produktThin layer chromatography in 5% methanol in dichloromethane gave the product
Rf 0,14·Rf 0.14 ·
IČ (KBr-technika): 3350 - 3080, 2960, 1770 cm1.IR (KBr): 3350-3080, 2960, 1770 cm 1st
1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty $)I 8,45 (β, 1H), 8,23 (bs, 1H), 6,76 (β, 1H), 1 H-NMR (CDCl 3) δ 8.45 (β, 1H), 8.23 (bs, 1H), 6.76 (β, 1H),
6,61 (s, 1,H), 6,49 (β, 1H), 6,38 (a, 1H), 5,84 (d, 3 - 8.6 Hz, 2H),6.61 (s, 1, H), 6.49 (β, 1H), 6.38 (a, 1H), 5.84 (d, 3 - 8.6 Hz, 2H),
4,86 (d, O 3,2 Hz, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,30 - 4,15 (m, 3H), 4,15 - 4,05 (m, 2H), 3,72 (a, 3H), 3,6 - 3,4 (m, 2H), 3,4 - 3,25 (m, 4H), 2,86 (m,4.86 (d, O 3.2 Hz, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 3H), 4.15-4.05 (m, 2H), 3.72 (a, 3H), 3.6-3.4 (m, 2H), 3.4-3.25 (m, 4H), 2.86 (m,
1H), 2,19 (β, 3H), 1,26 (d, 0 ·= 5,0 Hz, 3H).1H), 2.19 (β, 3H), 1.26 (d, O = 5.0 Hz, 3H).
B. 5/-Demethoxy-5*-acetamldoetoposid-3/, 4Z- orthochinonB. 5/5 * Desmethoxy--acetamldoetoposid-3/4 Z - quinone
K roztoku 0,150 g (0,244 mmol) shora připraveného 3z-ecetemidoetopo8idu v 10 ml suchého tetrahydrofuranu se za mícháni pod dusíkem při teplotě 2 °C přidá nejprveTo a solution of 0.150 g (0.244 mmol) of the above-prepared 3 of -ecetemidoetopanol in 10 ml of dry tetrahydrofuran was added under stirring at nitrogen at 2 ° C first.
1,5 ml (26,2 mmol) kyseliny octové a pak 34 mg (0,49 mmol) dusitanu sodného. Čirý reakčni roztok pomalu zčervená a pak,jjak reekce probíhá, postupně tmavne, Reakčni směs se 3,5 hodiny michá při teplotě 2 °C, pak eo vylije do 100 ml směsi stejných dílů ethylacetátu a diethyletheru a promyje se dvskrát vždy po 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a Jednou 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zahusti se ve vakuu s zbytek se podrobí velmi rychlé Ohromatografii na silikagelu, za použití 5% methanolu v dichlormethanu Jako elučního činidla. Získá se 91 mg (62 %) tmavě červeného pevného produktu o teplotě táni 245 ež 250 °C.1.5 ml (26.2 mmol) of acetic acid and then 34 mg (0.49 mmol) of sodium nitrite. The reaction mixture is stirred at 2 ° C for 3.5 hours, then poured into 100 ml of a mixture of equal parts of ethyl acetate and diethyl ether and washed twice with 50 ml of saturated aqueous solution each time. aqueous sodium bicarbonate solution and once with 50 ml of saturated aqueous sodium chloride solution. The organic layer was dried over magnesium sulfate, concentrated in vacuo and the residue subjected to flash chromatography on silica gel using 5% methanol in dichloromethane as eluent. 91 mg (62%) of a dark red solid are obtained. Melting point: 245-250 ° C.
IČ (KBr-technika): 3450 (široký pás), 2925, 1779, 1669 cm1, 1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty <P ): 7,78 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,56 (s, 1H),IR (KBr): 3450 (br), 2925, 1779, 1669 cm -1, 1 H-NMR (CDCl <P), 7.78 (m, 2H), 6.77 (s, 1H) 6.56 (s, 1H).
5,99 (m, 2H), 5,70 (e, 1H), 4,89 (d, 0 3,24 Hz, 1H), 4,74 (q, 3 5,1 Hz. 1H), 4,56 (d, 3 7,8 Hz, 1H), 4,45 (t, 0 » 3,2 Hz, 1H), 4,56 (d,5.99 (m, 2H), 5.70 (e, 1H), 4.89 (d, D 3.24 Hz, 1H), 4.74 (q, 3 5.1 Hz, 1H), 4, 56 (d, δ 7.8 Hz, 1H), 4.45 (t, 0. 3.2 Hz, 1H), 4.56 (d,
- 7,8 Hz, 1H), 4,45 (t, 3 3,2 Hz, 1H), 4,34 (t, 3 7,5 Hz, 1H),7.8 Hz, 1H), 4.45 (t, 3.2 Hz, 1H), 4.34 (t, 7.5 Hz, 1H),
4,26 (d, 3 - 6,3 Hz, 1H), 4,16 (dd, 3 5,4, 2,1 Hz; 1H), 3,70 (t, 3 »4.26 (d, 3-6.3 Hz, 1H), 4.16 (dd, 3.4, 2.1 Hz; 1H), 3.70 (t, 3 »
8,5 Hz, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,42 (T, 3 11,6 Hz, 2H), 3,34 - 3,29 (m,8.5 Hz, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.42 (T, 3 11.6 Hz, 2H), 3.34-3.29 (m,
2H), 2,89 (m, 1H), 2,75 (bs. 1H), 250 (bs, 1H), 1,37 (d, 3 4,9 Hz, 3H).2H), 2.89 (m, 1H), 2.75 (bs, 1H), 250 (bs, 1H), 1.37 (d, 3 4.9 Hz, 3H).
Přiklad 2Example 2
- Oemethoxy-5'-.CC(2-chlorethyl)amlnó| karbonyljl emlnoetoposld-3/, 4'-orthochinon (IV, B«IVa, R11 »2- £(chlorathyl)amino3karbonyl)CC (2-chloroethyl) amino carbonyl] aminoetoposld-3 ', 4'-orthoquinone (IV, B-IVa, R 11 ' - 2- (chloroethyl) amino-3-carbonyl)
A. 3- £(2-Chlorethylamino)kerbonylJ amino-3,-demethoxyatopo8ÍdA. 3- [(2-Chlorethylamino) kerbonyl] amino-3 , -demethoxyathanol
K roztoku 0,40 g (0,69 mmol) 3'-aminoetoposldu ve 4 ml suchého dichlormethanu se • za.mídbáaípod dusikem při teplotě 20· °C přikape za pomoci injekční stříkačky 62 ^ul (0,76 mmol) 2-xhlorethylÍ8okyanátu. Okamžitě po přidáni se zečne tvořit bilá sraženina. Reakčni směs aa michá 4 hodiny při teplotě 20 °C, pak 15 minut při teplotě 0 °C, načež se odsaje. Po vysušeni ve vakuu ββ získá 0,32 g (68 %) špinavě biló amorfníTo a solution of 0.40 g (0.69 mmol) of 3'-aminoetoposide in 4 ml of dry dichloromethane was added dropwise under nitrogen at 20 ° C via a syringe 62 µl (0.76 mmol) of 2-chloroethyl-8-cyanate. . Immediately after addition, a white precipitate formed. The reaction mixture is stirred at 20 ° C for 4 hours, then at 0 ° C for 15 minutes and then filtered off with suction. After drying under vacuum, ββ yields 0.32 g (68%) of an off-white amorphous
CS 273 199 B2 pevné látky o teplotě táni 195 až 197 °C.CS 273 199 B2 solids having a melting point of 195 to 197 ° C.
IČ (KBr-technika)j 3400 (široký pás), 2920, 1770, 1660 cm ^H-NMR (doutorochloroform/dlmethylsulfoxíd, hodnoty cf ):IR (KBr) 3400 (broad band), 2920, 1770, 1660 cm < 1 > H-NMR (doutorochloroform / dlmethylsulfoxide, cf values):
8.97 (bs, 1H), 7,87 (β, 1H), 6,71 (a, 1H), 6,54 (t, O - 5,6 Hz, 1H),8.97 (bs, 1H), 7.87 (b, 1H), 6.71 (a, 1H), 6.54 (t, 0-5.6 Hz, 1H),
6,33 (8, 1H), 6,31 (β, 1H), 6,24 (8, 1H) , 5,78 (AOq, 3^ - 5,5 Hz, 211),6.33 (.delta., 1H), 6.31 (.beta., 1H), 6.24 (.delta., 1H), 5.78 (.alpha., 3.5-4.5 Hz, 2H),
4,79 (d, 3 - 5,3 Hz, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,51 - 4,24 (m, 4H), 4,06 -.3,98 (m, 2H), 3,61 (a, 3H), 3,45 - 3,33 (m, 6H), 3,24 - 3,12 (m, 4H), 2,80 -2,76 (m, 1H), 1,21 (d, 3 - 2,7 Hz, 1H).4.79 (d, 3 - 5.3 Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.51 - 4.24 (m, 4H), 4.06 - 3.98 (m, 2H) 1.61 (a, 3H), 3.45-3.33 (m, 6H), 3.24-3.12 (m, 4H), 2.80 -2.76 (m, 1H), 1.21 (d, 3-2.7 Hz, 1H).
Hmotové spektrumj.MH+ pro C^^H^gO^^NgCl vypočteno 678, 1828 nalezeno 678, 1826.Mass Spec . MH + calcd for C 6 HH ^ gOO^NgCl 678, 1828 found 678, 1826.
B. 5/-Demethoxy-5z- (X(2-chlorethyl)emino ] karbonyl] aminoetoposid-3z, 4,-orthochi' nonB. 5/5 Desmethoxy-z - (X (2-chloroethyl) Amino] carbonyl] amino etoposide 3 a, 4, -orthochi 'non
Opakuje se obecný postup popsaný v přikladu IA s tim rozdílem, že se namísto 3'-acetamidoatoposidu použije produkt připravený v předcházejícím odstavci, Získsná sloučenina taje ze rozkladu při teplotě 195 až 197 °C.The general procedure described in Example IA was repeated except that the product prepared in the previous paragraph was used instead of 3'-acetamidoatoposide. The obtained compound melted from decomposition at 195-197 ° C.
IČ (KBr-technika): 3400 (široký pás), 2940, 1780 cm-1.IR (KBr) 3400 (broad band), 2940, 1780 cm @ -1 .
^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty cT): 8,62 (β, 1H), 7,53 (s, 1H), 7/43 (s, 1H), 7,28 (bt, 3 - 7,2 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,98 (bs, 2H),1 H-NMR (CDCl 3): 8.62 (β, 1H), 7.53 (s, 1H), 7/43 (s, 1H), 7.28 (bt, 3-7.2 Hz) 1 H, 6.63 (s, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 5.98 (bs, 2 H),
5,59 (s, 1H), 4,95 (d, 3 - 3,1 Hz, 1H), 4,79 (m, 2H), 4,58 - 4,30 (m,5.59 (s, 1H), 4.95 (d, 3-3.1 Hz, 1H), 4.79 (m, 2H), 4.58-4.30 (m,
3H), 4,28 - 4,13 (m, 2H), 3,80 - 3,60 (bm, 7H), 3,60 - 3,25 (bm, 3H),3H), 4.28-4.13 (m, 2H), 3.80-3.60 (bm, 7H), 3.60-3.25 (bm, 3H),
2.98 (m, 1H), 1,41 (d, 3 5,1 Hz, 3H),2.98 (m, 1 H), 1.41 (d, 3 5.1 Hz, 3H),
Hmotové spektrum (FAB): m/e (relativní intenzita) 665 (MH+).FAB-MS: m / e 665 (MH < + > ).
Příklad 3Example 3
3,-Demethoxy-5,-demothyl-3,-acetylaminoetopo8id (IV, B-IBb, R1J- - acetyl) · 3 Desmethoxy-5--demothyl 3 -acetylaminoetopo8id (IV-B IBB R 1J - - acetyl) ·
Opakuje ee postup popsaný v přikladu IA za použití 65,4 yul (0,69 mmol acetanhydridu a 0,38 g (0,66 mmol) 3'-aminoetoposidu v 10 ml dichlormethanu. Produkt ziskaný po vysušeni organické fáze síranem hořečnatým a zahuštěni ve vakuu se rozpusti v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu a k roztoku sa přidá nejprve 1,5 ml (26,2 mmol) kyseliny octové a pak 0,182 g (2,64 mmol) dusitanu spdného. Tato reakce se provádí postupem popsaným v přikladu 1B. Tmavě červený pevný materiál ziskaný po velmi rychlé chromatografii se rozpusti ve 100 ml ethylacetátu, k roztoku se přidá 60 ml nasyceného vodného roztoku disiřičitanu sodného a směs se třepe až do vymizení tmavě červeného zbarvení (méně než 1 minutu). Výsledná slabě růžová organická vrstva se vyeuši síranem hořečnatým a zahusti ae ve vakuu. Zbytek se podrobí velmi rychlé chromatografii na silikagelu za použiti 4% methanolu v diohlormethanui jako elučního činidla. Získá se 73 mg (18 %) produktu ve formě žlutočerveného pevného materiálu tajícího za rozkladu při 210 až 220 °C.The procedure described in Example IA was repeated using 65.4 µl (0.69 mmol of acetic anhydride and 0.38 g (0.66 mmol) of 3'-aminoetoposide in 10 mL of dichloromethane.) The product obtained after drying the organic phase with magnesium sulfate and concentrating in Dissolve the vacuum in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran and first add 1.5 ml (26.2 mmol) of acetic acid and then 0.182 g (2.64 mmol) of nitrite nitrite, followed by the procedure described in Example 1B. The solid obtained after flash chromatography was dissolved in 100 mL of ethyl acetate, 60 mL of saturated aqueous sodium metabisulphite solution was added, and the mixture was shaken until the dark red color disappeared (less than 1 minute). The residue was subjected to flash chromatography on silica gel using 4% methanol in dichloromethane as eluent to give 73 mg (18%) of the title compound as a white solid, m.p. %) of the product as a yellow-red solid melting at 210-220 ° C.
CS 273 199 B2CS 273 199 B2
IČ (KBr-technika): 3440 (široký pás), 2945, 1775 cm1, ^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty Jf: 9,49 (ba, 2H), 6,97 (bs, 1H), 6,84 (β, 1H),IR (KBr) 3440 (broad band), 2945, 1775 cm @ -1. @ 1 H-NMR (CDCl3) .delta .: 9.49 (ba, 2H), 6.97 (bs, 1H), 6.84 (β, 1 H),
6,61 (d, O 2,0 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,20 (d, O - 2,0 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 4,94 (d, 0 - 3,6 Hz, 1H), 4,75 (q, 0 - 5,2 Hz, 1H), 4,55 - 4,39 (m, 3H), 4,30 - 4,16 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,43 - 3,29 (m, 4H), 2,98 (bm, 1H), 2,19 (β, 3H), 1,38 (d, O - 4,8 Hz, 3H).6.61 (d, O 2.0 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.20 (d, 0-2.0 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 4 94 (d, 0-3.6 Hz, 1H), 4.75 (q, 0-5.2 Hz, 1H), 4.55-4.39 (m, 3H), 4.30-4, 16 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.43-3.29 (m, 4H), 2.98 (bm, 1H), 2.19 (β, 3H), 1.38 (d, 0-4.8 Hz, 3H).
Hmotové spektrum (FAB): m/e 602 (MH+),FAB-MS: m / e 602 (MH < + > ),
Přiklad 4Example 4
3'-Demethoxy-5'-demethyl-3'- [[C.(2,2,2-trichlor)ethyl j oxy 3 karbony! 3 aminoetoposid (IV, B«IVb, R11 £(2,2,2-trichlor)athyl3 oxykarbonyl)3'-Demethoxy-5'-demethyl-3'- [[C. (2,2,2-trichloro) ethyl] oxy 3 carbonyl; Amino etoposide 3 (IV, B 'IVb, R 11 £ (2,2,2-trichloroethyl) oxycarbonyl athyl3)
A, 3z-0emethoxy-3- ETC(2,2,2-trichlor)ethyl]oxyJkarbonYl3 -aminoetoposidA, 3 from -Omethoxy-3-ETC (2,2,2-trichloroethyl) oxy] carbonyl-13-aminoetoposide
K roztoku 0,40 g (0,70 mmol) 3'-aminoetoposidu a 90 yul (1,11 mmol) pyridinu v 5 ml dichlormethanu se za michéni·pod dusíkem při teplotě 2 °C přikape pomocí injekční stříkačky 0,10 ml (0,73 mmol) trichlorethyl-chlorformiátu. Reakčni směs ββ 5 hodin miché při teplotě 2 až 10 °C, pak se k ni přidá dalších 10 ^ul trichlorethylchlorformiátu a reakčni směs se michá ještě 15 hodin při teplotě místnosti.To a solution of 0.40 g (0.70 mmol) of 3'-aminoetoposide and 90 µl (1.11 mmol) of pyridine in 5 ml of dichloromethane under stirring at 2 ° C under nitrogen is added dropwise 0.10 ml ( 0.73 mmol) of trichloroethyl chloroformate. The reaction mixture was stirred at 2-10 ° C for 5 hours, then an additional 10 µl of trichloroethyl chloroformate was added thereto, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 15 hours.
Výsledná směs ee vylije do 50 ml vody a extrahuje se třikrát vždy 50 ml dichlormethanu, Spojená organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a vyčisti ss velmi rychlou chromatografií na silikagélu ze použití 3o( methanolu v dichlormethanu jako elučniho činidla. Hlavní, méně polární produkt se izoluje, čimž se ziská 0,32 g (62 %) žluté pevné látky tající sa rozkladu nad 220 °C.The resulting mixture was poured into water (50 ml) and extracted with dichloromethane (3.times.50 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate and purified by flash chromatography on silica gel using 3o (methanol in dichloromethane as eluent). isolation to give 0.32 g (62%) of a yellow solid melting above 220 ° C.
ΐδ (KBr-technika): 3440, 2910, 1780 (široký pás), 1625, 1552 cm1, 1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty cT): 7,12 (m, 1H), 6,83 (m, 2H), 6,49 (β, 1H), 5,95 (m, 2H), 5,65 (s, 1H), 4,94 (d, 0 » 3,28 Ηζ,ΙΗ), 4,80- 4,60 (m, 4H),δδ (KBr-technique): 3440, 2910, 1780 (broad band), 1625, 1552 cm -1 , 1 H-NMR (CDCl 3): 7.12 (m, 1H), 6.83 (m, 2H) ), 6.49 (β, 1H), 5.95 (m, 2H), 5.65 (s, 1H), 4.94 (d, 0 »3.28 Ηζ, ΙΗ), 4.80-4 60 (m, 4 H),
4,54 (d, 3 - 5,3 Hz, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,23- 4,05 (m, 2H), 3,94 (s, 3H),4.54 (d, 3 - 5.3 Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.23-4.05 (m, 2H), 3.94 (s, 3H),
3,72 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,32 (m, 2H), 3,23 (dd, 3 - 14,2,3.72 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.23 (dd, 3-14.2,
5,4 Hz, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,68 (s, 1H), 2,41 (s, 1H), 1,38 (d, 3 - 2,4 Hz, 3H).5.4 Hz, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.41 (s, 1H), 1.38 (d, 3-2.4 Hz, 3H) .
Hmotové spektrum (FAB): m/e 748 (M+H)+.FAB-MS: m / e 748 (M + H) < + & gt ; .
B.3/-0emethoxy-5z-demothyl-3/- CCC(2,2,2-trichlor)ethyl]J oxy 3 -karbonyl3 aminoetoposidB.3 / -0emethoxy 5 of -demothyl-3 / - CCC (2,2,2-trichloro) ethyl] oxy J -karbonyl3 amino etoposide 3
K roztoku 0,354 g (0,473 mmol) shora připraveného etoposid-5z-trichlorethylkarbamátu a 3 ml kyseliny octová v 10 ml tetrahydrofuranu se za mícháni pod dusíkem při teplotě 2 °C přidá 0,200 g (2,90 mmol) dusitanu sodného. Reakčni směs se 3 hodiny michá, načež se výsledný červený roztok vylije do 80 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se nejprve 80 ml ethylacetátu a pak dvaň krát vždy 25 ml ethylaoetátu. Spojené organické vrstvy so promyji 50 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysuši se šíraném sodným e zahusti se ve vakuu na červeně zbarvený pevný zbytek, který se rozpustí v 7 ml tetrahydrofuranu, K roztoku se přidá 1 ml vody 8 1 ml ledové kyseliny octové, reakčni směs ss ochladl ve vodě s ledem a přidá se k ni 0,20 g (3,06 mmol) aktivovaného zinku. Reakčni směs se pak z chladiči lázně vyjme, červená barva rychle vybledne. Po 15 minutách se reakčni eměs vylije do vody a extrahuje ee třikrát ethylacetátem. Organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a produkt ee vyčisti velmi rychlou chromatografií na silikagélu za použiti 5% methanolu v dichlormethanu jako elučniho činidla. Ziská se 0,2052 g (58. %) špinavě bílého pšvnóho produktu.To a solution of 0.354 g (0.473 mmol) of the above prepared etoposide-5 from -trichloroethylcarbamate and 3 ml of acetic acid in 10 ml of tetrahydrofuran was added under stirring at nitrogen at 2 ° C 0.200 g (2.90 mmol) of sodium nitrite. The reaction mixture was stirred for 3 hours, then the resulting red solution was poured into 80 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted first with 80 mL of ethyl acetate and then twice with 25 mL of ethyl acetate. The combined organic layers are washed with 50 ml of aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulphate and concentrated in vacuo to a red solid which is dissolved in 7 ml of tetrahydrofuran. To the solution is added 1 ml of water and 1 ml of glacial acetic acid. The mixture was cooled in ice water and 0.20 g (3.06 mmol) of activated zinc was added. The reaction mixture is then removed from the cooling bath and the red color fades rapidly. After 15 minutes, the reaction mixture was poured into water and extracted three times with ethyl acetate. The organic layers were dried over magnesium sulfate and the product purified by flash chromatography on silica gel using 5% methanol in dichloromethane as eluent. 0.2052 g (58%) of an off-white solid product was obtained.
CS 273 199 B2CS 273 199 B2
IČ (KBr-technika: 3440, 2930, 1772 (široký pás), 1623 cm1.IR (KBr: 3440, 2930, 1772 (br), 1623 cm 1st
1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty ): S.12 (ba, 1H), 7,79 (bs. 1H), 7,64 (bs, 1H), 1 H-NMR (CDCl 3): δ 12 (ba, 1H), 7.79 (bs, 1H), 7.64 (bs, 1H),
6,73 (β, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,26 (β, 1H) , 6,24 (a, 1H), 5,73 (m, 2K),6.73 (β, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.26 (β, 1H), 6.24 (a, 1H), 5.73 (m, 2K),
4,75 (d, O - 3,4 Hz, 1H) , 4,76 - 4,43 (m, 4H), 4,31 (d, 0 - 7,5 Hz, 1H) ,4.75 (d, 0-3.4 Hz, 1H), 4.76-4.43 (m, 4H), 4.31 (d, 0-7.5 Hz, 1H),
4,24 - 4,15 (m, 2H), 4,02 - 3,95 (m, 2H) , 3,43 - 3,33 (m, 2H), 3,20 - 3,05 (m, 4H), 2,86 - 2,78 (m, 1H), 1,16 (d, 0 - 5,0 Hz, 3H).4.24 - 4.15 (m, 2H), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 3.20 - 3.05 (m, 4H) 1.86-2.78 (m, 1H), 1.16 (d, 0-5.0 Hz, 3H).
Hmotové spektrum (FAB)s m/e 734 (M+H)+.Mass spectrum (FAB) m / e 734 (M + H) + .
Příklad 5Example 5
3z-Demethoxy-5,-demethyl-3Áeminoetopo8id (IV, B-IVc)3 from -Demethoxy-5 , -demethyl-3-aminoetopoid (IV, B-IVc)
K roztoku 0,205 g (0,273 mmol) stoposid-dihydroxytriohlorethylkarbamátu z přikladu 4 v 5 ml tetrahydrofuranu, 0,5 ml vody a 0,5 ml ledové kyseliny octové se za mícháni při teplotě místnosti přidá 0,40 g (6,11 mmol) aktivovaného zinkového prachu. Reakčni aměe se 90 minut suspenduje v ultrazvukovém zařízeni. Z chromatografie vzorku reakční směei na tenké vrstvě eilikagelu (5% methanol v dichlormethanu) vyplývá, že vznikl produkt a nižšim R^ než má výchozí materiál, Reakční směs se vylijo do vody a čtyřikrát se extrahuje ethylaoetátem. Spojené organické extrakty se vysuší siranem sodným, zahusti se a zbytek se vyčistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu za použiti 5% methanolu v dichlormethanu jako elučniho činidla. Zieká se 29 mg (19 %) tmavého kovově šedého pevného produktu.To a solution of 0.205 g (0.273 mmol) of the stoposide dihydroxytriohloroethylcarbamate of Example 4 in 5 ml of tetrahydrofuran, 0.5 ml of water and 0.5 ml of glacial acetic acid is added, with stirring at room temperature, 0.40 g (6.11 mmol) of activated zinc dust. The reaction mixture was suspended in an ultrasonic apparatus for 90 minutes. Thin layer chromatography of the reaction mixture (5% methanol in dichloromethane) showed a product with a lower R, than the starting material. The reaction mixture was poured into water and extracted four times with ethyl acetate. The combined organic extracts were dried over sodium sulfate, concentrated and the residue purified by flash chromatography on silica gel using 5% methanol in dichloromethane as eluent. Yield: 29 mg (19%) of a dark metallic gray solid.
IČ (KBr-technika): 3434, 2923, 1767, 1734, 1486 cm1.IR (KBr): 3434, 2923, 1767, 1734, 1486 cm 1st
1H-NMR (deuterochloroform/dimethylsulfoxid, hodnoty^):@ 1 H-NMR (CDCl3, .delta.):
7,75 (bs, 1H), 6,61 (a, 1H), 6,26 (a, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,71 (m, 2H),7.75 (bs, 1H), 6.61 (a, 1H), 6.26 (a, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.71 (m, 2H),
5,67 (e, 1H), 4,70'(d, 0 « 3,2 Hz, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,45 (bs, 1H),5.67 (e, 1H), 4.70 '(d, 0 · 3.2 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.45 (bs, 1H),
4,28 (d, 0 = 7,7 Hz, 1H), 4,22 - 4,13 (m, 2H), 3,996 (m, 2H), 3,50 (bm,4.28 (d, O = 7.7 Hz, 1H), 4.22-4.13 (m, 2H), 3.996 (m, 2H), 3.50 (bm,
1H), 3,34 (m, 2H), 3,15 - 3,0 (m, 3H), 2,80 - 2,75 (m, 1H), 1,15 (d, 0 4,9 Hz, 3H).1H), 3.34 (m, 2H), 3.15-3.0 (m, 3H), 2.80-2.75 (m, 1H), 1.15 (d, D 4.9 Hz, 3H).
Hmotové spektrum (FAB): m/e - 560 (M+H)+.FAB-MS: m / e = 560 (M + H) < + & gt ; .
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS356589A CS273199B2 (en) | 1987-05-19 | 1989-06-12 | Method of epidophyllotoxine-glucoside's derivatives production that contain nitrogen |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/051,434 US4853467A (en) | 1987-05-19 | 1987-05-19 | Nitrogen containing derivatives of epipodophyllotoxin glucosides |
| CS331288A CS273185B2 (en) | 1987-05-19 | 1988-05-17 | Method of ephidophylotoxin's derivatives production that contain nitrogen |
| CS356589A CS273199B2 (en) | 1987-05-19 | 1989-06-12 | Method of epidophyllotoxine-glucoside's derivatives production that contain nitrogen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS356589A2 CS356589A2 (en) | 1990-06-13 |
| CS273199B2 true CS273199B2 (en) | 1991-03-12 |
Family
ID=25745785
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS356589A CS273199B2 (en) | 1987-05-19 | 1989-06-12 | Method of epidophyllotoxine-glucoside's derivatives production that contain nitrogen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS273199B2 (en) |
-
1989
- 1989-06-12 CS CS356589A patent/CS273199B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS356589A2 (en) | 1990-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU752187B2 (en) | Heterocyclic compounds for inhibition of gastric acid secretion, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| EP0323171B1 (en) | Novel K-252 derivatives having anti-tumor activity and pharmaceutical compositions containing them | |
| PL188173B1 (en) | 6-o-substituted ketolydes of antibacterial activity | |
| RU2074185C1 (en) | Derivative of 4-deoxy-4-epipodophyllotoxin or its pharmaceutically acceptable salt and pharmaceutical composition based on thereof | |
| EP1172107B1 (en) | Drugs containing sulfopyranosylacylglycerol derivatives | |
| JPH04504259A (en) | Erythromycin derivative | |
| US4853467A (en) | Nitrogen containing derivatives of epipodophyllotoxin glucosides | |
| HU217630B (en) | 3'-Aziridino-anthracycline derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| US3992531A (en) | 2-Substituted adenosine-5'-carboxylates in the treatment of anginal pain | |
| CS273199B2 (en) | Method of epidophyllotoxine-glucoside's derivatives production that contain nitrogen | |
| KR101478758B1 (en) | Halogenated dideoxy saccharide derivatives, preparation method and use thereof | |
| NZ225089A (en) | 3',4'-dinitrogen substituted epipodophyllotoxin glucoside derivatives and pharmaceutical compositions | |
| EP0305972A2 (en) | 3'- Demethoxyepipodophyllotoxin Glucoside Derivatives | |
| EP0873347A2 (en) | Novel amine derivatives of epipodophyllotoxin 2", 3"-dideoxyglycosides, preparation method therefor and use thereof as a drug and for treating cancer | |
| KR20000010893A (en) | Camptothcin backbone compound separated from mappia foetida and its use as therapeutic agent and drug substrate | |
| JPH11506111A (en) | Novel derivatives of swainsonine, methods for their preparation and their use as therapeutics | |
| US5034380A (en) | Alkoxymethylidene epipodophyllotoxin glucosides | |
| US20240327450A1 (en) | Glucose derivatives and anticancer agent using same | |
| Jarman | 4-Substituted nicotinic acids and nicotinamides. Part III. Preparation of 4-methylnicotinic acid riboside | |
| CA1175421A (en) | TREATMENT OF MALIGNANT TUMORS WITH 2-.beta.-D- RIBOFURANOSYLTHIAZOLE-4-CARBOXAMIDE AND RELATED COMPOUNDS | |
| WO1985001049A1 (en) | Safracine derivatives | |
| JPS63307894A (en) | Ring-reduced macrolide antibiotic | |
| AU674366B2 (en) | 1,2-Dioxane compounds | |
| IE921764A1 (en) | Preparation of 6-0-alkylelsamicin a derivatives | |
| US3206456A (en) | Purinoyl steroids |