CS273199B2 - Method of epidophyllotoxine-glucoside's derivatives production that contain nitrogen - Google Patents

Method of epidophyllotoxine-glucoside's derivatives production that contain nitrogen Download PDF

Info

Publication number
CS273199B2
CS273199B2 CS356589A CS356589A CS273199B2 CS 273199 B2 CS273199 B2 CS 273199B2 CS 356589 A CS356589 A CS 356589A CS 356589 A CS356589 A CS 356589A CS 273199 B2 CS273199 B2 CS 273199B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
compound
radical
mmol
group
Prior art date
Application number
CS356589A
Other languages
English (en)
Other versions
CS356589A2 (en
Inventor
Dolatrai M Vyas
Mark G Saulnier
John F Kadow
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/051,434 external-priority patent/US4853467A/en
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Priority to CS356589A priority Critical patent/CS273199B2/cs
Publication of CS356589A2 publication Critical patent/CS356589A2/cs
Publication of CS273199B2 publication Critical patent/CS273199B2/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká nových, dusík .obsahujících derivátů epipodofylotoxin-glukosidů, způsobu jejich výroby, jejich terapeutických použití k boji proti nádorovým chorobám a farmaceutických prostředků obsahujících tyto nové látky.
Etoposid (VP-16, vzorec la) a teniposid (VM-26, vzorec Ib) jsou klinicky používaná protinédorová činidla odvozená od přírodního lignanu podofylotoxinu vzorce II
Ve vzorci II je rovněž vyznačeno číslování poloh pro nomenklaturní účely,
Etoposid a teniposid Jsou deriváty epipodofylotoxinu, přičemž epipodofylotoxin je epimerem podofylotoxinu v polože 4. Etoposid Jsou účinné při léčbě řady nádorových onemocnění, včetně plicních nádorů z malých buněk, nelymfocytárni leukémie a nádorů varletaneseminomovéhotypu (ama Drug Evaluation, 5. vydáni, American Madical Association. 1983, Chicago, Illionis, str. 1554 - 1555).
CS 273 199 B2
Etoposid a tenipoeid, jakož i způsoby Jejich výroby popsali Keller-Ouslen a spol. v US patentovém aplau č. 3 524 844. Etopoeid-3Í 4#-chinon, odpo/idajíci niže uvedenému vzorci lila, vzniká při elektrochemické oxidaci etoposidu £>. □. M. Holthuis a spol.,
3. Electroanal. Chem, Interfacial Elektrochem., 1985, 184 (2), 317 - 3291. Ooeef Němec v US patentovém spisu č. 4 609 644 popisuje připrevu chinonu vzorce III
lila A » CH3 ; Y » H
Ayres a Lim v Cancar Chamother, Pharmacol., 7, 88 - 101 (1982) popisuji podofyloto xin odpovídejicl vzorci
(1)
Vynález popisuje protinádorovó účinné sloučeniny obecného vzorce IV
CS 273 199 B2
ve kterém
B představuje zbytek vybraný ze skupiny zahrnující zbytky vzorců. IVa, IVb a IVc
(IVa) kde , R11
znamená zbytek -CH, -CR10, n ii o o kde R10 je alkylová skupina s 1 až 5 1 až 3 atomy halogenů nebo ienyLovou
-COR10 nebo -CNHR10,
II II o o atomy uhlíku, skupinou.
(IVb) popřípadě substituovaná
Alkylovými skupinami se míní přímé nebo rozvětvené nasycené uhlíkaté řetězce, jako skupina methylová, ethylová, π-propylová a isopropylová. Atomy halogenů se míní atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Vynález rovněž popisuje farmaceutické prostředky obsahující protínádorově účinnou sloučeninu obecného vzorce IV a farmaceuticky upotřebitelný, netoxický nosič.
CS 273 199 B2
Dále vynález popisuje způsob ihibice vývoje nádorů u savců, který spočívá v tom, že se savci s takovýmto nádorem podá účinné množství protinádorově aktivní sloučeniny obecného vzorce IV.
Vlastním předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzor ce IV, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce VI
oxiduje ze vzniku produktu obecného vzorce IV, v němž B znamená zbytek vzorce IVe, který se pek poipřipadě podrobí redukci a odštěpeni ecylovó skupiny ve významu symbolu R11.
Způsob podle vynálezu tedy spočívá v modifikaci zbytku ve významu symbolu B a lze jej popsat následujícím reekčnim schématem I i
OH
OH .5 .CS 273 199 B2
Oxidaci sloučeniny obecného vzorce VI Je možno uekutočnit zo použiti kombinoco jodistanu eodného, acetonitrilu a vody nebo kombinace dusitanu sodného, kyseliny octové a tatrahydrofuranu nebo za použiti Jiných běžných oxidačních činidel.
Redukci chinonového zbytku vzorce XVa na hydrochinonový zbytek vzorce IVb lze uskutečnit katalytickou hydrogenaci nebo působením vhodného redukčního činidla, j$ko diaiřičitanu sodného.
Acylovou skupinu vs významu symbolu R^ Je možno odštěpit obvyklými metodami.
Tak například trichlorethpxykarbonylovou akupinu lze odštěpit zinkem a kyselinou octovou.
Výchozí látky obecného vzorce VI je možno vyrobit postupem popsaným v našem souvisejícím československém patentovém spisu Č. P 273 185.
Shora zmíněnou protinádorovou účinnost vykazují zejména sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce IV, v němž B představuje zbytek vzorce IVa. Tuto účinnost dokládají následující testy.
Biologická aktivita
Protinádorová účinnost reprezentativních sloučenin podle vynálezu byla hodnocena, in vitro teety cytotoxicity proti lidským a myšim liniím nádorových buněk. Jakož i proti transplantovatelné myěi leukémii P388.
Leukémie P3 88
Myšim samicím (CDF·^) ae intraperitonaálně implantuje 10 buněk aecitického nádoru myši leukémie P388 a zvířatům se podávají různé dávky testované sloučeniny. Každá dávka se testuje na 4 myšich a 10 zvířat slouží Jako kontrola (podává se jim pouze solný roztok). Testované látky aa aplikuji intraparitoneální injekci ve dnech 5 e 8 (za den 1 se považuje den implantace nádoru). Protinádorová aktivita se vyjadřuje v hodnotách T/C (%), což je procenticky vyjádřený poměr střední doby přežití skupiny ošetřené účinnou látkou k střední době přežiti kontrolní skupiny, Již se podává aolný roztok. Sloučenina, která má poměr T/C (%) rovný nebo vyšší než 125 se obecně pokládá za látku vykazující při testu na leukémii P388 výraznou protinádorovou účinnost. Pokus trvá 31 dnů a po jeho ukončeni ae zaznamená počet přežívajících zvířat.
Výsledky shora popsaného testu jsou uvedeny v následující tabulce I. Uváděj! se pouze maximální hodnoty T/C (%) a dávky, při nichž dochází k maximálnímu účinku.
Tabulka I
Protinádorová účinnost proti myši leukémii P388 sloučenina z dávka příkladu č.
(mg/kg)x) maximální hodnota
T/C (%)x)
160 (25) 2 200 (80)
125 ( > 140)
135 (275)
CS-273 199 B2
Legenda :
x) hodnoty uváděné v závorkách představuji údaje zisk8nó při použití etoposidu Jako positivní kontrolní látky ve stejném experimentu
Test cytotoxicity
Teet cytotoxicity in vitro spočívá v kultivaci různých nádorových buněk savců, včetně lidských nádorových buněk, na mlkrotitračnich deatičkách za použiti běžných metod práce 8 tkáňovými kulturami. Za použiti techniky čtyřnásobné zřeňovaci řady se stanoví pro každou sloučeninu koncentrace potřebná k inhibici růstu buněk o SO % (ICg0), Platnost této metody potvrzuje zpráva zveřejněná v Proceadinge of the American Association for Cancer Research, 1984, 25, 1891 (Abst. č. 328). Pro každou testovanou sloučeninu se používají nádorové buňky následujících typů :
myěi molnnom B16-F10,
MoeerOv nádor tlustého střeva, lidský plicni nádor SW900 a tři linie lidských nádorových buněk tlustého střeva, a to HCT-116, HCT-VN a HCT-VP, z nichž poslední dvě jeou resietsntni na teniposid (VM, resp. ětoposid VP).
Hodnoty IC5Q nižší než 500 ^ug/ml Jsou positivnim indikátorem protinádorovó účinnosti.
Hodnoty ICg0 různých sloučenin podle vynálezu proti shora uvedeným buněčným liniím jsou uvedeny v následující tabulce II.
Tabulko XX
Hodnoty IC5Q (^ug/ml) zjištěné při testu cytotoxicity in vitro sloučenina z
přikladu, č. B16-F10 HCT-116 HCT/VM34 HCT/VP35 MOSER SW900
(1) 72 66 58 84 87 80
1 81 68 64 70 71 > 188
(X) 39 53 55 77 71 ) 188
'2 38 46 53 79 77 >188
Legenda :
(x) hodnoty pro ětoposid v tomtéž pokusu jsou 2,7, 1,9 (B1S-F10), 2,1, 2,7 (HCT-116), 6,1, 3,1 (HCT/VM34), 30,41 (HCT/VP35). 39, 39 (Moser) a 67, 12,5 (SW900) (1) hodnoty pro etopoaid v tomtéž pokusu jsou7,0, 4,6 (B16-F10(, 9,6, 10,2 (HCT116), 31, 33 (HCT/VM34), 92, 51 (HCT/VP35), 126, 112 (Moser) 8 25, 65 (SW900)
Z výše uvedených testů na zvířatech vyplývá, že sloučeniny obecného vzorce IV půeobi jako účinné inhibitory nádorového bujení u savců, V souladu s tim vynález rov<5 '7 CS 273 199 B2 něž popisuje způsob inhibice nádorového bujeni u savců, spočívejici v tom, že se savci trpícímu nádorem podá účinné inhibiční dávka protinádorově aktivní sloučeniny obecného vzorce IV.
Dála vynález popisuje farmaceutické prostředky obsahující účinné inhibiční množství protinádorově aktivní sloučeniny obecného vzorce IV a farmaceuticky uspotřebitelný nosič. Tyto prostředky;je možno zpracovávat na libovolné lékové formy vhodné pro daný způsob podání. 3ako příklady zmíněných prostředků je možno uvést pevné prostředky pro orální podání, Jako tablety, kapsle, pilulky, prášky a granule, kapalná prostředky pro orálni podáni, Jeko roztoky, suspenze, sirupy a elixíry a proetň=dky pro parenterálni podáni. Jako sterilní roztoky, suspenze a emulze. Popisované prostředky lze rovněž vyrábět jeko sterilní pevné preparáty, které lze před použitím rozpustit ve sterilní vodě, ve fyziologickém eolnám roztoku nebo v jiném sterilním injekčním prostředí.
Výběr vhodných dávek a režimu dávkováni pro léčeného savce nebude odborníkům činit potíže. Oe pochopitelné, že používaná dávka se bude měnit v závislosti na charakteru použitého prostředku, na účinné látce, na způsobu podáni, na ošetřovaném rnistš, na ošetřovaném pacientovi a na typu a závažnosti onemocnění, 3e třeba mit na zřeteli i čotné další faktory modifikující působení účinné látky, jako J8ou věk, hmotnost, pohlaví, výživa, doba podáni, způsob podáni, rychlost vyměšování, stav pacienta, kombinace účinných látek, citlivost pacienta na účinnou látku a závažnost onemocněni.
Vynález ilustruji následující přiklad·/ provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Uváděné teploty tání byly stanovovány na kapilárním bodotávku (Thomas-Hoover) e nejsou korigovány. XH-NMR spektra byla měřena bu3 na spektrofotometru Bruker WM 360 nebo Varlan VX2 200, ze použiti deuterochloroformu jako vnitřního standardu). Chemické posuny jsou udávány v hodnotách Ja interakční konstanty v Hz. Tvary signálu se označuji obvyklými zkratkami 8 (einglet), d (dublet), t (triplet), q (kvaetet), m (multiplet), b (široký signál) a dd (dublet dubletů). IČ spektra byla měřena bu3 na přístroji Beckman Model 4240 nebo na přie'troji Perkin-Elmer 1800 Fourier Transform Infrared Spectrophotometer a údaje jsou udávány v cm-X. Chromatogřafie na tenké vrstvě byla prováděna na hotových deskách se silikagelem (60F-254), přičemž detekce byla prováděna UV zářením nebo/a parami jodu. Hmotová spektroskopie s vysokou a nízkou rozlišovací schopnosti byla prováděna ne přístrojích KRATOS MS 50 resp. KRATOS MS 25RFA. Velmi rychlou chromatografií se mini metoda, kterou popsali W. C. Still a spol. v 3. Org. Chem., 43, 2923 (1978). Tato chromatogřafie byla-prováděna bu3 ne silikagelu Merck (0,074 až 0.,038 mm) nebo na silikagelu Woelm (32-63 /um). Všechna odpařování rozpouštědel byla prováděna za sníženého tlaku.
Příklad 1
5'-Oemethoxy-5'-acetylaminoetopoeid-3' 4'-orthochinon (IV, B»IVa, RX1>»acotyl)
A. 3Z-Acetamldoetoposid
K roztoku 0,420 g (0,70 mmol) 3'-aminoetoposidu ve 14 ml eUQhého dlchlormethenu ae za mícháni pod dueikam při teplotě·2c!°C přikape 0,065 ml (0,69 mmol) acetanhydridu. Reakční eměe se 5,5 hodiny míchá při teplotě 2 °C a pak ee k ni přidá dalších 0,01 ml (0,11 mmol) acetanhydridu. Výsledná směs ββ 1 hodinu míchá při teplotě 2 °C,
CS 273 199 B2
S pak se vylije do roztoku tvořeného 25 ml vody e 25 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se třikrát vždy 50 ml dichlormethanu, spojené organické vrstvy se promyji nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým s zahusti se. Zbytek poskytne po velmi rychlá chromatografii na silikagelu za použiti nejprve 3% β pek 4% methanolu v dichlormethanu jako elučniho činidla 19,3 mg neidentifikovaného vedlejšího produktu (při chromatogrefii na tenké vrstvě v 5% methanolu v dichlormethanu mé Rf 0,17) a 0,328 g (73 %, sloučeniny uvedené v názvu, ve formě špinavě bílého prášku o teplotě táni 225 až 227 °C.
Při chromatogrefii na tenké vrstvě v 5% methanolu v dichlormethanu má produkt
Rf 0,14·
IČ (KBr-technika): 3350 - 3080, 2960, 1770 cm1.
1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty $)I 8,45 (β, 1H), 8,23 (bs, 1H), 6,76 (β, 1H),
6,61 (s, 1,H), 6,49 (β, 1H), 6,38 (a, 1H), 5,84 (d, 3 - 8.6 Hz, 2H),
4,86 (d, O 3,2 Hz, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,30 - 4,15 (m, 3H), 4,15 - 4,05 (m, 2H), 3,72 (a, 3H), 3,6 - 3,4 (m, 2H), 3,4 - 3,25 (m, 4H), 2,86 (m,
1H), 2,19 (β, 3H), 1,26 (d, 0 ·= 5,0 Hz, 3H).
B. 5/-Demethoxy-5*-acetamldoetoposid-3/, 4Z- orthochinon
K roztoku 0,150 g (0,244 mmol) shora připraveného 3z-ecetemidoetopo8idu v 10 ml suchého tetrahydrofuranu se za mícháni pod dusíkem při teplotě 2 °C přidá nejprve
1,5 ml (26,2 mmol) kyseliny octové a pak 34 mg (0,49 mmol) dusitanu sodného. Čirý reakčni roztok pomalu zčervená a pak,jjak reekce probíhá, postupně tmavne, Reakčni směs se 3,5 hodiny michá při teplotě 2 °C, pak eo vylije do 100 ml směsi stejných dílů ethylacetátu a diethyletheru a promyje se dvskrát vždy po 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a Jednou 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zahusti se ve vakuu s zbytek se podrobí velmi rychlé Ohromatografii na silikagelu, za použití 5% methanolu v dichlormethanu Jako elučního činidla. Získá se 91 mg (62 %) tmavě červeného pevného produktu o teplotě táni 245 ež 250 °C.
IČ (KBr-technika): 3450 (široký pás), 2925, 1779, 1669 cm1, 1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty <P ): 7,78 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,56 (s, 1H),
5,99 (m, 2H), 5,70 (e, 1H), 4,89 (d, 0 3,24 Hz, 1H), 4,74 (q, 3 5,1 Hz. 1H), 4,56 (d, 3 7,8 Hz, 1H), 4,45 (t, 0 » 3,2 Hz, 1H), 4,56 (d,
- 7,8 Hz, 1H), 4,45 (t, 3 3,2 Hz, 1H), 4,34 (t, 3 7,5 Hz, 1H),
4,26 (d, 3 - 6,3 Hz, 1H), 4,16 (dd, 3 5,4, 2,1 Hz; 1H), 3,70 (t, 3 »
8,5 Hz, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,42 (T, 3 11,6 Hz, 2H), 3,34 - 3,29 (m,
2H), 2,89 (m, 1H), 2,75 (bs. 1H), 250 (bs, 1H), 1,37 (d, 3 4,9 Hz, 3H).
Přiklad 2
- Oemethoxy-5'-.CC(2-chlorethyl)amlnó| karbonyljl emlnoetoposld-3/, 4'-orthochinon (IV, B«IVa, R11 »2- £(chlorathyl)amino3karbonyl)
A. 3- £(2-Chlorethylamino)kerbonylJ amino-3,-demethoxyatopo8Íd
K roztoku 0,40 g (0,69 mmol) 3'-aminoetoposldu ve 4 ml suchého dichlormethanu se • za.mídbáaípod dusikem při teplotě 20· °C přikape za pomoci injekční stříkačky 62 ^ul (0,76 mmol) 2-xhlorethylÍ8okyanátu. Okamžitě po přidáni se zečne tvořit bilá sraženina. Reakčni směs aa michá 4 hodiny při teplotě 20 °C, pak 15 minut při teplotě 0 °C, načež se odsaje. Po vysušeni ve vakuu ββ získá 0,32 g (68 %) špinavě biló amorfní
CS 273 199 B2 pevné látky o teplotě táni 195 až 197 °C.
IČ (KBr-technika)j 3400 (široký pás), 2920, 1770, 1660 cm ^H-NMR (doutorochloroform/dlmethylsulfoxíd, hodnoty cf ):
8.97 (bs, 1H), 7,87 (β, 1H), 6,71 (a, 1H), 6,54 (t, O - 5,6 Hz, 1H),
6,33 (8, 1H), 6,31 (β, 1H), 6,24 (8, 1H) , 5,78 (AOq, 3^ - 5,5 Hz, 211),
4,79 (d, 3 - 5,3 Hz, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,51 - 4,24 (m, 4H), 4,06 -.3,98 (m, 2H), 3,61 (a, 3H), 3,45 - 3,33 (m, 6H), 3,24 - 3,12 (m, 4H), 2,80 -2,76 (m, 1H), 1,21 (d, 3 - 2,7 Hz, 1H).
Hmotové spektrumj.MH+ pro C^^H^gO^^NgCl vypočteno 678, 1828 nalezeno 678, 1826.
B. 5/-Demethoxy-5z- (X(2-chlorethyl)emino ] karbonyl] aminoetoposid-3z, 4,-orthochi' non
Opakuje se obecný postup popsaný v přikladu IA s tim rozdílem, že se namísto 3'-acetamidoatoposidu použije produkt připravený v předcházejícím odstavci, Získsná sloučenina taje ze rozkladu při teplotě 195 až 197 °C.
IČ (KBr-technika): 3400 (široký pás), 2940, 1780 cm-1.
^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty cT): 8,62 (β, 1H), 7,53 (s, 1H), 7/43 (s, 1H), 7,28 (bt, 3 - 7,2 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,98 (bs, 2H),
5,59 (s, 1H), 4,95 (d, 3 - 3,1 Hz, 1H), 4,79 (m, 2H), 4,58 - 4,30 (m,
3H), 4,28 - 4,13 (m, 2H), 3,80 - 3,60 (bm, 7H), 3,60 - 3,25 (bm, 3H),
2.98 (m, 1H), 1,41 (d, 3 5,1 Hz, 3H),
Hmotové spektrum (FAB): m/e (relativní intenzita) 665 (MH+).
Příklad 3
3,-Demethoxy-5,-demothyl-3,-acetylaminoetopo8id (IV, B-IBb, R1J- - acetyl) ·
Opakuje ee postup popsaný v přikladu IA za použití 65,4 yul (0,69 mmol acetanhydridu a 0,38 g (0,66 mmol) 3'-aminoetoposidu v 10 ml dichlormethanu. Produkt ziskaný po vysušeni organické fáze síranem hořečnatým a zahuštěni ve vakuu se rozpusti v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu a k roztoku sa přidá nejprve 1,5 ml (26,2 mmol) kyseliny octové a pak 0,182 g (2,64 mmol) dusitanu spdného. Tato reakce se provádí postupem popsaným v přikladu 1B. Tmavě červený pevný materiál ziskaný po velmi rychlé chromatografii se rozpusti ve 100 ml ethylacetátu, k roztoku se přidá 60 ml nasyceného vodného roztoku disiřičitanu sodného a směs se třepe až do vymizení tmavě červeného zbarvení (méně než 1 minutu). Výsledná slabě růžová organická vrstva se vyeuši síranem hořečnatým a zahusti ae ve vakuu. Zbytek se podrobí velmi rychlé chromatografii na silikagelu za použiti 4% methanolu v diohlormethanui jako elučního činidla. Získá se 73 mg (18 %) produktu ve formě žlutočerveného pevného materiálu tajícího za rozkladu při 210 až 220 °C.
CS 273 199 B2
IČ (KBr-technika): 3440 (široký pás), 2945, 1775 cm1, ^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty Jf: 9,49 (ba, 2H), 6,97 (bs, 1H), 6,84 (β, 1H),
6,61 (d, O 2,0 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,20 (d, O - 2,0 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 4,94 (d, 0 - 3,6 Hz, 1H), 4,75 (q, 0 - 5,2 Hz, 1H), 4,55 - 4,39 (m, 3H), 4,30 - 4,16 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,43 - 3,29 (m, 4H), 2,98 (bm, 1H), 2,19 (β, 3H), 1,38 (d, O - 4,8 Hz, 3H).
Hmotové spektrum (FAB): m/e 602 (MH+),
Přiklad 4
3'-Demethoxy-5'-demethyl-3'- [[C.(2,2,2-trichlor)ethyl j oxy 3 karbony! 3 aminoetoposid (IV, B«IVb, R11 £(2,2,2-trichlor)athyl3 oxykarbonyl)
A, 3z-0emethoxy-3- ETC(2,2,2-trichlor)ethyl]oxyJkarbonYl3 -aminoetoposid
K roztoku 0,40 g (0,70 mmol) 3'-aminoetoposidu a 90 yul (1,11 mmol) pyridinu v 5 ml dichlormethanu se za michéni·pod dusíkem při teplotě 2 °C přikape pomocí injekční stříkačky 0,10 ml (0,73 mmol) trichlorethyl-chlorformiátu. Reakčni směs ββ 5 hodin miché při teplotě 2 až 10 °C, pak se k ni přidá dalších 10 ^ul trichlorethylchlorformiátu a reakčni směs se michá ještě 15 hodin při teplotě místnosti.
Výsledná směs ee vylije do 50 ml vody a extrahuje se třikrát vždy 50 ml dichlormethanu, Spojená organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a vyčisti ss velmi rychlou chromatografií na silikagélu ze použití 3o( methanolu v dichlormethanu jako elučniho činidla. Hlavní, méně polární produkt se izoluje, čimž se ziská 0,32 g (62 %) žluté pevné látky tající sa rozkladu nad 220 °C.
ΐδ (KBr-technika): 3440, 2910, 1780 (široký pás), 1625, 1552 cm1, 1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty cT): 7,12 (m, 1H), 6,83 (m, 2H), 6,49 (β, 1H), 5,95 (m, 2H), 5,65 (s, 1H), 4,94 (d, 0 » 3,28 Ηζ,ΙΗ), 4,80- 4,60 (m, 4H),
4,54 (d, 3 - 5,3 Hz, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,23- 4,05 (m, 2H), 3,94 (s, 3H),
3,72 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,32 (m, 2H), 3,23 (dd, 3 - 14,2,
5,4 Hz, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,68 (s, 1H), 2,41 (s, 1H), 1,38 (d, 3 - 2,4 Hz, 3H).
Hmotové spektrum (FAB): m/e 748 (M+H)+.
B.3/-0emethoxy-5z-demothyl-3/- CCC(2,2,2-trichlor)ethyl]J oxy 3 -karbonyl3 aminoetoposid
K roztoku 0,354 g (0,473 mmol) shora připraveného etoposid-5z-trichlorethylkarbamátu a 3 ml kyseliny octová v 10 ml tetrahydrofuranu se za mícháni pod dusíkem při teplotě 2 °C přidá 0,200 g (2,90 mmol) dusitanu sodného. Reakčni směs se 3 hodiny michá, načež se výsledný červený roztok vylije do 80 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se nejprve 80 ml ethylacetátu a pak dvaň krát vždy 25 ml ethylaoetátu. Spojené organické vrstvy so promyji 50 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysuši se šíraném sodným e zahusti se ve vakuu na červeně zbarvený pevný zbytek, který se rozpustí v 7 ml tetrahydrofuranu, K roztoku se přidá 1 ml vody 8 1 ml ledové kyseliny octové, reakčni směs ss ochladl ve vodě s ledem a přidá se k ni 0,20 g (3,06 mmol) aktivovaného zinku. Reakčni směs se pak z chladiči lázně vyjme, červená barva rychle vybledne. Po 15 minutách se reakčni eměs vylije do vody a extrahuje ee třikrát ethylacetátem. Organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a produkt ee vyčisti velmi rychlou chromatografií na silikagélu za použiti 5% methanolu v dichlormethanu jako elučniho činidla. Ziská se 0,2052 g (58. %) špinavě bílého pšvnóho produktu.
CS 273 199 B2
IČ (KBr-technika: 3440, 2930, 1772 (široký pás), 1623 cm1.
1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty ): S.12 (ba, 1H), 7,79 (bs. 1H), 7,64 (bs, 1H),
6,73 (β, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,26 (β, 1H) , 6,24 (a, 1H), 5,73 (m, 2K),
4,75 (d, O - 3,4 Hz, 1H) , 4,76 - 4,43 (m, 4H), 4,31 (d, 0 - 7,5 Hz, 1H) ,
4,24 - 4,15 (m, 2H), 4,02 - 3,95 (m, 2H) , 3,43 - 3,33 (m, 2H), 3,20 - 3,05 (m, 4H), 2,86 - 2,78 (m, 1H), 1,16 (d, 0 - 5,0 Hz, 3H).
Hmotové spektrum (FAB)s m/e 734 (M+H)+.
Příklad 5
3z-Demethoxy-5,-demethyl-3Áeminoetopo8id (IV, B-IVc)
K roztoku 0,205 g (0,273 mmol) stoposid-dihydroxytriohlorethylkarbamátu z přikladu 4 v 5 ml tetrahydrofuranu, 0,5 ml vody a 0,5 ml ledové kyseliny octové se za mícháni při teplotě místnosti přidá 0,40 g (6,11 mmol) aktivovaného zinkového prachu. Reakčni aměe se 90 minut suspenduje v ultrazvukovém zařízeni. Z chromatografie vzorku reakční směei na tenké vrstvě eilikagelu (5% methanol v dichlormethanu) vyplývá, že vznikl produkt a nižšim R^ než má výchozí materiál, Reakční směs se vylijo do vody a čtyřikrát se extrahuje ethylaoetátem. Spojené organické extrakty se vysuší siranem sodným, zahusti se a zbytek se vyčistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu za použiti 5% methanolu v dichlormethanu jako elučniho činidla. Zieká se 29 mg (19 %) tmavého kovově šedého pevného produktu.
IČ (KBr-technika): 3434, 2923, 1767, 1734, 1486 cm1.
1H-NMR (deuterochloroform/dimethylsulfoxid, hodnoty^):
7,75 (bs, 1H), 6,61 (a, 1H), 6,26 (a, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,71 (m, 2H),
5,67 (e, 1H), 4,70'(d, 0 « 3,2 Hz, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,45 (bs, 1H),
4,28 (d, 0 = 7,7 Hz, 1H), 4,22 - 4,13 (m, 2H), 3,996 (m, 2H), 3,50 (bm,
1H), 3,34 (m, 2H), 3,15 - 3,0 (m, 3H), 2,80 - 2,75 (m, 1H), 1,15 (d, 0 4,9 Hz, 3H).
Hmotové spektrum (FAB): m/e - 560 (M+H)+.

Claims (3)

1. Způsob výroby dusík obsehujicich derivátů epipodofylotoxin-glukosidů obecného vzorce IV
B ty
CS 273 199 B2 ve kterém
B představuje zbytek vybraný ze skupiny zahrnující zbytky vzorců IVe, IVb a IVc kde
R11
OH
-COR10 nebo
II
O (IVb).
(IVc) znamená zbytek -CH, -CR
Μ II
O o kde R10 je alkylová skupina a 1 ež 5 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná 1 až 3 atomy halogenů nebo fenýlovou skupinou.
-CNHR
II
O vyznačující es tím, ža ee sloučenina obecného vzorce VI íř
CS 273 199 B2 kde R11 má shora uvedený význam, oxiduje ze vzniku produktu obecného vzorce XV, v nímž B znamená zbytek vzorce IVa, který ae pak popřípadě podrobí redukci a odštěpení acylovó skupiny ve významu symbolu R11,
2» ZpOsob podle bodu 1, vyznačující ee tim, ža se oxidace sloučeniny obecného vzorce VI provádí působením jodiatanu sodného v přitomnosti acetonitrilu a vody nebo působením dusitanu sodného v přitomnosti kyseliny octové a tetrahydrofuranu.
3, ZpOsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že redukce meziproduktu obecného vzorce IV, v němž B znamená zbytek vzorce IVa, se provádí katalytickou hydrogenaci nebo působením disiřičltanu sodného.
CS356589A 1987-05-19 1989-06-12 Method of epidophyllotoxine-glucoside's derivatives production that contain nitrogen CS273199B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS356589A CS273199B2 (en) 1987-05-19 1989-06-12 Method of epidophyllotoxine-glucoside's derivatives production that contain nitrogen

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/051,434 US4853467A (en) 1987-05-19 1987-05-19 Nitrogen containing derivatives of epipodophyllotoxin glucosides
CS331288A CS273185B2 (en) 1987-05-19 1988-05-17 Method of ephidophylotoxin's derivatives production that contain nitrogen
CS356589A CS273199B2 (en) 1987-05-19 1989-06-12 Method of epidophyllotoxine-glucoside's derivatives production that contain nitrogen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS356589A2 CS356589A2 (en) 1990-06-13
CS273199B2 true CS273199B2 (en) 1991-03-12

Family

ID=25745785

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS356589A CS273199B2 (en) 1987-05-19 1989-06-12 Method of epidophyllotoxine-glucoside's derivatives production that contain nitrogen

Country Status (1)

Country Link
CS (1) CS273199B2 (cs)

Also Published As

Publication number Publication date
CS356589A2 (en) 1990-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU752187B2 (en) Heterocyclic compounds for inhibition of gastric acid secretion, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
EP0323171B1 (en) Novel K-252 derivatives having anti-tumor activity and pharmaceutical compositions containing them
PL188173B1 (pl) Pochodne erytromycyny, sposób wytwarzania pochodnych erytromycyny i środek o działaniu przeciwbakteryjnym
RU2074185C1 (ru) Производное 4-дезокси-4-эпиподофиллотоксина или его фармацевтически приемлемая соль и фармацевтическая композиция на его основе
US6770629B2 (en) Administration of a sulfopyranosylacylglycerol to treat certain cancers
JPH04504259A (ja) エリスロマイシン誘導体
US4853467A (en) Nitrogen containing derivatives of epipodophyllotoxin glucosides
HU217630B (hu) 3&#39;-Aziridino-antraciklin-származékok, eljárás ezek előállítására és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US3992531A (en) 2-Substituted adenosine-5&#39;-carboxylates in the treatment of anginal pain
CS273199B2 (en) Method of epidophyllotoxine-glucoside&#39;s derivatives production that contain nitrogen
KR101478758B1 (ko) 할로겐화 다이디옥시글루코오스 유도체 및 그 제조방법과 그 용도
NZ225089A (en) 3&#39;,4&#39;-dinitrogen substituted epipodophyllotoxin glucoside derivatives and pharmaceutical compositions
EP0305972A2 (en) 3&#39;- Demethoxyepipodophyllotoxin Glucoside Derivatives
EP0873347A2 (fr) Nouveaux derives amines de 2&#34;, 3&#34; didesoxyglycosides d&#39;epipodophyllotoxine, leur procede de preparation, leur utilisation comme medicament et leur utilisation destinee aux traitements anticancereux
KR20000010893A (ko) 마피아 포에티다(mappia foetida)에서 분리한캄토테신골격화합물 및 이들의 신규한 치료제 및 의약품기질로서의 용도
JPH11506111A (ja) スワインソニンの新規誘導体、それらの調製方法及び治療薬としてのそれらの使用
US5034380A (en) Alkoxymethylidene epipodophyllotoxin glucosides
US20240327450A1 (en) Glucose derivatives and anticancer agent using same
Jarman 4-Substituted nicotinic acids and nicotinamides. Part III. Preparation of 4-methylnicotinic acid riboside
CA1175421A (en) TREATMENT OF MALIGNANT TUMORS WITH 2-.beta.-D- RIBOFURANOSYLTHIAZOLE-4-CARBOXAMIDE AND RELATED COMPOUNDS
WO1985001049A1 (fr) 7erives de safracine
CZ180699A3 (cs) Nové fenantridiniové deriváty
JPS63307894A (ja) 環縮小マクロライド系抗生物質
AU674366B2 (en) 1,2-Dioxane compounds
IE921764A1 (en) Preparation of 6-0-alkylelsamicin a derivatives