JPH11506111A - スワインソニンの新規誘導体、それらの調製方法及び治療薬としてのそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は以下の式Ｉ^'で示す新規なマンノシダーゼ阻害体である。 式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ⁶の一つはアミノ、ハロ、チオール、アルコキシ、アルキル、アリール、チオアルキル、またはチオアリールであり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ⁶のその他は水素、ヒドロキシル、アミノ、ハロ、チオール、アルコキシ、アルキル、アリール、チオアルキル、またはチオアリールであり、ただし、Ｒ²およびＲ⁵の一つがヒドロキシルでありＲ²およびＲ⁵のその他がアルキルである場合にＲ³およびＲ⁶は両方水素でなく、そしてＲ¹およびＲ⁴は両方水素でなく；Ｒ³およびＲ⁶がアルキルまたはアリールでありＲ³およびＲ⁶のその他が水素またはヒドロキシルである場合にＲ²およびＲ⁵は両方水素でなく、そしてＲ¹およびＲ⁴は両方水素でなく；そしてＲ¹およびＲ⁴の一つがヒドロキシルでありＲ¹およびＲ⁴のその他がアルキルである場合にＲ²およびＲ⁵は両方水素でなく、そしてＲ³およびＲ⁶は両方水素でない。

Description

【発明の詳細な説明】 スワインソニンの新規誘導体、それらの調製方法及び治療薬としてのそれらの 使用発明の分野 本発明は、一般に、スワインソニンの新規な誘導体、それらの調製方法、およ びそれらの治療薬としての使用に関する。発明の背景 スワインソニン(Ｓwainsonine、ＳＷ)は、オーストラリア・スワインソナ・カ ネセンス(Ａustralian Ｓwainsona canescens)(Ｃolegateら、Ａust．Ｊ．Ｃh em、３２:２２５７−２２６４、１９７９)、アストラガラス(Ａstragalus)およ びオキシトロピス(Ｏxytropis)属の北米植物(Ｍolyneux ＲＪおよびＪames Ｌ Ｆ．、Ｓcience、２１５：１９０−１９１、１９８１)、およびリゾクトニア・ レグミニコラ(Ｒhizoctonia leguminicola)真菌類(Ｓchneiderら、Ｔetrahedro n、３９；２９−３１、１９８３)において見出されるインドリジジンアルカロイ ドである。このアルカロイドはゴルギ(Ｇolgi)酵素α−マンノシダーゼＩＩ、新 規に合成された糖蛋白におけるＮ−結合オリゴ糖の成熟のために要求される酵素 、の潜在的阻害体である。また、ＳＷは、薬品に晒された細胞中にオリゴマンノ ース鎖の蓄積を引き起こすリソゾームα−マンノシダーゼをブロックする(Ｔuls ianiら、Ｊ．Ｂiol．Ｃhem．、２５７:７９３６−７９３９、１９８２)。 ゴルギ・プロセシングにおけるＳＷブロックは、ヒトおよびげっ歯類細胞にお いて悪性転換の後に増大が認められてきたβ１−６ＧlcＮＡc分岐「複合型」Ｎ− 結合オリゴ糖の発現を防止する(Ｆernandesら、Ｃancer Ｒes、５１:７１８− ７２３、１９９１およびＤennis，Ｊ．Ｗ．、pp．１６１−１９４．ＣＲＣ pre ss、Ｂoca Ｒaton、１９９１)。分岐オリゴ糖は、転移性腫瘍セル・ラインにお ける体細胞突然変異による構造のロスまたはトランケーションの際に、癌の転移 において役割を果たすと考えられ、その結果、転移が著しく低減し、固形腫瘍の 成長が遅くなる(Ｄennisら、Ｓcience ２３６:５８２−５８５、１９８７および ＶanderＥlst Ｉ．およびＤennis Ｊ．Ｗ．、Ｅxp．Ｃell Ｒes、１９２:６ １２−６ １３、１９９１)。さらに、ＳＷ処理されたマウス腫瘍セルはマウスにおける組 織集落化および自発的転移アッセイの両方において転移性に劣る(Ｄennis Ｊ． Ｗ．、Ｃancer Ｒes、４６:５１３１−５１３６、１９８６およびＨumphriesら 、Ｐroc．Ｎatl．Ａcad．Ｓci．ＵＳＡ、８３:１７５２−１７５６、１９８６) 。 ＳＷは、生体外において細胞外マトリックスを通しての腫瘍セルの侵入をブロ ックすると認められてきた(Ｙegelら、Ｉnt．Ｊ．Ｃancer、４４:６８５−６９ ０、１９８９およびＳeftorら、Ｍelanoma Ｒes、１:５３−５４、１９９１)。 ＳＷは無胸線ヌードマウスに経口または小形浸透圧ポンプにより投与され、マウ スにおいてヒトＭeＷo黒色腫及びＨＴ２９m結腸カルチノーマ腫瘍異種移植の成 長速度を阻害した(Ｄennisら、Ｊ．Ｎatl．Ｃancer Ｉnst．、８１：１０２８ −１０３３、１９８９およびＤennisら、Ｃancer Ｒes、５０:１８６７−１８ ７２、１９９０)。 アルカロイドはマウス中の細胞免疫にポジティブな効果を有する(Ｈumphries Ｍ．Ｊ．およびＯlden Ｋ．、Ｐharmacol Ｔher．、４４:８５−１０５、１ ９８９、およびＯldenら、Ｐharmacol Ｔher、５０:２８５−２９０、１９９１ に再掲載)。特に、ＳＷは、化学的に引き起こされおよび腫瘍に伴う免疫抑制を 共に軽減し(Ｈinoら、Ｊ．Ａntibiot．(Ｔokyo)、３８:９２６−９３５、１９８ ５)、ＮＫ細胞(Ｈumphriesら、Ｃancer Ｒes．、４８:１４１０−１４１５、１ ９８８)およびＬＡＫ細胞の活性(ＹagitaＭおよびＳakselaＥ．、Ｓcand．Ｊ． Ｉmmunol.、３１:２７５−２８２、１９９０)を増大させ、および脾性および骨 髄(ＢＭ)細胞増殖を増大させる(Ｗhiteら、Ｂiochem．Ｂiophys．Ｒes．Ｃommun ．、１５０；６１５−６２５、１９８８；Ｂowlinら、Ｃancer Ｒes ４９、４ １０９−４１１３、１９８９、およびＷhiteら、Ｃancer Ｃommun、３:８３−９ １、１９９１)と認められてきた。また、ＳＷは、サイクル特異的および非特異 的な化学治療薬の両方を用いる治療の後、マウスにおいて血液回復性であること が示されている(Ｏredipeら、Ｊ．Ｎatl．Ｃancer Ｉnst、８３:１１４９−１ １５６、１９９１)。 日本国特許出願第Ｊ６１２７７６６８５号には、免疫調節に有用として報告さ れるインドリジジン誘導体が記載されており、これは１日約０．１〜１００ml／ kg の投与量で経口または非経口で投与できる。また、インドリジジン誘導体が抗腫 瘍剤、抗微生物剤または抗炎症剤と組み合わせて用いうることも報告されている 。 スワインソニンの２および８炭素におけるカルボノイルオキシ置換体は、生体 外おいてジャック・ビーン(Ｊack Ｂean)およびＭＤＡＹ−Ｄ２腫瘍セルリソゾ ームマンノシダーゼについて阻害活性を２〜３オーダーの大きさで(by２〜３ord ers of magnitude)低減すると報告されている。しかしながら、スワインソニ ンの２−p−ニトロベンゾイルオキシ、２−オクタノイルオキシ−および２−ブ タノイルオキシ誘導体は成育可能ＭＤＡＹ−Ｄ２腫瘍細胞におけるゴルギ・オリ ゴ糖プロセシングの阻害体としての完全な活性を維持する。オリゴ糖プロセシン グの阻害は、エステラーゼ阻害体ジエチルp-ニトロフェニルホスフェートにより 低減され、このことは、この化合物は生体外においてマンノシダーゼの比較的乏 しい阻害体であるけれども、この化合物はＳＷと同等の速度で細胞に入り、細胞 エステラーゼによりＳＷに変換されることを示す。より親油性エステルである２ −ベンゾイルオキシ−ＳＷ、２−トルオイルオキシ−ＳＷ、８−パルミトイルオ キシ−ＳＷおよび８−ミリスチノイルオキシ−ＳＷは、ゴルギ・オリゴ糖プロセ シングの阻害について少なくとも１０倍高いＩＣ₅₀値を示し、これは、おそらく この化合物が腫瘍細胞の中へ侵入する効率が低いためと考えられる。ＳＷの抗転 移活性及び２つのアナログを試験し、培養腫瘍細胞におけるゴルギ・オリゴ糖プ ロセシングの阻害についてＩＣ₅₀と相関することが示された。生体内において、 ＳＷおよびアナログはマウスに腹腔内的に投与され、骨髄細胞増殖の刺激剤とし て同等の活性を有することが見出された(Ｄennis、Ｊ．Ｗ．ら、Ｂiochemical Ｐharmacology、４６:１４５９−１４６６、１９９３)。発明の要旨 本発明者らは、発明者らにより開発された特定のスワインソニンの誘導体が改 良された薬学特性および低減された副作用を有する薬品およびプロドラッグとし て用いるのに理想的に適することを見出だした。また、本発明者らは、上記誘導 体が実質的にリソゾームマンノシダーゼ活性を阻害しないことを確認した。リソ ゾーム・マンノシダーゼ阻害活性はスワインソニンの望ましくない副作用である 。 総括的に言えば、本発明は、以下の式Ｉ'の化合物に関する。 式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ⁶の一つはアミノ、ハロ、チオール、 アルコキシ、アルキル、アリール、チオアルキル、またはチオアリールであり、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ⁶のその他は水素、ヒドロキシル、アミノ、 ハロ、チオール、アルコキシ、アルキル、アリール、チオアルキル、またはチオ アリールであり、ただし、Ｒ²およびＲ⁵の一つがヒドロキシルでありＲ²および Ｒ⁵のその他がアルキルである場合にＲ³およびＲ⁶は両方水素でなく、そしてＲ¹ およびＲ⁴は両方水素でなく；Ｒ³およびＲ⁶がアルキルまたはアリールでありＲ³ およびＲ⁶のその他が水素またはヒドロキシルである場合にＲ²およびＲ⁵は両方 水素でなく、そしてＲ¹およびＲ⁴は両方水素でなく；そしてＲ¹およびＲ⁴の一つ がヒドロキシルでありＲ¹およびＲ⁴のその他がアルキルである場合にＲ²および Ｒ⁵は両方水素でなく、そしてＲ³およびＲ⁶は両方水素でない。 本発明は以下の式Ｉの化合物に関する。 式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は同一でも異なってもよく、水素、ヒドロキシル、ハ ロ、アミノ、またはアルコキシであり、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ⁶の少なくとも一つ はアルキルまたはアリールであり、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ⁶のその他は水素であり 、ただし、Ｒ²およびＲ⁵の一つがヒドロキシルでありＲ²およびＲ⁵のその他がア ルキルである場合にＲ³およびＲ⁶は両方水素でなく、そしてＲ¹およびＲ⁴は両方 水素でなく；Ｒ³ およびＲ⁶の一つがアルキルまたはアリールでありＲ³およびＲ⁶のその他が水素 またはヒドロキシルである場合にＲ²およびＲ⁵は両方水素でなく、そしてＲ¹お よびＲ⁴は両方水素でなく；そしてＲ¹およびＲ⁴の一つがヒドロキシルでありＲ¹ およびＲ⁴のその他がアルキルである場合にＲ²およびＲ⁵は両方水素でなくＲ³お よびＲ⁶は両方水素でない。 本発明の実施態様において、式Ｉの化合物は、以下の態様で提供される。すな わち、Ｒ₁、Ｒ²、およびＲ³の一つまたは二つが同一でも異なってもよく、ヒド ロキシル、ハロ、アミノ、またはアルコキシであり、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³のそ の他がヒドロキシルまたは水素であり、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ⁶の一つがアルキル またはアリールであり、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ⁶のその他が水素である。 式Ｉ'およびＩの化合物は当業者に知られ理解される方法および技術を用いて 調製できる。 さらに、本発明は、患者の免疫系を刺激し、増殖性疾患、または微生物感染を 治療するための方法に関し、本発明の式Ｉ'および式Ｉの化合物を効果量投与す ることを包含する。また、本発明は免疫系の刺激、および／または増殖性疾患お よび微生物感染の治療のための薬品の調製に式Ｉ'または式Ｉの化合物を使用す ることに関する。 また、本発明は遊離のヒドロキシルがエステル化された式Ｉ'または式Ｉの化 合物をプロドラッグとして使用することに関する。 本発明のこのようなおよび他の局面は、以下の詳細な説明および添付の図面を 参照することにより明らかになるであろう。さらに、ここに参照として示される 種々の文献は、その内容が援用される。図面の簡単な説明 本発明は、図面を参照することによりより良好に理解される。 図１はスワインソニンを調製するための新規反応の化学式ダイヤグラムである 。発明の詳細な説明 Ｉ．本発明の化合物 すでに述べたように、本発明は式Ｉ'の化合物に関する。 式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ⁶の一つはアミノ、ハロ、チオール、 アルコキシ、アルキル、アリール、チオアルキル、またはチオアリールであり、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ⁶のその他は水素、ヒドロキシル、アミノ、 ハロ、チオール、アルコキシ、アルキル、アリール、チオアルキル、またはチオ アリールであり、ただし、Ｒ²およびＲ⁵の一つがヒドロキシルでありＲ²および Ｒ⁵のその他がアルキルである場合にＲ³およびＲ⁶は両方水素でなく、そしてＲ¹ およびＲ⁴は両方水素でなく；Ｒ³およびＲ⁶がアルキルまたはアリールでありＲ³ およびＲ⁶のその他が水素またはヒドロキシルである場合にＲ²およびＲ⁵は両方 水素でなく、そしてＲ¹およびＲ⁴は両方水素でなく；そしてＲ¹およびＲ⁴の一つ がヒドロキシルでありＲ¹およびＲ⁴のその他がアルキルである場合にＲ²および Ｒ⁵は両方水素でなく、そしてＲ³およびＲ⁶は両方水素でない。 一実施態様では、式Ｉ'の化合物は、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ⁶が アミノ、ハロ、アルコキシ、アルキル、アリール、チオール、チオアルキル、ま たはチオアリールであり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ⁶の二つがヒドロ キシルであり、そしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ⁶のその他が水素、ヒ ドロキシル、アミノ、ハロ、アルコキシ、アルキル、アリール、チオール、チオ アルキル、またはチオアリールとして提供される。 特に、本発明は式Ｉの化合物に関する。 式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は同一でも異なってもよく、水素、ヒドロキシル、ハ ロ、アミノ、またはアルコキシであり、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ⁶の少なくとも一つ はアルキルまたはアリールであり、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ⁶のその他は水素であり 、ただし、Ｒ²およびＲ⁵の一つがヒドロキシルでありＲ²およびＲ⁵のその他がア ルキルである場合にＲ³およびＲ⁶は両方水素でなく、そしてＲ¹およびＲ⁴は両方 水素でなく；Ｒ³およびＲ⁶の一つがアルキルまたはアリールでありＲ³およびＲ⁶ のその他が水素またはヒドロキシルである場合にＲ²およびＲ⁵は両方水素でなく 、そしてＲ¹およびＲ⁴は両方水素でなく；そしてＲ¹およびＲ⁴の一つがヒドロキ シルでありＲ¹およびＲ⁴のその他がアルキルである場合にＲ²およびＲ⁵は両方水 素でなくＲ³およびＲ⁶は両方水素でない。 本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物が提供される。 式中、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³の一つまたは二つは同一でも異なってもよく、ヒド ロキシル、ハロ、アミノ、チオール、チオアルキル、チオアリール、またはアル コキシであり、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³のその他はヒドロキシルまたは水素であり 、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ⁶の一つはアルキルまたはアリールであり、Ｒ⁴、Ｒ⁵、お よびＲ⁶のその他は水素であるが、ただし、Ｒ²がヒドロキシルでありＲ⁵がアル キルである場合；Ｒ⁶がアルキルまたはアリールでありＲ³が水素またはヒドロキ シルである場合；またはＲ¹がヒドロキシルでありＲ⁴がアルキルである場合に、 Ｒ²およびＲ⁵は両方水素でなく、Ｒ³およびＲ⁶は両方水素でなく、そしてＲ¹お よびＲ⁴は両方水素でない。 ここで用いる「アルキル」という用語は、不飽和を含んでも含まなくてもよい直 鎖または分岐鎖炭化水素ラジカル(すなわち、アルカン、アルケンまたはアルキ ン)であり、これらはたとえば、スルホン酸またはカルボン酸、スルホン酸また はカルボン酸エステル、アルコキシエーテル、チオエーテル、スルホン、スルホ キシ ド、アミン、アミド、ヒドラジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、またはグ アニジドのような他の化学官能基を含んでよく、そして１〜２０個の炭素原子を 有する。また、「アルキル」はシクロアルキル基を含む。アルキル基の例はメチル 、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−プロピル、１−ブチ ル、プロペン、ブテン、シクロヘキセン、エチレン、プロピンメチルシクロプロ ピル、メチルシクロヘキシル、およびシクロブチルである。ここで用いる「アリ ール」という用語は、ベンゼンの環構造特性を有するラジカルをいう。アリール 基の例は、ベンジル、pＮＯ−ベンジル、p−メトキシベンジルである。「アルコ キシ」という用語は、そのエーテル酸素由来の遊離原子価結合を有するエーテル 酸素を通して結合されたアルキルまたはアリールからなる置換基を有する。アル コキシ基の例はＯ−メチル、Ｏ−アリル、Ｏ−プロピル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−p −ＮＯ₂−ベンジルおよびＯ−p−メチル−ベンジルである。「ハロゲン」という用 語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の部類の成員を言う。「アミノ」と言う用 語は、窒素原子(Ｎ)が水素、アルキルまたはアリールといずれかの組み合わせに おいて結合した化学官能基を言い、一般式−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹[式中、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹ は水素、アルキルまたはアリールのいずれかの組み合わせでありうる。]で示さ れるものである。必要に応じて、窒素原子の１置換基はヒドロキシル基(−ＯＨ) であり得、ヒドロキシルアミンとして知られるアミンを提供する。アミノ基の例 は、アミノ(−ＮＨ₂)；メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、シクロ プロピルアミン、ベンジルアミン、アリルアミンおよびヒドロキシルアミンであ る。「チオアルキル」の用語は、硫黄原子(Ｓ)がアルキル基に結合した化学官能基 であり、一般化学式−ＳＲ¹²[式中、Ｒ¹²はアルキル基である。]で示されるもの である。チオアルキル基の例は、チオメチルおよびチオエチル、チオメトキシメ チル、チオシクロヘキシル、チオプロペン、チオクロロメチルである。「チオア リール」と言う用語は、硫黄原子(Ｓ)がアリール基に結合した化学官能基を有し 、一般化学式−ＳＲ¹³[式中、Ｒ¹³はアリール基である。]で示されるものである 。チオアリール基の例は、チオフェニル、チオ−パラ−クロロフェニル、チオベ ンジル、およびチオ−パラ−ニトロベンジルである。 幾つかのアルキルまたはアリール基、特に不飽和またはたとえば、ハロ、カル ボキシル、ヒドロキシル、アルコキシ、アジド、ニトロ、またはアミノのような 他の化学官能基を含むものは、ハロ、カルボキシ、チオール、ニトロ、アミノ、 アルキル、エポキシ、カルボニル、ハロホルミルのような官能基でさらに置換ま たは誘導化されうる。 本発明の１実施態様では、Ｒ⁶がアルキルまたはアリールであり、Ｒ¹およびＲ² がヒドロキシル、ハロ、アミノ、チオール、チオアルキル、チオアリール、ま たはアルコキシであり、Ｒ³が水素、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、および アミノであり、そしてＲ⁴およびＲ⁵が水素である式Ｉの化合物が提供される。他 の態様では、Ｒ⁵がアルキルまたはアリールであり、Ｒ¹およびＲ²がヒドロキシ ル、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルコキシ、ハロ、またはアミノ であり、Ｒ³が水素、ヒドロキシル、チオール、チオアルキル、チオアリール、 アルコキシ、ハロ、およびアミノ、好ましくはヒドロキシル、アルコキシ、ハロ 、およびアミノであり、そしてＲ⁴およびＲ⁶が水素、アルキルまたはアリール、 好ましくは水素である式Ｉの化合物が提供される。さらに他の態様では、Ｒ⁴が アルキルまたはアリールであり、Ｒ¹およびＲ²がヒドロキシル、チオール、チオ アルキル、チオアリール、アルコキシ、ハロまたはアミノ、好ましくはヒドロキ シル、アルコキシ、ハロ、およびアミノであり、Ｒ³が水素、ヒドロキシル、ア ルコキシ、ハロまたはアミノであり、そしてＲ⁵およびＲ⁶が水素、アルキルまた はアリール、好ましくは水素である式Ｉの化合物が提供される。 本発明の好ましい態様では、式Ｉの化合物は、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶の一つがア ルキルまたはアリールであり、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶のその他が水素であり、Ｒ¹お よびＲ²がヒドロキシルであり、そしてＲ³が水素またはヒドロキシルである化合 物として提供される。式Ｉの化合物のこのようなデオキシ体はリソゾーム・マン ノシダーゼ活性を実質的に阻害しないが、かかる阻害はスワインソニンの望まし くない副作用である。 本発明の式Ｉ'または式Ｉの特に好ましい化合物は、１)Ｒ⁶がアルキルまたは アリールであり、Ｒ²およびＲ³がヒドロキシルであり、Ｒ⁴およびＲ⁵が水素であ り、 そしてＲ¹がヒドロキシル、アルコキシ、チオール、チオアルキル、チオアリー ル、ハロまたはアミノである；２)Ｒ⁶がアルキルまたはアリールであり、Ｒ¹お よびＲ³がヒドロキシルであり、Ｒ⁴およびＲ⁵が水素であり、そしてＲ²がヒドロ キシル、アルコキシ、チオール、チオアルキル、チオアリール、ハロまたはアミ ノである；３)Ｒ⁶がアルキルまたはアリールであり、Ｒ¹およびＲ²がヒドロキシ ルであり、Ｒ⁴およびＲ⁵が水素であり、そしてＲ³がヒドロキシル、アルコキシ 、チオール、チオアルキル、チオアリール、ハロまたはアミノである；４)Ｒ⁵が アルキルまたはアリールであり、Ｒ²およびＲ³がヒドロキシルであり、Ｒ⁴およ びＲ⁶が水素であり、そしてＲ¹がヒドロキシル、アルコキシ、チオール、チオア ルキル、チオアリール、ハロまたはアミノである；５)Ｒ⁵がアルキルまたはアリ ールであり、Ｒ¹およびＲ³がヒドロキシルであり、Ｒ⁴およびＲ⁶が水素であり、 そしてＲ²がヒドロキシル、アルコキシ、チオール、チオアルキル、チオアリー ル、ハロまたはアミノである；６)Ｒ⁵がアルキルまたはアリールであり、Ｒ¹お よびＲ²がヒドロキシルであり、Ｒ⁴およびＲ⁶が水素であり、そしてＲ³がヒドロ キシル、アルコキシ、チオール、チオアルキル、チオアリール、ハロまたはアミ ノである；７)Ｒ⁴がアルキルまたはアリールであり、Ｒ²およびＲ³がヒドロキシ ルであり、Ｒ⁵およびＲ⁶が水素であり、そしてＲ¹がヒドロキシル、アルコキシ 、チオール、チオアルキル、チオアリール、ハロまたはアミノである；８)Ｒ⁴が アルキルまたはアリールであり、Ｒ¹およびＲ³がヒドロキシルであり、Ｒ⁵およ びＲ⁶が水素であり、そしてＲ²がヒドロキシル、アルコキシ、チオール、チオア ルキル、チオアリール、ハロまたはアミノである；９)Ｒ⁴がアルキルまたはアリ ールであり、Ｒ¹およびＲ²がヒドロキシルであり、Ｒ⁵およびＲ⁶が水素であり、 そしてＲ³がヒドロキシル、アルコキシ、チオール、チオアルキル、チオアリー ル、ハロまたはアミノである；１０)Ｒ⁶がアルキルまたはアリールであり、Ｒ² がヒドロキシルであり、Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵が水素であり、そしてＲ¹がヒドロ キシル、アルコキシ、チオール、チオアルキル、チオアリール、ハロまたはアミ ノである；１１)Ｒ⁶がアルキルまたはアリールであり、Ｒ¹がヒドロキシルであ り、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が水素であり、そしてＲ²がヒドロキシル、アルコキシ、 チオール、チオアルキル、チオアリール、ハロまたはアミノである； １２)Ｒ⁵がアルキルまたはアリールであり、Ｒ²がヒドロキシルであり、Ｒ³、Ｒ⁴ 、およびＲ⁶が水素であり、そしてＲ¹がヒドロキシル、アルコキシ、チオール 、チオアルキル、チオアリール、ハロまたはアミノである；１３)Ｒ⁵がアルキル またはアリールであり、Ｒ¹がヒドロキシルであり、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁶が水素で あり、そしてＲ²がヒドロキシル、アルコキシ、チオール、チオアルキル、チオ アリール、ハロまたはアミノである；１４)Ｒ⁴がアルキルまたはアリールであり 、Ｒ²がヒドロキシルであり、Ｒ³、Ｒ⁵およびＲ⁶が水素であり、そしてＲ¹がヒ ドロキシル、アルコキシ、チオール、チオアルキル、チオアリール、ハロまたは アミノである；または、１５)Ｒ⁴がアルキルまたはアリールであり、Ｒ¹がヒド ロキシルであり、Ｒ³、Ｒ⁵およびＲ⁶が水素であり、そしてＲ²がヒドロキシル、 アルコキシ、チオール、チオアルキル、チオアリール、ハロまたはアミノである ものである。 式Ｉ'または式Ｉにおいて非対称置換炭素原子のために、式Ｉ'または式Ｉの化 合物は光学活性体として単離されて、またはラセミ体として存在しうることが理 解される。本発明はジアステレオマーの混合物、および個々のジアステレオマー の形態としての式Ｉ'または式Ｉの化合物を包含し、そして本発明がエナンチオ マーの混合物として、および個々のエナンチオマーの形態の式Ｉ'または式Ｉの 化合物を包含することも理解されるべきである。(Ｓ)−異性体および(Ｒ)−異性 体は、キラル中心のファシル・エピメリゼーション(facile epimerization)に より変換可能であることが理解されるべきであり、従って、式Ｉ'または式Ｉの( Ｓ)−および(Ｒ)−異性体の混合物としての式Ｉ'または式Ｉの化合物を含む調製 が本発明の視野に含まれる。 したがって、本発明は本発明の化合物のすべての光学異性体およびそれらのラ セミ体に向けられており、それら化合物のここに示す化学式は表示された化合物 のすべての可能な光学異性体を包含することが意図される。 また、本発明は本発明の式Ｉ'または式Ｉの化合物の塩およびエステルに向け られる。 ＩＩ．化合物を調製する方法 本発明の式Ｉ'および式Ｉの化合物は当業者によく知られおよび理解される方 法 および技術を用いることにより調製することができる。例示のために、本発明の 式Ｉの化合物の調製に用いうる幾つかの方法をここに以下説明する。 式Ｉの化合物は以下のようにして調製される。 (a)Ｒ⁶がアルキルまたはアリールである式Ｉの化合物を所望する場合は、Ｒ¹' 、Ｒ²'、およびＲ³'がヒドロキシルであり、そしてＲ⁴'、Ｒ⁵'、およびＲ⁶'が水 素であり、Ｒ¹'およびＲ²'においてブロックされている式ＩＩの化合物 を適切な酸化剤およびグリニヤ試薬と反応させ、Ｒ¹'およびＲ²'を脱ブロックし て、Ｒ⁶がアルキルまたはアリールであり、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³がヒドロキシル であり、およびＲ⁴およびＲ⁵が水素である式Ｉの化合物を提供するか；または、 必要に応じて、Ｒ³'をブロックし、Ｒ¹'を脱ブロックし、そしてＲ¹'における遊 離のヒドロキシルをアルコキシ、チオール、チオアルキル、チオアリール、ハロ 、またはアミノで置換し、そしてＲ²'およびＲ³'を脱ブロックして、Ｒ⁶がアル キルまたはアリールであり、Ｒ¹がアルコキシ、チオール、チオアルキル、チオ アリール、ハロ、またはアミノであり、Ｒ²およびＲ³がヒドロキシルであり、そ してＲ⁴およびＲ⁵が水素である式Ｉの化合物を提供するか；または、必要に応じ て、Ｒ³'をブロックし、Ｒ²'を脱ブロックし、Ｒ²'における遊離のヒドロキシル をアルコキシ、チオール、チオアルキル、チオアリール、ハロまたはアミノで置 換し、そしてＲ¹'およびＲ³'を脱ブロックして、Ｒ⁶がアルキルまたはアリール であり、Ｒ²がアルコキシ、チオール、チオアルキル、チオアリール、ハロまた はアミノであり、Ｒ¹およびＲ³がヒドロキシルであり、そしてＲ⁴およびＲ⁵が水 素である式Ｉの化合物を提供するか；または、必要に応じて、Ｒ¹'を脱ブロック し、Ｒ¹'における遊離のヒドロキシルをアルコキシ、チオール、チオアルキル、 チオアリール、ハロ、またはアミノで置換し、そしてＲ³'を脱ブロックして、Ｒ⁶ がアルキルまたはアリールであり、 Ｒ¹およびＲ²が同一でも異なってもよく、アルコキシ、チオール、チオアルキル 、チオアリール、ハロ、またはアミノであり、Ｒ³がヒドロキシルであり、Ｒ⁴お よびＲ⁵が水素である式Ｉの化合物を提供し； Ｒ¹'、Ｒ²'およびＲ³'がヒドロキシルであり、Ｒ⁴'、Ｒ⁵'およびＲ⁶'が水素で ある式ＩＩの化合物を反応させ、Ｒ¹'およびＲ²'におけるヒドロキシルが、たと えばイソプロピリデネーションにより保護され、Ｒ³'におけるヒドロキシルがつ いでケトンに酸化され、そしてたとえばグリニヤまたは有機リチウム試薬と反応 せられ、Ｒ¹'およびＲ²'が脱ブロックされ、Ｒ²'およびＲ³'におけるヒドロキシ ルがブロックされ、そしてＲ¹'におけるヒドロキシル基が一時的に保護されるか チオール、アルコキシ、チオール、チオアルキル、チオアリール、ハロまたはア ミノで置換され、Ｒ²'およびＲ³'は共にまたは順次脱ブロックされ、必要に応じ てこれらのヒドロキシルは水素に変換され、Ｒ¹'、Ｒ²'またはＲ³'におけるいず れか残存の望ましくない保護基が必要に応じて共にまたは順次除去されて、Ｒ⁶ がアルキルまたはアリールであり、Ｒ⁴およびＲ⁵が水素であり、Ｒ¹がヒドロキ シル、ハロ、チオール、アルコキシ、チオアルキル、チオアリール、またはアミ ノであり、Ｒ²およびＲ³が同一でも異なってもよく、ヒドロキシルまたは水素で ある式Ｉの化合物が提供され； Ｒ¹'，Ｒ²'およびＲ³'がヒドロキシルであり、Ｒ⁴'、Ｒ⁵'およびＲ⁶'が水素で ある式ＩＩの化合物を反応させ、Ｒ¹'およびＲ²'におけるヒドロキシルが保護さ れ、Ｒ³'におけるヒドロキシルがついでケトンに酸化され、そしてたとえばグリ ニヤまたは有機リチウム試薬と反応せられ、Ｒ¹'およびＲ²'が脱ブロックされ、 Ｒ¹'およびＲ³'におけるヒドロキシルがブロックされ、Ｒ²'におけるヒドロキシ ル基が一時的に保護されるかチオール、アルコキシ、チオアルキル、チオアリー ル、ハロまたはアミノで必要に応じて置換され、Ｒ¹'およびＲ³'が共にまたは順 次脱ブロックされ、そしてこれらのヒドロキシルが必要に応じて水素に変換され 、Ｒ¹'、Ｒ²'またはＲ³'におけるいずれか残存の望ましくないヒドロキシル保護 基がついで、必要に応じて共にまたは順次除去されて、Ｒ⁶がアルキルまたはア リールであり、Ｒ⁴およびＲ⁵が水素であり、Ｒ²がヒドロキシル、ハロ、チオー ル、アルコキシ、 チオアルキル、チオアリール、またはアミノであり、Ｒ¹およびＲ³が同一でも異 なってもよく、ヒドロキシルまたは水素である式Ｉの化合物が提供され； Ｒ¹'、Ｒ²'およびＲ³'がヒドロキシルであり、Ｒ⁴'、Ｒ⁵'、およびＲ⁶'が水素 である式ＩＩの化合物を反応させ、Ｒ¹'およびＲ²'におけるヒドロキシルが保護 され、Ｒ³'におけるヒドロキシルがついでケトンに酸化され、そしてたとえばグ リニヤまたは有機リチウム試薬と反応せられ、Ｒ³'におけるヒドロキシル基が一 時的に保護されるかまたは必要に応じてチオール、アルコキシ、チオアルキル、 チオアリール、ハロまたはアミノで置換され、Ｒ¹'およびＲ²'が共にまたは順次 脱ブロックされ、そしてこれらのヒドロキシルが必要に応じてＨに変換され、Ｒ¹ '、Ｒ²'、またはＲ³'におけるいずれか残存の望ましくない保護基がついで、共 にまたは順次必要に応じて除去されて、Ｒ⁶がアルキルまたはアリールであり、 Ｒ⁴およびＲ⁵が水素であり、Ｒ³がヒドロキシル、ハロ、チオール、アルコキシ 、チオアルキル、チオアリール、またはアミノであり、Ｒ¹およびＲ²が同一でも 異なってもよく、ヒドロキシルまたは水素である式Ｉの化合物が提供され； Ｒ¹'、Ｒ²'およびＲ³'がヒドロキシルであり、Ｒ⁴'、Ｒ⁵'およびＲ⁶'が水素で ある式ＩＩの化合物を反応させ、Ｒ¹'およびＲ²'におけるヒドロキシルがブロッ クされ、Ｒ³'におけるヒドロキシルがついでケトンに酸化され、たとえば、グリ ニヤまたは有機リチウム試薬と反応せられ、Ｒ³'におけるヒドロキシル基が一時 的に保護されるかまたは水素に変換され、Ｒ¹'およびＲ²'が共にまたは順次必要 に応じて脱ブロックされ、そしてこれらの開放されたヒドロキシルが必要に応じ てチオール、アルコキシ、チオアルキル、チオアリール、ハロまたはアミノで置 換され、Ｒ¹'、Ｒ²'またはＲ³'におけるいずれか残存の望ましくない保護基が、 ついで、共にまたは順次必要に応じて除去されて、Ｒ⁶がアルキルまたはアリー ルであり、Ｒ⁴およびＲ⁵が水素であり、Ｒ¹およびＲ²がヒドロキシル、ハロ、チ オール、アルコキシ、チオアルキル、チオアリールまたはアミノであり、Ｒ³が ヒドロキシルまたは水素である式Ｉの化合物が提供され； Ｒ¹'、Ｒ²'、およびＲ³'がヒドロキシルであり、Ｒ⁴'、Ｒ⁵'およびＲ⁶'が水素 である式ＩＩの化合物を反応させ、Ｒ¹'およびＲ²'におけるヒドロキシルがブロ ック され、Ｒ³'におけるヒドロキシルがついでケトンに酸化され、そしてたとえばグ リニヤまたは有機リチウム試薬と反応せられ、Ｒ³'におけるヒドロキシル基が一 時的に保護されるかまたは必要に応じてチオール、アルコキシ、チオアルキル、 チオアリール、ハロまたはアミノで置換され、Ｒ¹'におけるブロックされたヒド ロキシル基が一時的に代わりに残されるか、またはそれはチオール、アルコキシ 、チオアルキル、チオアリール、ハロまたはアミノで必要に応じて置換され、一 方、Ｒ²'はヒドロキシルに脱ブロックされるか水素に変換され、そしてＲ¹'、お よびＲ³'におけるいずれか残存の望ましくない保護基はついで共にまたは順次必 要に応じて除去されて、Ｒ⁶がアルキルまたはアリールであり、Ｒ⁴およびＲ⁵が 水素であり、Ｒ¹およびＲ³がヒドロキシル、ハロ、チオ、チオアルキル、チオア リール、アルコキシ、またはアミノであり、Ｒ²がヒドロキシルまたは水素であ る式Ｉの化合物が提供され； Ｒ¹'、Ｒ²'、およびＲ³'がヒドロキシルであり、Ｒ⁴'、Ｒ⁵'およびＲ⁶'が水素 である式ＩＩの化合物を反応させ、Ｒ¹'およびＲ²'におけるヒドロキシルがブロ ックされ、Ｒ³'におけるヒドロキシルがついでケトンに酸化され、そしてたとえ ばグリニヤまたは有機リチウム試薬と反応せられ、Ｒ³'におけるヒドロキシル基 が一時的に保護されて残されるかまたは必要に応じてチオール、アルコキシ、チ オアルキル、チオアリール、ハロまたはアミノで置換され、Ｒ²'における保護さ れたヒドロキシル基が代わりに一時的に残されるか必要に応じてチオール、アル コキシ、チオアルキル、チオアリール、ハロ、またはアミノで置換され、一方、 Ｒ¹'がヒドロキシルに脱ブロックされるか水素に変換され、そしてＲ²'およびＲ³ 'におけるいずれか残存の望ましくない保護基が、ついで必要に応じて共にまた は順次除去されて、Ｒ⁶がアルキルまたはアリールであり、Ｒ⁴およびＲ⁵が水素 であり、Ｒ²およびＲ³がヒドロキシル、ハロ、チオール、アルコキシ、チオアル キル、チオアリールまたはアミノであり、Ｒ¹がヒドロキシルまたは水素である 式Ｉの化合物が提供され； (b)Ｒ⁵がアルキルまたはアリールである式Ｉの化合物を所望する場合は、Ｒ¹' 、Ｒ²'、およびＲ³'がヒドロキシルであり、そしてＲ⁴'、Ｒ⁵'、およびＲ⁶'が水 素で あり、Ｒ¹'およびＲ³'においてブロックされている式ＩＩの化合物 を適切な酸化剤およびグリニヤ試薬と反応させ、Ｒ¹'およびＲ³'を脱ブロックし て、Ｒ⁵がアルキルまたはアリールであり、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³がヒドロキシル であり、およびＲ⁴およびＲ⁶が水素である式Ｉの化合物を提供するか；または、 必要に応じて、Ｒ²'をブロックし、Ｒ¹'を脱ブロックし、そしてＲ¹'における遊 離のヒドロキシルをアルコキシ、チオール、チオアルキル、チオアリール、ハロ 、またはアミノで置換し、そしてＲ²'およびＲ³'を脱ブロックして、Ｒ⁵がアル キルまたはアリールであり、Ｒ¹がアルコキシ、チオール、チオアルキル、チオ アリール、ハロ、またはアミノであり、Ｒ²およびＲ³がヒドロキシルであり、そ してＲ⁴およびＲ⁶が水素である式Ｉの化合物を提供するか；または、必要に応じ て、Ｒ²'をブロックし、Ｒ³'を脱ブロックし、Ｒ³'における遊離のヒドロキシル をアルコキシ、チオール、チオアルキル、チオアリール、ハロまたはアミノで置 換し、そしてＲ¹'およびＲ²'を脱ブロックして、Ｒ⁵がアルキルまたはアリール であり、Ｒ³がアルコキシ、チオール、チオアルキル、チオアリール、ハロまた はアミノであり、Ｒ¹およびＲ²がヒドロキシルであり、そしてＲ⁴およびＲ⁶が水 素である式Ｉの化合物を提供するか；または、必要に応じて、Ｒ¹'を脱ブロック し、Ｒ¹'における遊離のヒドロキシルをアルコキシ、チオール、チオアルキル、 チオアリール、ハロ、またはアミノで置換し、そしてＲ²'を脱ブロックして、Ｒ⁵ がアルキルまたはアリールであり、Ｒ¹およびＲ³が同一でも異なってもよく、 アルコキシ、チオール、チオアルキル、チオアリール、ハロ、またはアミノであ り、Ｒ²がヒドロキシルであり、そしてＲ⁴およびＲ⁶が水素である式Ｉの化合物 を提供し； Ｒ¹'、Ｒ²'およびＲ³'がヒドロキシルであり、Ｒ⁴'、Ｒ⁵'およびＲ⁶'が水素で ある式ＩＩの化合物を反応させ、Ｒ¹'およびＲ³'におけるヒドロキシルが保護さ れ、 Ｒ²'におけるヒドロキシルがついでケトンに酸化され、そしてたとえばグリニヤ または有機リチウム試薬と反応せられ、Ｒ²'において得られるヒドロキシルがブ ロックされ、Ｒ¹'が一時的に保護されて残されるか必要に応じてチオール、アル コキシ、チオアルキル、チオアリール、ハロまたはアミノで置換され、Ｒ²'およ びＲ³'が共にまたは順次脱ブロックされ、必要に応じてこれらのヒドロキシルは Ｈに変換され、Ｒ¹'、Ｒ²'またはＲ³'におけるいずれか残存の望ましくない保護 基が必要に応じて共にまたは順次除去されて、Ｒ⁵がアルキルまたはアリールで あり、Ｒ⁴およびＲ⁶が水素であり、Ｒ¹がヒドロキシル、ハロ、チオール、アル コキシ、チオアルキル、チオアリール、またはアミノであり、Ｒ²およびＲ³が同 一でも異なってもよく、ヒドロキシルまたは水素である式Ｉの化合物が提供され ； Ｒ¹'、Ｒ²'およびＲ³'がヒドロキシルであり、Ｒ⁴'、Ｒ⁵'およびＲ⁶'が水素で ある式ＩＩの化合物を反応させ、Ｒ¹'およびＲ³'におけるヒドロキシルが保護さ れ、Ｒ²'におけるヒドロキシルがついでケトンに酸化され、そしてたとえばグリ ニヤまたは有機リチウム試薬と反応せられ、Ｒ²'において得られるヒドロキシル が一時的にブロックされるかチオール、アルコキシ、チオアルキル、チオアリー ル、ハロまたはアミノで必要に応じて置換され、Ｒ¹'およびＲ³'が共にまたは順 次脱ブロックされ、そしてこれらのヒドロキシルが必要に応じて水素に変換され 、Ｒ¹'、Ｒ²'またはＲ³'におけるいずれか残存の望ましくない保護基がついで、 必要に応じて共にまたは順次除去されて、Ｒ⁵がアルキルまたはアリールであり 、Ｒ⁴およびＲ⁶が水素であり、Ｒ²がヒドロキシル、ハロ、チオール、アルコキ シ、チオアルキル、チオアリール、またはアミノであり、Ｒ¹およびＲ³が同一で も異なってもよく、ヒドロキシルまたは水素である式Ｉの化合物が提供され； Ｒ¹'、Ｒ²'およびＲ³'がヒドロキシルであり、Ｒ⁴'、Ｒ⁵'、およびＲ⁶'が水素 である式ＩＩの化合物を反応させ、Ｒ¹'およびＲ³'におけるヒドロキシルが保護 され、Ｒ²'におけるヒドロキシルがついでケトンに酸化され、そしてたとえばグ リニヤまたは有機リチウム試薬と反応せられ、Ｒ²'において得られるヒドロキシ ルが一時的にブロックされるか水素に変換され、Ｒ³'は一時的に保護されて残さ れるかまたは必要に応じてチオール、アルコキシ、チオアルキル、チオアリール 、ハロ またはアミノで置換され、Ｒ¹'におけるヒドロキシルが脱ブロックされ、必要に 応じて水素に変換され、Ｒ²'、またはＲ³'におけるいずれか残存の望ましくない 保護基がついで、共にまたは順次必要に応じて除去されて、Ｒ⁵がアルキルまた はアリールであり、Ｒ⁴およびＲ⁶が水素であり、Ｒ³がヒドロキシル、ハロ、チ オール、アルコキシ、チオアルキル、チオアリール、またはアミノであり、Ｒ¹ およびＲ²が同一でも異なってもよく、ヒドロキシルまたは水素である式Ｉの化 合物が提供され； Ｒ¹'、Ｒ²'およびＲ³'がヒドロキシルであり、Ｒ⁴'、Ｒ⁵'およびＲ⁶'が水素で ある式ＩＩの化合物を反応させ、Ｒ¹'およびＲ³'におけるヒドロキシルが保護さ れ、Ｒ²'におけるヒドロキシルがついでケトンに酸化され、たとえば、グリニヤ または有機リチウム試薬と反応せられ、Ｒ²'において得られるヒドロキシルが一 時的にブロックされるかまたは必要に応じてチオール、アルコキシ、チオアルキ ル、チオアリール、ハロまたはアミノで置換され、Ｒ¹'においてブロックされた ヒドロキシルがそのまま残されるかまたは必要に応じてチオール、アルコキシ、 チオアルキル、チオアリール、ハロまたはアミノで置換され、Ｒ³'においてブロ ックされたヒドロキシル基が必要に応じてヒドロキシルに脱ブロックされるか水 素に変換され、Ｒ¹'、Ｒ²'におけるいずれか残存の望ましくない保護基が、つい で、共にまたは順次必要に応じて除去されて、Ｒ⁵がアルキルまたはアリールで あり、Ｒ⁴およびＲ⁶が水素であり、Ｒ¹およびＲ²がヒドロキシル、ハロ、チオー ル、アルコキシ、チオアルキル、チオアリールまたはアミノであり、Ｒ³がヒド ロキシルまたは水素である式Ｉの化合物が提供され； Ｒ¹'、Ｒ²'、およびＲ³'がヒドロキシルであり、Ｒ⁴'、Ｒ⁵'およびＲ⁶'が水素 である式ＩＩの化合物を反応させ、Ｒ¹'およびＲ³'におけるヒドロキシルが保護 され、Ｒ²'におけるヒドロキシルがついでケトンに酸化され、そしてたとえばグ リニヤまたは有機リチウム試薬と反応せられ、Ｒ²'において得られるヒドロキシ ルが一時的にブロックされるか水素で置換され、Ｒ³'においてブロックされたヒ ドロキシルがそのまま残されるかまたは必要に応じてチオール、アルコキシ、チ オアルキル、チオアリール、ハロまたはアミノで置換され、Ｒ¹'におけるブロッ クされ たヒドロキシルがそのまま残されるかまたはチオール、アルコキシ、チオアルキ ル、チオアリール、ハロまたはアミノで必要に応じて置換され、そしてＲ¹'、Ｒ² 'およびＲ³'におけるいずれか残存の望ましくない保護基がついで共にまたは順 次必要に応じて除去されて、Ｒ⁵がアルキルまたはアリールであり、Ｒ⁴およびＲ⁶ が水素であり、Ｒ¹およびＲ³がヒドロキシル、ハロ、チオ、チオアルキル、チ オアリール、アルコキシ、またはアミノであり、Ｒ²がヒドロキシルまたは水素 である式Ｉの化合物が提供され； Ｒ¹'、Ｒ²'、およびＲ³'がヒドロキシルであり、Ｒ⁴'、Ｒ⁵'およびＲ⁶'が水素 である式ＩＩの化合物を反応させ、Ｒ¹'およびＲ³'におけるヒドロキシルが保護 され、Ｒ²'におけるヒドロキシルがついでケトンに酸化され、そしてたとえばグ リニヤまたは有機リチウム試薬と反応せられ、Ｒ²'において得られるヒドロキシ ルが一時的にブロックされるか、または必要に応じてチオール、アルコキシ、チ オアルキル、チオアリール、ハロまたはアミノで置換され、Ｒ³'におけるブロッ クされたヒドロキシル基がそのまま残されるか、必要に応じてチオール、アルコ キシ、チオアルキル、チオアリール、ハロ、またはアミノで置換され、Ｒ¹'にお けるブロックされたヒドロキシル基が必要に応じてヒドロキシルに脱ブロックさ れるか水素に変換され、そしてＲ²'およびＲ³'におけるいずれか残存の望ましく ない保護基が、ついで必要に応じて共にまたは順次除去されて、Ｒ⁶がアルキル またはアリールであり、Ｒ²およびＲ³がヒドロキシル、ハロ、チオール、アルコ キシ、チオアルキル、チオアリールまたはアミノであり、Ｒ¹がヒドロキシルま たは水素である式Ｉの化合物が提供され； (c)Ｒ⁴がアルキルまたはアリールである式Ｉの化合物を所望する場合は、Ｒ¹' 、Ｒ²'、およびＲ³'がヒドロキシルであり、そしてＲ⁴'、Ｒ⁵'、およびＲ⁶'が水 素であり、Ｒ²'およびＲ³'においてブロックされている式ＩＩの化合物 を適切な酸化剤およびグリニヤ試薬と反応させ、Ｒ²'およびＲ³'を脱ブロックし て、Ｒ⁴がアルキルまたはアリールであり、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³がヒドロキシル であり、およびＲ⁵およびＲ⁶が水素である式Ｉの化合物を提供するか；または、 必要に応じて、Ｒ¹'をブロックし、Ｒ²'を脱ブロックし、そしてＲ²'における遊 離のヒドロキシルをアルコキシ、チオール、チオアルキル、チオアリール、ハロ 、またはアミノで置換し、そしてＲ¹'およびＲ³'を脱ブロックして、Ｒ⁴がアル キルまたはアリールであり、Ｒ²がアルコキシ、チオール、チオアルキル、チオ アリール、ハロ、またはアミノであり、Ｒ¹およびＲ³がヒドロキシルであり、そ してＲ⁵およびＲ⁶が水素である式Ｉの化合物を提供するか；または、必要に応じ て、Ｒ¹'をブロックし、Ｒ³'を脱ブロックし、Ｒ³'における遊離のヒドロキシル をアルコキシ、チオール、チオアルキル、チオアリール、ハロまたはアミノで置 換し、そしてＲ¹'およびＲ²'を脱ブロックして、Ｒ⁴がアルキルまたはアリール であり、Ｒ³がアルコキシ、チオール、チオアルキル、チオアリール、ハロまた はアミノであり、Ｒ¹およびＲ²がヒドロキシルであり、そしてＲ⁵およびＲ⁶が水 素である式Ｉの化合物を提供するか；または、必要に応じて、Ｒ²'を脱ブロック し、Ｒ²'における遊離のヒドロキシルをアルコキシ、チオール、チオアルキル、 チオアリール、ハロ、またはアミノで置換し、そしてＲ¹'を脱ブロックして、Ｒ⁴ がアルキルまたはアリールであり、Ｒ²およびＲ³が同一でも異なってもよく、 アルコキシ、チオール、チオアルキル、チオアリール、ハロ、またはアミノであ り、Ｒ¹がヒドロキシルであり、Ｒ⁵およびＲ⁶が水素である式Ｉの化合物を提供 し； Ｒ¹'、Ｒ²'およびＲ³'がヒドロキシルであり、Ｒ⁴'、Ｒ⁵'およびＲ⁶'が水素で ある式ＩＩの化合物を反応させ、Ｒ²'およびＲ³'におけるヒドロキシルが保護さ れ、Ｒ¹'におけるヒドロキシルがついでケトンに酸化され、そしてたとえばグリ ニヤ または有機リチウム試薬と反応せられ、そしてＲ¹'において得られるヒドロキシ ル基が一時的にブロックされるか必要に応じてチオール、アルコキシ、チオアル キル、チオアリール、ハロまたはアミノで置換され、Ｒ²'およびＲ³'が共にまた は順次脱ブロックされ、必要に応じてこれらのヒドロキシルは水素に変換され、 Ｒ¹'、Ｒ²'またはＲ³'におけるいずれか残存の望ましくない保護基が必要に応じ て共にまたは順次除去されて、Ｒ⁴がアルキルまたはアリールであり、Ｒ⁵および Ｒ⁶が水素であり、Ｒ¹がヒドロキシル、ハロ、チオール、アルコキシ、チオアル キル、チオアリール、またはアミノであり、Ｒ²およびＲ³が同一でも異なっても よく、ヒドロキシルまたは水素である式Ｉの化合物が提供され； Ｒ¹'、Ｒ²'およびＲ³'がヒドロキシルであり、Ｒ⁴'、Ｒ⁵'およびＲ⁶'が水素で ある式ＩＩの化合物を反応させ、Ｒ²およびＲ³'におけるヒドロキシルが保護さ れ、Ｒ¹'におけるヒドロキシルがついでケトンに酸化され、そしてたとえばグリ ニヤまたは有機リチウム試薬と反応せられ、そしてＲ¹'において得られるヒドロ キシル基が一時的にブロックされるか水素で置換され、Ｒ³'においてブロックさ れたヒドロキシルがそのまま残されるか水素に変換され、Ｒ²'において保護され たヒドロキシルが脱ブロックされるかチオール、アルコキシ、チオアルキル、チ オアリール、ハロまたはアミノで必要に応じて置換され、Ｒ¹'、Ｒ²'またはＲ³' におけるいずれか残存の望ましくないヒドロキシル保護基がついで、必要に応じ て共にまたは順次除去されて、Ｒ⁴がアルキルまたはアリールであり、Ｒ⁵および Ｒ⁶が水素であり、Ｒ²がヒドロキシル、ハロ、チオール、アルコキシ、チオアル キル、チオアリール、またはアミノであり、Ｒ¹およびＲ³が同一でも異なっても よく、ヒドロキシルまたは水素である式Ｉの化合物が提供され； Ｒ¹'、Ｒ²'およびＲ³'がヒドロキシルであり、Ｒ⁴'、Ｒ⁵'、およびＲ⁶'が水素 である式ＩＩの化合物を反応させ、Ｒ²'およびＲ³'におけるヒドロキシルが保護 され、Ｒ¹'におけるヒドロキシルがついでケトンに酸化され、そしてたとえばグ リニヤまたは有機リチウム試薬と反応せられ、Ｒ¹'において得られるヒドロキシ ルが一時的にブロックされるかまたは水素で置換され、Ｒ²'においてブロックさ れたヒドロキシルがそのまま残されるか水素に置換され、Ｒ³'におけるヒドロキ シル基 が脱ブロックされるかまたは必要に応じてチオール、アルコキシ、チオアルキル 、チオアリール、ハロまたはアミノで置換され、Ｒ¹'またはＲ²'におけるいずれ か残存の望ましくない保護基がついで、共にまたは順次必要に応じて除去されて 、Ｒ⁴がアルキルまたはアリールであり、Ｒ⁵およびＲ⁶が水素であり、Ｒ³がヒド ロキシル、ハロ、チオール、チオアルキル、チオアリール、またはアミノであり 、Ｒ¹およびＲ²が同一でも異なってもよく、ヒドロキシルまたは水素である式Ｉ の化合物が提供され； Ｒ¹'、Ｒ²'およびＲ³'がヒドロキシルであり、Ｒ⁴'、Ｒ⁵'およびＲ⁶'が水素で ある式ＩＩの化合物を反応させ、Ｒ²'およびＲ³'におけるヒドロキシルが保護さ れ、Ｒ¹'におけるヒドロキシルがついでケトンに酸化され、たとえば、グリニヤ または有機リチウム試薬と反応せられ、Ｒ¹'において得られるヒドロキシルが次 いでブロックされ、所望の場合は次いでＲ³'が水素に変換されて良く、次いでＲ¹ 'およびＲ²'が共にまたは順次必要に応じてチオール、アルコキシ、チオアルキ ル、チオアリール、ハロまたはアミノのいずれかの組合わせに変換され、Ｒ¹'、 Ｒ²'またはＲ³'におけるいずれか残存の望ましくない保護基が、ついで、共にま たは順次必要に応じて除去されて、Ｒ⁴がアルキルまたはアリールであり、Ｒ⁵お よびＲ⁶が水素であり、Ｒ¹およびＲ²がヒドロキシル、ハロ、チオール、アルコ キシ、チオアルキル、チオアリールまたはアミノであり、Ｒ³がヒドロキシルま たは水素である式Ｉの化合物が提供され； Ｒ¹'、Ｒ²'、およびＲ³'がヒドロキシルであり、Ｒ⁴'、Ｒ⁵'およびＲ⁶'が水素 である式ＩＩの化合物を反応させ、Ｒ²'およびＲ³'におけるヒドロキシルが保護 され、Ｒ¹'におけるヒドロキシルがついでケトンに酸化され、そしてたとえばグ リニヤまたは有機リチウム試薬と反応せられ、Ｒ¹'において得られるヒドロキシ ル基が次いで保護され、所望の場合は次いでＲ²'が水素に変換されて良く、次い でＲ¹'およびＲ³'が順次または同時に必要に応じてチオール、アルコキシ、チオ アルキル、チオアリール、ハロまたはアミノのいずれかの組合わせに変換され、 そしてＲ¹'、Ｒ²'、またはＲ³'におけるいずれか残存の望ましくない保護基はつ いで共にまたは順次必要に応じて除去されて、Ｒ⁴がアルキルまたはアリールで あり、Ｒ⁵およびＲ⁶ が水素であり、Ｒ¹およびＲ³がヒドロキシル、ハロ、チオール、チオアルキル 、チオアリール、アルコキシ、またはアミノであり、Ｒ²がヒドロキシルまたは 水素である式Ｉの化合物が提供され； Ｒ¹'、Ｒ²'、およびＲ³'がヒドロキシルであり、Ｒ⁴'、Ｒ⁵'およびＲ⁶'が水素 である式ＩＩの化合物を反応させ、Ｒ²'およびＲ³'におけるヒドロキシルが保護 され、Ｒ¹'におけるヒドロキシルがついでケトンに酸化され、そしてたとえばグ リニヤまたは有機リチウム試薬と反応せられ、Ｒ¹'において得られるヒドロキシ ル基が保護されるか素に変換され、Ｒ²'およびＲ³'におけるブロックされたヒド ロキシルが順次または同時に必要に応じてチオール、アルコキシ、チオアルキル 、チオアリール、ハロ、またはアミノのいずれかの組合わせに変換され、そして Ｒ¹'、Ｒ²'またはＲ³'におけるいずれか残存の望ましくない保護基が、ついで必 要に応じて共にまたは順次除去されて、Ｒ⁴がアルキルまたはアリールであり、 Ｒ⁵およびＲ⁶が水素であり、Ｒ²およびＲ³がヒドロキシル、ハロ、チオール、ア ルコキシ、チオアルキル、チオアリールまたはアミノであり、Ｒ¹がヒドロキシ ルまたは水素である式Ｉの化合物が提供される。 本発明の上述の方法で用いる式ＩＩの化合物における反応基、たとえば、Ｒ¹' 、Ｒ²'、およびＲ³'は、適切な保護基でブロックしてよい。適切なブロックおよ び脱ブロックスキームは当業者に知られている(Ｔ．Ｗ．Ｇreene、Ｐrotective Ｇroupsin Ｏrganic Ｓynthesis、Ｊohn Ｗiley ＆ Ｓons、Ｎew Ｙork、 １９８１参照)。一般に、後続の合成工程の間、問題の反応基を適切に保護する 特定の保護基が選択され、所望の生成物の劣化を引き起こさない状況において容 易に除去される。たとえば、エーテル、アセタール、ケタールおよびエステルは 単離されたヒドロキシル基を保護するのに用いられる。本発明の方法に用いうる 特に好ましい保護基には、Ｏ−ベンジル、Ｏ−p−メトキシベンジル、Ｏ−アセ トキシ、Ｏ−ハロアセトキシ、Ｏ−ベンゾイルオキシ、およびＯ−アリルなどが 含まれる。保護基の除去は当業者に知られた方法を用いて行うことができる。た とえば、p−メトキシベンジル基はアセトニトリル中セリウムアンモニウムニト レート(cericammonium nitrate)および水を用いて除去できる。 式ＩＩのブロック化／脱ブロック化化合物および式Ｉの化合物の種々の誘導体 において遊離のヒドロキシル基をアルコキシル、ハロまたはアミノで置換するた めの適切な方法は当業者に周知である。特に、遊離のヒドロキシル基は塩基の存 在下でアルキルまたはアリールハライドと反応させることにより変換できる。遊 離のヒドロキシルをハロ基で置換するためには、まず、遊離のヒドロキシルを有 する化合物をトリフリックアンヒドリド(triflic anhydride)、メシルクロリド( mesyl chloride)またはトシルクロリド(tosyl chloride)と塩基性ピリジンの存 在下に反応させヒドロキシルをトリフレート、メシルまたはトシルのような脱離 基でそれぞれブロックする。ついで、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)中でナトリ ウムベンゾエートで処理することによりブロック化ヒドロキシルがＯ−ベンゾエ ートで、反転とともに置換される。ついで、このＯ−ベンゾエートが脱エステル 化され、テトラブチルアンモニウムハライドでの処理においてトリフレートのよ うな適切な脱離基により再びブロックされ、これはそれぞれハライドにより反転 を伴って置換されるか、またはナトリウムアジドでの処理において反転を伴って アジドにより置換され、そしてその後の還元においてアミノとなる。 ＤＭＦ中に遊離のヒドロキシルを有する化合物を溶解し、そして低温(０℃〜 １０℃)において塩基(たとえば、水素化ナトリウム)を含有する不活性雰囲気下 のフラスコに添加することによりアルコキシ基を付加することができる。数分撹 拌した後に、たとえば０℃〜１０℃のような低温においてＤＭＦ中にベンジルブ ロミドが滴下される。さらに、反応混合物が室温で２〜２４時間撹拌される。反 応混合物を通常通りワークアップさせてアルコキシ(ベンジル)化合物が得られる 。 塩基性ピリジンと共にジクロロメタン(ＤＣＭ)中遊離のヒドロキシルを有する 化合物を溶解させることによりハロ基、たとえば、フルオロを付加することがで きる。低温(−１０℃〜−６０℃)で冷却後、適量のトリフリックアンヒドリド、 またはメシルクロリドまたはトシルクロリドを滴下する。０℃〜２５℃の温度に おいて撹拌することにより反応させる。反応混合物の通常のワークアップにより エステル化化合物が得られる。ＤＭＦ中ナトリウムベンゾエートを用いてこの誘 導体を即座に処理することにより、脱離基が反転を伴ってＯ−ベンゾエートと置 換する。塩基(たとえばナトリウムメトキシド)で処理することにより遊離のヒド ロキシルが生成され、ついで(上述の方法を繰り返して)トリフレートのような適 切な脱離基により再度ブロックされる。反転を伴ってフルオロ誘導体を得るため に、トリフレートは適切な溶媒(たとえば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ ランまたはクラウンエーテル)中無水テトラアルキルアンモニウムフルオリド(好 ましくはテトラn−ブチル)で処理されるか、またはカリウムフルオリドで処理さ れる。 アミノ基を導入するために、トリフレートはＤＭＦ中ナトリウムアシドまたは ベンジルアミンのいずれかで処理される。生成物は反転を伴ってアジドまたはベ ンジルアミン基を伴って得られる、水素雰囲気中のカーボン上パラジウムで還元 することにより遊離のアミノ基を与える。 式ＩＩの化合物および式Ｉの化合物の種々の誘導体にチオール基を導入するた めの適切な方法は当業者に周知である。たとえば、ナトリウムスルフヒドリド( ＮaＳＨ)を用いてアルキルハライドまたはスルホニルエステルを求核置換する方 法、チオ酢酸を用いてハライドまたはスルホネートエステルを求核置換してチオ アセテート基を与え、メタノール中ナトリウムメトキシドで処理してこれを遊離 のチオールに脱ブロックし、チオスルフェート(Ｓ₂Ｏ₃ ^2-)を用いてこれをブンテ (Ｂunte)塩に変換し、ついでこのブンテ塩を酸で加水分解する方法、またはヒド ロキシル基をフルオロピリジニウム塩およびＮ,Ｎ−ジメチルチオカルバメート で処理する方法(Ｈojo:Ｙoshino:Ｍukaiyama Ｃhem．Ｌett．(１９７７)１３３: ４３７)または、ヒドロキシルをケトンに酸化し、ついでこれをラウソン(Ｌawss son's)試薬でチオケトンに変換し、そしてナトリウムボロヒドリドでチオールに 還元する方法がある。参考として、(Ｗardell,in Ｐatai"Ｔhe Ｃhemistry o f the Ｔhiol Ｇroup、pt１:Ｗiley:Ｎew Ｙork、１９７４、pp,１７９−２ １１)を参照のこと。 式ＩＩの化合物および式Ｉの化合物の種々の誘導体にチオアルキルまたはチオ アリール基を導入するための方法は当業者に周知である。たとえば、１,８−ジ アザビシクロ[５．４．０]ウンデセン(ＤＢＵ)のような塩基の存在下にアルキル ま たはアリールチオレート塩でまたはアルキルまたはアリールチオールでアルキル ハライドまたはスルホニルエステルを求核置換する方法、アルキルまたはアリー ルハライドまたはスルホネートエステルでチオールをアルキル化する方法、テト ラメチルチオウレアの存在下アルキルまたはアリールハライドでヒドロキシル基 を処理し、その後水素化ナトリウムで処理する方法(Ｆujisaka；Ｆujiwara；Ｎo risue；Ｋajigaeshi Ｂull．Ｃhem．Ｓoc．Ｊpn．１９８５、５８:２５２９)ま たは、ベンゼン中トリブチルホスフィンおよびＮ−(チオアリール)スクシンイミ ドでアルコールを処理する方法(Ｗaters Ｔetrahedron Ｌett．１９７７、p． ４４７５)およびこれらに引用の文献が挙げられる。参考のため(Ｐeach,in Ｐat ai"Ｔhe Ｃhemistry of the Ｔhiol Ｇroup,pt１:Ｗiley:Ｎew Ｙork,１ ９７４、pp７２１−７３５)を参照のこと。 さらに、式ＩＩの化合物および式Ｉの化合物の種々の誘導体においてブロック 化または脱ブロック化ヒドロキシル基を水素で置換するための適切な方法は当業 者に周知である。たとえば、アルキルハライドまたはトシレートのようなスルホ ニルエステルはリチウムアルミニウムヒドリドまたはその他の種々の金属ヒドリ ド還元剤でエーテルまたはジグライムのような異なる溶媒中で選択的に還元され うる。この変換を行いうる方法の膨大なリストは、Ｊ.Ｍarch"Ａdvanced Ｏrgan ic Ｃhemistry．Ｒeactions,Ｍechanisms and Ｓtructure"４th Ｅdition、 １９９２、pp４３８−４４６およびこれらに引用された文献中に提供される。 幾つかのアルキルまたはアリール基、特に例えば不飽和またはハロ、カルボキ シル、ヒドロキシル、アルコキシ、アジドまたはアミノのような他の化学官能基 を含むものは、酸化、ヒドロキシル化、加水分解、ニトロ化、ヒドロボレーショ ン、スルフェーション、アミノ化、アミド化、エステル化、アルキル化、ハロゲ ン化、エポキシ化、カルボニル化、ハロホルミル化、還元、グリニヤまたはウィ ッティッヒ反応による炭素−炭素鎖伸長のような化学的方法によってさらに誘導 体とされて最終化合物中に新規なまたは追加の官能基を導入することができる。 このような変換は有機合成化学の当業者により行うことができる。 本発明の実施態様によれば、Ｒ⁶がアルキルまたはアリールであり、Ｒ¹、Ｒ² お よびＲ³がヒドロキシルであり、そしてＲ⁴およびＲ⁵が水素である式Ｉの化合物 は、スワインソニンアセトニドのようなＲ¹'およびＲ²'においてヒドロキシルが 適切にブロックされた式ＩＩの化合物から、遊離のヒドロキシルの酸化、その後 適切なグリニヤ試薬処理、およびそれに続く脱ブロック化により調製される。 Ｒ⁵がアルキルまたはアリールであり、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³がヒドロキシルであ り、そしてＲ⁴およびＲ⁶が水素である式Ｉの化合物は、Ｒ¹'およびＲ³'において ヒドロキシルが、たとえばＯ−ベンジルで適切にブロックされた、式ＩＩの化合 物から、遊離のヒドロキシルを酸化し、その後適切なグリニヤ試薬で処理し、そ して続いて脱ブロックすることにより調製される。Ｒ¹およびＲ³がＯ−ベンジル であり、Ｒ²がヒドロキシルであり、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶が水素である所望の式Ｉ の化合物は、スワインソニンアセトニドから、遊離のヒドロキシル(Ｒ³)をベン ジルでブロックし、ついでアセトニド基を除去し、その後相転移にベンジル化す ることにより調製される。 Ｒ⁴がアルキルまたはアリールであり、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³がヒドロキシルであ り、そしてＲ⁵およびＲ⁶が水素である式Ｉの化合物はＲ²'およびＲ³'が、たとえ ばＯ−ベンジルで、適切にブロックされた式ＩＩの化合物から、遊離のヒドロキ シルを酸化し、その後適切なグリニヤ試薬で処理し、そして続いて脱ブロックす ることにより調製される。Ｒ²およびＲ³がＯ−ベンジルであり、Ｒ¹がヒドロキ シルであり、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶が水素である所望の式Ｉの化合物はスワインソ ニンアセトニドから、遊離のヒドロキシル(Ｒ³')をベンジルでブロックし、アセ トニド基を除去し、その後相転移p−メトキシベンジル化、従来のベンジル化お よびその後p−メトキシベンジル基を除去することにより調製されうる。 Ｒ⁶がアルキルまたはアリールまたは水素であり、そしてＲ³が水素(またはＲ⁶ が水素であり、そしてＲ³がアルキルまたはアリールまたは水素であるエナンチ オマー)であり、Ｒ¹およびＲ²がヒドロキシルであり、そしてＲ⁴およびＲ⁵が水 素である式Ｉの化合物は、スワインソニンアセトニドのようなＲ¹'およびＲ²'が 適切にブロックされた式ＩＩの化合物から、遊離のヒドロキシル、Ｒ³'、を酸化 し、ついで得られる８−オキソまたは８−ケト化合物を適切なウィッティッヒ試 薬(ウィッ ティッヒオレフィン化)で処理し、その後立体特異的に還元してアルキルまたは アリール誘導体とすることにより調製される。通常の脱ブロック化でアセトニド を除去することにより所望の８−デオキシスワインソニン誘導体が得られる。 Ｒ⁵がアルキルまたはアリールであり、Ｒ¹およびＲ²がヒドロキシルであり、 Ｒ⁴が水素であり、そしてＲ⁶が水素、またはアリールまたはアルキルであり、そ してＲ³が水素(またはＲ⁶が水素であり、Ｒ³がアルキルまたはアリールまたは水 素であるエナンチオマー)である式Ｉの化合物は、Ｒ¹'がＯ−ベンジルであり、 Ｒ⁶'が水素、またはアリールまたはアルキルであり、Ｒ³'が水素である８−デオ キシスワインソニンのようなヒドロキシルＲ¹'が適切にブロックされヒドロキシ ルＲ³'および水素Ｒ⁶'の一つが水素またはアリールまたはアルキルである置換さ れ、その他が水素である式ＩＩの化合物から、遊離のヒドロキシル、Ｒ²'、を酸 化し、続いて適切なグリニヤ試薬で処理し、そして脱ブロックすることにより調 製される。Ｒ¹がＯ−ベンジルであり、Ｒ²がヒドロキシルであり、Ｒ⁴およびＲ⁵ が水素であり、そしてＲ⁶が水素、アリールまたはアルキルであり、そしてＲ³が 水素(またはＲ⁶が水素であり、そしてＲ³がアルキルまたはアリールまたは水素 であるエナンチオマー)である式Ｉの所望の化合物は、上述のようにして調製し た対応する８−デオキシスワインソニン誘導体からその後の相転移ベンジル化に より調製できる。 Ｒ⁴がアルキルまたはアリールであり、Ｒ¹およびＲ²がヒドロキシルであり、 Ｒ⁵が水素であり、そしてＲ⁶が水素、またはアリールまたはアルキルであり、そ してＲ³が水素(またはＲ⁶が水素であり、Ｒ³がアルキルまたはアリールまたは水 素であるエナンチオマー)である式Ｉの化合物は、Ｒ²'がＯ−ベンジルであり、 Ｒ⁶'が水素、またはアリールまたはアルキルであり、そしてＲ³'が水素である８ −デオキシスワインソニンのようなヒドロキシルＲ²'が適切にブロックされた８ −デオキシスワインソニン誘導体から、遊離のヒドロキシル、Ｒ¹'、を酸化し、 その後適切なグリニヤ試薬で処理し、その後脱ブロックすることにより調製され る。Ｒ¹がヒドロキシルであり、Ｒ²がＯ−ベンジルであり、Ｒ⁴およびＲ⁵が水素 であり、そしてＲ⁶が水素、またはアリールまたはアルキルであり、そしてＲ³が 水素(またはＲ⁶が水素であり、そしてＲ³がアルキルまたはアリールまたは水素 であるエナンチ オマー)である式Ｉの所望の化合物は、上述のようにして調製した対応する８− デオキシスワインソニン誘導体についてその後ヒドロキシルＲ¹'をブロック化し 、相転移p−メトキシベンジル化し、そして従来のベンジル化によりＲ²'をブロ ックし、その後ヒドロキシルＲ¹'からp−メトキシベンジル基を除去することに より調製される。 必要に応じて、上述の生成物はカラムクロマトグラフィーのような従来の方法 により生成される。 取扱い可能なヒドロキシル基を有する式Ｉの化合物はＳＮ２反転によりエピ− 異性体に変換されうる。たとえば、遊離のヒドロキシルはメシルクロリドおよび ピリジンと反応してＯ−メシル(メチルスルホニル)を与え、これをＤＭＦ(ジメ チルホルムアミド)中でナトリウムベンゾエートと共に処理することにより、遊 離のヒドロキシル基がエピ−Ｏ−ベンゾエートにより置換された化合物が提供さ れる。メタノール中ＮaＯＭeを用いる脱エステル化により、遊離のヒドロキシル がエピヒドロキシルで置換された式Ｉの化合物が得られる。同様に、このＳＮ２ 反転法はそれらエピ−異性体中のヒドロキシルをアジド基またはハロ基(Ｆ、Ｃl 、Ｉ、Ｂr)に置換するのに用いうる。 上述の式Ｉの化合物はアルカリ金属ハライド、たとえば、ナトリウムクロリド 、ナトリウムイオダイドまたはリチウムイオダイドと反応させることにより塩に 変換されうる。好ましくは、式Ｉの化合物はアセトンのような溶媒の存在下で化 学量論的な量のナトリウムクロリドとの反応によりそれらの塩に変換される。一 般に、対応する塩への変換は、−２０℃〜８０℃の温度範囲において約１〜１２ 時間の反応時間で行なわれる。 遊離のヒドロキシル基を有する式Ｉの化合物も従来の操作を用いてエステルに 変換されうる。たとえば、式Ｉの化合物はＤＣＭおよびピリジン中に溶解されう る。ＤＣＭ中無水安息香酸またはベンゾイルクロリドを冷却(０℃〜５℃)した後 、ピリジンを滴下する。室温で２〜２４時間撹拌することにより反応を行なう。 通常のワークアップを行ないエステル化誘導体を得る。 式Ｉの化合物の光学対称体は、通常の解析技術による対応するラセミ体から調 製でき、たとえば、塩基性アミノ基、および光学活性酸の存在により特徴付けら れる式Ｉのこれらの化合物のジアステレオマー性塩の分離化、または光学活性前 駆体からの合成により調製することができる。 また、本発明は本発明の方法で出発物質として用いうるスワインソニンを調製 するための新規な方法を提供する。図１に反応スキームを示す。この方法は、Ｎ −ベンジルオキシカルボニル(Ｎ−Ｃbz)としてのＯ−イソプロピリデン−１,４ −イミノ−Ｄ−リキシトールのＮＨ基をブロックし、酸化することにより式ＩＩ Ｉの化合物を提供し、式ＩＩＩの化合物を適切なグリニヤ試薬と反応させて式Ｉ Ｖの化合物を与え、そして式ＩＶの化合物を水素化分解して式Ｖの化合物を提供 し、これを酸加水分解してスワインソニンを与える。 ＩＩＩ．本発明の化合物の使用 式Ｉ'または式Ｉの化合物はオリゴ糖プロセシングの阻害体であり、特にマン ノシダーゼの阻害体である。一般的なマンノシダーゼ阻害はジャック・ビーン、 α−マンノシダーゼ、およびリソゾームα−マンノシダーゼの阻害を測定するこ とにより試験されうる。また、マンノシダーゼ阻害はＬ−ＰＨＡ毒性アッセイを 用いて試験される。このアッセイは、ＭＤＡＹ−Ｄ２腫瘍細胞のような、形質転 換セルラインへの毒性植物レクチンＬ−ＰＨＡの特異的な結合がオリゴ糖プロセ シングの阻害の特異的尺度であることを見出だすことを基本とする。Ｌ−ＰＨＡ 毒性アッセイにおけるＩＣ₅₀の測定は、この化合物の細胞への侵入、およびオリ ゴ糖プロセシングを効果的な阻害の能力を反映する。これは、細胞侵入、標的酵 素、ゴルギにおけるα−マンノシダーゼＩＩの阻害、および得られる細胞表現形 を計る細胞における活性についての一般的なスクリーンである。 したがって、本発明の化合物はＬ−ＰＨＡおよびこの化合物の存在下に形質転 換細胞を成長させ；セルの増殖の量を測定し；そしてセルの増殖の量とＬ−ＰＨ Ａのみの存在下において観察されるセル成長においてみられる増殖の量とを比較 してその化合物がＮ−結合オリゴ糖プロセシングを阻害する能力を決定すること により、本発明の化合物がＮ−結合オリゴ糖プロセシングを阻害する能力を試験 することができる。 このアッセイにおいて用いうる形質転換セルには、ＭＤＡＹ−Ｄ２、Ｌ１２１ ０、ＣＨＯ、Ｂ１６、メラノーマ腫瘍細胞、およびＳＷ４８０、ＬＳ１７４Ｔ、 ＨＴ−２９、ＷiＤr、Ｔ２、ＭＤＡ−２３１、ＭＣＦ７、ＢＴ−２０、Ｈs５７ ８Ｔ、Ｋ５６２、Ｈs５７８Ｔ、ＳＫ−ＢＲ−３、ＣＹ６Ｔ、ＭＤＡ−４６８、 Ｈ２３、Ｈ１５７、Ｈ３５８、Ｈ１３３４、Ｈ１１５５、Ｈ２８、Ｈ４６０、Ｈ mesol、Ｈ１８７、Ｈ５１０Ａ、Ｎ４１７、Ｈ１４６、Ｈ１０９２、Ｈ８２のよ うなヒト腫瘍細胞が含まれる(Ｒestifo、Ｎ．Ｐ．ら、Ｊ．Ｅxper．Ｍed．１７ ７:２６５−２７２、１９９３)。 細胞の増殖の量は従来の技術を用いて測定できる。たとえば、細胞増殖は標識 化チミジンの取り込みを測定することにより測定できる。より詳しくは、放射線 活性標識されたチミジンを約２〜５時間、好ましくは３〜４時間加え、細胞を採 取してシンチレーションカウンターを用いて放射線活性を数える。 上述のアッセイを行なうための条件は用いる化合物および細胞の特性に依存し て選択されうる。たとえば、形質転換細胞がＭＤＡＹ−Ｄ２腫瘍細胞である場合 は、約１〜４×１０⁴細胞、好ましくは２×１０⁴の濃度が用いられる。一般に、 ＭＤＡＹ−Ｄ２細胞は約１０〜３０時間、好ましくは１８〜２０時間培養され、 その後約１０〜５０μg／ml、好ましくは２０〜３０μ／ml、最も好ましくは２ ５μg／mlの濃度においてＬ−ＰＨＡが添加される。 本発明の好ましい態様によれば、成育可能細胞におけるオリゴ糖プロセシング (すなわち、ゴルギ・α−マンノシダーゼＩＩ)の阻害についてのアッセイのため に以下のＬ−ＰＨＡアッセイを用いうる。ＭＤＡＹ−Ｄ２腫瘍細胞がＭＥＭプラ ス１０％ＦＣＳ中試験される化合物の連続希釈液を含む、２×１０⁴細胞／ウェ ルにおける９６ウェルミクロテストプレートに接種される。細胞は１８〜２０時 間培養され、２５μg／mlにおいてＬ−ＰＨＡが添加され、さらに２４時間培養 される。０．５μＣi／ウェルの³Ｈ−チミジンを添加して３〜４時間置き、タイ ターテックハーベスターを用いてグラスファイバーディスク上に採取し、そして 液体シンチレーションカウンター中でディスクを数える。試験化合物についての 明確なＩＣ₅₀値は、Ｌ−ＰＨＡ毒性から５０％の保護を示す薬品濃度である；す なわち、 Ｌ−ＰＨＡの不存在下で成長した細胞と比較して５０％の³Ｈ−チミジンが含ま れる。 遊離のヒドロキシルがエステル化された式Ｉの化合物、これは細胞内でより活 性な化合物に変換される、の能力は、ジエチルp−ニトロフェニルホスフェート のようなエステラーゼ阻害剤の存在下にＬ−ＰＨＡ毒性アッセイを行なうことに より測定されうる。好ましい実施態様により、エステラーゼ阻害剤ジエチルp− ニトロフェニルホスフェートは、ＭＤＡＹ−Ｄ２細胞に上述の好ましいアッセイ 法において、α−マンノシダーゼ阻害体に約４時間先立って添加することができ る。ジエチルp−ニトロフェニルホスフェートの存在下におけるＬ−ＰＨＡ毒性 アッセイでのＩＣ₅₀の増加は、この化合物がエステラーゼによる活性化を必要と し、その結果プロドラッグとして有用であることを示す。本方法はプロドラッグ のためのスクリーンとして用いることができ、β１−４Ｇal−トランスファーゼ に先立つＮ−結合オリゴ糖経路におけるすべての段階を阻害する物質を認めるた めに用いることができる。 式Ｉ'または式Ｉの化合物は貴重な薬学上の特性を有する。特に、この化合物 は免疫刺激性、抗微生物および抗癌作用を有する。この化合物の抗癌作用は肺集 落化アッセイを用いて示すことができる。たとえば、ある化合物で処理されたメ ラノーマ細胞をマウスに注入し、死んだ後に肺の上の腫瘍結節を数えることによ り、メラノーマセルがマウスの肺に集落化する能力を試験できる。経口または静 脈から投与した化合物によるマウス中の腫瘍成長の抑制は、腫瘍体積を測定する ことにより試験できる。 式Ｉ'または式Ｉの化合物は骨髄細胞増殖を刺激するために用いうる。式Ｉ'ま たは式Ｉの化合物の骨髄増殖活性は、この化合物をマウスに注入し、マウスを犠 牲にし、骨髄細胞を除去し、そしてメチルセルロースアッセイにおいて骨髄細胞 を直接数え、そしてクローン化可能先祖細胞を測定してその化合物が骨髄増殖を 刺激する能力を測定することにより決定できる。 式Ｉ'または式Ｉの化合物は、患者がＨＩＶおよび他のウイルスまたは感染性 薬剤に感染している場合や、患者が骨髄移植を受けている場合や、患者が種々の 癌 を有している場合のような免疫無防備状態である場合に、免疫刺激物質として用 いうる。また、この化合物は、レトロウイルス、インフルエンザウイルス、サイ トメガロウイルスおよびヘルペスウイルスのような膜で包まれたウイルスに、特 に抗ウイルス効果を有する。また、この化合物は腫瘍の転移の防止、治療および 予防に有用である。 この化合物は、白血病、リンパ腫、黒色腫、アデノーマ、肉腫、および患者の 個体組織の癌腫のような種々の形態の新形成(neoplasia)の治療に特に有用であ る。特に、この化合物は、悪性メラノーマ、すい臓癌、けい子宮癌、腎臓、胃、 肺、直腸、胸、腸、胃、肝臓、甲状腺、ネック、セルビックス、だ液腺、脚、舌 、唇、胆汁排出管、骨盤、縦隔、尿道、気管支、膀胱、食道および結腸の癌、お よび後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)であるＨＩＶ感染患者において伴う癌の形 態である、カポシ肉腫の治療に有効である。また、この化合物は関節硬化症およ びウイルス感染、特にＡＩＤＳのようなその他の抗増殖状態に用いることができ る。 「患者」と言う用語は、特定の病気の状態またはここに説明する状態で苦しむ哺 乳動物のような温血動物を意味する。この用語の視野に含まれる動物の例には、 犬、猫、ラット、マウス、馬、ボビン、キャトル、シープ、およびヒトが含まれ る。 これら化合物は通常の方法を用いて製薬学的な組成物に変換できる。製薬学的 な組成物はこの化合物単独か、または他の活性物質をともに含有する。このよう な製薬学的な組成物は経口、局所、直腸、非経口、ローカル、吸入、または脳内 の使用に供することができる。したがって、これらは固体または半固体の形状、 たとえば、ピル、タブレット、クリーム、ゼラチンカプセル、カプセル、坐薬、 軟質ゼラチンカプセル、リポゾームとできる(たとえば、米国特許第５,３７６, ４５２号参照)、ゲル、膜、およびタブレットとすることができる。非経口的お よび脳内の使用のためには、筋肉内または皮下投与の形態、または浸剤または静 脈または脳内注入の形態を用いうる。したがって、これらの化合物を溶液または 活性化合物の粉体とでき、これらを１種以上の製薬学的に許容される賦形剤また は希釈剤と混合して上述の用途に適するように、および生理学的液体と適合する よう な容量オスモル濃度とすることができる。ローカル的な使用では、局所的な使用 のためのクリームまたは軟膏の形態における調製、またはスプレーの形態におけ る使用が考えられ；吸入使用については、スプレーの形態、たとえば鼻孔スプレ ーが考えられる。 製薬学的組成物は、たとえば、患者に投与しうる製薬学的に許容しうる組成物 の調製のための知られた方法によって、効果的な量の活性物質が製薬学的に許容 しうるビヒクルと混合して組み合わされるように調製されうる。たとえば、好ま しいビヒクルはレミントンの製薬学サイエンス(Ｒemington's Ｐharmaceutical Ｓciences、Ｍack Ｐublishing Ｃompany、Ｅaston、Ｐa．、ＵＳＡ１９８５) に記載されている。このような基準において、製薬学的な組成物は、非限定的に 、１種以上の製薬学的に許容できるビヒクルまたは希釈剤を伴ったこの化合物、 および適切なpＨおよび生理学的液体と等浸透圧性の緩衝溶液を含有する。 この化合物は単独でまたは他の治療薬との組み合わせとして、または治療の他 の形態として示される。たとえば、この化合物は抗腫瘍剤、抗微生物剤または抗 炎症剤と組み合わせて使用できる。本発明の組成物および薬品はヒトまたは動物 に投与することが意図されうる。 一般に、ヒトの内服薬としての投与を考えた場合、組成物中のこの化合物の投 与量は、毎日体重１kg当たり約０．０１〜２０mgである。本発明の非経口組成物 の場合は、投与量は溶液中約０．５〜約２５重量％である。 Ｌ−ＰＨＡアッセイにおけるオリゴ糖プロセシングの阻害のためのＩＣ₅₀×１ ０〜１０００の血清レベルを提供する投薬量を用いることが好ましい。 また、治療される動物の重量、治療される特定の疾患、投与経路の性質および 望まれる療法に依存して、上述の量を逸脱することの許容されることが理解され るべきである。さらに、動物のタイプおよびその医薬品に対する個々の挙動、ま たはその処方の性質、および投与される時間または間隔も上述の範囲と異なる量 の使用を要求する場合がある。したがって、上述の最小量を下回る量で用いる場 合があり、最大量を上回る量で用いる場合もありうる。 大量を投与する場合は、１日の経過にわたって数回の投与に分割することが好 ましい。 以下の実施例は例示のために示したものであり、限定のためのものではない。 実施例 実施例１ スワインソニン［（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，８ａＲ）−１，２，８−トリヒドロキ シオクタヒドロインドリジン］ スワインソニンは、Ｇｅｏｒｇｅ Ｗ．Ｊ．Ｆｅｅｔら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ ｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９８４）１２４０−１２４１に記載のような 当業者に知られた方法を用いて合成されるＮ−ベンジル１，４−ジデオキシ−２ ，３−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１，４−イミノ−Ｄ−リキシトールを用いて 合成されうる。この前駆体がジクロロメタン中のＰＣＣ（ピリジニウムクロロク ロメート）およびモレキュラーシーブを用いて酸化される。次いで、アルデヒド 誘導体がジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中２−（２−ブロモエチル） −１，３−ジオキソランおよびリチウム又はマグネシウムで処理される（Ｂａｒ ｂｉｅｒ反応）。他の可能な５Ｓ異性体からＮ−ベンジル１，４−ジデオキシ− ５Ｒ−［（２−エチル）−１，３−ジオキソラン］−２，３−Ｏ−イソプロピリ デン−１，４−イミノ−Ｄ−リキシトールが精製される。酢酸−メタノール混合 物中Ｃ／Ｐｄを用いる３の水素化分解により、１，２−Ｏ−イソプロピリデン− スワインソニンが得られる。１，２−Ｏ−イソプロピリデン−スワインソニンを ＣＦ３ＣＯＯＨ水で処理してアセトニド基を除去し、イオン交換カラムで精製し た後、スワインソニンを得た。 実施例２ （−）−（１Ｓ，２Ｒ，８，８ａＲ）−１，２−Ｏ−イソプロピリデンジオキ シ−８−ヒドロキシインドリジジン（スワインソニンアセトニド）１ （−）−（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，８ａＲ）−１，２−Ｏ−イソプロピリデンジオ キシ−８−ヒドロキシインドリジジン（スワインソニンアセトニド）は、ここに 参照として挙げるＧ．Ｗ．Ｊ．Ｆｌｅｅｔ Ｍ．Ｊ．ＧｏｕｇｈおよびＰ．Ｗ． Ｓｍｉｔｈ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、Ｖｏｌ２５、Ｎｏ．１７、 ＰＰ１８５３−１８５６（１９８４）、およびＭａｒｉｌｙｎ Ｊ．Ｓｃｈｎｅ ｉｄｅｒ、Ｆｒａｎｋ Ｓ．Ｕｎｇｅｍａｃｈ、Ｈａｒｒｙ Ｐ．Ｂｒｏｑｕｉ ｓｔおよびＴｈｏｍａｓ Ｍ．Ｈａｒｒｉｓ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｖｏｌ ．３９、Ｎｏ．１、ＰＰ２９−３２（１９８３）に記載の方法を用いて合成され た。 実施例３ （−）−（１Ｓ，２Ｒ，８ａＲ）−１，２−Ｏ−イソプロピリデンジオキシ８ −オキソ−インドリジジン２ （−）−（１Ｓ，２Ｒ，８ａＲ）−１，２−Ｏ−イソプロピリデンジオキシ８ −オキソ−インドリジジン２は、以下の工程を用いて合成された。予め−６０℃ に冷却されたジクロロメタン（１２ｍｌ）を含む丸底フラスコに、アルゴン雰囲 気下、オキサリルクロリド（０．３１２ｍｍｏｌ）を加えた。この内容物に、Ｄ ＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）（０．６８０ｍｌ）を５分間かけて滴下した。 −６０℃において更に１０分間撹拌を継続し、ジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶 解させた化合物１（０．２８３ｍｍｏｌ）を５分間かけて徐々に添加した。同温 度で反応混合物を１５分間撹拌し、ＴＥＡ（トリエチルアミン）（１．４１０ｍ ｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。冷却浴を除去し、室温で水（１ｍｌ）を反応 混合物に加えた。１０分間撹拌した後、混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ）で 抽出した。分離した水層をジクロロメタン（２０ｍｌ）で再抽出した。有機層を 収集し、粗製シロップとし、これを溶媒としてエチルアセテート：メタノール( ６：１)を用いるシリカカラムを通して塩不純物から精製した。このようにして 得られた精製化合物を次の工程に用いた。 実施例４ （−）−（１Ｓ，９Ｒ，８ａＲ）−１，２−Ｏ−イソプロピリデンジオキシ− ８−ヒドロキシ−８−ｃ−メチル−インドリジジン３ （−）−（１Ｓ，９Ｒ，８ａＲ）−１，２−Ｏ−イソプロピリデンジオキシ− ８−ヒドロキシ−８−メチル−インドリジジン３は、以下の方法を用いて合成さ れた。グリニヤ試薬（０．５６５ｍｍｏｌ、トルエン：テトラヒドロフラン３： １中メチルマグネシウムブロミド１．４Ｍ溶液）を含有する５ｍｌのテトラヒド ロフラン溶液に、アルゴン雰囲気下で３ｍｌの予め乾燥させたテトラヒドロフラ ン中８−オキソインドリジジン誘導体２の溶液を撹拌しながら１５分間かけて滴 下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、３時間穏やかに還流させた。更に、 室温で２４時間撹拌を続けた。４〜５℃で２ｍｌの塩酸（１０％）を滴下するこ とにより反応を終了させた。混合物を２５ｍｌのエチルアセテートで抽出した。 抽出物を飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾 燥させ、濾過および蒸発させて、目的化合物およびその８−エピ−異性体の混合 物を得た。 実施例５ （−）−（１Ｓ，２Ｒ，８ａＲ）−１，２，８−トリ−ヒドロキシ−８−Ｃ− メチル−インドリジジン４およびその８−エピ−インドリジジン４' （−）−（１Ｓ，２Ｒ，８ａＲ）−１，２，８−トリ−ヒドロキシ−８−Ｃ− メチル−インドリジジンおよびその８−エピ−インドリジジンの合成は、以下の ようにして行った。化合物３とその８−エピ−インドリジジン誘導体を４ｍｌの トリフルオロ酢酸および水（１：１）の溶液中で４８時間撹拌した。減圧下でこ の溶液を濃縮し、残渣を４ｍｌの水に溶解させた。これを希アルカリ溶液で中和 し、エチルアセテートで３〜４回激しく抽出した。抽出物を分離し蒸発させて脱 ブロック異性体の混合物を得、これをＨＰＬＣにより有機および無機不純物から 精製した。 実施例６ （−）−（１Ｓ，２Ｒ，８ａＲ）−１，２−Ｏ−イソプロピリデンジオキシ− ８−Ｃ−（Ｒ）−イソプロピル−インドリジジン５ グリニヤ試薬（１．４ｍｍｏｌ、イソプロピルマグネシウムクロリド、０．７ ｍｌのＴＨＦ中２．０Ｍ溶液）を含有するテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ） に、アルゴン雰囲気下で予め乾燥させたテトラヒドロフラン（６ｍｌ）中８−オ キソインドリジジン誘導体２（１００ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌 しながら１５分間かけて滴下した。無水条件下で反応混合物を一晩還流させた。 １８時間の反応の後、反応混合物に−５℃〜−１０℃においてＮａＯＨの溶液（ ２ｍｌ、１５％）を加え、次いで、これをエチルアセテート（５０ｍｌ）で希釈 し、有機層を水（５０ｍｌ）で洗浄した。次いで、水層をエチルアセテート（５ ０ｍｌ）で再抽出した。収集した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し 、濃縮し、そしてヘキサン中で充填しヘキサン中０．１％トリエチルアミンで予 備洗浄したシリカゲルフィルターで精製した。シロップ状混合物をＧＣ−ＭＳで 分析し、ＨＰＬＣ上で精製した。分析により合成の立体特異性が確認された。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ４．５８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１）；４．５６（ｍ， １Ｈ，Ｈ−２）；３．３９（ｍ，１Ｈ，Ｈ３ａ）；２．９２７（ｓ，１Ｈ，ＯＨ ）；２．８９３（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９８，６．４９，１．７７，１． ７７，Ｈ５ｅ）；２．３６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３２，４．９４，Ｈ３ｂ） ；２．２４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２２，Ｈ８ａ）；２．０８３（ｄｄｄ，１Ｈ ，Ｊ＝１２．２８，１０．７８，３．３，Ｈ５ａ）；２．０２２（ｓｅｐｔｅｔ ，１Ｈ，Ｊ＝６．８６，ＣＨ，ｉＰｒ）；１．６８（Ｈ６ａ），１．６３（Ｈ７ ｅ）；１．５８（Ｈ６ａ）；１．４９６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃−Ｃ−Ｏ）；１．３ １６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃−Ｃ−Ｏ）；１．２３９（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２８， ４．９５，Ｈ７ａ）；０．９９９（ｄ，３Ｈ，ＣＨ₃，ｉＰｒ）；０．９５２（ ｄ，３Ｈ，ＣＨ₃，ｉＰｒ） 実施例７ （−）−（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，８ａＲ）−１，２−Ｏ−イソプロピリデンジオ キシ−８−ヒドロキシ−８−Ｃ−（Ｓ）−イソプロピル−インドリジジン６ 化合物５は、低温（０℃〜−６℃）においてＤＣＭおよびピリジン中Ｔｆ₂Ｏ と反応させることによりその８−Ｏ−トリフレート誘導体に変換されうる。ＤＭ Ｆ中ナトリウムベンゾエートで処理することにより反転を伴って８−Ｏ−ベンゾ エート誘導体を与え、メタノール中ナトリウムメトキシドで脱エステル化し精製 することにより、それから８−Ｃ−（Ｓ）−イソプロピル異性体６が得られた。 図１において、工程１はベンゾイルオキシカルボニル化であり、工程２は酸化 であり、工程３はグリニヤ反応であり、工程４は還元（水素化分解（ｈｙｄｒｏ ｇｎｏｌｙｓｉｓ））であり、工程５は酸加水分解である。 以上より、本発明の特定の態様をここで例示のために説明したが、本発明の精 神および視野から離れること無く種々の変形が可能であるということは理解され るべきである。従って、本発明は以下の請求の範囲以外によって限定されるもの ではない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．以下の式Ｉ'で示す化合物： 式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ⁶の一つはアミノ、ハロ、チオール、 アルコキシ、アルキル、アリール、チオアルキル、またはチオアリールであり、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ⁶のその他は水素、ヒドロキシル、アミノ、 ハロ、チオール、アルコキシ、アルキル、アリール、チオアルキル、またはチオ アリールであり、ただし、Ｒ²およびＲ⁵の一つがヒドロキシルでありＲ²および Ｒ⁵のその他がアルキルである場合にＲ³およびＲ⁶は両方水素でなく、そしてＲ¹ およびＲ⁴は両方水素でなく；Ｒ³およびＲ⁶がアルキルまたはアリールでありＲ³ およびＲ⁶のその他が水素またはヒドロキシルである場合にＲ²およびＲ⁵は両方 水素でなく、そしてＲ¹およびＲ⁴は両方水素でなく；そしてＲ¹およびＲ⁴の一つ がヒドロキシルでありＲ¹およびＲ⁴のその他がアルキルである場合にＲ²および Ｒ⁵は両方水素でなく、そしてＲ³およびＲ⁶は両方水素でない。 ２．以下の式Ｉで示す化合物： 式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は同一でも異なってもよく、水素、ヒドロキシル、ハ ロ、アミノ、またはアルコキシであり、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ⁶の少なくとも一つ はアルキルまたはアリールであり、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ⁶のその他は水素であり 、ただし、Ｒ²およびＲ⁵の一つがヒドロキシルでありＲ²およびＲ⁵のその他がア ルキルである 場合にＲ³およびＲ⁶は両方水素でなく、そしてＲ¹およびＲ⁴は両方水素でなく； Ｒ³およびＲ⁶の一つがアルキルまたはアリールでありＲ³およびＲ⁶のその他が水 素またはヒドロキシルである場合にＲ²およびＲ⁵は両方水素でなく、そしてＲ¹ およびＲ⁴は両方水素でなく；そしてＲ¹およびＲ⁴の一つがヒドロキシルであり Ｒ¹およびＲ⁴のその他がアルキルである場合にＲ²およびＲ⁵は両方水素でなくＲ³ およびＲ⁶は両方水素でない。 ３．Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³の一つまたは二つが同一でも異なってもよく、ヒド ロキシル、ハロ、アミノ、またはアルコキシであり、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³のそ の他がヒドロキシルまたは水素であり、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ⁶の一つがアルキル またはアリールであり、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ⁶のその他が水素である請求項２記 載の化合物。 ４．Ｒ⁶がアルキルまたはアリールであり、Ｒ¹およびＲ²がヒドロキシル、ハ ロ、アミノまたはアルコキシであり、Ｒ³が水素、ヒドロキシル、アルコキシ、 ハロ、およびアミノであり、そしてＲ⁴およびＲ⁵が水素、アルキルまたはアリー ルである請求項１記載の式Ｉの化合物。 ５．Ｒ⁵がアルキルまたはアリールであり、Ｒ¹およびＲ²がヒドロキシル、ア ルコキシ、ハロ、またはアミノであり、Ｒ³が水素、ヒドロキシル、アルコキシ 、ハロ、およびアミノであり、そしてＲ⁴およびＲ⁶が水素、アルキルまたはアリ ールである請求項１記載の式Ｉの化合物。 ６．Ｒ⁴がアルキルまたはアリールであり、Ｒ¹およびＲ²がヒドロキシル、ア ルコキシ、ハロまたはアミノであり、Ｒ³が水素、ヒドロキシル、アルコキシ、 ハロまたはアミノであり、そしてＲ⁵およびＲ⁶が水素、アルキルまたはアリール である請求項１記載の式Ｉの化合物。 ７．１)Ｒ⁶がアルキルまたはアリールであり、Ｒ²およびＲ³がヒドロキシルで あり、Ｒ⁴およびＲ⁵が水素であり、そしてＲ¹がヒドロキシル、アルコキシ、チ オール、チオアルキル、チオアリール、ハロまたはアミノである；２)Ｒ⁶がアル キルまたはアリールであり、Ｒ¹およびＲ³がヒドロキシルであり、Ｒ⁴およびＲ⁵ が水素であり、そしてＲ²がヒドロキシル、アルコキシ、チオール、チオアルキ ル、チオ アリール、ハロまたはアミノである；３)Ｒ⁶がアルキルまたはアリールであり、 Ｒ¹およびＲ²がヒドロキシルであり、Ｒ⁴およびＲ⁵が水素であり、そしてＲ³が ヒドロキシル、アルコキシ、チオール、チオアルキル、チオアリール、ハロまた はアミノである；４)Ｒ⁵がアルキルまたはアリールであり、Ｒ²およびＲ³がヒド ロキシルであり、Ｒ⁴およびＲ⁶が水素であり、そしてＲ¹がヒドロキシル、アル コキシ、チオール、チオアルキル、チオアリール、ハロまたはアミノである；５ )Ｒ⁵がアルキルまたはアリールであり、Ｒ¹およびＲ³がヒドロキシルであり、Ｒ⁴ およびＲ⁶が水素であり、そしてＲ²がヒドロキシル、アルコキシ、チオール、 チオアルキル、チオアリール、ハロまたはアミノである；６)Ｒ⁵がアルキルまた はアリールであり、Ｒ¹およびＲ²がヒドロキシルであり、Ｒ⁴およびＲ⁶が水素で あり、そしてＲ³がヒドロキシル、アルコキシ、チオール、チオアルキル、チオ アリール、ハロまたはアミノである；７)Ｒ⁴がアルキルまたはアリールであり、 Ｒ²およびＲ³がヒドロキシルであり、Ｒ⁵およびＲ⁶が水素であり、そしてＲ¹が ヒドロキシル、アルコキシ、チオール、チオアルキル、チオアリール、ハロまた はアミノである；８)Ｒ⁴がアルキルまたはアリールであり、Ｒ¹およびＲ³がヒド ロキシルであり、Ｒ⁵およびＲ⁶が水素であり、そしてＲ²がヒドロキシル、アル コキシ、チオール、チオアルキル、チオアリール、ハロまたはアミノである；９ )Ｒ⁴がアルキルまたはアリールであり、Ｒ¹およびＲ²がヒドロキシルであり、Ｒ⁵ およびＲ⁶が水素であり、そしてＲ³がヒドロキシル、アルコキシ、チオール、 チオアルキル、チオアリール、ハロまたはアミノである；１０)Ｒ⁶がアルキルま たはアリールであり、Ｒ²がヒドロキシルであり、Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵が水素で あり、そしてＲ¹がヒドロキシル、アルコキシ、チオール、チオアルキル、チオ アリール、ハロまたはアミノである；１１)Ｒ⁶がアルキルまたはアリールであり 、Ｒ¹がヒドロキシルであり、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が水素であり、そしてＲ²がヒ ドロキシル、アルコキシ、チオール、チオアルキル、チオアリール、ハロまたは アミノである；１２)Ｒ⁵がアルキルまたはアリールであり、Ｒ²がヒドロキシル であり、Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁶が水素であり、そしてＲ¹がヒドロキシル、アルコ キシ、チオール、チオアルキル、チオアリール、ハロまたはアミノである；１３ )Ｒ⁵がアルキルまたはアリールであり、Ｒ¹がヒド ロキシルであり、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁶が水素であり、そしてＲ²がヒドロキシル、 アルコキシ、チオール、チオアルキル、チオアリール、ハロまたはアミノである ；１４)Ｒ⁴がアルキルまたはアリールであり、Ｒ²がヒドロキシルであり、Ｒ³、 Ｒ⁵およびＲ⁶が水素であり、そしてＲ¹がヒドロキシル、アルコキシ、チオール 、チオアルキル、チオアリール、ハロまたはアミノである；または、１５)Ｒ⁴が アルキルまたはアリールであり、Ｒ¹がヒドロキシルであり、Ｒ³、Ｒ⁵およびＲ⁶ が水素であり、そしてＲ²がヒドロキシル、アルコキシ、チオール、チオアルキ ル、チオアリール、ハロまたはアミノである、請求項１記載の式Ｉの化合物。 ８．以下の工程を包含する式Ｉの化合物を調製するための方法： (a)Ｒ⁶がアルキルまたはアリールである式Ｉの化合物を所望する場合は、Ｒ¹' 、Ｒ²'、およびＲ³'がヒドロキシルであり、そしてＲ⁴'、Ｒ⁵'、およびＲ⁶'が水 素であり、Ｒ¹'およびＲ²'においてブロックされている式ＩＩの化合物 を適切な酸化剤およびグリニヤ試薬と反応させ、Ｒ¹'およびＲ²'を脱ブロックし て、Ｒ⁶がアルキルまたはアリールであり、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³がヒドロキシル であり、およびＲ⁴およびＲ⁵が水素である式Ｉの化合物を提供するか；または、 必要に応じて、Ｒ³'をブロックし、Ｒ¹'を脱ブロックし、そしてＲ¹'における遊 離のヒドロキシルをアルコキシ、チオール、チオアルキル、チオアリール、ハロ 、またはアミノで置換し、そしてＲ²'およびＲ³'を脱ブロックして、Ｒ⁶がアル キルまたはアリ ールであり、Ｒ¹がアルコキシ、チオール、チオアルキル、チオアリール、ハロ 、またはアミノであり、Ｒ²およびＲ³がヒドロキシルであり、そしてＲ⁴および Ｒ⁵が水素である式Ｉの化合物を提供するか；または、必要に応じて、Ｒ³'をブ ロックし、Ｒ²'を脱ブロックし、Ｒ²'における遊離のヒドロキシルをアルコキシ 、チオール、チオアルキル、チオアリール、ハロまたはアミノで置換し、そして Ｒ¹'およびＲ³'を脱ブロックして、Ｒ⁶がアルキルまたはアリールであり、Ｒ²が アルコキシ、チオール、チオアルキル、チオアリール、ハロまたはアミノであり 、Ｒ¹およびＲ³がヒドロキシルであり、そしてＲ⁴およびＲ⁵が水素である式Ｉの 化合物を提供するか；または、必要に応じて、Ｒ¹'を脱ブロックし、Ｒ¹'におけ る遊離のヒドロキシルをアルコキシ、チオール、チオアルキル、チオアリール、 ハロ、またはアミノで置換し、そしてＲ³'を脱ブロックして、Ｒ⁶がアルキルま たはアリールであり、Ｒ¹およびＲ²が同一でも異なってもよく、アルコキシ、チ オール、チオアルキル、チオアリール、ハロ、またはアミノであり、Ｒ³がヒド ロキシルであり、Ｒ⁴およびＲ⁵が水素である式Ｉの化合物を提供し； Ｒ¹'、Ｒ²'およびＲ³'がヒドロキシルであり、Ｒ⁴'、Ｒ⁵'およびＲ⁶'が水素で ある式ＩＩの化合物を反応させ、Ｒ¹'およびＲ²'におけるヒドロキシルが、たと えばイソプロピリデネーションにより保護され、Ｒ³'におけるヒドロキシルがつ いでケトンに酸化され、そしてたとえばグリニヤまたは有機リチウム試薬と反応 せられ、Ｒ¹'およびＲ²'が脱ブロックされ、Ｒ²'およびＲ³'におけるヒドロキシ ルがブロックされ、そしてＲ¹'におけるヒドロキシル基が一時的に保護されるか チオール、アルコキシ、チオール、チオアルキル、チオアリール、ハロまたはア ミノで置換され、Ｒ²'およびＲ³'は共にまたは順次脱ブロックされ、必要に応じ てこれらのヒドロキシルは水素に変換され、Ｒ¹'、Ｒ²'またはＲ³'におけるいず れか残存の望ましくない保護基が必要に応じて共にまたは順次除去されて、Ｒ⁶ がアルキルまたはアリールであり、Ｒ⁴およびＲ⁵が水素であり、Ｒ¹がヒドロキ シル、ハロ、チオール、アルコキシ、チオアルキル、チオアリール、またはアミ ノであり、Ｒ²およびＲ³が同一でも異なってもよく、ヒドロキシルまたは水素で ある式Ｉの化合物が提供され； Ｒ¹'、Ｒ²'およびＲ³'がヒドロキシルであり、Ｒ⁴'、Ｒ⁵'およびＲ⁶'が水素で ある式ＩＩの化合物を反応させ、Ｒ¹'およびＲ²'におけるヒドロキシルが保護さ れ、Ｒ³'におけるヒドロキシルがついでケトンに酸化され、そしてたとえばグリ ニヤまたは有機リチウム試薬と反応せられ、Ｒ¹'およびＲ²'が脱ブロックされ、 Ｒ¹'およびＲ³'におけるヒドロキシルがブロックされ、Ｒ²'におけるヒドロキシ ル基が一時的に保護されるかチオール、アルコキシ、チオアルキル、チオアリー ル、ハロまたはアミノで必要に応じて置換され、Ｒ¹'およびＲ³'が共にまたは順 次脱ブロックされ、そしてこれらのヒドロキシルが必要に応じて水素に変換され 、Ｒ¹'，Ｒ²'またはＲ³'におけるいずれか残存の望ましくないヒドロキシル保護 基がついで、必要に応じて共にまたは順次除去されて、Ｒ⁶がアルキルまたはア リールであり、Ｒ⁴およびＲ⁵が水素であり、Ｒ²がヒドロキシル、ハロ、チオー ル、アルコキシ、チオアルキル、チオアリール、またはアミノであり、Ｒ¹およ びＲ³が同一でも異なってもよく、ヒドロキシルまたは水素である式Ｉの化合物 が提供され； Ｒ¹'、Ｒ²'およびＲ³'がヒドロキシルであり、Ｒ⁴'、Ｒ⁵'、およびＲ⁶'が水素 である式ＩＩの化合物を反応させ、Ｒ¹'およびＲ²'におけるヒドロキシルが保護 され、Ｒ³'におけるヒドロキシルがついでケトンに酸化され、そしてたとえばグ リニヤまたは有機リチウム試薬と反応せられ、Ｒ³'におけるヒドロキシル基が一 時的に保護されるかまたは必要に応じてチオール、アルコキシ、チオアルキル、 チオアリール、ハロまたはアミノで置換され、Ｒ¹'およびＲ²'が共にまたは順次 脱ブロックされ、そしてこれらのヒドロキシルが必要に応じてＨに変換され、Ｒ¹ '、Ｒ²'、またはＲ³'におけるいずれか残存の望ましくない保護基がついで、共 にまたは順次必要に応じて除去されて、Ｒ⁶がアルキルまたはアリールであり、 Ｒ⁴およびＲ⁵が水素であり、Ｒ³がヒドロキシル、ハロ、チオール、アルコキシ 、チオアルキル、チオアリール、またはアミノであり、Ｒ¹およびＲ²が同一でも 異なってもよく、ヒドロキシルまたは水素である式Ｉの化合物が提供され； Ｒ¹'，Ｒ²'およびＲ³'がヒドロキシルであり、Ｒ⁴'、Ｒ⁵'およびＲ⁶'が水素で ある式ＩＩの化合物を反応させ、Ｒ¹'およびＲ²'におけるヒドロキシルがブロッ クされ、Ｒ³'におけるヒドロキシルがついでケトンに酸化され、たとえば、グリ ニヤ または有機リチウム試薬と反応せられ、Ｒ³'におけるヒドロキシル基が一時的に 保護されるかまたは水素に変換され、Ｒ¹'およびＲ²'が共にまたは順次必要に応 じて脱ブロックされ、そしてこれらの開放されたヒドロキシルが必要に応じてチ オール、アルコキシ、チオアルキル、チオアリール、ハロまたはアミノで置換さ れ、Ｒ¹'、Ｒ²'またはＲ³'におけるいずれか残存の望ましくない保護基が、つい で、共にまたは順次必要に応じて除去されて、Ｒ⁶がアルキルまたはアリールで あり、Ｒ⁴およびＲ⁵が水素であり、Ｒ¹およびＲ²がヒドロキシル、ハロ、チオー ル、アルコキシ、チオアルキル、チオアリールまたはアミノであり、Ｒ³がヒド ロキシルまたは水素である式Ｉの化合物が提供され； Ｒ¹'、Ｒ²'、およびＲ³'がヒドロキシルであり、Ｒ⁴'、Ｒ⁵'およびＲ⁶'が水素 である式ＩＩの化合物を反応させ、Ｒ¹'およびＲ²'におけるヒドロキシルがブロ ックされ、Ｒ³'におけるヒドロキシルがついでケトンに酸化され、そしてたとえ ばグリニヤまたは有機リチウム試薬と反応せられ、Ｒ³'におけるヒドロキシル基 が一時的に保護されるかまたは必要に応じてチオール、アルコキシ、チオアルキ ル、チオアリール、ハロまたはアミノで置換され、Ｒ¹'におけるブロックされた ヒドロキシル基が一時的に代わりに残されるか、またはそれはチオール、アルコ キシ、チオアルキル、チオアリール、ハロまたはアミノで必要に応じて置換され 、一方、Ｒ²'はヒドロキシルに脱ブロックされるか水素に変換され、そしてＲ¹' 、およびＲ³'におけるいずれか残存の望ましくない保護基はついで共にまたは順 次必要に応じて除去されて、Ｒ⁶がアルキルまたはアリールであり、Ｒ⁴およびＲ⁵ が水素であり、Ｒ¹およびＲ³がヒドロキシル、ハロ、チオ、チオアルキル、チ オアリール、アルコキシ、またはアミノであり、Ｒ²がヒドロキシルまたは水素 である式Ｉの化合物が提供され； Ｒ¹'、Ｒ²'、およびＲ³'がヒドロキシルであり、Ｒ⁴'、Ｒ⁵'およびＲ⁶'が水素 である式ＩＩの化合物を反応させ、Ｒ¹'およびＲ²'におけるヒドロキシルがブロ ックされ、Ｒ³'におけるヒドロキシルがついでケトンに酸化され、そしてたとえ ばグリニヤまたは有機リチウム試薬と反応せられ、Ｒ³'におけるヒドロキシル基 が一時的に保護されて残されるかまたは必要に応じてチオール、アルコキシ、チ オア ルキル、チオアリール、ハロまたはアミノで置換され、Ｒ²'における保護された ヒドロキシル基が代わりに一時的に残されるか必要に応じてチオール、アルコキ シ、チオアルキル、チオアリール、ハロ、またはアミノで置換され、一方、Ｒ¹' がヒドロキシルに脱ブロックされるか水素に変換され、そしてＲ²'およびＲ³'に おけるいずれか残存の望ましくない保護基が、ついで必要に応じて共にまたは順 次除去されて、Ｒ⁶がアルキルまたはアリールであり、Ｒ⁴およびＲ⁵が水素であ り、Ｒ²およびＲ³がヒドロキシル、ハロ、チオール、アルコキシ、チオアルキル 、チオアリールまたはアミノであり、Ｒ¹がヒドロキシルまたは水素である式Ｉ の化合物が提供され； (b)Ｒ⁵がアルキルまたはアリールである式Ｉの化合物を所望する場合は、Ｒ¹' 、Ｒ²'、およびＲ³'がヒドロキシルであり、そしてＲ⁴'、Ｒ⁵'、およびＲ⁶'が水 素であり、Ｒ¹'およびＲ³'においてブロックされている式ＩＩの化合物 を適切な酸化剤およびグリニヤ試薬と反応させ、Ｒ¹'およびＲ³'を脱ブロックし て、Ｒ⁵がアルキルまたはアリールであり、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³がヒドロキシル であり、およびＲ⁴およびＲ⁶が水素である式Ｉの化合物を提供するか；または、 必要に応じて、Ｒ²'をブロックし、Ｒ¹'を脱ブロックし、そしてＲ¹'における遊 離のヒドロキシルをアルコキシ、チオール、チオアルキル、チオアリール、ハロ 、またはアミノで置換し、そしてＲ²'およびＲ³'を脱ブロックして、Ｒ⁵がアル キルまたはアリールであり、Ｒ¹がアルコキシ、チオール、チオアルキル、チオ アリール、ハロ、またはアミノであり、Ｒ²およびＲ³がヒドロキシルであり、そ してＲ⁴およびＲ⁶が水素である式Ｉの化合物を提供するか；または、必要に応じ て、Ｒ²'をブロックし、Ｒ³'を脱ブロックし、Ｒ³'における遊離のヒドロキシル をアルコキシ、チオール、チオアルキル、チオアリール、ハロまたはアミノで置 換し、そしてＲ¹'およ びＲ²'を脱ブロックして、Ｒ⁵がアルキルまたはアリールであり、Ｒ³がアルコキ シ、チオール、チオアルキル、チオアリール、ハロまたはアミノであり、Ｒ¹お よびＲ²がヒドロキシルであり、そしてＲ⁴およびＲ⁶が水素である式Ｉの化合物 を提供するか；または、必要に応じて、Ｒ¹'を脱ブロックし、Ｒ¹'における遊離 のヒドロキシルをアルコキシ、チオール、チオアルキル、チオアリール、ハロ、 またはアミノで置換し、そしてＲ²'を脱ブロックして、Ｒ⁵がアルキルまたはア リールであり、Ｒ¹およびＲ³が同一でも異なってもよく、アルコキシ、チオール 、チオアルキル、チオアリール、ハロ、またはアミノであり、Ｒ²がヒドロキシ ルであり、そしてＲ⁴およびＲ⁶が水素である式Ｉの化合物を提供し； Ｒ¹'、Ｒ²'およびＲ³'がヒドロキシルであり、Ｒ⁴'、Ｒ⁵'およびＲ⁶'が水素で ある式ＩＩの化合物を反応させ、Ｒ¹'およびＲ³'におけるヒドロキシルが保護さ れ、Ｒ²'におけるヒドロキシルがついでケトンに酸化され、そしてたとえばグリ ニヤまたは有機リチウム試薬と反応せられ、Ｒ²'において得られるヒドロキシル がブロックされ、Ｒ¹'が一時的に保護されて残されるか必要に応じてチオール、 アルコキシ、チオアルキル、チオアリール、ハロまたはアミノで置換され、Ｒ²' およびＲ³'が共にまたは順次脱ブロックされ、必要に応じてこれらのヒドロキシ ルはＨに変換され、Ｒ¹'、Ｒ²'またはＲ³'におけるいずれか残存の望ましくない 保護基が必要に応じて共にまたは順次除去されて、Ｒ⁵がアルキルまたはアリー ルであり、Ｒ⁴およびＲ⁶が水素であり、Ｒ¹がヒドロキシル、ハロ、チオール、 アルコキシ、チオアルキル、チオアリール、またはアミノであり、Ｒ²およびＲ³ が同一でも異なってもよく、ヒドロキシルまたは水素である式Ｉの化合物が提供 され； Ｒ¹'、Ｒ²'およびＲ³'がヒドロキシルであり、Ｒ⁴'、Ｒ⁵'およびＲ⁶'が水素で ある式ＩＩの化合物を反応させ、Ｒ¹'およびＲ³'におけるヒドロキシルが保護さ れ、Ｒ²'におけるヒドロキシルがついでケトンに酸化され、そしてたとえばグリ ニヤまたは有機リチウム試薬と反応せられ、Ｒ²'において得られるヒドロキシル が一時的にブロックされるかチオール、アルコキシ、チオアルキル、チオアリー ル、ハロまたはアミノで必要に応じて置換され、Ｒ¹'およびＲ³'が共にまたは順 次脱ブロックされ、そしてこれらのヒドロキシルが必要に応じて水素に変換され 、Ｒ¹'、 Ｒ²'またはＲ³'におけるいずれか残存の望ましくない保護基がついで、必要に応 じて共にまたは順次除去されて、Ｒ⁵がアルキルまたはアリールであり、Ｒ⁴およ びＲ⁶が水素であり、Ｒ²がヒドロキシル、ハロ、チオール、アルコキシ、チオア ルキル、チオアリール、またはアミノであり、Ｒ¹およびＲ³が同一でも異なって もよく、ヒドロキシルまたは水素である式Ｉの化合物が提供され； Ｒ¹'、Ｒ²'およびＲ³'がヒドロキシルであり、Ｒ⁴'、Ｒ⁵'、およびＲ⁶'が水素 である式ＩＩの化合物を反応させ、Ｒ¹'およびＲ³'におけるヒドロキシルが保護 され、Ｒ²'におけるヒドロキシルがついでケトンに酸化され、そしてたとえばグ リニヤまたは有機リチウム試薬と反応せられ、Ｒ²'において得られるヒドロキシ ルが一時的にブロックされるか水素に変換され、Ｒ³'は一時的に保護されて残さ れるかまたは必要に応じてチオール、アルコキシ、チオアルキル、チオアリール 、ハロまたはアミノで置換され、Ｒ¹'におけるヒドロキシルが脱ブロックされ、 必要に応じて水素に変換され、Ｒ²'、またはＲ³'におけるいずれか残存の望まし くない保護基がついで、共にまたは順次必要に応じて除去されて、Ｒ⁵がアルキ ルまたはアリールであり、Ｒ⁴およびＲ⁶が水素であり、Ｒ³がヒドロキシル、ハ ロ、チオール、アルコキシ、チオアルキル、チオアリール、またはアミノであり 、Ｒ¹およびＲ²が同一でも異なってもよく、ヒドロキシルまたは水素である式Ｉ の化合物が提供され； Ｒ¹'、Ｒ²'およびＲ³'がヒドロキシルであり、Ｒ⁴'、Ｒ⁵'およびＲ⁶'が水素で ある式ＩＩの化合物を反応させ、Ｒ¹'およびＲ³'におけるヒドロキシルが保護さ れ、Ｒ²'におけるヒドロキシルがついでケトンに酸化され、たとえば、グリニヤ または有機リチウム試薬と反応せられ、Ｒ²'において得られるヒドロキシルが一 時的にブロックされるかまたは必要に応じてチオール、アルコキシ、チオアルキ ル、チオアリール、ハロまたはアミノで置換され、Ｒ¹'においてブロックされた ヒドロキシルがそのまま残されるかまたは必要に応じてチオール、アルコキシ、 チオアルキル、チオアリール、ハロまたはアミノで置換され、Ｒ³'においてブロ ックされたヒドロキシル基が必要に応じてヒドロキシルに脱ブロックされるか水 素に変換され、Ｒ¹'、Ｒ²'におけるいずれか残存の望ましくない保護基が、つい で、共 にまたは順次必要に応じて除去されて、Ｒ⁵がアルキルまたはアリールであり、 Ｒ⁴およびＲ⁶が水素であり、Ｒ¹およびＲ²がヒドロキシル、ハロ、チオール、ア ルコキシ、チオアルキル、チオアリールまたはアミノであり、Ｒ³がヒドロキシ ルまたは水素である式Ｉの化合物が提供され； Ｒ¹'、Ｒ²'、およびＲ³'がヒドロキシルであり、Ｒ⁴'、Ｒ⁵'およびＲ⁶'が水素 である式ＩＩの化合物を反応させ、Ｒ¹'およびＲ³'におけるヒドロキシルが保護 され、Ｒ²'におけるヒドロキシルがついでケトンに酸化され、そしてたとえばグ リニヤまたは有機リチウム試薬と反応せられ、Ｒ²'において得られるヒドロキシ ルが一時的にブロックされるか水素で置換され、Ｒ³'においてブロックされたヒ ドロキシルがそのまま残されるかまたは必要に応じてチオール、アルコキシ、チ オアルキル、チオアリール、ハロまたはアミノで置換され、Ｒ¹'におけるブロッ クされたヒドロキシルがそのまま残されるかまたはチオール、アルコキシ、チオ アルキル、チオアリール、ハロまたはアミノで必要に応じて置換され、そしてＲ¹ '、Ｒ²'およびＲ³'におけるいずれか残存の望ましくない保護基がついで共にま たは順次必要に応じて除去されて、Ｒ⁵がアルキルまたはアリールであり、Ｒ⁴お よびＲ⁶が水素であり、Ｒ¹およびＲ³がヒドロキシル、ハロ、チオ、チオアルキ ル、チオアリール、アルコキシ、またはアミノであり、Ｒ²がヒドロキシルまた は水素である式Ｉの化合物が提供され； Ｒ¹'、Ｒ²'、およびＲ³'がヒドロキシルであり、Ｒ⁴'、Ｒ⁵'およびＲ⁶'が水素 である式ＩＩの化合物を反応させ、Ｒ¹'およびＲ³'におけるヒドロキシルが保護 され、Ｒ²'におけるヒドロキシルがついでケトンに酸化され、そしてたとえばグ リニヤまたは有機リチウム試薬と反応せられ、Ｒ²'において得られるヒドロキシ ルが一時的にブロックされるか、または必要に応じてチオール、アルコキシ、チ オアルキル、チオアリール、ハロまたはアミノで置換され、Ｒ³'におけるブロッ クされたヒドロキシル基がそのまま残されるか、必要に応じてチオール、アルコ キシ、チオアルキル、チオアリール、ハロ、またはアミノで置換され、Ｒ¹'にお けるブロックされたヒドロキシル基が必要に応じてヒドロキシルに脱ブロックさ れるか水素に変換され、そしてＲ²'およびＲ³'におけるいずれか残存の望ましく ない保護 基が、ついで必要に応じて共にまたは順次除去されて、Ｒ⁶がアルキルまたはア リールであり、Ｒ²およびＲ³がヒドロキシル、ハロ、チオール、アルコキシ、チ オアルキル、チオアリールまたはアミノであり、Ｒ¹がヒドロキシルまたは水素 である式Ｉの化合物が提供され； (c)Ｒ⁴がアルキルまたはアリールである式Ｉの化合物を所望する場合は、Ｒ¹' 、Ｒ²'、およびＲ³'がヒドロキシルであり、そしてＲ⁴'、Ｒ⁵'、およびＲ⁶'が水 素であり、Ｒ²'およびＲ³'においてブロックされている式ＩＩの化合物 を適切な酸化剤およびグリニヤ試薬と反応させ、Ｒ²'およびＲ³'を脱ブロックし て、Ｒ⁴がアルキルまたはアリールであり、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³がヒドロキシル であり、およびＲ⁵およびＲ⁶が水素である式Ｉの化合物を提供するか；または、 必要に応じて、Ｒ¹'をブロックし、Ｒ²'を脱ブロックし、そしてＲ²'における遊 離のヒドロキシルをアルコキシ、チオール、チオアルキル、チオアリール、ハロ 、またはアミノで置換し、そしてＲ¹'およびＲ³'を脱ブロックして、Ｒ⁴がアル キルまたはアリールであり、Ｒ²がアルコキシ、チオール、チオアルキル、チオ アリール、ハロ、またはアミノであり、Ｒ¹およびＲ³がヒドロキシルであり、そ してＲ⁵およびＲ⁶が水素である式Ｉの化合物を提供するか；または、必要に応じ て、Ｒ¹'をブロックし、Ｒ³'を脱ブロックし、Ｒ³'における遊離のヒドロキシル をアルコキシ、チオール、チオアルキル、チオアリール、ハロまたはアミノで置 換し、そしてＲ¹'およびＲ²'を脱ブロックして、Ｒ⁴がアルキルまたはアリール であり、Ｒ³がアルコキシ、チオール、チオアルキル、チオアリール、ハロまた はアミノであり、Ｒ¹およびＲ²がヒドロキシルであり、そしてＲ⁵およびＲ⁶が水 素である式Ｉの化合物を提供するか；または、必要に応じて、Ｒ²'を脱ブロック し、Ｒ²'における遊離のヒドロキシルをアルコキシ、チオール、チオアルキル、 チオアリール、ハロ、またはアミノ で置換し、そしてＲ¹'を脱ブロックして、Ｒ⁴がアルキルまたはアリールであり 、Ｒ²およびＲ³が同一でも異なってもよく、アルコキシ、チオール、チオアルキ ル、チオアリール、ハロ、またはアミノであり、Ｒ¹がヒドロキシルであり、Ｒ⁵ およびＲ⁶が水素である式Ｉの化合物を提供し； Ｒ¹'、Ｒ²'およびＲ³'がヒドロキシルであり、Ｒ⁴'、Ｒ⁵'およびＲ⁶'が水素で ある式ＩＩの化合物を反応させ、Ｒ²'およびＲ³'におけるヒドロキシルが保護さ れ、Ｒ¹'におけるヒドロキシルがついでケトンに酸化され、そしてたとえばグリ ニヤまたは有機リチウム試薬と反応せられ、そしてＲ¹'において得られるヒドロ キシル基が一時的にブロックされるか必要に応じてチオール、アルコキシ、チオ アルキル、チオアリール、ハロまたはアミノで置換され、Ｒ²'およびＲ³'が共に または順次脱ブロックされ、必要に応じてこれらのヒドロキシルは水素に変換さ れ、Ｒ¹'、Ｒ²'またはＲ³'におけるいずれか残存の望ましくない保護基が必要に 応じて共にまたは順次除去されて、Ｒ⁴がアルキルまたはアリールであり、Ｒ⁵お よびＲ⁶が水素であり、Ｒ¹がヒドロキシル、ハロ、チオール、アルコキシ、チオ アルキル、チオアリール、またはアミノであり、Ｒ²およびＲ³が同一でも異なっ てもよく、ヒドロキシルまたは水素である式Ｉの化合物が提供され； Ｒ¹'、Ｒ²'およびＲ³'がヒドロキシルであり、Ｒ⁴'、Ｒ⁵'およびＲ⁶'が水素で ある式ＩＩの化合物を反応させ、Ｒ²およびＲ³'におけるヒドロキシルが保護さ れ、Ｒ¹'におけるヒドロキシルがついでケトンに酸化され、そしてたとえばグリ ニヤまたは有機リチウム試薬と反応せられ、そしてＲ¹'において得られるヒドロ キシル基が一時的にブロックされるか水素で置換され、Ｒ³'においてブロックさ れたヒドロキシルがそのまま残されるか水素に変換され、Ｒ²'において保護され たヒドロキシルが脱ブロックされるかチオール、アルコキシ、チオアルキル、チ オアリール、ハロまたはアミノで必要に応じて置換され、Ｒ¹'、Ｒ²'またはＲ³' におけるいずれか残存の望ましくないヒドロキシル保護基がついで、必要に応じ て共にまたは順次除去されて、Ｒ⁴がアルキルまたはアリールであり、Ｒ⁵および Ｒ⁶が水素であり、Ｒ²がヒドロキシル、ハロ、チオール、アルコキシ、チオアル キル、チオアリール、またはアミノであり、Ｒ¹およびＲ³が同一でも異なっても よく、ヒド ロキシルまたは水素である式Ｉの化合物が提供され； Ｒ¹'、Ｒ²'およびＲ³'がヒドロキシルであり、Ｒ⁴'、Ｒ⁵'、およびＲ⁶'が水素 である式ＩＩの化合物を反応させ、Ｒ²'およびＲ³'におけるヒドロキシルが保護 され、Ｒ¹'におけるヒドロキシルがついでケトンに酸化され、そしてたとえばグ リニヤまたは有機リチウム試薬と反応せられ、Ｒ¹'において得られるヒドロキシ ルが一時的にブロックされるかまたは水素で置換され、Ｒ²'においてブロックさ れたヒドロキシルがそのまま残されるか水素に置換され、Ｒ³'におけるヒドロキ シル基が脱ブロックされるかまたは必要に応じてチオール、アルコキシ、チオア ルキル、チオアリール、ハロまたはアミノで置換され、Ｒ¹'またはＲ²'における いずれか残存の望ましくない保護基がついで、共にまたは順次必要に応じて除去 されて、Ｒ⁴がアルキルまたはアリールであり、Ｒ⁵およびＲ⁶が水素であり、Ｒ³ がヒドロキシル、ハロ、チオール、チオアルキル、チオアリール、またはアミノ であり、Ｒ¹およびＲ²が同一でも異なってもよく、ヒドロキシルまたは水素であ る式Ｉの化合物が提供され； Ｒ¹'、Ｒ²'およびＲ³'がヒドロキシルであり、Ｒ⁴'、Ｒ⁵'およびＲ⁶'が水素で ある式ＩＩの化合物を反応させ、Ｒ²'およびＲ³'におけるヒドロキシルが保護さ れ、Ｒ¹'におけるヒドロキシルがついでケトンに酸化され、たとえば、グリニヤ または有機リチウム試薬と反応せられ、Ｒ¹'において得られるヒドロキシルが次 いでブロックされ、所望の場合は次いでＲ³'が水素に変換されて良く、次いでＲ¹ 'およびＲ²'が共にまたは順次必要に応じてチオール、アルコキシ、チオアルキ ル、チオアリール、ハロまたはアミノのいずれかの組合わせに変換され、Ｒ¹'、 Ｒ²'またはＲ³'におけるいずれか残存の望ましくない保護基が、ついで、共にま たは順次必要に応じて除去されて、Ｒ⁴がアルキルまたはアリールであり、Ｒ⁵お よびＲ⁶が水素であり、Ｒ¹およびＲ²がヒドロキシル、ハロ、チオール、アルコ キシ、チオアルキル、チオアリールまたはアミノであり、Ｒ³がヒドロキシルま たは水素である式Ｉの化合物が提供され； Ｒ¹'、Ｒ²'、およびＲ³'がヒドロキシルであり、Ｒ⁴'、Ｒ⁵'およびＲ⁶'が水素 である式ＩＩの化合物を反応させ、Ｒ²'およびＲ³'におけるヒドロキシルが保護 され、 Ｒ¹'におけるヒドロキシルがついでケトンに酸化され、そしてたとえばグリニヤ または有機リチウム試薬と反応せられ、Ｒ¹'において得られるヒドロキシル基が 次いで保護され、所望の場合は次いでＲ²'が水素に変換されて良く、次いでＲ¹' およびＲ³'が順次または同時に必要に応じてチオール、アルコキシ、チオアルキ ル、チオアリール、ハロまたはアミノのいずれかの組合わせに変換され、そして Ｒ¹'、Ｒ²'、またはＲ³'におけるいずれか残存の望ましくない保護基はついで共 にまたは順次必要に応じて除去されて、Ｒ⁴がアルキルまたはアリールであり、 Ｒ⁵およびＲ⁶が水素であり、Ｒ¹およびＲ³がヒドロキシル、ハロ、チオール、チ オアルキル、チオアリール、アルコキシ、またはアミノであり、Ｒ²がヒドロキ シルまたは水素である式Ｉの化合物が提供され； Ｒ¹'、Ｒ²'、およびＲ³'がヒドロキシルであり、Ｒ⁴'、Ｒ⁵'およびＲ⁶'が水素 である式ＩＩの化合物を反応させ、Ｒ²'およびＲ³'におけるヒドロキシルが保護 され、Ｒ¹'におけるヒドロキシルがついでケトンに酸化され、そしてたとえばグ リニヤまたは有機リチウム試薬と反応せられ、Ｒ¹'において得られるヒドロキシ ル基が保護されるか素に変換され、Ｒ²'およびＲ³'におけるブロックされたヒド ロキシルが順次または同時に必要に応じてチオール、アルコキシ、チオアルキル 、チオアリール、ハロ、またはアミノのいずれかの組合わせに変換され、そして Ｒ¹'、Ｒ²'またはＲ³'におけるいずれか残存の望ましくない保護基が、ついで必 要に応じて共にまたは順次除去されて、Ｒ⁴がアルキルまたはアリールであり、 Ｒ⁵およびＲ⁶が水素であり、Ｒ²およびＲ³がヒドロキシル、ハロ、チオール、ア ルコキシ、チオアルキル、チオアリールまたはアミノであり、Ｒ¹がヒドロキシ ルまたは水素である式Ｉの化合物が提供される。 ９．活性試薬として請求項１〜７のいずれか記載の化合物を、そして製薬学的 に許容されるキャリアー、賦形剤、または希釈剤を含有する製薬学的処方。 １０．請求項１〜７のいずれか記載の化合物の効果量を投与することを包含す る、固体において免疫系を刺激し、増殖性疾患、または微生物感染を治療する方 法。