JPH06157458A - 新規な癌細胞転移抑制物質６−（トリフロロアセタミド）−４，５−ジヒドロキシピペリジン−３−カルボン酸およびその製造法 - Google Patents
新規な癌細胞転移抑制物質６−（トリフロロアセタミド）−４，５−ジヒドロキシピペリジン−３−カルボン酸およびその製造法Info
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- JPH06157458A JPH06157458A JP4332143A JP33214392A JPH06157458A JP H06157458 A JPH06157458 A JP H06157458A JP 4332143 A JP4332143 A JP 4332143A JP 33214392 A JP33214392 A JP 33214392A JP H06157458 A JPH06157458 A JP H06157458A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】式（Ｉ）で示される（3S,4S,5R,6R)-6-(トリフ
ロロアセタミド)-4,5-ジヒドロキシピペリジン−3-カル
ボン酸およびその塩類、ならびにそれらの製造法。 【効果】式（Ｉ）の（3S,4S,5R,6R)-6-(トリフロロアセ
タミド)-4,5-ジヒドロキシピペリジン−3-カルボン酸及
びそれの塩は癌細胞の転移を抑制する活性と低い毒性を
有する水溶性の新規な物質である。
ロロアセタミド)-4,5-ジヒドロキシピペリジン−3-カル
ボン酸およびその塩類、ならびにそれらの製造法。 【効果】式（Ｉ）の（3S,4S,5R,6R)-6-(トリフロロアセ
タミド)-4,5-ジヒドロキシピペリジン−3-カルボン酸及
びそれの塩は癌細胞の転移を抑制する活性と低い毒性を
有する水溶性の新規な物質である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は癌細胞転移抑制活性をも
つ新規物質である（3S,4S,5R,6R)-6-(トリフロロアセタ
ミド)-4,5-ジヒドロキシピペリジン−3-カルボン酸およ
びその製薬学的に許容できる塩類、ならびにそれらの製
造法に関する。
つ新規物質である（3S,4S,5R,6R)-6-(トリフロロアセタ
ミド)-4,5-ジヒドロキシピペリジン−3-カルボン酸およ
びその製薬学的に許容できる塩類、ならびにそれらの製
造法に関する。
【０００２】
【従来の技術および解決しようとする課題】従来既知の
制癌剤は悪性細胞を殺細胞性の活性物質或いは人の免疫
系を介して死滅させる活性物質を成分とする薬剤が主体
であった。この種の薬剤は現在多く研究され、臨床に用
いられているものも有る。しかし癌の治療に対して未だ
充分なものとは言えない。また、固型癌に関しては外科
手術或いは放射線による治療も数多く行われている。こ
れらの現行の種々の療法の有効性は癌細胞の転移を抑制
することで、更に高められる事が期待されているが、癌
細胞の抗転移活性を作用の主体とする活性物質は数少な
く、臨床で用いられているものは未だない。
制癌剤は悪性細胞を殺細胞性の活性物質或いは人の免疫
系を介して死滅させる活性物質を成分とする薬剤が主体
であった。この種の薬剤は現在多く研究され、臨床に用
いられているものも有る。しかし癌の治療に対して未だ
充分なものとは言えない。また、固型癌に関しては外科
手術或いは放射線による治療も数多く行われている。こ
れらの現行の種々の療法の有効性は癌細胞の転移を抑制
することで、更に高められる事が期待されているが、癌
細胞の抗転移活性を作用の主体とする活性物質は数少な
く、臨床で用いられているものは未だない。
【０００３】従って、毒性が低く且つ水溶性を有してし
かも癌転移抑制作用の強い化合物であって癌の治療なら
びに予防に有効な新しい化合物を提供することが強く要
望されている。
かも癌転移抑制作用の強い化合物であって癌の治療なら
びに予防に有効な新しい化合物を提供することが強く要
望されている。
【０００４】本発明者らは、放線菌、ストレプトミセス
・バーチシラス・バリエタス・クインツム（Streptomyc
es verticillus var. quintum)（微工研菌寄第507 号）
を培養し、その培養液からシアスタチンＢを採取できる
ことを知見した（特公昭55-46714 号）。 更に、リボ
ースを原料として用い、これから一連の化学変換の過程
でシアスタチンＢに達することから成るリボースを原料
とするシアスタチンＢの合成的製造法を発明した〔特開
平1-294687号、平成元年11月28日公開、及び西村ら；
「Journal of American Chemical Society」110 巻、72
49-7250 頁（1988年）参照〕。前記のシアスタチンＢの
合成法を利用し新規なシアスタチンＢ類似物質の製造方
法を確立することにも成功した〔西村ら；「J. Antibio
tics」45巻、954-962 頁および963-970 頁（1992年）参
照〕。
・バーチシラス・バリエタス・クインツム（Streptomyc
es verticillus var. quintum)（微工研菌寄第507 号）
を培養し、その培養液からシアスタチンＢを採取できる
ことを知見した（特公昭55-46714 号）。 更に、リボ
ースを原料として用い、これから一連の化学変換の過程
でシアスタチンＢに達することから成るリボースを原料
とするシアスタチンＢの合成的製造法を発明した〔特開
平1-294687号、平成元年11月28日公開、及び西村ら；
「Journal of American Chemical Society」110 巻、72
49-7250 頁（1988年）参照〕。前記のシアスタチンＢの
合成法を利用し新規なシアスタチンＢ類似物質の製造方
法を確立することにも成功した〔西村ら；「J. Antibio
tics」45巻、954-962 頁および963-970 頁（1992年）参
照〕。
【０００５】他方、癌の転移は、（イ）癌細胞の原発巣
からの遊離、（ロ）脈管内への播種、（ハ）毛細血管で
の停滞、栓塞等を経て標的組織内へ到達して癌細胞が増
殖を開始することからなるプロセスであることが知られ
ている。
からの遊離、（ロ）脈管内への播種、（ハ）毛細血管で
の停滞、栓塞等を経て標的組織内へ到達して癌細胞が増
殖を開始することからなるプロセスであることが知られ
ている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、新規な癌
細胞転移抑制物質を得る目的で研究を進め、前記のシア
スタチンＢ類似物質の合成方法の応用により下記の式
（Ｉ）で示される（3S,4S,5R,6R)-6-(トリフロロアセタ
ミド)-4,5-ジヒドロキシピペリジン−3-カルボン酸を新
規化合物として合成することに成功した。
細胞転移抑制物質を得る目的で研究を進め、前記のシア
スタチンＢ類似物質の合成方法の応用により下記の式
（Ｉ）で示される（3S,4S,5R,6R)-6-(トリフロロアセタ
ミド)-4,5-ジヒドロキシピペリジン−3-カルボン酸を新
規化合物として合成することに成功した。
【０００７】また、本発明者らは、癌細胞の転移の抑制
作用を評価する実験評価系を組み、この実験評価系によ
り式（Ｉ）で示される（3S,4S,5R,6R)-6-(トリフロロア
セタミド)-4,5-ジヒドロキシピペリジン−3-カルボン酸
およびそれの塩類が極めて優れた癌細胞転移抑制活性を
有することを見出し、また該化合物が高い水溶性を示し
且つ低毒性であることを知見した。 これらの知見に基
づいて本発明を完成した。
作用を評価する実験評価系を組み、この実験評価系によ
り式（Ｉ）で示される（3S,4S,5R,6R)-6-(トリフロロア
セタミド)-4,5-ジヒドロキシピペリジン−3-カルボン酸
およびそれの塩類が極めて優れた癌細胞転移抑制活性を
有することを見出し、また該化合物が高い水溶性を示し
且つ低毒性であることを知見した。 これらの知見に基
づいて本発明を完成した。
【０００８】第１の本発明は、式（Ｉ） で示される癌細胞転移抑制物質、（3S,4S,5R,6R)-6-(ト
リフロロアセタミド)-4,5-ジヒドロキシピペリジン−3-
カルボン酸およびそれの製薬学的に許容できる塩類に関
する。
リフロロアセタミド)-4,5-ジヒドロキシピペリジン−3-
カルボン酸およびそれの製薬学的に許容できる塩類に関
する。
【０００９】式（Ｉ）の（3S,4S,5R,6R)-6-(トリフロロ
アセタミド)-4,5-ジヒドロキシピペリジン−3-カルボン
酸の製薬学的に許容できる塩には、カルボン酸基におけ
るアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、あるいはアル
カリ土類金属塩、例えばカルシウム塩、あるいはアンモ
ニウム塩がある。また（3S,4S,5R,6R)-6-(トリフロロア
セタミド)-4,5-ジヒドロキシピペリジン−3-カルボン酸
（Ｉ）のイミノ基における酸付加塩、特に製薬学的に許
容できる鉱酸、例えば塩酸、硫酸、あるいは有機酸、例
えば酢酸、プロピオン酸、等との付加塩がある。
アセタミド)-4,5-ジヒドロキシピペリジン−3-カルボン
酸の製薬学的に許容できる塩には、カルボン酸基におけ
るアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、あるいはアル
カリ土類金属塩、例えばカルシウム塩、あるいはアンモ
ニウム塩がある。また（3S,4S,5R,6R)-6-(トリフロロア
セタミド)-4,5-ジヒドロキシピペリジン−3-カルボン酸
（Ｉ）のイミノ基における酸付加塩、特に製薬学的に許
容できる鉱酸、例えば塩酸、硫酸、あるいは有機酸、例
えば酢酸、プロピオン酸、等との付加塩がある。
【００１０】本発明における式（Ｉ）の（3S,4S,5R,6R)
-6-(トリフロロアセタミド)-4,5-ジヒドロキシピペリジ
ン−3-カルボン酸およびそれの塩類は次の特性を有す
る。
-6-(トリフロロアセタミド)-4,5-ジヒドロキシピペリジ
ン−3-カルボン酸およびそれの塩類は次の特性を有す
る。
【００１１】１．理化学的特性 式（Ｉ）の（3S,4S,5R,6R)-6-(トリフロロアセタミド)-
4,5-ジヒドロキシピペリジン−3-カルボン酸塩酸塩： 色および形状：無色無定形固体 分子式：Ｃ8 Ｈ11Ｎ2 Ｏ5 Ｆ3 ・ＨＣｌ マススペクトル（FAB)：m/z 273(M+H)+ ，207 ，160 ，
141 ，115 ，75，57
4,5-ジヒドロキシピペリジン−3-カルボン酸塩酸塩： 色および形状：無色無定形固体 分子式：Ｃ8 Ｈ11Ｎ2 Ｏ5 Ｆ3 ・ＨＣｌ マススペクトル（FAB)：m/z 273(M+H)+ ，207 ，160 ，
141 ，115 ，75，57
【００１２】 融点：130 ℃（分解） 比旋光度：〔α〕D 26 +27°(c 0.22 ,H2 O)
【００１３】IRスペクトル(KBr，cm-1）：3425，2950，
2830，2780，2490，1740，1725，1715，1630，1555，14
65，1440，1410，1360，1330，1310，1280，1230，121
0，1200，1180，1160，1095，1030，1010，970 ，940
，915 ，870 ，840
2830，2780，2490，1740，1725，1715，1630，1555，14
65，1440，1410，1360，1330，1310，1280，1230，121
0，1200，1180，1160，1095，1030，1010，970 ，940
，915 ，870 ，840
【００１４】１ Ｈ-NMRスペクトル(400MHz, D2 O δppm ):2.92(1H, d
dd, J=2.3, 8, 10Hz, 3-H)，3.32〜3.39（2H， m，2-
H)，3.96(1H, dd, J=2.6，10.6Hz，5-H)，4.42(1H, t，
J=2.3Hz, 4-H),5.01(1H, d，J=10.6Hz，6-H) 溶解性：水によく溶ける。
dd, J=2.3, 8, 10Hz, 3-H)，3.32〜3.39（2H， m，2-
H)，3.96(1H, dd, J=2.6，10.6Hz，5-H)，4.42(1H, t，
J=2.3Hz, 4-H),5.01(1H, d，J=10.6Hz，6-H) 溶解性：水によく溶ける。
【００１５】２．癌細胞転移抑制活性 本発明による式（Ｉ）の化合物の癌細胞転移抑制作用の
評価の試験はキジマースダ（Kijima-Suda ）らの方法
（「Cancer Research 」46巻、858-862 頁、1986年）を
基にして行った。
評価の試験はキジマースダ（Kijima-Suda ）らの方法
（「Cancer Research 」46巻、858-862 頁、1986年）を
基にして行った。
【００１６】試験法は次のとおりである。すなわち、マ
ウスの腫瘍であるメラノーマＢ１６株よりフィドラー
（Fidler）の方法（Method in Cancer Research 、15
巻、399-439 頁、1978年）を基にＢ16高転移株を選択
し、供試の癌細胞として使用した。
ウスの腫瘍であるメラノーマＢ１６株よりフィドラー
（Fidler）の方法（Method in Cancer Research 、15
巻、399-439 頁、1978年）を基にＢ16高転移株を選択
し、供試の癌細胞として使用した。
【００１７】先ずＢ16高転移株を牛胎児血清を加えたダ
ルベコ培地に植え、24時間、５％CO2 の存在下37℃で培
養した後、式（Ｉ）で示される（3S,4S,5R,6R)-6-(トリ
フロロアセタミド)-4,5-ジヒドロキシピペリジン−3-カ
ルボン酸を供試薬剤として加え、72時間、５％CO2 の存
在下37℃で培養し、その後、増殖した細胞をトリプシン
とEDTA溶液で培養容器より剥がした。このように上記薬
剤で処理されて増殖した癌細胞を、平衡塩類溶液で生細
胞として１ml当たり１×106 個の細胞を含む細胞懸濁液
になるように懸濁した。
ルベコ培地に植え、24時間、５％CO2 の存在下37℃で培
養した後、式（Ｉ）で示される（3S,4S,5R,6R)-6-(トリ
フロロアセタミド)-4,5-ジヒドロキシピペリジン−3-カ
ルボン酸を供試薬剤として加え、72時間、５％CO2 の存
在下37℃で培養し、その後、増殖した細胞をトリプシン
とEDTA溶液で培養容器より剥がした。このように上記薬
剤で処理されて増殖した癌細胞を、平衡塩類溶液で生細
胞として１ml当たり１×106 個の細胞を含む細胞懸濁液
になるように懸濁した。
【００１８】この癌細胞懸濁液の 0.1mlを BDF1 マウス
（雌、７週令）の尾静脈に投与して移植した。14日間飼
育した後、処理群のマウスを開腹して肺を摘出し、肺表
面及び内部に形成されたＢ16高転移株のコロニーを計数
した。更に、薬剤処理をしなかった対照群と比較した。
その処理群、対照群における肺転移したコロニー数、及
び算出された転換抑制率（％）を試験結果として表１に
示した。
（雌、７週令）の尾静脈に投与して移植した。14日間飼
育した後、処理群のマウスを開腹して肺を摘出し、肺表
面及び内部に形成されたＢ16高転移株のコロニーを計数
した。更に、薬剤処理をしなかった対照群と比較した。
その処理群、対照群における肺転移したコロニー数、及
び算出された転換抑制率（％）を試験結果として表１に
示した。
【００１９】
【００２０】以上の試験結果より明らかな通り、本発明
による式（Ｉ）の（3S,4S,5R,6R)-6-(トリフロロアセタ
ミド)-4,5-ジヒドロキシピペリジン−3-カルボン酸は薬
剤による癌細胞処理濃度を上げるのに従って肺に形成さ
れるコロニーの数は少なくなっており、癌細胞の肺への
転移が強く抑制されている。
による式（Ｉ）の（3S,4S,5R,6R)-6-(トリフロロアセタ
ミド)-4,5-ジヒドロキシピペリジン−3-カルボン酸は薬
剤による癌細胞処理濃度を上げるのに従って肺に形成さ
れるコロニーの数は少なくなっており、癌細胞の肺への
転移が強く抑制されている。
【００２１】本発明による癌細胞転移抑制活性をもつ式
（Ｉ）の化合物またはその塩は、一般的に、癌細胞の拡
散、転移を極めて顕著に抑制する。従って、既存の製癌
剤と同時に投与して、また、外科手術療法或いは放射線
療法時に使用することで制癌効果を著しく高め得ること
ができる極めて有用な薬剤である。
（Ｉ）の化合物またはその塩は、一般的に、癌細胞の拡
散、転移を極めて顕著に抑制する。従って、既存の製癌
剤と同時に投与して、また、外科手術療法或いは放射線
療法時に使用することで制癌効果を著しく高め得ること
ができる極めて有用な薬剤である。
【００２２】本発明による式（Ｉ）の（3S,4S,5R,6R)-6
-(トリフロロアセタミド)-4,5-ジヒドロキシピペリジン
−3-カルボン酸は、（3S,4S,5R,6R)-6-(トリフロロアセ
タミド)-3,4,5-トリヒドロキシピペリジンを出発化合物
として用い、これを化学的に変換することにより製造で
きる。
-(トリフロロアセタミド)-4,5-ジヒドロキシピペリジン
−3-カルボン酸は、（3S,4S,5R,6R)-6-(トリフロロアセ
タミド)-3,4,5-トリヒドロキシピペリジンを出発化合物
として用い、これを化学的に変換することにより製造で
きる。
【００２３】上記の出発化合物である（3S,4S,5R,6R)-6
-(トリフロロアセタミド）−3,4,5-トリヒドロキシピペ
リジンの製造は、リボースを原料とする合成的製造方法
〔西村ら；「Bull. Chem. Soc. Jpn. 」65巻、978-986
頁（1992年）、ならびに西村ら；「J. Antibiotics」45
巻、954-962 頁および963-970 頁（1992年）参照〕によ
って行なわれる。
-(トリフロロアセタミド）−3,4,5-トリヒドロキシピペ
リジンの製造は、リボースを原料とする合成的製造方法
〔西村ら；「Bull. Chem. Soc. Jpn. 」65巻、978-986
頁（1992年）、ならびに西村ら；「J. Antibiotics」45
巻、954-962 頁および963-970 頁（1992年）参照〕によ
って行なわれる。
【００２４】上記の (3S,4S,5R,6R)-6-(トリフロロアセ
タミド)-3,4,5-トリヒドロキシピペリジンから出発して
本発明における式（Ｉ）の新規な化合物、（3S,4S,5R,6
R)-6-(トリフロロアセタミド)-4,5-ジヒドロキシピペリ
ジン−3-カルボン酸を生成する方法は、例えば、次の反
応チャートに示すごとき複数の工程からなる反応経路に
よって実施できる。
タミド)-3,4,5-トリヒドロキシピペリジンから出発して
本発明における式（Ｉ）の新規な化合物、（3S,4S,5R,6
R)-6-(トリフロロアセタミド)-4,5-ジヒドロキシピペリ
ジン−3-カルボン酸を生成する方法は、例えば、次の反
応チャートに示すごとき複数の工程からなる反応経路に
よって実施できる。
【００２５】
【００２６】但し Bocはイミノ基保護基としての第３級
ブトキシカルボニル基（CH3 ）3 CO-CO-を示し、Phはフ
ェニル基を示す。
ブトキシカルボニル基（CH3 ）3 CO-CO-を示し、Phはフ
ェニル基を示す。
【００２７】すなわち、上記の反応チャートについて説
明するに、式(IIa）で示される（3S,4S,5R,6S)-N-(tert
−ブチルオキシカルボニル）-6-(トリフロロアセタミ
ド)-3,4,5-トリヒドロキシ-4,5-O−イソプロピリデンピ
ペリジン（〔α〕D 23 ＋48°(c 0.27 ，メタノー
ル））を例えば四酸化ルテニウム、特に、二酸化ルテニ
ウムと過ヨウ素酸ナトリウムより調製した四酸化ルテニ
ウムで塩化メチレン中で酸化する（反応工程ａ）と、式
（IIIa）で示される（4R,5R,6S)-N-(tert-ブチルオキシ
カルボニル）-6-(トリフロロアセタミド）-4,5-(イソプ
ロピリデンジオキシ)-3-ピペリジノンが生成される。
明するに、式(IIa）で示される（3S,4S,5R,6S)-N-(tert
−ブチルオキシカルボニル）-6-(トリフロロアセタミ
ド)-3,4,5-トリヒドロキシ-4,5-O−イソプロピリデンピ
ペリジン（〔α〕D 23 ＋48°(c 0.27 ，メタノー
ル））を例えば四酸化ルテニウム、特に、二酸化ルテニ
ウムと過ヨウ素酸ナトリウムより調製した四酸化ルテニ
ウムで塩化メチレン中で酸化する（反応工程ａ）と、式
（IIIa）で示される（4R,5R,6S)-N-(tert-ブチルオキシ
カルボニル）-6-(トリフロロアセタミド）-4,5-(イソプ
ロピリデンジオキシ)-3-ピペリジノンが生成される。
【００２８】次に、テトラヒドロフラン中で調製したベ
ンジルオキシメチレントリフェニルホスホランのウィテ
ィヒ（Wittig）試薬を式（IIIa）の化合物に反応させる
と、好ましくはテトラヒドロフラン溶液としての式（II
Ia）の化合物に−70℃〜０℃で加え、０℃〜30℃まで徐
々に加温するようにして、２〜６時間反応させることに
より、新規な鍵中間体化合物である式（IVa)のメチレン
化合物および式（Va）のメチレン化合物を得る（反応工
程ｂ）。
ンジルオキシメチレントリフェニルホスホランのウィテ
ィヒ（Wittig）試薬を式（IIIa）の化合物に反応させる
と、好ましくはテトラヒドロフラン溶液としての式（II
Ia）の化合物に−70℃〜０℃で加え、０℃〜30℃まで徐
々に加温するようにして、２〜６時間反応させることに
より、新規な鍵中間体化合物である式（IVa)のメチレン
化合物および式（Va）のメチレン化合物を得る（反応工
程ｂ）。
【００２９】なお、上記の反応に用いられたベンジルオ
キシメチレントリフェニルホスホランに代えて、一般に
低級（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルコキシメチレントリフェニルホ
スホラン、アラルキルオキシメチレントリフェニルホス
ホラン、又はメトキシメトキシメチレントリフェニルホ
スホランやメトキシエトキシメチレントリフェニルホス
ホラン等の如きアルコキシ置換−低級アルコキシメチレ
ントリフェニルホスホランを用いると、式（IVa ）又は
式（Va）の化合物に代えて夫々に対応したメチレン化体
が得られる。
キシメチレントリフェニルホスホランに代えて、一般に
低級（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルコキシメチレントリフェニルホ
スホラン、アラルキルオキシメチレントリフェニルホス
ホラン、又はメトキシメトキシメチレントリフェニルホ
スホランやメトキシエトキシメチレントリフェニルホス
ホラン等の如きアルコキシ置換−低級アルコキシメチレ
ントリフェニルホスホランを用いると、式（IVa ）又は
式（Va）の化合物に代えて夫々に対応したメチレン化体
が得られる。
【００３０】つぎに、一般に、式(IVa) の化合物又は式
（Va）の化合物あるいはこれら両者の混合物に各種の有
機溶剤と水の混合溶液中で塩化パラジウムと塩化第一銅
の存在下に酸素を反応させて酸化する（反応工程ｃ）
と、式（VIa ）の化合物が生成される。この反応工程ｃ
は、好ましくは、N,N-ジメチルホルムアミドと水（10対
１）の混合液に塩化パラジウムと塩化第Ｉ銅を懸濁し、
この懸濁液を酸素気流下１〜３時間攪拌して調製された
液に対して、式（IVa ）および式（Va）の化合物を含む
N,N-ジメチルホルムアミドと水（10対１）の混合液を加
え、酸素雰囲気下50〜100 ℃で１〜２日間攪拌すること
により行うのがよい。この種の酸化反応はワッカー（Wa
cker）反応〔Ikota ら；「Chemical Pharmaceutical Bu
lletin」39巻、2201-2206 頁（1991年）参照〕として知
られている。この反応により式（VIa ）の新規なカルボ
ン酸エステル化合物が得られる。
（Va）の化合物あるいはこれら両者の混合物に各種の有
機溶剤と水の混合溶液中で塩化パラジウムと塩化第一銅
の存在下に酸素を反応させて酸化する（反応工程ｃ）
と、式（VIa ）の化合物が生成される。この反応工程ｃ
は、好ましくは、N,N-ジメチルホルムアミドと水（10対
１）の混合液に塩化パラジウムと塩化第Ｉ銅を懸濁し、
この懸濁液を酸素気流下１〜３時間攪拌して調製された
液に対して、式（IVa ）および式（Va）の化合物を含む
N,N-ジメチルホルムアミドと水（10対１）の混合液を加
え、酸素雰囲気下50〜100 ℃で１〜２日間攪拌すること
により行うのがよい。この種の酸化反応はワッカー（Wa
cker）反応〔Ikota ら；「Chemical Pharmaceutical Bu
lletin」39巻、2201-2206 頁（1991年）参照〕として知
られている。この反応により式（VIa ）の新規なカルボ
ン酸エステル化合物が得られる。
【００３１】式（VIa ）の化合物のカルボン酸エステル
形成基であるベンジル基を脱離するための反応を行う
（反応工程ｄ）。このためには、化合物（VIa ）を酢酸
エチルなどの溶媒中、パラジウム等の金属触媒存在下、
水素ガス気流下に攪拌させて接触加水素分解を行い、ベ
ンジル基を除去するのが好ましい。このことにより式
（VIIa）の新規なカルボン酸化合物を得る。
形成基であるベンジル基を脱離するための反応を行う
（反応工程ｄ）。このためには、化合物（VIa ）を酢酸
エチルなどの溶媒中、パラジウム等の金属触媒存在下、
水素ガス気流下に攪拌させて接触加水素分解を行い、ベ
ンジル基を除去するのが好ましい。このことにより式
（VIIa）の新規なカルボン酸化合物を得る。
【００３２】次に、式（VIIa）の化合物から残留するイ
ミノ基保護基としてのtert−ブトキシカルボニル基(Bo
c）を脱離し、またヒドロキシル基保護基としてのイソ
プロピリデン基を脱離する（反応工程ｅ）。このために
は、好ましくは、１〜４規定塩酸ガス−ジオキサンなど
の塩酸ガスを含む有機溶媒に化合物（VIIa）を溶解し、
室温に４〜15時間放置してイミノ基保護基Boc ならびに
イソプロピリデン基を除去するのがよい。このようにし
て、本発明の化合物（Ｉ）を、塩酸塩として生成する。
ミノ基保護基としてのtert−ブトキシカルボニル基(Bo
c）を脱離し、またヒドロキシル基保護基としてのイソ
プロピリデン基を脱離する（反応工程ｅ）。このために
は、好ましくは、１〜４規定塩酸ガス−ジオキサンなど
の塩酸ガスを含む有機溶媒に化合物（VIIa）を溶解し、
室温に４〜15時間放置してイミノ基保護基Boc ならびに
イソプロピリデン基を除去するのがよい。このようにし
て、本発明の化合物（Ｉ）を、塩酸塩として生成する。
【００３３】前記の反応チャートに示された式（Ｉ）の
化合物の製造法では、式(IIa）の出発化合物のイミノ基
保護基がBoc であり且つヒドロキシル基保護基がイソプ
ロピリデン基である場合について反応工程ａ〜ｅを説明
したけれども、式(IIa）の化合物における Boc基及びイ
ソプロピリデン基に代えて、一般の常用のイミノ基保護
基及び常用のヒドロキシル基保護基を糖化学で知られる
保護法により導入して利用できる。
化合物の製造法では、式(IIa）の出発化合物のイミノ基
保護基がBoc であり且つヒドロキシル基保護基がイソプ
ロピリデン基である場合について反応工程ａ〜ｅを説明
したけれども、式(IIa）の化合物における Boc基及びイ
ソプロピリデン基に代えて、一般の常用のイミノ基保護
基及び常用のヒドロキシル基保護基を糖化学で知られる
保護法により導入して利用できる。
【００３４】適当なイミノ基保護基としては、アルキル
オキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基又は
アラルキルオキシカルボニル基が利用できる。
オキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基又は
アラルキルオキシカルボニル基が利用できる。
【００３５】出発化合物の４位及び５位のヒドロキシル
基を保護する適当なヒドロキシル基保護基として各種の
基を利用できるが次式 〔但しＲ3 及びＲ4 は、互いに同じ又は異なってもよ
く、水素、アルキル基（好ましくは炭素数１〜４の低級
アルキル基）又はアリール基（好ましくはフェニル基又
は置換フェニル基、例えばp-メトキシフェニル基）であ
る〕で表わされる２価のヒドロキシル基保護基例えばイ
ソプロピリデン基に代えてベンジリデン基により、ある
いはシクロアルキリデン基、例えばシクロヘキシリデン
基またはテトラヒドロピラニリデン基により保護するの
が便利である。
基を保護する適当なヒドロキシル基保護基として各種の
基を利用できるが次式 〔但しＲ3 及びＲ4 は、互いに同じ又は異なってもよ
く、水素、アルキル基（好ましくは炭素数１〜４の低級
アルキル基）又はアリール基（好ましくはフェニル基又
は置換フェニル基、例えばp-メトキシフェニル基）であ
る〕で表わされる２価のヒドロキシル基保護基例えばイ
ソプロピリデン基に代えてベンジリデン基により、ある
いはシクロアルキリデン基、例えばシクロヘキシリデン
基またはテトラヒドロピラニリデン基により保護するの
が便利である。
【００３６】このような２価のヒドロキシル基保護基の
導入は、糖の化学において、隣接する２個の炭素原子に
夫々、結合するヒドロキシル基２個を保護するための慣
用のヒドロキシル基保護の技術に従って行われる。適当
な別種のヒドロキシル基保護基としてトリアルキルシリ
ル基、特に第３ブチルジメチルシリル基を用いることも
できる。
導入は、糖の化学において、隣接する２個の炭素原子に
夫々、結合するヒドロキシル基２個を保護するための慣
用のヒドロキシル基保護の技術に従って行われる。適当
な別種のヒドロキシル基保護基としてトリアルキルシリ
ル基、特に第３ブチルジメチルシリル基を用いることも
できる。
【００３７】従って、一般式 〔式中、Ｒ1 は水素又はイミノ基保護基であり、Ｘ1 と
Ｘ2 は夫々にヒドロキシル基保護基であるか、あるいは
Ｘ1 とＸ2 の両者が共同して次式 （但しＲ3 及びＲ4 は、互いに同じ又は異なってもよ
く、水素、アルキル基、又はアリール基、特にフェニル
基である）で示されるヒドロキシル基保護基１個を示
し、あるいはシクロアルキルキリデン基またはテトラヒ
ドロピラニリデン基を示し、(w）および(x）の位置の立
体化学は(S)-配置であり且つ（y)の位置の立体化学は
(R)-配置であり、（z)の位置の立体化学は、Ｒ1 が水素
である場合又はＲ1 がトリフロロアセチルアミノ基より
Cahn-Ingold-Prelog則で優先順位が低いイミノ基保護基
である場合には(R)-配置であるが、Ｒ1 がトリフロロア
セチルアミノ基より優先順位が高いイミノ基保護基であ
る場合には(S)-配置である〕で表される (3S,4S,5R,6R
又は6S)-6-（トリフロロアセタミド)-3,4,5-トリヒドロ
キシピペリジンのN,O-保護体を出発化合物として利用で
きる。
Ｘ2 は夫々にヒドロキシル基保護基であるか、あるいは
Ｘ1 とＸ2 の両者が共同して次式 （但しＲ3 及びＲ4 は、互いに同じ又は異なってもよ
く、水素、アルキル基、又はアリール基、特にフェニル
基である）で示されるヒドロキシル基保護基１個を示
し、あるいはシクロアルキルキリデン基またはテトラヒ
ドロピラニリデン基を示し、(w）および(x）の位置の立
体化学は(S)-配置であり且つ（y)の位置の立体化学は
(R)-配置であり、（z)の位置の立体化学は、Ｒ1 が水素
である場合又はＲ1 がトリフロロアセチルアミノ基より
Cahn-Ingold-Prelog則で優先順位が低いイミノ基保護基
である場合には(R)-配置であるが、Ｒ1 がトリフロロア
セチルアミノ基より優先順位が高いイミノ基保護基であ
る場合には(S)-配置である〕で表される (3S,4S,5R,6R
又は6S)-6-（トリフロロアセタミド)-3,4,5-トリヒドロ
キシピペリジンのN,O-保護体を出発化合物として利用で
きる。
【００３８】一般式（II）の化合物を、前記の反応チャ
ートの反応工程ａについて説明した酸化方法に準じて四
酸化ルテニウムで酸化させると、次の一般式 〔式中、Ｒ1 、Ｘ1 、Ｘ2 は前記と同じ意味をもつ〕で
示される（4R,5R,6S)-N-保護又は（4R,5R,6R)-N-未保護
-6-(トリフロロアセタミド)-4,5-ジヒドロキシ-4,5-O
−ジ保護−3-ピペリジノンが生成される。
ートの反応工程ａについて説明した酸化方法に準じて四
酸化ルテニウムで酸化させると、次の一般式 〔式中、Ｒ1 、Ｘ1 、Ｘ2 は前記と同じ意味をもつ〕で
示される（4R,5R,6S)-N-保護又は（4R,5R,6R)-N-未保護
-6-(トリフロロアセタミド)-4,5-ジヒドロキシ-4,5-O
−ジ保護−3-ピペリジノンが生成される。
【００３９】一般式(III）の化合物を、前記の反応チャ
ートの反応工程ｂについて説明した方法に準じて、一般
に（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルコキシメチレントリフェニルホス
ホラン、アラルキルオキシメチレントリフェニルホスホ
ラン又はメトキシメトキシメチレントリフェニルホスホ
ランやメトキシエトキシメチレントリフェニルホスホラ
ン等のアルコシキシ置換−低級アルコキシメチレントリ
フェニルホスホランと反応させると、後記の一般式（I
V）及び（Ｖ）で示される夫々に対応したメチレン化体
が混成状態で得られる。
ートの反応工程ｂについて説明した方法に準じて、一般
に（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルコキシメチレントリフェニルホス
ホラン、アラルキルオキシメチレントリフェニルホスホ
ラン又はメトキシメトキシメチレントリフェニルホスホ
ランやメトキシエトキシメチレントリフェニルホスホラ
ン等のアルコシキシ置換−低級アルコキシメチレントリ
フェニルホスホランと反応させると、後記の一般式（I
V）及び（Ｖ）で示される夫々に対応したメチレン化体
が混成状態で得られる。
【００４０】一般式（IV）及び（Ｖ）で示されるメチレ
ン化合物の混合物をそのまま、あるいはクロマトグラフ
ィーで夫々のＥ型の化合物（IV）又はＺ型の化合物
（Ｖ）に単離した後に、前記の反応チャートの反応工程
ｃについて説明した方法に準じてワッカー反応により酸
化させると、後記の一般式（VI）で示される（3S,4S,5
R,6S)-N−保護又は（3S,4S,5R,6R)-N−未保護-6-(トリ
フロロアセタミド)-4,5-ジヒドロキシ-4,5-O−ジ保護−
ピペリジン−3-カルボン酸エステルが生成される。
ン化合物の混合物をそのまま、あるいはクロマトグラフ
ィーで夫々のＥ型の化合物（IV）又はＺ型の化合物
（Ｖ）に単離した後に、前記の反応チャートの反応工程
ｃについて説明した方法に準じてワッカー反応により酸
化させると、後記の一般式（VI）で示される（3S,4S,5
R,6S)-N−保護又は（3S,4S,5R,6R)-N−未保護-6-(トリ
フロロアセタミド)-4,5-ジヒドロキシ-4,5-O−ジ保護−
ピペリジン−3-カルボン酸エステルが生成される。
【００４１】次に、前記の反応チャートの反応工程ｄ及
びｅの方法に準じて、一般式(VI)の化合物から、そのカ
ルボン酸エステル基のエステル形成基（Ｒ2 ）を脱離さ
せ、また残留するイミノ基保護基（Ｒ1 ）及びヒドロキ
シル基保護基（Ｘ1 ，Ｘ2 ）を常法で脱離させると、目
的とされる式（Ｉ）の化合物が生成される。
びｅの方法に準じて、一般式(VI)の化合物から、そのカ
ルボン酸エステル基のエステル形成基（Ｒ2 ）を脱離さ
せ、また残留するイミノ基保護基（Ｒ1 ）及びヒドロキ
シル基保護基（Ｘ1 ，Ｘ2 ）を常法で脱離させると、目
的とされる式（Ｉ）の化合物が生成される。
【００４２】従って、第２の本発明によると、次の一般
式 〔式中、Ｒ1 は水素原子又はイミノ基保護基であり、Ｘ
1 とＸ2 は夫々にヒドロキシル基保護基であるか、ある
いはＸ1 とＸ2 の両者は共同して次式 （但しＲ3 及びＲ4 は、互いに同じ又は異なってもよ
く、水素原子、アルキル基又はアリール基、特にフェニ
ル基である）で示されるヒドロキシル基保護基１個を示
し、あるいはシクロアルキルキリデン基またはテトラヒ
ドロピラニリデン基を示し、（x)の位置の立体化学は
(S)-配置であり且つ（y)の位置の立体化学は(R)-配置で
あり、（z)の位置の立体化学は、Ｒ1 が水素である場合
又はＲ1 がトリフロロアセチルアミノ基より小さい分子
量をもつイミノ基保護基である場合には(R)-配置である
が、Ｒ1 がトリフロロアセチルアミノ基より大きい分子
量をもつイミノ基保護基である場合には(S)-配置であ
り、Ｒ2 は低級アルキル基又はアラルキル基又はアルコ
キシ置換−低級アルキル基である〕で示される(4S,5R,6
S)-N- 保護又は(4S,5R,6R)-N- 未保護-3-(E)−低級アル
コキシ−又はアラルキルオキシ−又はアルコキシ低級ア
ルコキシ−メチレン-6-(トリフルオロアセタミド)-4,5-
ジヒドロキシ-4,5-O−ジ保護−ピペリジン、あるいは次
の一般式 〔式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｘ1 ，Ｘ2 ，(x) ，(y），(z）は
前記と同じ意味をもつ〕で示される（4S,5R,6S)-N-保護
又は（4S,5R,6R)-N-未保護-3-(Z)−低級アルコキシ−又
はアラルキルオキシ−又はアルコキシ低級アルコキシ−
メチレン-6-(トリフロロアセタミド)-4,5-ジヒドロキシ
-4,5-O−ジ保護−ピペリジン、あるいは上記の式（IV）
の化合物と式（Ｖ）の化合物との混合物を各種の有機溶
剤と水の混合溶液中で塩化パラジウムと塩化第一銅の存
在下に酸素で酸化して次の一般式 〔式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｘ1 ，Ｘ2 ，(x），(y），(z) は
前記の意味をもち、(w）の位置の立体化学は(S)-配置で
ある〕で示される（3S,4S,5R,6S)-N−保護又は（3S,4S,
5R,6R)-N- 未保護-6-(トリフロロアセタミド)-4,5-ジヒ
ドロキシ−4,5-O-ジ保護−ピペリジン−3-カルボン酸エ
ステルを生成し、次にこの式(VI)の化合物からエステル
形成基（Ｒ2 ）を脱離させ、また残留するイミノ基保護
基(R1 ）及びヒドロキシル基保護基（Ｘ1 ，Ｘ2 ）を脱
離することを特徴とする、次式 で示される（3S,4S,5R,6R)-6-(トリフロロアセタミド)-
4,5-ジヒドロキシピペリジン−3-カルボン酸の製造法が
提供される。
式 〔式中、Ｒ1 は水素原子又はイミノ基保護基であり、Ｘ
1 とＸ2 は夫々にヒドロキシル基保護基であるか、ある
いはＸ1 とＸ2 の両者は共同して次式 （但しＲ3 及びＲ4 は、互いに同じ又は異なってもよ
く、水素原子、アルキル基又はアリール基、特にフェニ
ル基である）で示されるヒドロキシル基保護基１個を示
し、あるいはシクロアルキルキリデン基またはテトラヒ
ドロピラニリデン基を示し、（x)の位置の立体化学は
(S)-配置であり且つ（y)の位置の立体化学は(R)-配置で
あり、（z)の位置の立体化学は、Ｒ1 が水素である場合
又はＲ1 がトリフロロアセチルアミノ基より小さい分子
量をもつイミノ基保護基である場合には(R)-配置である
が、Ｒ1 がトリフロロアセチルアミノ基より大きい分子
量をもつイミノ基保護基である場合には(S)-配置であ
り、Ｒ2 は低級アルキル基又はアラルキル基又はアルコ
キシ置換−低級アルキル基である〕で示される(4S,5R,6
S)-N- 保護又は(4S,5R,6R)-N- 未保護-3-(E)−低級アル
コキシ−又はアラルキルオキシ−又はアルコキシ低級ア
ルコキシ−メチレン-6-(トリフルオロアセタミド)-4,5-
ジヒドロキシ-4,5-O−ジ保護−ピペリジン、あるいは次
の一般式 〔式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｘ1 ，Ｘ2 ，(x) ，(y），(z）は
前記と同じ意味をもつ〕で示される（4S,5R,6S)-N-保護
又は（4S,5R,6R)-N-未保護-3-(Z)−低級アルコキシ−又
はアラルキルオキシ−又はアルコキシ低級アルコキシ−
メチレン-6-(トリフロロアセタミド)-4,5-ジヒドロキシ
-4,5-O−ジ保護−ピペリジン、あるいは上記の式（IV）
の化合物と式（Ｖ）の化合物との混合物を各種の有機溶
剤と水の混合溶液中で塩化パラジウムと塩化第一銅の存
在下に酸素で酸化して次の一般式 〔式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｘ1 ，Ｘ2 ，(x），(y），(z) は
前記の意味をもち、(w）の位置の立体化学は(S)-配置で
ある〕で示される（3S,4S,5R,6S)-N−保護又は（3S,4S,
5R,6R)-N- 未保護-6-(トリフロロアセタミド)-4,5-ジヒ
ドロキシ−4,5-O-ジ保護−ピペリジン−3-カルボン酸エ
ステルを生成し、次にこの式(VI)の化合物からエステル
形成基（Ｒ2 ）を脱離させ、また残留するイミノ基保護
基(R1 ）及びヒドロキシル基保護基（Ｘ1 ，Ｘ2 ）を脱
離することを特徴とする、次式 で示される（3S,4S,5R,6R)-6-(トリフロロアセタミド)-
4,5-ジヒドロキシピペリジン−3-カルボン酸の製造法が
提供される。
【００４３】本発明の方法において、一般式（IV）で示
される化合物及び（又は）一般式（Ｖ）で示される化合
物を酸化して一般式（VI）のカルボン酸エステル化合物
を生成する工程は、前記の反応チャートの反応工程ｃに
ついて説明した方法に準じて実施できる。また、式（I
V）のエステル化合物を式(VII）の遊離カルボン酸型の
化合物に転化する工程は、反応チャートの反応工程ｄに
ついて説明した方法に準じて、エステル形成基（Ｒ2 ）
の種類に応じて適当な方法で実施できる。
される化合物及び（又は）一般式（Ｖ）で示される化合
物を酸化して一般式（VI）のカルボン酸エステル化合物
を生成する工程は、前記の反応チャートの反応工程ｃに
ついて説明した方法に準じて実施できる。また、式（I
V）のエステル化合物を式(VII）の遊離カルボン酸型の
化合物に転化する工程は、反応チャートの反応工程ｄに
ついて説明した方法に準じて、エステル形成基（Ｒ2 ）
の種類に応じて適当な方法で実施できる。
【００４４】更に、一般式(VII）の化合物からイミノ基
保護基（Ｒ1 ）とヒドロキシル基保護基（Ｘ1 ，Ｘ2 ）
を脱離する工程は、反応チャートの反応工程ｅについて
説明した方法に準じて、また保護基（Ｒ1 ，Ｘ1 ，
Ｘ2 ）の種類に応じて適当な慣用な脱保護技術により実
施できる。
保護基（Ｒ1 ）とヒドロキシル基保護基（Ｘ1 ，Ｘ2 ）
を脱離する工程は、反応チャートの反応工程ｅについて
説明した方法に準じて、また保護基（Ｒ1 ，Ｘ1 ，
Ｘ2 ）の種類に応じて適当な慣用な脱保護技術により実
施できる。
【００４５】前記の本発明の方法で得られた式（Ｉ）の
化合物が上記のごとき塩酸塩などの酸付加塩の形である
場合には、その酸付加塩の水溶液を常法により陽イオン
交換樹脂、例えばダウエックス50Ｗ（米国ダウケミカル
社製）Ｈ型で処理することにより、またはアンモニアを
含有する溶媒系によるクロマトグラフィーで精製するこ
とにより遊離のイミノ塩基の形の化合物（Ｉ）が得られ
る。また、式（Ｉ）の化合物が遊離のカルボン酸の形で
ある場合には、常法で無機塩基で処理することによりカ
ルボン酸塩の形に転化できる。
化合物が上記のごとき塩酸塩などの酸付加塩の形である
場合には、その酸付加塩の水溶液を常法により陽イオン
交換樹脂、例えばダウエックス50Ｗ（米国ダウケミカル
社製）Ｈ型で処理することにより、またはアンモニアを
含有する溶媒系によるクロマトグラフィーで精製するこ
とにより遊離のイミノ塩基の形の化合物（Ｉ）が得られ
る。また、式（Ｉ）の化合物が遊離のカルボン酸の形で
ある場合には、常法で無機塩基で処理することによりカ
ルボン酸塩の形に転化できる。
【００４６】以下に、前出の反応チャートに示された各
反応工程を例示する本発明の実施例を示すが、これらは
単に例示であって本発明を限定するものではない。本発
明を逸脱しない範囲で種々の変形および修正が可能であ
ることは言うまでもない。
反応工程を例示する本発明の実施例を示すが、これらは
単に例示であって本発明を限定するものではない。本発
明を逸脱しない範囲で種々の変形および修正が可能であ
ることは言うまでもない。
【００４７】実施例１ (4S,5R,6S)-N-(ターシャリーブチルオキシカルボニル)-
3-(E)-ベンジルオキシメチレン-6-(トリフロロアセタミ
ド)-4,5-O-イソプロピリデン-4,5−ピペリジンジオール
(IVa）および（4S,5R,6S)-N-（ターシャリーブチルオキ
シカルボニル)-3-(Z)-ベンジルオキシメチレン-6-(トリ
フロロアセタミド)-4,5-O-イソプロピリデン-4,5−ピペ
リジンジオール（Va）の製造
3-(E)-ベンジルオキシメチレン-6-(トリフロロアセタミ
ド)-4,5-O-イソプロピリデン-4,5−ピペリジンジオール
(IVa）および（4S,5R,6S)-N-（ターシャリーブチルオキ
シカルボニル)-3-(Z)-ベンジルオキシメチレン-6-(トリ
フロロアセタミド)-4,5-O-イソプロピリデン-4,5−ピペ
リジンジオール（Va）の製造
【００４８】(3S,4S,5R,6S)-N-（ターシャリーブチルオ
キシカルボニル）-6-(トリフロロアセタミド)-3,4,5-ト
リヒドロキシ−4,5-O-イソプロピリデンピペリジン〔化
合物(IIa）〕の14mgを塩化メチレン0.5 mlに溶解し、そ
の溶液に四酸化ルテニウム・四塩化炭素溶液（四塩化炭
素3.8 ml、水3.8 mlの混液中酸化ルテニウム26mgと過ヨ
ウ素酸ナトリウム200 mgから調製した試剤）を黄色が消
えなくなるまで滴加した。得られた混合物を室温で15分
間攪拌して酸化反応を行なった。反応液に少量のイソプ
ロパノールを加えた後に反応液を塩化メチレンで抽出
し、抽出相を水洗し、MgSO4 で乾燥し、減圧濃縮してシ
ロップを得た。
キシカルボニル）-6-(トリフロロアセタミド)-3,4,5-ト
リヒドロキシ−4,5-O-イソプロピリデンピペリジン〔化
合物(IIa）〕の14mgを塩化メチレン0.5 mlに溶解し、そ
の溶液に四酸化ルテニウム・四塩化炭素溶液（四塩化炭
素3.8 ml、水3.8 mlの混液中酸化ルテニウム26mgと過ヨ
ウ素酸ナトリウム200 mgから調製した試剤）を黄色が消
えなくなるまで滴加した。得られた混合物を室温で15分
間攪拌して酸化反応を行なった。反応液に少量のイソプ
ロパノールを加えた後に反応液を塩化メチレンで抽出
し、抽出相を水洗し、MgSO4 で乾燥し、減圧濃縮してシ
ロップを得た。
【００４９】これを展開溶媒系クロロホルム−メタノー
ル(20:1)を用いるシリカゲル分取薄相クロマトグラフィ
ーで分離精製すると、泡末状固体として(4R,5R,6S)-N-
(ターシャリーブチルオキシカルボニル）-6-(トリフロ
ロアセタミド）-4,5-(イソプロピリデンジオキシ)-3-ピ
ペリジノン〔化合物（IIIa）〕の11.4mgを得た。
ル(20:1)を用いるシリカゲル分取薄相クロマトグラフィ
ーで分離精製すると、泡末状固体として(4R,5R,6S)-N-
(ターシャリーブチルオキシカルボニル）-6-(トリフロ
ロアセタミド）-4,5-(イソプロピリデンジオキシ)-3-ピ
ペリジノン〔化合物（IIIa）〕の11.4mgを得た。
【００５０】次に、（ベンジルオキシメチル）トリフェ
ニルホスホニウムクロライド182mg(0.42mmol)をテトラ
ヒドロフラン0.35mlに懸濁し、−68℃に冷却した。この
懸濁液にフェニルリチウム（1.8Mシクロヘキサン−エー
テル７：３溶液）0.215ml を加え、−68℃で10分間攪拌
し、ウィティヒ試薬を調製した。
ニルホスホニウムクロライド182mg(0.42mmol)をテトラ
ヒドロフラン0.35mlに懸濁し、−68℃に冷却した。この
懸濁液にフェニルリチウム（1.8Mシクロヘキサン−エー
テル７：３溶液）0.215ml を加え、−68℃で10分間攪拌
し、ウィティヒ試薬を調製した。
【００５１】このウィティヒ試薬に化合物（IIIa）11.4
mgを含むテトラヒドロフラン溶液0.1ml を加え、−68℃
から10℃に徐々に加温しながら４時間30分攪拌した。こ
の反応液を氷冷後、飽和塩化アンモニウム水でpH７に調
整後、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を水洗
後無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮してシロップ
を得た。これを展開溶媒系トルエン−アセトン(5:1）を
用いるシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーで分離精
製して、無色泡末状固体として表題のメチレン化合物(I
Va）および（Va）をそれぞれ3.3mg(22.8％），3.7mg(2
5.5％）得た。
mgを含むテトラヒドロフラン溶液0.1ml を加え、−68℃
から10℃に徐々に加温しながら４時間30分攪拌した。こ
の反応液を氷冷後、飽和塩化アンモニウム水でpH７に調
整後、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を水洗
後無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮してシロップ
を得た。これを展開溶媒系トルエン−アセトン(5:1）を
用いるシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーで分離精
製して、無色泡末状固体として表題のメチレン化合物(I
Va）および（Va）をそれぞれ3.3mg(22.8％），3.7mg(2
5.5％）得た。
【００５２】 化合物(IVa）： 比旋光度：〔α〕D 26 +50°(c 0.67,メタノール） 分子式：Ｃ23Ｈ29Ｎ2 Ｏ6 Ｆ3 マススペクトル(FAB，Positive）：487(M+H)+ ，431, 3
73, 318, 260, 216,91, 57 ＩＲ（CHCl3 ）：3425, 3025, 2980, 2940, 2900, 173
5, 1700, 1520, 1460,1395, 1390, 1370, 1305, 1250,
1170, 1080, 1020, 970, 950, 920, 870cm-1
73, 318, 260, 216,91, 57 ＩＲ（CHCl3 ）：3425, 3025, 2980, 2940, 2900, 173
5, 1700, 1520, 1460,1395, 1390, 1370, 1305, 1250,
1170, 1080, 1020, 970, 950, 920, 870cm-1
【００５３】１ Ｈ-NMRスペクトル（270MHz，CD3 OD，40℃，δppm): 1.32，1.37(each 3H，ｓ，イソプロピリデン） 1.48(9H, s, NCOOC(CH3 ）3 ） 4.01(1H, dd, J＝〜2, 14.8Hz, 2-H) 4.08(1H, dd, J＝1.65，14.8Hz，2-H) 4.37(1H, dd, J＝1.65，7.59Hz，5-H) 4.67(1H, d, J ＝7.59Hz，4-H) 4.90，4.97(2H , ABq, J＝12.5Hz，-OCH2 -) 5.78(1H, brs, 6-H) 6.56(1H, dd, J＝1.65〜2Hz, 7-H) 7.30〜7.40(5H, m, Ｃ6 Ｈ5 -)
【００５４】 化合物（Va）： 比旋光度：〔α〕D 26 +13°(c 0.31,メタノール） 分子式：Ｃ23Ｈ29Ｎ2 Ｏ6 Ｆ3 マススペクトル(FAB，Positive): 509(M+Na)+ ，487(M+
H)+ ，429, 373,318, 260, 216, 91, 57 ＩＲ（CHCl3 ）：3450, 3000, 2950, 1735, 1700, 168
0, 1530, 1470, 1405,1395, 1390, 1305, 1270, 1170,
1090, 970, 870 cm-1
H)+ ，429, 373,318, 260, 216, 91, 57 ＩＲ（CHCl3 ）：3450, 3000, 2950, 1735, 1700, 168
0, 1530, 1470, 1405,1395, 1390, 1305, 1270, 1170,
1090, 970, 870 cm-1
【００５５】１ Ｈ-NMRスペクトル（270MHz，CD3 OD，40℃，δppm)： 1.35，1.40(each 3H, s,イソプロピリデン） 1.46(9H, s, NCOOC(CH3 ）3 ） 3.66(1H, d, J=13.2Hz, 2-Heq) 4.02(1H, dd, J=1.98, 13.2Hz, 2-Hax) 4.44(1H, dd, J=1.98, 7.59Hz，5-H) 4.90(2H ,s, -OCH2 -) 5.35(1H, d, J=7.59Hz, 4-H) 5.80(1H, d, J=〜2Hz, 6-H) 6.55(1H, d, J=1.98Hz, 7-H) 7.30〜7.37(5H, m, Ｃ6 Ｈ5 −）
【００５６】実施例２ 化合物（IVa)から（3S,4S,5R,6S)-N-(ターシャリーブチ
ルオキシカルボニル）-6-(トリフロロアセタミド）-4,5
-(イソプロピリデンジオキシ）ピペリジン−3-カルボン
酸ベンジルエステル(VIa）の製造
ルオキシカルボニル）-6-(トリフロロアセタミド）-4,5
-(イソプロピリデンジオキシ）ピペリジン−3-カルボン
酸ベンジルエステル(VIa）の製造
【００５７】塩化パラジウム 3.4mg、塩化第一銅15.4mg
をN,N-ジメチルホルムアミド−水（10:1) 溶液 0.1mlに
懸濁し、この懸濁液を酸素気流下１時間攪拌した。この
懸濁液に化合物(IVa）9.85mgを含むN,N-ジメチルホルム
アミド−水（10:1）溶液 1.1mlを加え、酸素雰囲気下70
℃で25時間攪拌する。その後室温でさらに61時間攪拌し
た後、不溶物をろ別し、ろ液を濃縮乾固しシロップを得
た。
をN,N-ジメチルホルムアミド−水（10:1) 溶液 0.1mlに
懸濁し、この懸濁液を酸素気流下１時間攪拌した。この
懸濁液に化合物(IVa）9.85mgを含むN,N-ジメチルホルム
アミド−水（10:1）溶液 1.1mlを加え、酸素雰囲気下70
℃で25時間攪拌する。その後室温でさらに61時間攪拌し
た後、不溶物をろ別し、ろ液を濃縮乾固しシロップを得
た。
【００５８】このシロップを酢酸エチルに溶解し飽和炭
酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄し無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮してシロ
ップを得た。これを展開溶媒系トルエン−アセトン(5:
1）を用いるシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーで
分離精製して無色泡末状固体として表題の化合物（VIa)
２mg（19.7％）を得た。
酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄し無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮してシロ
ップを得た。これを展開溶媒系トルエン−アセトン(5:
1）を用いるシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーで
分離精製して無色泡末状固体として表題の化合物（VIa)
２mg（19.7％）を得た。
【００５９】 比旋光度：〔α〕D 26 +13°（c 0.42，メタノール） 分子式：Ｃ23Ｈ29Ｎ2 Ｏ7 Ｆ3 マススペクトル(FAB，Positive): 525(M+Na)+ ，503(M+
H)+ ，447, 401,334, 290, 232, 136, 91, 57 ＩＲ（CHCl3 ):3450, 3060, 3020, 2970, 1750, 1720,
1560, 1530, 1490,1470, 1410, 1400, 1395, 1390, 137
0, 1330, 1275, 1190, 1090, 1020,970, 940, 890 cm-1
H)+ ，447, 401,334, 290, 232, 136, 91, 57 ＩＲ（CHCl3 ):3450, 3060, 3020, 2970, 1750, 1720,
1560, 1530, 1490,1470, 1410, 1400, 1395, 1390, 137
0, 1330, 1275, 1190, 1090, 1020,970, 940, 890 cm-1
【００６０】１ Ｈ-NMRスペクトル（270MHz，CD3 OD，40℃，δppm)： 1.33，1.40(each 3H, s, イソプロピリデン） 1.46(9H, s, NCOOC(CH3)3 ） 3.21(1H, ddd, J=3, 4.6, 12.5Hz, 3-H) 3.43(1H, t, J=12.5Hz, 2-Hax) 3.70(1H, ddd, J=1, 4.6, 12.5Hz, 2-Heq) 4.53(1H, dd, J=2, 7.6Hz, 5-H) 4.85(1H, ddd, J=1, 3, 7.6Hz, 4-H) 5.21(2H, s, -CO2 CH2 -) 5.82(1H, d, J=2Hz, 6-H) 7.30〜7.40(5H, m, C6 Ｈ5 −）
【００６１】実施例３ 化合物（Va）から（3S,4S,5R,6S)-N-(ターシャリーブチ
ルオキシカルボニル）-6-(トリフロロアセタミド）-4,5
-(イソプロピリデンジオキシ）ピペリジン−3-カルボン
酸ベンジルエステル(VIa）の製造 塩化パラジウム1.82mg、塩化第一銅10.2mg、化合物（V
a）10mgを用いて化合物(IVa）から化合物(VIa）を得た
時と同様の方法で化合物(VIa）1.06mg（10.2％）を得
た。
ルオキシカルボニル）-6-(トリフロロアセタミド）-4,5
-(イソプロピリデンジオキシ）ピペリジン−3-カルボン
酸ベンジルエステル(VIa）の製造 塩化パラジウム1.82mg、塩化第一銅10.2mg、化合物（V
a）10mgを用いて化合物(IVa）から化合物(VIa）を得た
時と同様の方法で化合物(VIa）1.06mg（10.2％）を得
た。
【００６２】実施例４ （3S,4S,5R,6S)-N-(ターシャリーブチルオキシカルボニ
ル）-6-(トリフロロアセタミド）-4,5-(イソプロピリデ
ンジオキシ）ピペリジン−3-カルボン酸(VIIa)の製造
ル）-6-(トリフロロアセタミド）-4,5-(イソプロピリデ
ンジオキシ）ピペリジン−3-カルボン酸(VIIa)の製造
【００６３】化合物(VIa）7.7 mgを酢酸エチル 0.8mlに
溶解し、この溶液に10％パラジウム／炭素４mgを加え水
素気流下室温で２時間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を
減圧濃縮し無色固体を得た。これを展開溶媒系クロロホ
ルム−メタノール(5:1）を用いるシリカゲル分取薄層ク
ロマトグラフィーで分離精製して無色固体として表題の
化合物（VIIa）5.8mg(91.8％）を得た。
溶解し、この溶液に10％パラジウム／炭素４mgを加え水
素気流下室温で２時間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を
減圧濃縮し無色固体を得た。これを展開溶媒系クロロホ
ルム−メタノール(5:1）を用いるシリカゲル分取薄層ク
ロマトグラフィーで分離精製して無色固体として表題の
化合物（VIIa）5.8mg(91.8％）を得た。
【００６４】 比旋光度：〔α〕D 23 +28°（c 0.24，メタノール） 分子式：Ｃ16Ｈ23Ｎ2 Ｏ7 Ｆ3 マススペクトル(FAB，Positive): 435(M+Na)+ ，413(M+
H)+ , 379 ,329,222, 176, 136, 57 ＩＲ（CHCl3 ）：3470, 3380, 3020, 2975, 1735, 1700
(sh), 1695, 1610,1585, 1490, 1475, 1420, 1410, 139
0, 1370, 1340, 1275, 1190, 1090,1070, 1015, 970, 8
90 cm-1 融点： 200℃（分解）
H)+ , 379 ,329,222, 176, 136, 57 ＩＲ（CHCl3 ）：3470, 3380, 3020, 2975, 1735, 1700
(sh), 1695, 1610,1585, 1490, 1475, 1420, 1410, 139
0, 1370, 1340, 1275, 1190, 1090,1070, 1015, 970, 8
90 cm-1 融点： 200℃（分解）
【００６５】１ Ｈ-NMRスペクトル（270MHz，CD3 OD，40℃，δppm): 1.33，1.39(each 3H, s ，イソプロピリデン） 1.47(9H, s, NCOOC(CH3 ）3 ） 2.91(1H, ddd, J=2.4, 5, 12.5Hz, 3-H) 3.44(1H, t, J=12.5Hz, 2-Hax) 3.64(1H, dd, J=5, 12.5Hz, 2-Heq) 4.49(1H, dd, J=2, 7.6Hz, 5-H) 4.84(1H, dd, J=2.4, 7.6Hz, 4-H） 5.78(1H, d, J=2Hz, 6-H)
【００６６】実施例５ （3S,4S,5R,6R)-6-(トリフロロアセタミド)-4,5-ジヒド
ロキシピペリジン−3-カルボン酸（Ｉ）の製造 化合物（VIIa）16.8mgを４規定の塩化水素を含むジオキ
サン0.33mlに溶解し、室温で一晩攪拌すると反応液から
固体が析出した。この反応液にさらに４規定の塩化水素
を含むジオキサン 0.165mlを加え１時間30分室温で攪拌
後、析出した固体をジオキサンで洗浄し、乾燥して無色
固体として表題の目的化合物（Ｉ）12.1mg（96.2％）を
得た。
ロキシピペリジン−3-カルボン酸（Ｉ）の製造 化合物（VIIa）16.8mgを４規定の塩化水素を含むジオキ
サン0.33mlに溶解し、室温で一晩攪拌すると反応液から
固体が析出した。この反応液にさらに４規定の塩化水素
を含むジオキサン 0.165mlを加え１時間30分室温で攪拌
後、析出した固体をジオキサンで洗浄し、乾燥して無色
固体として表題の目的化合物（Ｉ）12.1mg（96.2％）を
得た。
【００６７】 比旋光度：〔α〕D 31 +27°（c 0.22，水） 分子式：Ｃ8 Ｈ11Ｎ2 Ｏ5 Ｆ3 ・ＨＣｌ マススペクトル(FAB，Positive）：273(M+H)+ ，207 ，
160 , 141 , 115 ,75, 57 ＩＲ（KBr)：3425, 2950, 2830, 2780, 2490, 1740, 17
25, 1715, 1630,1555, 1465, 1440, 1410, 1360, 1330,
1310, 1280, 1230(sh), 1210,1200, 1180, 1160, 109
5, 1030, 1010 , 970, 940, 915, 870, 840 cm-1 融点： 130℃（分解）
160 , 141 , 115 ,75, 57 ＩＲ（KBr)：3425, 2950, 2830, 2780, 2490, 1740, 17
25, 1715, 1630,1555, 1465, 1440, 1410, 1360, 1330,
1310, 1280, 1230(sh), 1210,1200, 1180, 1160, 109
5, 1030, 1010 , 970, 940, 915, 870, 840 cm-1 融点： 130℃（分解）
【００６８】１ Ｈ-NMRスペクトル（270MHz， D2 O ，δppm)： 2.92(1H, ddd, J=2.3, 8, 10Hz, 3-H ） 3.32〜3.39(2H, m, 2-H2 ） 3.96(1H, dd, J=2.6, 10.6Hz, 5-H) 4.42(1H, t,J=2.3Hz, 4-H) 5.01(1H, d, J=10.6Hz, 6-H)
フロントページの続き (72)発明者 工藤 利秋 神奈川県横浜市戸塚区戸塚町1873番地21 (72)発明者 近藤 信一 神奈川県横浜市緑区市ケ尾町1157番地の１ 市が尾アネツクス801 (72)発明者 竹内 富雄 東京都品川区東五反田５丁目１番11号 ニ ユーフジマンシヨン701
Claims (2)
- 【請求項１】 式（Ｉ） で示される（3S,4S,5R,6R)-6-(トリフロロアセタミド)-
4,5-ジヒドロキシピペリジン−3-カルボン酸およびその
塩類。 - 【請求項２】 次の一般式 〔式中、Ｒ1 は水素原子又はイミノ基保護基であり、Ｘ
1 とＸ2 は夫々にヒドロキシル基保護基であるか、ある
いはＸ1 とＸ2 の両者は共同して次式 （但しＲ3 及びＲ4 は、互いに同じ又は異なってもよ
く、水素原子、アルキル基又はアリール基、特にフェニ
ル基である) で示されるヒドロキシル基保護基１個を示
し、あるいはシクロアルキルキリデン基またはテトラヒ
ドロピラニリデン基を示し、(x）の位置の立体化学は
(S)-配置であり且つ(y）の位置の立体化学は(R)-配置で
あり、（z)の位置の立体化学は、Ｒ1 が水素である場合
又はＲ1 がトリフロロアセチルアミノ基よりCahn-Ingol
d-Prelog則で優先順位が低いイミノ基保護基である場合
には(R)-配置であるが、Ｒ1 がトリフロロアセチルアミ
ノ基より優先順位が高いイミノ基保護基である場合には
(S)-配置であり、Ｒ2 は低級アルキル基又はアラルキル
基又はアルコキシ置換−低級アルキル基である〕で示さ
れる（4S,5R,6S)-N-保護又は（4S,5R,6R)-N-未保護-3-
(E)−低級アルコキシ−又はアラルキルオキシ−又はア
ルコキシ低級アルコキシ−メチレン-6-(トリフルオロア
セタミド)-4,5-ジヒドロキシ-4,5-O−ジ保護−ピペリジ
ン、あるいは次の一般式 〔式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｘ1 ，Ｘ2 ，(x），(y），(z）は
前記と同じ意味をもつ〕で示される（4S,5R,6S)-N-保護
又は（4S,5R,6R)-N-未保護-3-(Z)−低級アルコキシ−又
はアラルキルオキシ−又はアルコキシ低級アルコキシ−
メチレン-6-(トリフロロアセタミド）−4,5-ジヒドロキ
シ−4,5-O-ジ保護−ピペリジン、あるいは上記の式（I
V）の化合物と式（Ｖ）の化合物との混合物を各種の有
機溶剤と水の混合溶液中で塩化パラジウムと塩化第一銅
の存在下に酸素で酸化して次の一般式 〔式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｘ1 ，Ｘ2 ，(x），(y），(z）は
前記の意味をもち、(w）の位置の立体化学は(S)-配置で
ある〕で示される（3S,4S,5R,6R)-N−保護又は未保護-6
-(トリフロロアセタミド)-4,5-ジヒドロキシ−4,5-O-ジ
保護−ピペリジン−3-カルボン酸エステルを生成し、次
にこの式（VI）の化合物からエステル形成基（Ｒ2 ）を
脱離させ、また残留するイミノ基保護基（Ｒ1 ）及びヒ
ドロキシル基保護基（Ｘ1 ，Ｘ2 ）を脱離することを特
徴とする、次式 で示される（3S,4S,5R,6R)-6-(トリフロロアセタミド)-
4,5-ジヒドロキシピペリジン−3-カルボン酸の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33214392A JP3242472B2 (ja) | 1992-11-19 | 1992-11-19 | 新規な癌細胞転移抑制物質６−（トリフロロアセタミド）−４，５−ジヒドロキシピペリジン−３−カルボン酸およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33214392A JP3242472B2 (ja) | 1992-11-19 | 1992-11-19 | 新規な癌細胞転移抑制物質６−（トリフロロアセタミド）−４，５−ジヒドロキシピペリジン−３−カルボン酸およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06157458A true JPH06157458A (ja) | 1994-06-03 |
| JP3242472B2 JP3242472B2 (ja) | 2001-12-25 |
Family
ID=18251626
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP33214392A Expired - Lifetime JP3242472B2 (ja) | 1992-11-19 | 1992-11-19 | 新規な癌細胞転移抑制物質６−（トリフロロアセタミド）−４，５−ジヒドロキシピペリジン−３−カルボン酸およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3242472B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4632545B2 (ja) * | 1998-12-25 | 2011-02-16 | 財団法人微生物化学研究会 | グリコシダーゼ阻害活性を有するシアスタチンｂ誘導体およびそれらの製造法 |
-
1992
- 1992-11-19 JP JP33214392A patent/JP3242472B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4632545B2 (ja) * | 1998-12-25 | 2011-02-16 | 財団法人微生物化学研究会 | グリコシダーゼ阻害活性を有するシアスタチンｂ誘導体およびそれらの製造法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3242472B2 (ja) | 2001-12-25 |
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