JPS60193986A - スワインソニン異性体およびその製造方法、並びに免疫調整剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、免疫調整作用を有する物質として有用な式
、 〔式中、２位および８位の−ＯＨはαまたはβ配位のど
ちらかの配位のヒドロキシ基を、１位の−ＩＩＩＩＩＯ
Ｈはα配位のヒドロキシ基を、　１３ａ位の鴫Ｈはβ６
ｄ位の水素をそれぞれ意味し、８位のヒドロキシ基がβ
配位にある場合は、２位のヒドロキシ基はβ配位にある
ものとする。〕 で示されるスワインソニン異性体、その塩類およびその
製造方法、並びに免疫調整剤に関するものである。

目的化合物ＣＩ＋の好適な塩類としては、慣用の無毒性
塩であり、その例としては、メタンスルホン酸塩、塩酸
塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の有機酸もしくは無機
酸との酸付加塩が挙げられる。

本発明によれば、スワインソニン異性体α）は例えば下
記反応式で示される方法によシ製造することができる。

方法１ （［１（Ｉａ） またはその塩類　またはその塩類 方法２ ａＩＤ（Ｉｂ） またはその塩類　またはその塩類 方法３ ｆｌＶｌ　（Ｖ） まだはその塩類　またはその塩類 帽 またはその塩類 （Ｉｂ） −ｈ−＃ｆｌｒ＋−μａ）佑来百 方法４ ＠　（２） またはその塩類　またはその塩類 ’（Ｘｌ またげその塩類 （Ｘｌｌ またはその塩類 （Ｉｂ） またはその塩類 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は夫々、同じか又は
異ったヒドロキシ保護基、Ｒ，は脱離基を意味する。〕 本明細書記載の化学構造式中、イントリジジン環の１位
、２位、８位及び８ａ位の不斉ＭＪ素に係る立体異性に
関し、媚はβ配位、“鴫はα配位、−（実線）はαまた
はβ配位のどちらかを夫々意味する・ 上記化合物（ｍ−（２）における定義の例示を以下に述
べるが、この明細書において「低級」とは別設の指示が
ない限り炭素原子数１〜６を意味する。

Ｒ１、Ｒ２及びＲ３における「ヒドロキシ保護基」とし
ては、低級アルカノイル基（例えば、アセチル、トリフ
ルオロアセチル、プロピオニル、ｔ−ブチリル等）、低
級アルカンスルホニル基（例エバ、メシル、エタンスル
ホニル、プロパンスルホニル、トリフルオロメタンスル
ホニル等）、アロイル基（例えば、ベンゾイル、トルオ
イル等）、アル（低級）アルカノイル基（例えば、フェ
ニルアセチル等）、アレンスルホニルｆＣ例、ｔば、ベ
ンゼンスルホニル、トシル等）等のアシル基；シリル基
（例えば、トリメチルシリル等）等の慣用される保護基
が挙げられる。

Ｒ４における「ヒドロキシ保護基」としては、隣接する
ヒドロキシ基を保護するのに慣用される基が挙げられ、
そのようなヒドロキシ保護基としては例えば、イソフ”
ロビリデン、ベンジリデン等が挙げられる。

Ｒ５における「脱離基」としては、例えばアシル基が挙
げられ、その好適な例としては、前記の低級アルカンス
ルホニル、前記のアレンスルホニル、５〜６員複素環式
カルボニル又はチオカルボニル（例えば、イミダゾリル
カルボニル、イミダゾリルチオカルボニル等）などが挙
げられる。

化合物田）〜頭）の塩類としては、化合物（Ｉｌの塩類
として例示したものが挙げられる。

この発明の目的化合物［１１の製造法を以下に詳細に説
明する。

方法１ 化合物（Ｉａ）またはその塩類は化合物（ロ）またはそ
の塩類をヒドロキシ保護基の脱離反応に伺すことにより
製造される。

この脱離反応においては、ヒドロキシ保護基の脱離反応
として慣用の方法、例えば加水分解、還元、ルイス酸を
用いた方法等が用いられ、これらの方法は脱離される保
護基の種類により適宜選択される。

加水分解は好ましくは塩基または酸の存在下行なわれる
。適当な塩基としては、アルカリ５・アルカリ土類金属
水酸化物（例えば、水酸化プリラム、水酸化カリウム等
）、アルカリ又はアルカリ土類金属アルコキサイド（例
えば、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイ
ド等）、アミン類（トリエチルアミン等）などの通常の
有機塩基および無機塩基が挙げられる。また、適当な酸
としては、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の通常の有
機酸および無機酸が挙げられる。

還元による脱離方法としては例えば亜鉛、亜鉛アマルガ
ム等の金属または塩化第１クロム、酢酸第１クロム等の
クロム化合物の塩類と酢酸、塩酸等の有機酸または無機
酸とを組み合わせて用いる還元、および慣用の金属触媒
の存在下に行う接触還元等の方法が挙げられる。

ルイス酸を用いる脱離方法における適当なルイス酸とし
ては、三ハロゲン化はう素（例えば、三塩化はう素、三
潴化はう素等）、四ハロゲン化チタン（例えば、四塩化
チタン等）、四ハロゲン化錫（例えば、四臭化錫等）、
ハロゲン化アルミニウム（例えば、塩化アルミニウム等
）が挙げられる。この脱離反応はアニソール、フェノー
ル等の陽イオン・トラッピング剤の存在下に行ってもよ
い。

本脱離反応は、通常、溶媒中で行われる。溶媒としては
、水、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ニトロメタン、メタノール、アセトンその他こ
の反応に悪影響を及ぼさない溶媒が使用され得る。反応
温度は特に限定されないが、通常、冷却下、室温ないし
は加熱下に反応が行われる。

方法２ 化合物（Ｉｂ）またはその塩類は化合物＠）またはその
塩類をヒドロキシ保護基の脱離反応に付すことにより製
造される。

この反応は前記の方法１と同様の方法によって行われる
。

方法３ ３−１）： 化合物ｔｖ＋またはその塩類は化合物＋ｆｆ＋またはそ
の塩類をヒドロキシ保護基の導入反応に付すことにより
製造される。

ヒドロキシ保護基の導入方法は常法により行われ、ヒド
ロキシ基に導入される保護基の種類によって種々の方法
が適用される。

ヒドロキシ保護基としてアシル基を導入する場合には、
化合物（ｍに、式：Ｒ６−０Ｈ（式中、Ｒ６はアシ）し
基を意味する）そ示される化合物またはその反応性誘導
体を反応させる。ここで反応性誘導体の好適な例として
は、酸ハライド、酸無水物活性アミド、活性エステル等
が挙げられる。

反応は通常、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン等の
一般的な溶媒中もしくは反応に悪影響を及はさないその
他の有機溶媒中で行われる。反応温度は特に限定されな
いが、通常冷却下、室温ないしは加温下に反応が行われ
る。

捷だヒドロキシ保護基としてシリル基を導入する場合に
は、化合物（５）にシリル化剤を反応させる。

ここで、シリル化剤の好適な例としては、塩化トリメチ
ルシリル、トリメチル−シリルアセトアミド。

ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、ｌ、　１．１
゜３、３．３−へキサメチルシラザン等が挙げられる。

この反応は無溶媒下又はピリジン、ジメチルホルムアミ
ド等の一般的な溶媒中もしくは反応に悪影響を及ばさな
いその他の有機溶媒中で行われる。

反応温度は特に限定されないが、通常冷却下、室温ない
し加温下に反応が行われる。

３−２）： 化合物（Ｍｌまたはその塩類は化合物（Ｖｌまたはその
　゛塩類を還元することにより製造される。

この還元反応に用いられる還元剤としては基１ −Ｎ−Ｃ−を基−ＮＨ−ＣＨ２−に還元するのに慣用さ
れる試剤が挙げられる。そのような還元剤の好適な例と
してはポラン、ポラン−メチルスルフィド錯体、水素化
ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウム・リチウム等が
挙げられる。

この反応は通常溶媒中で行われる。溶媒としてはテトラ
ヒドロフラン、酢酸、その他この反応に悪影響を及はさ
ない溶媒が使用され得る。反応温度は特に限定されない
が、通常、冷却下、室温ないしは加温下に反応が行われ
る。

上記の様にして得られた化合物情）は、単離せずに、次
の反応工程で得られてもよい。

−３Ｃ 化合物（Ｉｌ））またはその塩類は化合物情）またはそ
の塩類をヒドロキシ保護基の脱離反応に付すことにより
製造される。

この反応は前記の方法ｌと同様の方法によって行われる
。

方法４ ４−１）： 化合物−まだはその塩類は化合物＠またはその塩類を脱
離基の導入反応に付すことにより製造される。

この反応は化合物ｎ）に脱離基導入のだめの試剤を反応
させることにより行われる。脱離基導入のだめの試剤と
しては、式：Ｒ５−０Ｈ（式中、Ｒ５は前記と同じ意味
）で示される化合物またはその反応性誘導体が挙げられ
る。反応性誘導体としては、前記方法３−１）の項で、
アシル基を導入する場合に用いられる試剤の反応性誘導
体として例示したものが同様に挙けられる。

この反応はピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチル
系ルムアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等
の一般的な溶媒中もしくは反応に悪影響を及ぼさないそ
の他の有機溶媒中で行われる。反応温度は特に限定され
ないが、通常冷却下、室温ないしは加温下に反応が行わ
れる。

−２Ｃ 化合物（ＩＸＩまたはその塩類は化合物＠またはその塩
類をヒドロキシ保護基の導入反応に付すことにより製造
される。

この反応は前記の方法３−１）と同様の方法によって行
われる。

　−３Ｃ 化合物（Ｘｌまだはその塩類は化合物（ＩＸＩまたはそ
の塩類を還元することにより製造される。

この反応は方法３−２）と同様の方法によって行われる
。

４−４）： 化合物（ｘｌ）！、たけその塩類は化合物■）またはそ
の塩類をヒドロキシ保護基の脱離反応に付すことにより
製造される。

この反応は方法１と同様の方法によって行われる。

４−５）： 化合物（Ｉｂ）またはその塩類は化合物（Ｘｌｌまたは
その塩類を閉環反応に付すことにより製造される。

この閉環反応は化合物（功を室温で放置又は熱処理する
方法等の常法により行われる。

この反応は有機アミン又は一般の無機塩基もしくは塩基
性イオン交換樹脂等の存在下に行ってもよい。

この反応は通常、メタノール、ジクロロメタン、ジメチ
ルホルムアミド等の一般的な溶媒中もしくはこの反応に
悪影響を及はさないその他の有機溶媒中で行われる。

この発明において出発原料として使用する化合物（［１
，側、欄および（４）は新規化合物であシ、例えば後記
製造例およびそれと同様な方法により製造することかで
きる。

目的化合物＋Ｉ＋の有用性を示すために、この発明の代
表的化合物の薬理学的試験データを以下に示す。

試験法 １）担癌マウスの血清からの、免疫抑制因子の調製 マウス＝８週令のｌＣＲ／ＪＣＬ系雌マウスを系間マウ
ス物協同組合から入手した。

腫瘍：ＩＣＲマウスの腹腔内で継代維持されたザルコー
マ１８０（Ｓ−１８０）を実験に使用した。

免疫抑制因子の調製： ＩＣＲマウスにＳ−１８０懸濁液（細胞数５×１０６個
／耐）０．２１を腹腔内に移植した。Ｓ−１８０を有す
るマウスの心臓から、移植後７〜９日の間に軽度の麻酔
下に滅菌シリンジで採血し、血清を調整した。

免疫抑制因子をＳ−１８０担癌マウスの血清から、セー
キユング・ＯＨおよびＦ、Ｌ、モドゥルトクン（ジャー
ナル・イムノロジー１２７４．２３００〜２３０７頁、
１９８１年）によシ記載された方法に従って部分精製し
た。血清（５０＋／）に４％燐タングステン酸１／１０
容および２Ｍ％化マグネシウム１／４０容を加え、脂質
を除いて６０００×Ｇで１０分間遠心分離した。過剰の
燐タングステン酸およびマグネシウムイオンを、燐酸塩
緩衝食塩水（ＰＢＳ　：　０．１　ＳＭｊｉ化す）ＩＪ
ウムおよび０．０１Ｍ燐酸緩衝液、ｐＨ７，４）に対し
て透析して除去した。

次いで、部分脱脂質血清を硫酸アンモニウム５０％飽和
により沈殿させた。上清液を２００００×Ｇで３０分間
遠心分離して除去した。沈殿を少量の水に再溶解し、Ｐ
ＢＳＫ対し４℃で一夜透析した。透析溶液をＰＢＳ中で
セファデックスＧ−２００によるカラムクロマトグラフ
ィーに付した。

各溶出液（１５禦ｌ）の免疫抑制活性を検定した。

（２）　免疫抑制活性検定法 免疫抑制活性をマイトジェン誘発マウス肺臓細胞増殖阻
止検定により測定した。

（３）試験管内における免疫抑制因子によるマイトジェ
ン誘発マウス肺臓細胞増殖抑制および目的化合物ｆＩ）
によるその回復 試験管内におけるマウス肺臓細胞に対するマイトジェン
活性； ａ）マウス二８週令のＢＡＬＢ／←系雌マウスを使用し
た。

ｂ）組織培養培地：使用した組織培養培地としては、ロ
ズウエル・パーク・メモリアル・インスティチュート（
ＲＰＭＩ　）−１６４０で考案された完全培地を使用し
た。使用した培地はすべて、ペニシリン６１００単位／
＃／およびストレプトマイシン硫酸％１００μ９／ｍｌ
ならびにウシ胎児血清５％を含有するものであった。

Ｃ）肺臓細胞の調製：肺臓を無菌条件下に切除し、ハン
クス溶液で洗浄し、次いで組織培養培地に入れた。細胞
は組織培養培地に細胞数５Ｘ１０５個／耐含有するよう
に懸濁した。

ｄ）培養条件：組織培養用マルチディツシュ（ファルコ
ンＪＦＬ３−０４０）の各穴に上記マウス肺臓細胞懸濁
液０．１１および、所定濃度の化合物溶液０．１ｙｘｌ
および／または所定濃度の前記免疫抑制因子溶液０．１
　ｍｌを分注した。さらにコンカナバリンＡを細胞刺戟
のために、最終濃度で１μ（１７ｍｌ添加した。

培養物を灰酸ガス細胞培養恒温器中（空気９５％、ＣＯ
□５％）３７℃で４８時間培養した。

ｅ）マイトジェン誘発マウス肺臓細胞増殖の検定：マイ
トジェン誘発マウス肺臓細胞増殖を、トリチウム標識チ
ミジン（３Ｈ−チミジン）の取込みによシ検定した。試
験ではすべて１０マイクロキユーリー（μＣｉ　）　／
ｍｌの３Ｈ−チミジン２０μｌを前述したマウス肺臓細
胞の４８時間培養液を含む各穴に加えた。そしてさらに
２４時間培養した後、細胞を濾紙、ワットマンＧＦ８３
を用いて涙過し、食塩水および５％トリクロロ酢酸で順
次洗浄した。

濾紙を乾燥し、シンチレータ−〔ｐ−ビス−（５−フェ
ニルオキサゾール）ベンゼン０．１９および２．５−ジ
フェニルオキサゾール４ｇを含むトルエン１１！〕中に
入れ、ＤＮＡ中に組込まれ九′Ｈ−チミジンを測定した
。

結果 担癌マウス血清から調製した免疫抑制因子は、マウス肺
臓細胞によるマイトジエン続発ａＨ−チミジン取込み促
進を著しく抑制した。

免疫抑制因子に対する目的化合物（１）の最小有効濃度
を測定し、結果を表１に示す。

表１ 試験化合物　最小有効濃度（μ’ｊ／ｍｌ　）実施例１
　０．０９６ 実施例２　０４ この発明の免疫調整剤は、例えば、この発明の有効物質
を外用、経口または非経口投与に適した有機もしくは無
機担体もしくは賦形剤と混合して含有する固体状、半固
体状または液体状の製剤の形で使用することができる。

有効成分は、例えば、錠剤、ベレット、カプセル、全開
、溶液、エマルジーン、懸濁液および通常無毒で医薬と
して許容される担体と混合して適当な剤形にして使用さ
れる。ここで担体としては水、ぶどう糖、乳糖、アラビ
アゴム、ゼラチン、マンニトール、でン粉ペースト、マ
グネシウムトリシリケート、タルク、とうもろこしでん
粉、ケラチン、コロイドシリカ、馬鈴薯でん粉、尿素お
よび固体状、半固体状、または液体状の製剤を製造する
際使用に適した他の担体であり、さらにまた補助剤、安
定化剤、濃稠化剤および着色剤ならびに香料を使用して
もよい。

この免疫調整剤はまた、所望の製剤中の有効成分の活性
を安定に維持するために保存剤または静菌剤を含んでい
ることもできる。この免疫調整剤中に含有される有効な
目的化合物の量は、疾患の過程と状態に対して所望の治
療効果を発揮するのに充分な量である。

この免疫調整剤を人に適用する場合、静脈内、筋肉内ま
たは経口投与により適用することが好ましい。この発明
の目的化合物の投与量または治−有効量は、処置すべき
個々の患者それぞれの年齢および条件によって変化する
が、大または動物に対して一般的には有効成分１日投与
量約０．１〜１００Ｎ／ｋｑが治療のために投与され、
通常１回約５０岬、１００ダ、２５０■、５００岬が投
与される。

また、目的化合物（１）または医薬として許容される塩
と抗癌剤、抗菌剤、抗炎油剤等と併用する場合の併用割
合は、病気の種類、薬剤の種類等によって異なるが、一
般的には目的化合物＋１１に対し併用する薬剤０．００
１〜１０程度が適当である。

この発明を、実施例によって説明する。

製造例１ ｌ−１）８ａβ−イントリジジン−１α、２α、８β−
トリオール（１７７９）のピリジン（８１１７）溶液を
水冷却し、ｐ−）ルエンスルホン酸クロリド（１９１■
）のジクロロメタン（３＊／）溶液を滴下後、−夜室温
で攪拌する。反応液から減圧下に溶媒を留去する。残渣
をクロロホルム（２（１＋／）に溶解後、炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し
、これをシリカゲル（８ｇ）・カラムクロマトグラフィ
ーに付した後、クロロホルム−メタノール（４０：１）
混液で溶出する。目的物を含む分画を集め、溶媒全留去
Ｌ、２α−ｐ−）ルエンスルボニルオキシ−１α、８β
−ジヒドロキシ−８ａβ−イントリジジンの淡赤色結晶
（１０８１Ｎ）を得る。

ｍｐ１２６〜１２８℃ Ｉ　Ｒ（、ｉｔジｓ−／し）：３３７０，２９５０，１
３６０，１１８０゜１１００．１０７０α ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）：１．７４（５Ｈ，ｍ）、２
．２４（３Ｈ，’＋ｓ）　、２．２５（２Ｈ，ｍ）　、
２．９１（ＩＨ，ｍ）　、３．１１（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ
＝２Ｈｚ、１２Ｈｚ）、３．８３（ＩＨ。

ｍ）、４．３３（ＩＨ，ｄｌｄ、Ｊ＝６Ｈｚ１４Ｈｚ）
１４．９０（ＩＨ，ｍ）　、７．３２（２Ｈ，ｄ　、　
Ｊ＝８Ｈｚ）　。

７．８４　（２Ｈ，、ｄ　、　１＝８Ｈｚ　）１−２）
　２α−ｐ−）ルエンスルホニルオキシーｌα、８β−
ジヒドロキシ−８ａβ−イントリジジン（９５Ｗ）及び
安息香酸ナトリウム（２０９４）のＮ、Ｎ−ジメチルポ
ルムアミド（３＊／）混液を１４０℃で２．・５時間加
熱する。反応液を冷却後、濾過する。Ｐ液を減圧下に蒸
発乾固し、残渣をクロロホルム（３０＊／）で抽出する
。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナ
トリウム水溶液で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、次いで減圧下に溶媒を留去する。残渣をシリカゲル
（４ｖ）・カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム−メタノール（５０：１）混液で溶出する。目的物
を含む分画を集め、溶媒を留去し、２β−ベンゾイルオ
キシ−１α、８β−ジヒドロキシ−８ａβ−イントリジ
ジンの黄褐色粉末（１９ｍｇ）を得る。

ｍｐ　１４３〜１４８℃ ＩＲ（ヌジｑ−ｚしｃ３３００，１７１５，１２８５．
１１５０゜１１５３１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．１〜２．４　（７
Ｈ１ｍ　）　＋　３−０１（ＩＨ，ｍ）　、３．８０（
２Ｈ，ｍ）　、４．４３（ＩＨ，ｍ）　。

５．１８（ｌ）Ｉ、ｍ）　、７．５９（３Ｈ，ｍ）　、
８．１１（２Ｈ。

製造例２ ２−１）８ａβ−イントリジシアー１ａ、２ａ、ｇβ−
トリオール（３４６岬）、２，２−ジメトキシプロパン
（１，２４９）及びｐ−）ルエンスルホン酸の１水和物
（４００Ｗ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４諺ｌ
）混液を室温で一夜攪拌する。反応液に水（５ｍｌ　）
を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水残渣をヘキサンから
結晶化し、１ａ、２α−インプロビリクンジオキシ−８
β−ヒドロキシ−８ａβ−イントリジジンの淡黄色針状
晶（３００Ｗ）を得る。

ｍｐ１０９〜１１１℃ ＩＲ（ヌジｅ−ｚし）：３２９０，１３８０，１２５０
，１２００゜１１４０．１１２０．１０６０国 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　、δ）　：　１．３１　（３Ｈ、
ｓ　）　、　１．４〜２．４（？Ｈ，ｍ）、１．４７（
３Ｈ，ｓ）、２．９８（ＩＨ，ｍ）。

３．１２（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝］ＩＨｚ、ＩＨｚ）、３
．８４（ｌＨ、ｍ）　、　４．６５　（２Ｂ　、ｍ）２
−２）　１α、２α　−インプロピリデンジオキシ−８
β−ヒドロキシ−８ａβ−イントリジジン（ＳＯＯダ）
をベンゼン（１０＋ｗ／）及びジメチルスルホキシド（
１（１＊／）混液に溶かした液に、ピリジン（１８５，
５■）、トリフルオロ酢酸（１３３，５■）及ヒジシク
ロへキシルカルボジイミド（１，４５ｇ）を順次加え、
室温で一夜攪拌する。反応液に酢酸エチル（１００耐）
を加え、次いで不溶物を戸別する。ろ液を飽和炭酸水素
す）　ＩＪウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で
順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒
を留去する。

残渣をメタノール（３０ｇ＋／）に溶解後、水素化ホウ
素ナトリウム（９ｏｏｎ）を加え、室温で３時間攪拌す
る。反応液に水（３０ｍｌ）を加え、水層を分取後、こ
れをクロロホルム（５０耐嘴２）で抽出する。有機層を
合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧下に留去する。残渣
をシリカゲル（２５ｇ）・カラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルム−メタノール（１００：１）混液で
溶出する。目的物を含む分画を合し、溶媒を留去し、ｌ
α、２α−インプロピリデンジオキシ−８α−ヒドロキ
シ−８ａβ−イントリジジンの淡黄色油状物（１６９岬
）を得る。

ＩＲ（液膜）：　３３２０，２９３０，１６２０，１５
７５゜１２２０ａｉ１ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　、δ）　：　１．２〜１．６　（
３Ｈ、ｍ　）　、　１．８〜２．２（４Ｈ，ｍ）　、　
１．３２（３Ｈ，８）　、　１．５５（３Ｈ。

ｍ）、３．１６（ＩＨ，ｍ）、３．２１（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝１２Ｈｚ）　、４．３２（ＩＨ，ｍ）　、４．６７（
２Ｈ，ｍ）Ｍａｓｓ　ｍ／ｅ　２１３ 製造例３ ３−１）　３−アジド−３−デオキシ−１，２・５，６
−ジー０−インプロピリデン−α−Ｄ−’／ルコフラノ
ース（１ｔ）をアセトン（２０＊／）及び水（１０＊／
）混液に溶解した液に、ｐ−）ルエンスルホン酸・１水
和物＜　１３３岬）を室温で加え、５０℃で７時間攪拌
後、３０分間還流する。反応液を室温まで降温した後、
伏酸水素ナトリウム水済液でｐＨ７，５に調整する。減
圧下にアセトンを留去し、クロロホルムで抽出する。抽
出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、３−
アジド−３−デオキシ−１，２−０−インプロピリデン
−α−Ｄ−グルコフラノースの液状物質（８４６即）を
得る。

Ｉ　Ｒ（Ｆｉｌｍ）：２１２０ｃ＋＋＋Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｃ
Ｄ３０Ｄ、δＣ１，３０（３Ｈ，８）、１．４７（３Ｈ
。

Ｓ）、５．８３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈ２）３−２）　３
−アジド−３−デオキシ−１，２−０−インプロピリデ
ン−α−Ｄ−グルコフラノース（７，６６（１）のピリ
ジン（８（１＋／）溶液にメタンスルホニルクロリド（
９，７＊／）を室温で加え、同温度で１．５時間攪拌す
る。反応液に水（１０＋＋／）を氷冷却下に加え、次い
で減圧下に濃縮する。残渣をクロロホルムに溶解し、こ
れを希塩酸、飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液及び飽
和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、硫酸ナトリウム
で乾燥し、次いで減圧下に濃縮する。得られだ液状物質
をヘキサンから結晶化し、３−アジド−３−デオキシ−
１，２−０−イソプロピリデン−５，６−ピスー〇−メ
タンスルホニル−α−Ｄ゛−グルコフラノース（９，８
２ｇ）を得る。

ｍｐ１０４〜１０８℃ ＩＲ（ヌジョール）：２１３０画 一　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．δ）：１．３３（３Ｈ，８）
、１．５０（３Ｈ。

ｓ）　、３．０７（３Ｈ，ｓ）　、３．１７（３Ｈ，ｓ
）　、５．８７（ｌＨ９ｄｌｌ−４Ｈ２） ３−３）　３−アジド−３−デオキシ−１，２−０−イ
ンプロピリデン−５，６−ピスー〇−メタンスルホニル
−α−Ｄ−グルコフラノース（２７，５９）の９０％水
性トリフルオロ酢酸（３０８ｍ／）混液を室温で５．５
時間持拌する。反応液を減圧下に、１／８の体積にまで
濃縮する。濃縮液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に
注入し、これを酢酸エチル及びテトラヒドロフラン混液
で抽出する。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。残渣
をテトラヒドロフラン（２００＋ｗ／）に溶解し、これ
に（エトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホ
ラン（２８，６４ｇ）を室温で加え、次いで２時間還流
する。反応液に酢酸エチルを加え、ＩＮ塩酸及び飽和塩
化ナトリウム水溶液で順次洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥
し、次いで減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲル（５０
０ｇ）・カラムクロマトグラフづ−に付し、クロロホル
ム−メタノール（２０：１（Ｖｖ））混液マ溶出する。

目的物を含む分画を合し、減圧下に溶媒を留去し、エチ
ル（２Ｅ）−５−アジド−乙８−ヒ゛スー０−メタンス
ルホニル−２，３，５−Ｈデオキシ−Ｄ−グルコ−２−
オクテナート（２０，９，２９）を得る。

ＩＲ（液膜）：　２２５０，１７００．１６６０ｔ：ｍ
Ｎ　Ｍ、Ｒ（ｄ６−ＤＭＳＯ，δＣ１，３３（３Ｈ，ｄ
、Ｊ＝８Ｈｚ）。

３．０３（３Ｈ，ｓ）、３．１０（３Ｈ，ｓ）、４．２
０（２Ｈ。

Ｑ＋Ｊ＝８Ｈｚ）、６．２７（’ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈ
ｚ）。

６．９３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．１６Ｈｚ）３−４）　
エチル（２Ｅ）、−５−アジド−７，８−ビスー〇−メ
タンスルホニル−２，３，５−）　リーｆ’オキシーＤ
−グルコー２−オクテナート（１８，５４９）をメタノ
ール（３００＋ｗ／）及び濃塩酸（４１１／）混液に溶
解しだ液を１０％パラジウム度素（２０ｇ）の存在下に
室温で１２時間、水素（３，５気圧）還元する。反応液
から触媒を戸数し、これをエタノール、ＩＮ−塩酸及び
水で順次洗浄する。ろ液及び洗液を合し、これをアンバ
ー２イト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＩＲＡ４００（Ｏ圧型
→でｐＨ８に調整後、減圧下に濃縮する。残渣をエタノ
ールに溶解し、減圧下に濃縮後、濃縮液から固体を戸数
し、これをエタノールで洗浄し、５，８−イミノ−７−
０−メタンスルホニル−２，３，５，８−テトラデオキ
シ−Ｄ−グルコオクトノー１．４−ラクトン（３，３６
９）を得る。

ＩＲ（ヌジ「シレ）：１７７０，１２１０．１１８０ｃ
＊ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，δ）：３．２０（３Ｈ，ｓ
）Ｆ　Ｄ　Ｍａｓｓ　２６６　（Ｍ＋＋１　）一方、涙
液及び洗液を合し、減圧下に濃縮する。

残渣をシリカゲル（２５０９）・カラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルム−メタノール（１ｏ　：　ｔ
　（Ｖ／Ｖ））混液で溶出する。目的物を含む分画を合
し、これを減圧下に濃縮して、２α−メタンスルホニル
オキシ−５−オキソ−１αＩ８α−ジヒドロキシ−８ａ
β−イントリジジン（２，２９）を得る。

ＩＲ（ヌジョール）：１６１０ａＲ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）：１．６−２．０２
（２Ｈ，ｍ）。

３．２７（３Ｈ，５） ３−５）　５．８−イミノ−７−〇−メタンスルホニル
ー２．３．５．８−テトラデオキシ−Ｄ−グルコ−オク
トノー１．４−ラクトン（１ｇ）をＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（５ｇｔ）及びエタノール（２０＋＋／）混
液に溶解した欲を４峙間ゆるやかに還流する。

反応液を減圧下に濃縮する。残直にメタノール（２０ｇ
／）を加え、析出セ１１をｆＰ取し、メタノールで洗浄
し、２α−メタンスルホニルオキシ−５−オキソ−１ａ
、８α−ジヒドロキシ−８ａβ−イントリジジン（６５
８１１１ｇ）を得る。さらに、涙液及び洗液を合し、減
圧下に濃縮する。残渣をシリカゲル（２０ｇ）・カラム
クロマトグラフィーに付し、クロロホルム・メタノール
（１０：　１　（Ｖ／Ｖ））混液で溶出する。目的物を
含む分画を合し、溶媒を留去し、前記目的物（２３６■
）を回収する。

３−６）’　２α−メタンスルホニルオキシ−５−オキ
ソ−１１２，８α−ジヒドロキシ−８ａβ−イントリジ
ジン（ＩＱ）の無水ピリジン（１５Ｉ＋／）溶液にヘキ
サメチルジシラザン（２０震ｔ）及びトリメチルクロロ
シラン（１０ｍ／）混液を室温で加え、同温度で一夜撰
、拌する。反応液を減圧下に濃縮する。

残渣を酢酸エチル及びテトラヒドロフラン混液で抽出す
る。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥後減圧下に濃縮し、２α−メタンスル
ホニルオキシ−５−オキソ−１α、８α−ジトリメチル
シリルオキシ−８ａβ−イントリジジン（１，６６ｇ）
を得る。

ＩＲ（ヌジ日−ル）：１６５０備 ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，δ）：０．１３（１８Ｈ，ｓ
）、３．２０（３Ｈ，５） ３−７）　２α−メタンスルホニルオキシ−５−オキシ
ーｌα、８α−ジトリメチルシリルオキシ−８ａβ−イ
ントリジジン（４１３４）のテトラヒドロフラン（１０
ｍｌ　）溶液にポラン−ジメチルスルフィド錯体（０，
４７１１／）を還流下に加え、続いて１時間還流する。

反応液に６Ｎ塩酸（２＊／）を氷冷却下に加え、１時間
還流する。反応液を冷却後、アンバーライト（Ａｍｂｅ
ｒｌｉｔｃ　）　Ｉ　ＲＡ　４００　（ＯＨ−型）でｐ
Ｈ８に調整する。樹脂を戸数し、これを水性エタノール
で洗浄する。ろ液及び洗液を合し、これを減圧下に濃縮
する。残渣をシリカゲル（１５ｇ）・カラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（２０：　
１（Ｖ／Ｖ））混液で溶出する。目的物を含む分画を合
し、減圧下に濃縮し、２α−メタンスルホニルオキシ−
１α、８α−ジヒドロキシ−８ａβ−イントリジジン（
６５９）を得る・ ｍｐＨ７〜１１８℃ ３ （（１：ｌＤニー７．９５’　（Ｃ＝４０　Ｍｅｎｕ）
Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ　）：　Ｃ＝ＯｍｉｓｓｉｎｇＮＭ
Ｒ（ｄ６−ＤＭＳＯ，δ）：３．１３（３Ｈ，５）ＦＤ
　Ｍａｓｓ：　２５１　（Ｍ　） ３−８）　２α−メタンスルホニルオキシ−１α、８α
−ジヒドロキシ−８ａβ−イントリジジン（２１３哩）
のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５１１／）溶液に安
息香酸ナトリウム（４８４Ｍｇ）を室温で窒素雰囲気下
に加え、１２０℃で２時間攪拌する。反応液を冷却後酢
酸エチル（２０耐）を加える。不溶物を戸数し、これを
酢酸エチルで洗浄する。Ｆ液及び洗液を合し、これを減
圧下に濃縮する。残渣をシリカゲル（１０９）・カラム
クロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール
（２５：　１（ｖ／ｖ））混液で溶出する。目的物を含
む分画を合し、減圧下に溶媒を留去して、２β−ベンゾ
イルオキシ−１α１８α−ジヒドロキシ−８ａβ−イン
トリジジン（１２７９）を得る。

［：ａ］、ｊ８：＋ｉ６．４ｚ°（Ｃ＝　２．６５　Ｍ
ｅＯＨ）ＩＲ（液膜）　：　１７１０，１６００．１５
５００１Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ３０Ｄ　、δ）ニア、３３〜
７．７（３Ｅ９ｍ）、７．８７〜８．１７（２Ｈ，ｍ） ＦＤ　朧ｓｓ　：　２７７　（Ｍ＋） 製造例４ ４−１）　３−アジド−３−デオキシ−１，２−０−イ
ンプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノース（２０ｇ）
のピリジン（２００胃ｌ）溶液に、メタンスルホニルク
ロリド（６，３＊／）を０℃で滴下し、−２℃〜θ℃で
１時間攪拌する。反応液に水（５＊／　）を−２℃で加
えた後、減圧下に溶媒を留去する。残液を酢酸エチルに
溶解し、これをＩＮ塩酸で２回及び水で１回、゛順次洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下に溶媒
を留去して、３−アジド−３−デオキシ−１，２−０−
イソプロピリデン−６−０−メタンスルホニル−α−Ｄ
−ス グルコフラノ−＄（２４，３６ｇ）を得る。

ＩＲ（液膜）　：　２１６０α Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３，δ）：１．３３（３Ｈ，Ｓ）
、１．５０（３Ｈ。

ｓ）、３．０７（３Ｈ，ｓ）、４．６３（ＩＨ，ｄ、Ｊ
−３Ｈｚ）。

５．８７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝３Ｈｚ） ４−２）　３−アジド−３−デオキシ−１，２−０−イ
ソプロピリデン−６−〇−メタンスルホニルーα−Ｄ−
グルコフラノース（５ｇ）の９０％水性トリフルオロ酢
酸（５５禦／）溶液を室温で１時間攪拌する。反応液か
ら減圧下に溶媒を留去する。

残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素す）　ＩＪウム水
溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧
下に溶媒を留去する。残渣をＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（１００胃ｌ）に溶解し、（エトキシカルボニルメ
チレン）トリフェニルホスホラン（８，０８ｇ）を室温
で加え、９５℃で２時間攪拌する。反応液から減圧下に
溶媒を留去する。残渣を酢酸エチルに溶解し、ＩＮ塩酸
、炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水
溶液で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減
圧下に溶媒を留去する。残渣をシリカゲル（３００ｇ）
・カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メ
タノール（５０：１、Ｖ／Ｖ　）混液で溶出する。目的
物を含む分画を集め、減圧下に溶媒を留去し、エチル（
２Ｅ）−５−アジド−７，８−ビスー〇−メタンスルホ
ニル−２，３，５−）　＋）ｆ’オキシ−Ｄ−グルコ−
２−オクテナート（７９η）を得る。

Ｉ　Ｒ（ｎｅａｔ）：２１２０，１７００．１６５５ｃ
ｍＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、δ）：１．２３（３Ｈ，ｄ、Ｊ
＝７Ｈｚ）。

４．２３（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）　、６．２０（Ｉ
Ｈ，ｄｄ　。

Ｊ−２，１５Ｈｚ）、７．０７（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝６
．１５Ｈｚ）４−３）　Ｗ造例３−４）の方法に従い、
エチル（２Ｅ）−５−アジド−７，８−ビスー〇−メタ
ンスルホニル−２，３，５−トリデオキシ−Ｄ−グルコ
−２ナ ーオクテ嶌−トから、５−オキソ−８ａβ−イントリジ
ジン−１α、２α、８α−トリオールを得る。

２５　。

〔α〕Ｄ、＋４４．０４（Ｃ＝１．９５ＭｅＯＨ）ＩＲ
（液膜）　：　１６４０〜１５９０ｚＮＭＲ（ＣＤ３０
Ｄ、　δ）　：　１．７０〜２．２０（２Ｈ，ｍ）　。

２．２０〜３．（＋３　（２Ｈ、ｍ） 製造例５ ５−１）　３−アジド−３−デオキシ−１，２，５，６
−ジー０−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラ／−
ス（３，４６９）及び１　％　ｚｇ酸（ｖ／ｖ）　（７
０耐）の混液を１時間還流する。反応液を氷冷却下、水
酸化バリウム水溶液でｐＨ９，５に調整し、次いで二酸
化灰素を吹き込みｐＨ５，５に調整する。得られた混液
にセライ）　（Ｃｅ１ｉｔｅ　）を加え、不溶物を戸数
し、これを水洗する。炉液及び洗液を合し、減圧下に体
積１００耐にまで濃縮する。濃縮液を凍結乾燥し、３−
アジド−３−デオキシ−Ｄ−グルコース（２，５２ｇ）
を得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：２１００ｃＭ ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、δ）：５．ｌｏ（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ
）ＦＤ　Ｍａｓｓ：　２０６（Ｍ　＋１）５−２）　３
−アジド−３−デオキシ−Ｄ−グルコース（１０，７３
９）及び（エトキシカルボニルメチレン）トリフェニル
ホスホラン（２７，３３９）のＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド（１００ｍ／）混液を９２〜９３℃で１．５時間
梢拌する。更に、（エトキシカルボニルメチレン）トリ
フェニルホスホラン（５す）を加え、同温度で３０分間
攪拌する。

反応液から、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを留去し、
残渣をシリカゲル（５０（１）・カラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルム−メタノール（２０：　１　
、ｖ／ｖ　）混液で溶出する。目的物を含む分画を合し
、減圧下に溶媒を留去する。残渣をジクロロメタンで結
晶化し、エチル（Ｅ）−５−アジド−２，３，５−）リ
ゾオキシ−Ｄ−グルコ−２−オクテノエート（４，０５
ｇ）を得る。

ｍｐ１０７〜１０８℃ Ｃα）Ｄ：　＋７．１５°　（Ｃ＝３．２８、ＭｅＯＨ
）ＩＲ（ヌジｃづし）：２１２０，１６９０．１６５０
ｆｆｉ１ＮＭＲ（ＣＤ　ＯＤ、δ）：１．２７（３Ｈ，
ｔ、Ｊ＝７１（ｚ）。

４．２０　（２Ｈｌｑ　＋　Ｊ　＝７　Ｈｚ　）　、６
．１３　（Ｉ　Ｈ、ｄ　ｄ　。

Ｊ＝１．５Ｈｚ、１６Ｈｚ’）、７．０３（ＩＨ，ｄｄ
、Ｊ＝６Ｈｚ、１６Ｈｚ） ５−３）　エチル（Ｅ）−５−アジド−２，３，５−ト
リデオキシ−Ｄ−グルコ−２−オクテノエート（６４５
ダ）をメタノール（１０鱒ｌ）及びＩＮ塩酸（２，５ｇ
／）の混液に溶解した液を１０％パラジウム黒（ｚｏ’
ｏｖ）の存在下３時間、水素（１気圧）還元する。反応
液から触媒を戸数し、これを水性メタノールで洗浄する
。Ｆ液及び洗液を合し、アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌ
ｉｔｅ　）　Ｉ　ＲＡ　４００　（ＯＨ型、Ｒｈｏｍ　
＆　Ｈａｓｓ社製）でｐＨ８に調整後、溶媒を留去する
。残渣をエタノール（２０＋／）に溶解し、３時間還流
する。反応液から減圧下に溶媒を留去し、析出する結晶
を集め、エタノールで洗浄し、５−アミノ−２，３，５
−トリデオキシ−Ｄ−グルコ−オクタン酸ラクタム（３
５９＃）を得る。

ｍｐ−１５１℃（分解） 〔α）Ｄ、−６，３５’　（Ｃ＝１．５１、Ｈ２Ｏ）Ｉ
　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）：１６１５ｍ” ＮＭＲ（Ｄ２０．δ）：１．８３〜２．３３（２Ｈ，ｍ
）。

２．３７〜２．７３（２Ｈ，ｍ）、３．６０〜４．１０
（５Ｈ。

ｍ）、４．２３〜４．４７（ＩＨ，ｍ）Ｆ　Ｄ　Ｍａｓ
ｓ　：　２０６　（Ｍ＋＋１　）実施例１ ２β−ベンゾイルオキシ−１α、８β−ジヒドロキシ−
８ａβ−イントリジジン（５５，４Ｗ）をテトラヒドロ
フラン（０，５ｍ＋／）及びＩＮ水酸化ナトリウム水溶
液（Ｉｇ／）の混液に溶解した液を室温で１．５時間攪
拌する。反応液を減圧下に濃縮する。

濃縮液をダウエクス（Ｄｏｖｅｘ　）５０ＷＸ１０カラ
ム（５ｇ／）に付し、これを水（２０ｇ／）で洗浄後、
２．８％アンモニア水（５（１＋／）で溶出する。目的
物を含む分画を集め、溶媒を留去し、８ａβ−イントリ
ジジン−１α、２β、８β−トリオールの淡黄色結晶（
３０Ｋｇ）を得る。

ｍｐ１６３〜１６６℃（分解） ＩＲ（ヌジョール）＝３５００，３３５０，３２００，
１４００１１２５０，１１１５，１０６５．１０２５０
ＩＩＮ１０２５０ＩＩＮ、δ）　：　１．１−２．１　
（７Ｈ、ｍ）　、　２．９５（ＬＨ，ｍ）、３．５９（
ＩＨ，ｄ、ｄｌＪ＝７’Ｈ２，９Ｈｚ）１３．７７（Ｉ
Ｈ，ｄ、ｄ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、８Ｈｚ、４Ｈｚ）。

４．１０　（２Ｈ、ｍ） 実施例２ １α、２α−イソプロピリデンジオキシ−８α−ヒドロ
キシ−８ａβ−イントリジジン（１６９Ｍｇ）の７５％
水性トリフルオロ酢酸（１０ｓＺ）溶液を室温で１日間
攪拌する。反応液から減圧下に溶媒を留去した後、残渣
をアンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＩＲＡ４００
（ＯＨ−型、２０ｓＺ）Ｋ付し、水（１５０＊／）で溶
出する。溶出液から減圧下に溶媒を留去し、次いで残渣
をｎ−ヘキサンから結晶化し、８ａβ−イントリジジン
−１α、２α１８α−トリオールの淡赤色結晶（７４Ｗ
）を得る。

ｍｐ１０１〜１０３℃ ＩＲ（ヌジｖ１ル）：３３１０，１３８０，１２７５，
１２４５゜１１５５．１０１０ａＲ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ３０Ｄ、δ）：１．４４（３Ｈ，ｍ）
、１．９２（３Ｈ。

ｍ）、２．２７（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、７Ｈｚ
）。

２．９９（２Ｈ，ｍ）、４．２３（３Ｈ，ｍ）実施例３ ２β−ベンゾイルオキシ−１α、８α−ジヒドロキシ−
８ａβ−イントリジジン（１０６ｊｆ）のメタノール（
１耐）溶液にソジウムメトキサイドのメタノール混液（
２８％、１０μｌ＞を室温で加え、同温度で２時間攪拌
する。反応液にンジウムメトキサイドのメタノール混液
（２８％、ｌＯμｌ）を追加し、室温で一夜攪拌する。

反応液を減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲル（１０ｇ
）・カラ　・□ムクロマトグラフィーに付し、ブタノー
ル−エタノール−クロロホルム−２８％アンモニア水（
４：４：４：１（Ｖ／Ｖ））混液で溶出する。目的物を
含む分画を合し、減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲル
（５ｇ）・カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム−メタノール−水（６５：１５：　２　（Ｖ／Ｖ）
）混液で溶出する６目的物を含む分画を合し、減圧下に
溶媒を留去して、８ａβ−イントリジジン−１α、２β
、８α−イントリジジン（２５〜）を得る。　− ｍｐ１２２℃（分解） Ｃｒｔ３ｉ’　：　＋５．０３°　（Ｃ＝　０．７１　
ＭｅＯＨ）１３Ｃ−ＮＭ！？（ＣＤ３０Ｄ　、δ）：　
２０．５　、３２．０　、５４．４　、６２．３　。

６７．５　、６８．１　、７８．３　、８２．２ＦＤ　
Ｍａｓｓ　：　１７３　ＣＭ＋）実施例４ ５−オキソ−８ａβ−イントリジジン−１α、２α。

８ａ−トリオール（７８Ｗ）の乾燥ピリジ７　（、１ｍ
ｌ　）溶液に１．１．１．３．３．３−へキサメチルジ
シラザン（２朗／）及びクロロトリメチルシラン（１ｍ
ｌ）の混液を室温で加え、同温度で一夜攪拌する。反応
液から減圧下に液媒を留去する。残渣をトルエンに溶解
後、液媒４を留去する。残渣を酢酸エチル及びテトラヒ
ドロフランの混液に溶解し、水洗後、硫酸ナトリウムで
乾燥し、次いで減圧下に溶媒を留去する。５−オキソ−
１α、２α、８α−トリ（トリメチルシリルオキシ）−
８ａβ−イントリジジンを含む残渣（１ｔ　Ｓ呼）を乾
燥テトラヒドロフランに溶解し、これにボラン−メチル
スルフィド錯体（０，２９μｌ）を室温で窒素ガス雰囲
気下に加え、次いで２詩間還流する。冷却後、反応液か
ら減圧下に溶媒を留去する。残渣に６Ｎ塩酸（Ｌｍ／）
を加え、１時間還流する。得られた混液に水を加え、体
積を２０１／にし、アンバーライト（Ａｍｂｅｒ　Ｉ　
ｉ　ｔｅ　）ＩＲＡ−４００（Ｏｌ（”−型）でｐＨ９
に調整する。

樹脂を瀘取し、これを水性エタノールで洗浄する。

ｐ液と洗液を合し、減圧下に溶媒を留去する。残渣をシ
リカゲル（１０ｇ）・カラムクロマトグラフィーに付し
、ブタノール−エタノール−クロロホルム−２５％７７
モニ７Ｃ４：　４　：　４　：　Ｉ　Ｖ／Ｖ”１混液で
溶出する。目的物を含む分画を集め、減圧下に溶媒を留
去し、８ａβ−イントリジジン−１α。

２α、８α−トリオール（６〜）を得る。

実施例５ ５−アミノ−２，３，５４リゾオキシ−Ｄ−グルコ−オ
クタン酸ラクタム（１，４ｇ）をピリジン（１４ｓＺ）
及びヘキサメチルホスホリックトリアミド（６震ｌ）の
混液に溶解した液にメタンスルホニルクロリド（０，５
８＊／）を水冷却下に加え、同温度で６時間攪拌する。

５−アミノ−８−０−メタンスルホニル−２，３，５−
）リゾオキシ−Ｄ−グルコ−オクタン酸ラクタムを含む
反応液に１．１．１゜３、３．３−へキサメチルジシラ
ザン（１’６ｇｔ）及びトリメチルクロロシラン（８＊
／）を室温で加え、同温度で一夜攪拌する。反応液も減
圧下に濃縮する。残渣をトルエンに溶解後、再度、減圧
下に濃縮する。この操作を２度繰シ返し、得られた残渣
を酢酸エチルに溶解する。この溶液を水、飽和増化ナト
リウム水溶液で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧下に溶媒を留去する。５−アミノ−８−０−メタン
スルホニル−４，６，７−ドリスー０−トリメチルシリ
ル−２，３，５−）リゾオキシ−Ｄ−グルコ−オクタン
酸ラクタムを含有する残渣を無水テトラヒドロフラン（
２０ｓ＋／）に溶解し、これに、ポラン−メチルスルフ
ィド錯体（１，５＊／）を室温で加え、次いで２時間還
流する。反応液を冷却後、濃塩酸（１，３ｓ＋／）を加
え、１時間還流する。反応液を減圧下に濃縮する。（２
Ｒ，３Ｓ）−２−（（１５，２Ｓ）−１，２−ジヒドロ
キジー−３−メタンスルホニルオキシプロピル）−３−
ヒドロキシピペリジンの塩酸塩を含有する残渣を水性メ
タノールに溶解する。溶液をアンバーライ）　（Ａ＋ｎ
ｂｅｒｌｉｔｅ　）　Ｉ　ＲＡ　−４００（ＯＨ−型、
Ｒｈｏｍ＆　Ｈａｓｓ社製）でｐＨ９に調整後、減圧下
に濃縮する。残渣をメタノールに溶解し、室温で一夜放
置後、減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲル（１２５ｇ
）・カラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ブタノール
、エタノール、クロロホルム及び２８％７７−１１−二
７水（４：　４　：　４　：　１　（Ｖ／Ｖ））混液で
溶出する。目的物を含む分画を集め、減圧下に濃縮する
。残渣をＣＭ−セファデックス（５ｅｐｈａｄｅｘ　）
Ｇ−２５（Ｈ＋型、Ｐｈａｒｍａｃｉａ　Ｆｉｎｅ　Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌｓ社製、１５０ｓ／）・カラムクロマト
グラフィーに付し、水（３００ｓ／）で洗浄後、塩化ナ
トリウム水溶液（０−０，１５Ｍに濃度を徐々に上昇さ
せながら）で溶出する。目的物を含む分画を合し、減圧
下に濃縮する。残渣をシリカゲル（１０ｇ）・カラムク
ロマトグラフィーに付し、ｎ−ブタノール、エタノール
、クロロホルム及び２８％アンモニア水（４：　４　：
　４　：　１　（Ｖ／ｖ））混液で溶出する。目的物を
含む分画を合し、減圧下に溶媒を留去し、８ａβ−イン
トリジジン−１α、２α、８α−トリオール（３６ｗｔ
ｙ　）を得る。

（ａ　）　Ｂ’　ニー３．４３’　（Ｃ−０，９、メタ
ノール）ＦＤ　Ｍａｓｓ　：　１７４　（Ｍ′＋＋１）
ＣＭ　Ｒ（ＣＤ３０Ｄ、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ、δ）：　１
７．９　、２４．５　。

４４．４　、６１．５　、６４．３　、７２．２　、７
５．２　、８２．１特許出願人　藤沢薬品工業株式会社 手続補正書　（自発） 昭和５９年７月ＩＬ日 １、事件の表示 昭和５９年特許願第４９６７０号 ２、発明の名称 スワインソニン異性体およびその製造 方法、並びに免疫調整剤 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 大阪市東区道修町４丁目３番地 （５２４）藤沢薬品工業株式会社 代表者　藤澤友吉部 ４、代理人 ■　５３２ 大阪市淀川区加島２丁目１番６号 ５、補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ６、補正の内容 明細（９第；３８頁第１３〜１４行及び同第３９頁第２
行の ｒ−７，８−ビス−」を ｒ−８−、、ｌと訂正します。

以上−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 〔式中、２位および８位の−ＯＨはαまたはβ配位のど
   ちらかの配位のヒドロキシ基を、１位（７）−４１１１
   ０Ｊ（はα配位のヒドロキシ基を、８α位の嘴Ｈはβ配
   位の水素をそれぞれ意味し、８位のヒドロキシ基がβ配
   位にある場合は、２位のヒドロキシ基はβ配位にあるも
   のとする。〕で示されるスワインソニン異性体およびそ
   の塩２）８ａβ−イントリジジン−１α、２β、８β−
   トリオールである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）８ａβ−イントリジジン−１α１２β、８α−トリ
   オールである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４）８ａβ−イントリジジン−１α、２α、８α−トリ
   オールである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５）式 〔式中、２位および８位の−ＯＨはαまたはβ配位のど
   ちらかの配位のヒドロキシ基を、１位の・・１１１１０
   Ｈはα配位のヒドロキシ基を、８８位の一＠Ｈはβ配位
   の水素をそれぞれ意味し、８位のヒドロキシ基がβ配位
   にある場合は、２位のｙｙロキシ其ｎＢ醇桔にふスえの
   ンナスー］で示されるスワインソニン異性体まだはその
   塩類を含有することを特徴とする免疫調整剤。