JPS62476A - オキサスピロオクタン化合物 - Google Patents

オキサスピロオクタン化合物

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JPS62476A
JPS62476A JP14108885A JP14108885A JPS62476A JP S62476 A JPS62476 A JP S62476A JP 14108885 A JP14108885 A JP 14108885A JP 14108885 A JP14108885 A JP 14108885A JP S62476 A JPS62476 A JP S62476A
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oxaspirooctane
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Toshio Goto
後藤 俊男
Hirokazu Tanaka
田中 洋和
Masakuni Okuhara
奥原 正国
Shinji Hashimoto
橋本 真志
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 魔fi立野 この発明は新規なオキサスピロオクタン化合物に関する
ものである。
さらに詳細には、この発明は免疫抑制剤として有用なオ
キサスピロオクタン化合物、その製造法およびそれを含
有する免疫抑制剤に関するものである。
灸米二弦遭 免疫抑制剤としては臓器移植に際しての自己免疫を抑制
するためにサイクロスポリンA等が使用されているが、
効力、副作用の点で必ずしも満足きれるものでない。
明が 決しようとする間 、。
そこで、より効力、副作用の点で従来のものより優れた
免疫抑制作用を有する新規化合物の創成が望まれていた
ロ 、と 決するための手段 この発明のオキサスピロオクタン化合物は一般式 [式中Aは式o尖で示される基または弐Ro/L−([
中Rはアルカノイル基またはアロイル基を意味する)で
示される基を意味するコ で示される。
前記一般式(I)の式の定義において、Rにおけるアル
カノイル基としては、例えばホルミル、アセチル、プロ
ピオニル、イソプロピオニル、ブチリル、ペンタノイル
、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノ
イル、ラウロイル、ウンデカノイル、ミリストイル、バ
ルミトイル、ステアロイル等が挙げられ、好ましくは高
級アルカッイル、とりわけ炭素数7−18のものが挙げ
られ、アロイルとしては、例えばベンゾイル、ナフトイ
ル、トルオイル、キシロイル等が挙げられる。
オキサスピロオクタン化合物(I)は例えば次の製造法
により製造することができる。
厚料化合物(II)は、例えばジャーナル・才ブ・ジ・
アメリカン・ケミカル・ソサエティ第113巻第254
9頁(1972)にフマギロールとして記載されている
公知化合物である。
次に、上記製法について詳細に説明する。
凱迭ユ 化合物(Ia)は化合物(II)に有機カルボン酸(I
II)またはそのカルボキシ基における反応性誘導体を
作用きせることにより製造される。
有機カルボン酸(III)の反応性誘導体としては酸ハ
ライド、酸無水物、活性エステル、活性アミド等が挙げ
られる。
この反応は、通常、例えば水酸化ナトリウム、炭酸カリ
ウム、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンN、N−
ジメチルアミノピリジン等の無機または有機塩基の存在
下に行うのが好ましい。
また、有機カルボン酸(III)を遊離酸の形で使用す
るときはN、N−ジシクロへキシルカルボジイミド等の
アシル化反応に常用の縮合剤の存在下に行うのが好まし
い。
この反応は、通常、例えばジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、ジメチルホルムアミド。
ジメチルスルホキシド等のこの反応に悪影響を与えない
溶媒中で行なわれる。
この反応の温度は特に限定きれるものではなく、通常冷
却下ないし加熱化に行なわれる。
鼠迭1 化合物(rb)は化合物(II)を酸化することにより
製造することができる。
酸化は通常酸化剤を用いて行なわれ、酸化剤の好ましい
例としては重クロム酸ピリジニウム等が挙げられる。
この反応は通常、例えば、ジクロロメ〃ン、クロロホル
ム、四塩化炭素、ジオキサン、ジメチルスルホキシド等
のこの反応に悪影響を与えない溶媒中で行なわれる。
反応の温度は特に限定されるものではないが、通常室温
程度で十分に反応は進行する。
上記製法1および2の目的化合物は常法により、反応液
より単離、精製きれる。
この発明のオキサスピロオタタン化合物(I)は免疫抑
制作用を有し、例えばリウマチ性関節炎、全身性エリマ
ド−デス、橋本氏甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力
症、I型糖床病、ブドウ膜炎、臓器移植等の自己免疫疾
患の予防治療剤として有用である。
目的化合物(I)または通常人を含む哺乳動物に、カプ
セル、マイクロカプセル、錠剤、顆粒、粉剤、トローチ
、シロップ、エアゾル、吸入剤、溶液、注射液、懸濁液
、エマルジョン、座剤、軟膏等のような慣用の医薬組成
物の形で投与することができる。
この発明の医薬組成物は例えばMI!、でん粉、マンニ
ット、ソルビット、乳糖、ブドウ糖、セルロース、タル
ク、燐酸カルシウム、炭酸カルシウム等の賦形剤、セル
ロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴ
ム、ポリエチレングリフール、M糖、でん粉等の結合剤
、例えばでん粉、カルボキシメチルセルロ−ス メチルセルロース プロピルでん粉、でん粉グリコール酸ナトリウム、炭酸
水素ナトリウム、燐酸カルシウム、クエン酸カルシウム
等の崩解剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク
、ラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤、例えばクエン酸
、メントール、グリシン、オレンジ末等の芳香剤、安息
香酸ナトリウム、並値酸水素ナトリウム、メチルパラベ
ン、プロピルパラベン等の保存剤、クエン酸、クエン酸
ナトリウム、酢酸等の安定剤、例えばメチルセルロース
、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウム等
の懸濁剤、分散剤、例えば水等の水性希釈剤例えばカカ
オ脂、ポリエチレングリフール、白色ワセリン等のベー
ス・ワックスのような医薬用として常用される種々の有
機または無機担体を含んでいてもよい。
目的化合物(I)の投与量は患者の体重および/または
年齢および/または自己免疫疾患の種類およびさらには
投与経路の種類のような種々の要因により変化するが、
一般的には有効投与量は、人に対してo、 ol−io
o、好ましくは0.11−1Otn/kg/日の範囲内
から適宜選択される。
次に、目的化合物(I)の免疫抑制作用を試験例により
説明する。
試験例[混合リンパ球反応(MLR)の抑制]MLR!
験は96大のマイクロタイター・プレートを用いて行う
プレート・の各穴に所定濃度の試験化合物とC57BL
/6応答細胞(H−21)(5X10)とマイトマイシ
ンC処理した(25g/mlのマイトマイシンで37@
C,30分間処理した) BALB/C刺激細胞(H−
2’ ) ト培地[10x牛脂児血清、 2mMグルタ
ミン、3X10−’M2−メルカプトエタノール、24
mM炭酸水素ナトリウム、ペニシリン(50単位/m1
)およびストレプトマイシン(50g/ml)を添加し
たPRM11640培地](0,21111>を入れる
細胞を湿度を保った5X&酸ガス中37°Cで68時間
培用し、次いでsH−チミジン(0,5Ci)を添加゛
し、さらに4時間倍養し、自動細胞補集装置で細胞を集
め、液体シンチレータ−に入れ、B−カウンターで放射
能を測定する。 測定された放射能から50%MLR抑
制濃度を求めた。 結果を次表に示す。
次に、この発明を実施例により説明する。
実施例1 4−(1,2−エポキシ−1,5−ジメチル−4−へキ
セニル)−6−ヒドロキシ−5−メトキシ−1−オキサ
スピロ[2,5]オクタン(48,3mg>をピリジン
(2ml)に溶解し、これに無水安息香酸(57,6m
g)を加え、室温で1昼夜攪拌する。 溶媒を減圧下留
去し、残渣をクロロホルム(20ml)に溶解する。 
この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩
化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥する。 溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲル(
2,5g>を使用するカラムクロマトグラフィーに付す
。 カラムををn−ヘキサンおよび酢酸エチルの混液(
7,5:1)で溶5−ジメチル−4−へキセニル)−5
−メトキシ−1−オキサスピロ[2,5]オクタン(4
5,6mg)を得る。
IR(neat ) 2920.1715.1270.
1115.710cm−’NMR(CDCI、 8 )
1.26(3H,s)、 1.66(3H,s)、 1
.75(3H,s)。
2、0−2.4(7H,m>、 2゜57(IH,d、
J=4Hz)。
2、65(IH,t、 J=6Hz)、 3.01(L
H,d、 J=4Hz)。
3、44C3H,s)、 3.73(IH,d、 d、
 J=2.5)1z、 11Hz)、 5.21(LH
,t、J=7Hz>、 5.85(IH,m>。
7、2−7.6(3H,m)、 8.00(21,m)
実施例2 4−(1,2−エポキシ−1,5−ジメチル−4−へキ
セニル)−6−ヒドロキシ−5−メトキシ−1−オキサ
スピロ[2,5]オクタン(52mg)と重クロム酸ピ
リジニウム(376mg)をジクロロメタン(4nl)
に加え、室温で40時間攪拌し、次いでろ過する。 ろ
液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル(2,5g>を使用
するカラムクロマトグラフィーに付す。 カラムをn−
ヘキサンおよび酢酸エチルの混液で溶出し、溶出液を減
圧濃縮して薄黄色油状の4−(1,2−エポキシ−1,
5−ジメチル−4−ヘキセニル)−5−メトキシ−1−
オキサスピロ[2,5コオクタン−6一オン(34,5
mg)を得る。
LR(neat ) 2925.1725.1115c
m−’NMR(CDC1,S )1.29(3H,s)
、 L 66(3H,s)、 1.73(3H,s)。
1、6−2.7(68,m) 、 2.54<LH,d
、 J=5Hz>。
2、63(IH,d、 J=5Hz)、 2.70(L
H,d、 J=4Hz)。
3.04(IH,d、J=4Hz)、3.50(3H,
s)、5.06(IH,d、 J=11Hz)、 5.
19(IH,t+ J=6Hz)実施例3 4−(1,2−エポキシ−1,5−ジメチル−4−へキ
セニル)−6−ヒドロキシ−5−メトキシ−1−オキサ
スピロ[2,5コオクタン(52mg)とジイソプロピ
ルアミン(35,7mg)とジクロ口メタン(2ml)
との混合物にオクタノイルクロライド(44,9mg)
を加え、室温で8時間攪拌する。
反応液にさらに4−N、N−ジメチルアミノピリジン(
33,7mg)とオクタノイルクロリド(44,9mg
)を加え8時間加熱還流する。
反応終了後、反応液を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。 残渣をシ
リカゲル(3g)を使用するカラムクロマトグラフィー
に付す。
カラムをn−ヘキサンと酢酸エチルの混液(10:1)
で溶出し、溶出液を減圧濃縮して、薄黄色油状の4−(
1,2−エポキシ−1,5−ジメチル−4−ヘキセニル
)−5−メトキシ−6−オフタライルオキシ−1−オキ
サスピロ[2,5]オクタン(36,7mg)を得る。
IR(neat ) 2920.1725.1160.
1105cm−’NIIR(CDC1,δ)0.87(
3H,t+ J=6Hz)、 1.20(3H,s)、
 1.27(IOH,m)、 1.6−1.8(28,
m)、 1.65(3H,s)。
1、77(3H,s)、 1.9−2.1(3H,m)
、2.1−2.5(4H,m>、 2.54(11,d
、 J=4.5Hz>、 2.58<IH,t、J=6
Hz>、 2.97(IH,dに4.5Hz)。
3.07(3H,s)、3.61(11,d、d、J=
2.5Hz)。
5.20(IH,m>、、5.64(18,m)実施例
4 実施例2で得られた化合物  100g乳糖     
       200gでん粉           
10g ステアリン酸マグネシウム   1g 上記成分を常法により、混合し、打錠して1000個の
錠剤を得る。
特許出願人  藤沢薬品工業株式会社 手続補正書 (方式) %式% 1、事件の表示 昭和60年特許願第141088号 2、発明の名称 オキサスピロオクタン化合物 3、補正をする者 事件との関係 特許出願人 大阪市東区道修町4丁目3番地 (524)藤沢薬品工業株式会社 代表者藤澤友吉部 4、代理人 ■532 大阪市淀用区加島2丁目1番6号 藤沢薬品工業株式会社 大阪工場内 5、補正命令の日付 昭和60年9月4日 (発送日:昭和60年9月24日) 6、補正の対象 明細書の発明の名称の欄 7、補正の内容 明細書第1頁第2行の「1.オキサスピロオクタン化合
物」を次の通り訂正します。
「1、発明の名称 オキサスピロオクタン化合物」 以上

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. (1)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中Aは式▲数式、化学式、表等があります▼で示さ
    れる基または式▲数式、化学式、表等があります▼(式
    中Rはアルカノイル基またはアロイル基を意味する)で
    示される基を意味する] で示されるオキサスピロオクタン化合物。
  2. (2)(a)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物に一般式 ROH   [式中Rはアルカノイル基またはアロイル基を意味する
    ] で示される有機カルボン酸またはそのカルボキシ基にお
    ける反応性誘導体を作用させて 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中Rは前と同じ意味] で示される化合物を得るかまたは (b)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を酸化して 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を得ることを特徴とする 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中Aは式▲数式、化学式、表等があります▼で示さ
    れる基または式▲数式、化学式、表等があります▼(式
    中Rは前と同じ意味)で示される基を意味する] で示されるオキサスピロオクタン化合物を得ることを特
    徴とするオキサスピロオクタン化合物の製造法。
  3. (3)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中Aは式▲数式、化学式、表等があります▼で示さ
    れる基または式▲数式、化学式、表等があります▼(式
    中Rはアルカノイル基またはアロイル基を意味する)で
    示される基を意味する] で示されるオキサスピロオクタン化合物を含有する免疫
    抑制剤。
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