JP3469897B2 - 新規アミノ酸誘導体 - Google Patents

新規アミノ酸誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は免疫調節作用、抗腫瘍作用及び／または造血
幹細胞増幅作用を有して且つ後記の一般式（Ｉ−１）〜
（Ｉ−５）で表わされる新規アミノ酸誘導体およびその
造塩可能なものの塩に関する。更に本発明は一般式（Ｉ
−１）〜（Ｉ−５）で示される新規アミノ酸誘導体また
はそれらの塩を有効成分とする免疫調節剤、並びに一般
式（Ｉ−１）〜（Ｉ−５）で表わされるアミノ酸誘導体
またはその塩を有効成分とする制癌剤、さらには一般式
（Ｉ−１）〜（Ｉ−５）で表わされるアミノ酸誘導体ま
たはその塩を有効成分とする造血幹細胞増幅剤に関する
ものである。
背景技術 従来臨床に用いられている制癌剤の多くは本質的に細
胞毒性物質であるため、一般に毒性が強く、癌細胞の増
殖を抑制するが正常細胞にも障害を与えるため、副作用
が強いという欠点を有している。このため、従来とは異
なる作用機序を有し、毒性が低くかつ副作用が少ないヒ
ト癌治療に有効である制癌活性の新規物質が望まれてい
る。
発明の開示 本発明者らは、鋭意検討を重ねた結果、後記の一般式
（Ｉ−１）〜（Ｉ−５）で表わし得る新規アミノ酸誘導
体を合成することに成功し、これらアミノ酸誘導体が哺
乳動物のＴ細胞の活性化を促進し、ひいては免疫調節作
用を有すること、また各種の腫瘍および／または癌に対
する抗腫瘍活性および／または制癌作用を有し及び／ま
たは造血幹細胞増幅作用を有することを見いだした。こ
れらの知見に基づいて本発明を完成した。
すなわち、第１の本発明によると、新規物質として一
般式（Ｉ−１） 〔式中、R1aは下記の式（ｉ）〜式（vii）： で示されるC1〜C8のアルキル基、又は１〜２個の水酸基
を置換基として有するC1〜C8のアルキル基であり、 R3aは式−（CH2）ｃ−R14a（但しR14aは水酸基、C1〜
C3のアルコキシ基またはアラルキルオキシ基であり、ｃ
は１、２または３の整数である）の基であるか、あるい
はR3aはアルキル基の鎖中の中間の炭素原子上に水酸基
１〜３個を置換基として有するC1〜C4のアルキル基であ
り、 R4aは水素原子またはC1〜C3のアルキル基であり、 R5aは水酸基、C1〜C3のアルコキシ基またはアラルキ
ルオキシ基であるが、但し、R3aが基−CH2OHでR4aがメ
チル基である時には、R1aが次式（ｖ） の基を示すことがない〕で表されるアミノ酸誘導体、ま
たはこれの薬理学的に許容できる塩が提供される。
第１の本発明による一般式（Ｉ−１）のアミノ酸誘導
体は、一般式（Ｉ−1'） 〔式中、R3aは式−（CH2）ｃ−R14a（但しR14aは水酸
基、C1〜C3のアルコキシ基またはアラルキルオキシ基で
あり、ｃは１、２または３の整数である）の基であり、
R4aは水素原子またはC1〜C3のアルキル基であり、R5aは
水酸基、C1〜C3のアルコキシ基またはアラルキルオキシ
基である〕で表されるアミノ酸誘導体であることができ
る。また、次式（Ｉ−1"） で表されるアミノ酸誘導体、またはこれの薬理学的に許
容できる塩あるいはメチルエステルまたはベンジルエス
テルであることができる。
第２の本発明によると、一般式（Ｉ−２） 〔式中、R1aは下記の式（ｉ）〜式（vii）： で示されるC1〜C8のアルキル基、又は１〜２個の水酸基
を置換基として有するC1〜C8のアルキル基であり、R3b
はC1〜C8のアルキル基であり、R4aは水素原子またはC1
〜C3アルキル基であり、R5aは水酸基、C1〜C3のアルコ
キシ基またはアラルキルオキシ基である〕で表されるア
ミノ酸誘導体、またはこれの薬理学的に許容できる塩が
提供される。
第３の本発明によると、一般式（Ｉ−３） 〔式中、R1aは下記の式（ｉ）〜式（vii）： で示されるC1〜C8のアルキル基、又は１〜２個の水酸基
を置換基として有するC1〜C8のアルキル基であり、R3c
は式−（CH2）ｃ−R14b（但しR14bはチオール基（−S
H）、C1〜C3のアルキルチオ基またはアラルキルチオ基
であり、ｃは１、２または３の整数である）の基であ
り、R4aは水素原子またはC1〜C3のアルキル基であり、R
5aは水酸基、C1〜C3のアルコキシ基またはアラルキルオ
キシ基である〕で表されるアミノ酸誘導体、またはこれ
の薬理学的に許容できる塩が提供される。
また、第４の本発明によると、一般式（Ｉ−４） 〔式中、R1aは下記の式（ｉ）〜式（vii）： で示されるC1〜C8のアルキル基、又は１〜２個の水酸基
を置換基として有するC1〜C8のアルキル基であり、R3d
はC1〜C8のアルキル基または式−（CH2）ｃ−R14a（但
しR14aは水酸基、C1〜C3のアルコキシ基またはアラルキ
ルオキシ基であり、ｃは１、２または３の整数である）
の基であり、R4aは水素原子またはC1〜C3のアルキル基
であり、R5aは水酸基、C1〜C3のアルコキシ基またはア
ラルキルオキシ基である〕で表されるアミノ酸誘導体、
またはこれの薬理学的に許容できる塩が提供される。
さらに、第５の本発明によると、一般式（Ｉ−５） 〔式中、R1bは次式 で示されるヒドロキシ基およびアミノ基で置換されたア
ルキル基であり、R3eは式−（CH2）ｃ−R14a（但しR14a
は水酸基、C1〜C3のアルコキシ基またはアラルキルオキ
シ基であり、ｃは１、２または３の整数である）の基で
あり、R4aは水素原子またはC1〜C3のアルキル基であ
り、R5aは水酸基、C1〜C3のアルコキシ基またはアラル
キルオキシ基である〕で表されるアミノ酸誘導体、また
はこれの薬理学的に許容できる塩が提供される。
本発明の新規アミノ酸誘導体の薬理学的に許容できる
塩としては例えば次のような塩がある。（１）アルカリ
金属、アルカリ土類金属、アルミニウムなどの金属との
塩；（２）アンモニウム塩；（３）メチルアミン、エチ
ルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピロリ
ジン、ピペリジン、モルホリン、ヘキサメチレンイミ
ン、アニリン、ピリジンなどの有機塩基との塩；（４）
ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、メ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホ
ン酸などの有機酸との塩；（５）塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸などの無機酸との塩；（６）アルギニン、グ
ルタミン酸、オルニチンなどのアミノ酸との塩。これら
の塩の免疫調節剤、制癌剤あるいは造血幹細胞増幅剤と
して使用する場合には、一般式（Ｉ−１）〜（Ｉ−５）
のアミノ酸誘導体の薬理学的に許容される塩が選択され
得る。
本発明による一般式（Ｉ−１）〜（Ｉ−５）の新規ア
ミノ酸誘導体の代表例としての化合物を次の表1a〜表1b
にあげる。また、表1a〜表1bに示した各化合物の元素分
析値を後記の表2a〜表2bに、さらに各化合物のプロトン
核磁気共鳴吸収スペクトル（1H−NMR）を後記の表3a〜
表3bにあげる。なお、表1a〜表1bにあげた化合物番号は
後記の試験例及び実験例でも参照される。
なお、第１の本発明による一般式（Ｉ−１）のアミノ
酸誘導体の具体例には、表1a〜表1bに示された化合物番
号１〜８、11〜17、21および23の化合物がある。このう
ち、化合物番号１〜２の化合物が式（Ｉ−1'）のアミノ
酸誘導体の例で且つ化合物番号13〜15の化合物が式（Ｉ
−1"）のアミノ酸誘導体の例である。
第２の本発明による一般式（Ｉ−２）のアミノ酸誘導
体の具体例には、表1a〜表1bに示された化合物番号９〜
10、22および24〜26の化合物がある。
第３の本発明による一般式（Ｉ−３）のアミノ酸誘導
体の具体例には、表1aに示された化合物番号18〜20の化
合物がある。
第４の本発明による一般式（Ｉ−４）のアミノ酸誘導
体の具体例には、表1bに示された化合物番号28〜29の化
合物がある。
第５の本発明による一般式（Ｉ−５）のアミノ酸誘導
体の具体例には、表1bに示された化合物番号27の化合物
がある。
なお、第１の本発明の一般式（Ｉ−１）のアミノ酸誘
導体は、一般式（Ｉ−１）で定義されたようにR1a、
R3a、R4aの意味について但し書きで制約してあるから、
コナゲニン（米国特許第5,098,935号参照）の名で知ら
れる次式（Ａ） の（2S）Ｎ−〔（2R,3S,4R）−2,4−ジヒドロキシ−３
−メチルペンタノイル〕−２−メチルセリンであること
はない。
発明を実施するための最良の形態 本発明の式（Ｉ−１）〜（Ｉ−５）で示される新規ア
ミノ酸誘導体は下記の如きいくつかの方法で合成され得
る。
その合成方法の一つによると、一般式（Ｉ−１）〜
（Ｉ−５）のアミノ酸誘導体は、次の一般式（II） R1COOH （II） 〔R1は一般式（Ｉ−１）〜（Ｉ−４）におけるR1aまた
は一般式（Ｉ−５）におけるR1bで示された前記に同じ
意味をもつ〕で表わされる化合物と次式（III） 〔R2、R3、R4、R5は一般式（Ｉ−１）〜（Ｉ−５）にお
けるそれぞれの対応の箇所にある置換基、R3a、R4a、R
5aなどについて示されたと同じ意味をもち、R2は水素原
子であり、ｙはゼロまたは１の整数である〕で表わされ
るアミン化合物とをカルボン酸化合物の通常のアミド化
の反応法により合成でき、例えば、このアミド化反応は
無触媒下で、脱水縮合剤の存在下で、あるいは塩基の存
在下で行なわれ得る。上記脱水縮合剤としては、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミドなどの通常の脱
水縮合剤が用いられ得る。塩基としては、例えばナトリ
ウムメトキシドなどの金属アルコラート、ブチルリチウ
ムなどのアルキル金属、またはナトリウムハイドライド
などの金属水素化物がある。
この他に、上記（II）式で示されるカルボン酸化合物
を、五塩化リン、塩化チオニルなどのハロゲン化試薬に
よりハロゲン化物に変換し、これに（III）式で示され
るアミン化合物を反応させる方法も採用され得る。さら
にこの反応において、場合によっては１−ヒドロキシベ
ンズトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等を
加えることにより、合成反応を促進することもある。ま
た式（III）のアミン化合物に反応させるのに、（II）
式のカルボン酸化合物の代わりに次式（IV） R1CO2R45 （IV） （R45はアルキル基、フェニル基または置換フェニル基
を示し、R1は前記に同じ意味をもつ）で示されるエステ
ルを使用することができる。もしくは、（II）式で表わ
されるカルボン酸化合物のうち、R1が水酸基で置換され
たアルキル基であり、しかも水酸基とカルボキシル基と
の間でラクトン環を形成可能なものについてはそのカル
ボン酸誘導体のラクトン体も使用することができる。、
例えばR1として式（Ｖ） で示される基を有する一般式（II）のカルボン酸化合物
を使用する場合、次式（VI） で示されるラクトンすなわち２−ヒドロキシ−3,4−ジ
メチル−γ−ブチロラクトン（後記の実施例５参照）と
式（III）で示されるアミン化合物との反応を無機触媒
の存在下または塩基の存在下で行なわれ得る。この反応
で塩基としては、例えばナトリウムメトキシドなどの金
属アルコラート、ブチルリチウムなどのアルキル金属、
またはナトリウムハイドライドなどの金属水素化合物が
ある。
この他に（II）式のカルボン酸化合物を使用する場合
と同様、式（IV）で表わされるエステル化合物もしくは
式（VI）のようなラクトン化合物を五塩化リン、塩化チ
オニルなどのハロゲン化試薬により酸ハロゲン化物に変
換し、これに（III）式で示されるアミン化合物を反応
させる方法も採用され得る。これらの反応を行なうにあ
たっては、必要に応じ通常一般に使用されている保護基
を反応に用いられる化合物に予じめ導入し、反応後に反
応生成物から保護基を離脱することもある。例えば、式
（II）のカルボン酸化合物または式（III）のアミン化
合物に存在する水酸基はテトラヒドロピラニル基、トリ
メチルシリル基等で、アミノ基はアセチル基、カルボキ
シベンジル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等で、メルカ
プト基はアセチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等で、
カルボキシル基はベンジル基、メチル基等で保護する。
次に（Ｉ）式で表わされる化合物のうちR1としてOR6
で置換されたアルキル基を有して、しかもR6がC1〜C3の
アルキル基である又は基 （ａは前記に同じ）である場合の（Ｉ）式のアミノ酸誘
導体の合成には、R6が水素原子である（Ｉ）式の化合物
すなわち水酸基で置換されたC1〜C8アルキル基をR1とし
て有する（Ｉ）式のアミノ酸誘導体をR46X1（R46はC1〜
C3のアルキル基もしくは を示しX1はハロゲン原子を示す）で表わされるハライド
化合物と塩基の存在下反応させる方法等、一般的なエー
テル化反応による方法を利用できる。
また式（Ｉ）についてR1が−OR6で置換されたC1〜C8
のアルキル基であって、R6が−COR7（R7は前記と同じ）
で表わされるアシル基の場合の式（Ｉ）のアミノ酸誘導
体の合成には、R6が水素原子である（Ｉ）式の対応のア
ミノ酸誘導体を、式（R7CO）2O（R7は前記に同じ）で表
わされる有機酸無水物と硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸
等の酸、またはピリジン、ルチジン等の塩基の存在下、
あるいはR6が水素原子である（Ｉ）式の該アミノ酸誘導
体を式R7COX2（R7は前記に同じであり、X2はハロゲン原
子を示す）で表わされる酸ハライドと水酸化ナトリウム
等のアルカリ金属水酸化物等の無機塩基、またはピリジ
ン、トリエチルアミン等の有機塩基の存在下反応させる
方法等、一般的なエステル化反応による方法を利用でき
る。
（Ｉ）式で表わされる化合物のうち、R1が で置換されたアルキル基で、R8、R9がC1〜C3のアルキル
基の場合の（Ｉ）式のアミノ酸誘導体の合成には、
（Ｉ）式で示されてR1が−NR8R9でしかもR8、R9が水素
である化合物と、式R47X3（R47はC1〜C3のアルキル基を
示し、X3はハロゲン原子を示す）で表わされるアルキル
ハライドとを反応させる方法等、一般的なアミンのアル
キル化反応による方法を利用できる。
また、上記の場合でR8が−COR10（R10は前記に同じ）
で表わされるアシル基の場合の（Ｉ）式のアミノ酸誘導
体の合成には、R8が水素原子である対応の（Ｉ）式の化
合物と（R10CO）2O（R10は前記に同じ）で表わされる有
機酸無水物を酸または塩基存在下にアシル化反応させる
ことによって、あるいはR8が水素原子である該化合物と
式R10COX4（R10は前記に同じであり、X4はハロゲン原子
を示す）で表わされる酸ハライドとを塩基の存在下反応
させることにより、あるいはR8が水素原子である該化合
物と式R10CO2R48（R10は水素、メチル基もしくはエチル
基を示しR48はC1〜C4のアルキル基を示す）で表わされ
るエステル化合物とを塩基の存在下反応させる方法等、
一般的なアミノ基のアシル化反応による方法を利用でき
る。
またR1が−SR11で置換されたアルキル基であってR11
がC1〜C3のアルキル基の場合の式（Ｉ）のアミノ酸誘導
体の合成には、R11が水素である式（Ｉ）の対応の化合
物を式R49X5（R49はC1〜C3のアルキル基を示しX5はハロ
ゲン原子を示す）で表わされるアルキルハライドと反応
させる方法等、一般的なチオールのアルキル化反応によ
る方法を利用できる。
またR1が−COR12で置換されたアルキル基であってR12
がOR13（R13は前記に同じ）場合の式（Ｉ）のアミノ酸
誘導体の合成には、R12がOH基である式（Ｉ）の対応の
カルボン酸化合物を式R13OH（R13は前記に同じ）で表わ
されるアルコールと酸、または塩基存在下に反応させる
方法により、あるいは、R12がOH基である該カルボン酸
化合物を塩化チオニル、五塩化リン等、通常のハロゲン
化試剤で酸ハロゲン化物とした後、式R13OHで表わされ
るアルコールと反応させる方法等、一般的なエステル化
反応による方法を利用できる。
次に（Ｉ）式で表わされる化合物のうちR1が （R8、R9は前記に同じ）または−SR11（R11は前記に同
じ）で置換されたアルキル基である場合の式（Ｉ）のア
ミノ酸誘導体の合成には、R6が水素原子である式（Ｉ）
の対応の化合物をトシルクロライド、メチルクロライド
等スルホニル化剤でスルホニル化するかあるいはチオニ
ルクロライド、五塩化リン、三臭化リン等のハロゲン化
試剤でハロゲン化した後に、式HOR46（R46は前記に同
じ）のアルコール、式 （R8、R9は前記に同じ）のアミン、式HSR11（R11は前記
に同じ）のチオールと塩基の存在下反応させる方法等を
利用することができる。
またR1がCOR12（R12は前記に同じ）で置換されたアル
キル基である場合の式（Ｉ）のアミノ酸誘導体の合成に
は、同様に、R6が水素原子である式（Ｉ）の対応の化合
物をトシルクロライド、メシルクロライド等スルホニル
化剤でスルホニル化するかハロゲン化試剤でハロゲン化
した後、式X6CN（X6はナトリウム、カリウムを示す）の
シアノ化合物によりシアノ化した後、加水分解もしくは
アルコリシスする等、一般的なカルボキシル化反応によ
る方法を利用できる。
R3が−（CH2）ｃ−R14で表わされ、R14が−OR15であ
りR15がC1〜C3のアルキル基または （ｄは前記に同じ）で示される基の場合の式（Ｉ）のア
ミノ酸誘導体の合成には、R15が水素原子である式
（Ｉ）の対応の化合物を式R50X7（R50はC1〜C3のアルキ
ル基もしくは を示しX7はハロゲン原子を示す）で表わされるハライド
化合物と塩基の存在下反応させる方法等、一般的なエー
テル化反応による方法を利用できる。またR15が−COR15
が−COR16（R16は前記に同じ）で表わされるアシル基の
場合の式（Ｉ）のアミノ酸誘導体の合成には、R15が水
素原子である式（Ｉ）の対応の化合物と式（R16CO）2O
（R16は前記に同じ）で表わされる有機酸無水物を酸ま
たは塩基の存在下、あるいは、R15が水素原子である式
（Ｉ）の対応の化合物と式R16COX8（R16は前記に同じで
ありX8はハロゲン原子を示す）で表わされる酸ハライド
とを塩基の存在下反応させる方法等、一般的なエステル
化反応による方法を利用できる。
また、R3が−（CH2）ｃ−R14で表わされR14が−SR17
（R17は前記に同じ）、または （R26、R27は前記に同じ）で表わされる場合の式（Ｉ）
のアミノ酸誘導体の合成には、R14が水酸基である式
（Ｉ）の対応の化合物をトシルクロライド、メシルクロ
ライド等スルホニル化剤でスルホニル化するか、或はチ
オニルクロライド、五塩化リン、三臭化リン等ハロゲン
化試剤でハロゲン化した後、式HSR17（R17は前記に同
じ）のチオールまたは式 （R26、R27は前記に同じ）のアミンと塩基の存在下反応
させる方法等を利用できる。
また、R3が−（CH2）ｃ−R14で表わされR14がCOR22で
R22がOR23（R23は前記に同じ）で表わされる場合の式
（Ｉ）のアミノ酸誘導体の合成には、同様に、R14が水
酸基である式（Ｉ）の対応の化合物をトシルクロライ
ド、メシルクロライド等スルホニル化剤でスルホニル化
するか、或はチオニルクロライド、五塩化リン、三臭化
リン等ハロゲン化試剤でハロゲン化した後、式X9CN（X9
はナトリウム、カリウムを示す）のシアノ化合物により
シアノ化した後、加水分解もしくはアルコリシス等、一
般的なカルボキシル化反応による方法を利用できる。
またR22が （R24、R25は前記に同じ）で表わされる場合の式（Ｉ）
のアミノ酸誘導体の合成には、R22がOR23（R23は前記に
同じ）で表わされる式（Ｉ）の対応の化合物を直接、或
は五塩化リン、塩化チオニル等ハロゲン化剤でR14がCOX
10（X10はハロゲン化原子を示す）で表わされる酸ハラ
イドに変換した後、 （R24、R25は前記に同じ）で表されるアミンと反応させ
る方法等、一般的なアミド化反応による方法を利用でき
る。R14が で表わされ、R26、R27がC1〜C3のアルキル基である時、
R26、R27が水素原子である式（Ｉ）の対応の化合物と式
R51X11（R51はC1〜C3のアルキル基を示し、X11はハロゲ
ン原子を示す）で表わされるアルキルハライドを反応さ
せる方法等、一般的なアミンのアルキル化反応による方
法を利用出来る。
R2が で表わされR32がC1〜C3のアルキル基または （ｉは前記に同じ）で表わされる場合の式（Ｉ）のアミ
ノ酸誘導体の合成には、R32が水素原子である式（Ｉ）
の対応の化合物を式R52X12（R52はC1〜C3のアルキル基
または を示し、X12はハロゲン原子を表わす）で表わされるハ
ライド化合物とを塩基の存在下反応させる方法等、一般
的なエーテル化反応による方法を利用できる。またR32
がCOR34で表わされる場合の式（Ｉ）のアミノ酸誘導体
の合成には、R32が水素原子である式（Ｉ）の対応の化
合物と式（R34CO）2O（R34は前記に同じ）で表わされる
有機酸無水物を酸または塩基の存在下、アシル化反応さ
せるか、あるいはR32が水素原子である該化合物とR34CO
X13（R34は前記に同じであり、X13はハロゲン原子を示
す）で表わされる酸ハライドとを塩基の存在下反応させ
る方法等、一般的な水酸基のアシル化反応による方法を
利用できる。
また上記でR33が で表わされR35、R36がC1〜C3のアルキル基である場合の
式（Ｉ）のアミノ酸誘導体の合成には、R35、R36が水素
原子である式（Ｉ）の対応の化合物を式R53X14（R53はC
1〜C3のアルキル基を示し、X14はハロゲン原子を示す）
で表わされるアルキルハライドと反応させる等、一般的
なアミンのアルキル化反応による方法を利用出来る。
更に、R2、R3が結合して環 を形成し で表わされR38が−OR39であり、R39がC1〜C3のアルキル
基または （ｋは前記に同じ）で表わされる基の場合の式（Ｉ）の
アミノ酸誘導体の合成には、R39が水素原子である式
（Ｉ）の対応の化合物と式R54X15（R54はC1〜C3のアル
キル基または を示しX15はハロゲン原子を示す）で表わされるハライ
ド化合物とを塩基の存在下反応させる等、一般的なエー
テル化反応による方法を利用できる。ここで、R39がCOR
43（R43は前記に同じ）で表わされる場合の式（Ｉ）の
アミノ酸誘導体の合成には、R39が水素原子である式
（Ｉ）の対応の化合物と式（R40CO）2Oで表わされる有
機酸無水物を、酸または塩基の存在下アシル化反応させ
るか、R39が水素原子である該化合物と式R40COX16（R40
は前記に同じであり、X16はハロゲン原子を示す）で表
わされる酸ハライドとを塩基の存在下反応させる等、一
般的な水酸基のアシル基反応による方法を利用できる。
次にR5がOR42で表わされる式（Ｉ）の化合物であっ
て、R42がC1〜C3のアルキル基、もしくは （ｑは前記に同じ）で表わされる場合の式（Ｉ）のアミ
ノ酸誘導体の合成には、R42が水素原子である式（Ｉ）
の対応の化合物と式HOR55（R55はC1〜C3のアルキル基ま
たは を示す）で表わされるアルコール化合物とを塩もしくは
塩基の存在下、またはエステル化縮合剤の存在下反応さ
せるか、あるいはR42が水素原子である該化合物を塩化
チオニル、五塩化リン等のハロゲン化試剤で酸ハロゲン
化物とした後、式HOR55（R55は前記に同じ）のアルコー
ルと反応させる等、一般的なエステル化反応による方法
を利用できる。
またR5が の場合の式（Ｉ）のアミノ酸誘導体の合成には、R5がOR
42（R42は前記に同じ）で表わされる式（Ｉ）の対応の
化合物を式 （R43、R44は前記に同じ）で表わされるアミンと反応さ
せるか、あるいはR5がOR42で表わされる式（Ｉ）の対応
の化合物をチオニルクロライド、五塩化リン等ハロゲン
化試剤で酸ハロゲン化物とした後に式 のアミンと反応させる等、一般的なアミド化反応による
方法を利用できる。
また、第６の本発明によると、第１の本発明に記載の
一般式（Ｉ−１）、第２の本発明に記載の一般式（Ｉ−
２）、第３の本発明に記載の一般式（Ｉ−３）、第４の
本発明に記載の一般式（Ｉ−４）または第５の本発明に
記載の一般式（Ｉ−５）で表されるアミノ酸誘導体また
はその薬理学的に許容できる塩の少なくとも一つを有効
成分として含有することを特徴とする免疫調節剤が提供
される。
前記一般式（Ｉ−１）〜（Ｉ−５）の新規アミノ酸誘
導体は、その作用の特徴としてマウス脾細胞から得たＴ
細胞の増殖を特異的に促進するが、休止期のＴ細胞には
作用しない。例えば、コンカナバリンＡで処理したＴ細
胞あるいはマクロファージと共存しているＴ細胞に作用
する。このことから、一般式（Ｉ−１）〜（Ｉ−５）の
アミノ酸誘導体はヘルパーＴ細胞あるいはエフェクター
Ｔ細胞のクローンを増やして活性化することにより、生
体の免疫能を調節する作用を発揮することが期待され、
癌、自己免疫病及び造血障害等の治療・予防剤としての
可能性がある。
一般式（Ｉ−１）〜（Ｉ−５）で表される新規アミノ
酸誘導体のＴ細胞増殖促進作用は以下の試験例によって
例証する。
試験例１ 一般式（Ｉ−１）〜（Ｉ−５）の新規アミノ酸誘導体
のＴ細胞増殖に対する効果は、次のように調べた。
雌性フィッシャー344ラット（12〜16週齢、日本チャ
ールス・リバー社より購入）から無菌的に摘出した脾臓
をホモジナイズした後、ナイロン・ウール・ファイバー
・カラムを通過させ、Ｔ細胞の豊富な細胞懸濁液を得
た。この細胞懸濁液を、牛胎児血清10％を添加したRPMI
1640培地［日本製薬（株）製］中に１×106個/mlにな
るように懸濁し、次いで、細胞を含む培地に５μg/mlの
コンカナバリンＡ（ファルマシア社製）を添加し、37℃
で４時間静置した。４時間後、α−メチルマンノシドを
20mg/mlになるように添加、攪拌後、遠心により細胞を
回収した。細胞を前記と同じ組成の培地中に３×106個/
mlになるように懸濁し、96穴マイクロ・プレートに100
μｌづつ分注した。
プレート内の細胞液には後記の表４に示した各濃度の
新規アミノ酸誘導体を供試化合物として加え（100μ
ｌ）、炭酸ガスふ卵器（CO2濃度５％）中で37℃、３日
間培養した。培養終了18時間前に、10μCi/mlの放射能
ラベルしたチミジン液（Thymidine,［６−3H］,NEN社
製）を10μｌ添加した。培養細胞をセルハーベスターに
よって濾紙上に固定し、液体シンチレーション・カウン
ターで放射能値を測定し、検体無添加群の測定値を100
と設定した時の評価値を、ラットＴ細胞増殖を新規アミ
ノ酸誘導体が増強した値すなわちＴ細胞増殖促進率
（％）として示した。その結果を後記の表４に示す。
表４に示された結果から、本発明による一般式（Ｉ−
１）〜（Ｉ−５）の化合物は優れたＴ細胞増殖促進活性
ひいては免疫調節作用を有することが明らかである。
また、第７の本発明によると、第１の本発明に記載の
一般式（Ｉ−１）第２の本発明に記載の一般式（Ｉ−
２）、第３の本発明に記載の一般式（Ｉ−３）、第４の
本発明に記載の一般式（Ｉ−４）または第５の本発明に
記載の一般式（Ｉ−５）で表されるアミノ酸誘導体また
はその薬理学的に許容できる塩の少なくとも一つを有効
成分として含有することを特徴とする制癌剤が提供され
る。
一般式（Ｉ−１）〜（Ｉ−５）の新規アミノ酸誘導体
の抗腫瘍活性は以下の試験例により例証する。
試験例２ 本発明による一般式（Ｉ−１）〜（Ｉ−５）のアミノ
酸誘導体の抗腫瘍作用は、以下のように試験した。すな
わち、ICRマウスにエールリッヒ腹水癌細胞の懸濁液を
細胞数４×106個／マウスになるように鼠蹊部皮下に移
植し、移植後７日目より供試化合物を、50、５、0.5mg/
kgの投与量で腹腔内に７回注射した（一処理群４匹、無
処理対照群８匹）。移植後15日目に固型癌を取り出し、
固型癌の重量を測定し、対照群に比較しての処理群のマ
ウスの固型癌の重量の減少を抑制率として後記の表５に
示した。表５に示すように、本発明の各化合物は、マウ
スエールリッヒ固型癌に対して、顕著な腫瘍増殖抑制活
性を示した。
また、第８の本発明によると、第１の本発明に記載の
一般式（Ｉ−１）、第２の本発明に記載の一般式（Ｉ−
２）、第３の本発明に記載の一般式（Ｉ−３）、第４の
本発明に記載の一般式（Ｉ−４）または第５の本発明に
記載の一般式（Ｉ−５）で表されるアミノ酸誘導体また
はその薬理学的に許容できる塩の少なくとも一つを有効
成分として含有することを特徴とする造血幹細胞増幅剤
が提供される。
前記新規アミノ酸誘導体は、その作用の特徴としてＴ
細胞の増殖及びＴ細胞の生理活性を促進する特性を有
し、またＴ細胞からのインターロイキン３（IL−３）、
インターロイキン６（IL−６）の産生を促進する活性を
示す｛「造血因子（研究の潮流）」三浦恭定編著（中外
医学社）1991年版｝。これらのインターロイキンである
サイトカイン類は造血幹細胞の増殖と分化を促進する活
性を示すことが知られ、また、本発明による一般式（Ｉ
−１）〜（Ｉ−５）のアミノ酸誘導体は造血幹細胞の増
殖を促進する作用を示すことから白血球、血小板等の減
少症治療剤として期待される。
一般式（Ｉ−１）〜（Ｉ−５）で表される新規アミノ
酸誘導体の造血幹細胞増殖作用は以下の試験例によって
例証する。
試験例３ 本発明による一般式（Ｉ−１）〜（Ｉ−５）のアミノ
酸誘導体の造血幹細胞増殖作用は、以下のように試験し
た。すなわち、雄性BALB/cマウス（６〜７週令）の大腿
骨より骨髄細胞を調製後、細胞懸濁液をリンフォライト
Ｍ（LympholiteM）（Cefalane社製）上に重層し、1500
g、20分間遠心し、リンパ球画分を分取し、次いでアル
ファーMEM培地（Gibco社製）にて３回洗浄後、同培地に
てリンパ球が７×106/mlとなるように希釈懸濁した。
この細胞浮遊液50μｌ、生理食塩水に溶解した供試化
合物50μｌ、WEHI−３培養上清液50μｌ、燐酸緩衝生理
食塩水100μｌ、予め脱イオン処理した10％牛血清アル
ブミン液50μｌ、Ｌ−アスパラギン溶液（200μg/ml）5
0μｌ、塩化カルシウム溶液（260μg/ml）50μｌ、及び
クエン酸ナトリウム添加牛血漿50μｌを混合した後、得
られた混合液をスライドグラス（Flaw Lab.製Glass War
e）上に50μl/ウェル毎に分注し、この混合物が凝固
後、凝固物を10％牛胎児血清添加アルファーMEM培地に
浸し37℃、５％CO2下７日間培養した。
培養終了後、スライドグラスを25％グルタルアルデヒ
ド溶液で固定し、長沢らの方法｛「造血幹細胞」高久史
磨麿編（西村書店）ページ128｝を参考に、マウス巨核
球に特異的なアセチルコリンエステラーゼ染色、及び核
のマイヤーヘマトキシリン染色を行った。染色された培
養物を乾燥後、封入剤を用いて封入し、100倍の倍率で
顕微鏡を用い、各ウェル当たりの巨核球コロニー数（オ
レンジ色に染色されている細胞の数）を計数し、結果を
表６に示した。表６に示すように、本発明の各化合物
は、巨核球のコロニー数を有意に増大させ、すなわち巨
核球コロニー形成を有意に促進し、顕著な造血幹細胞増
殖作用を示すことが明らかである。
更に、本発明による一般式（Ｉ−１）〜（Ｉ−５）の
アミノ酸誘導体が哺乳動物に対して示す毒性を評価する
ために、本発明により表1a〜表1bに示された代表例のア
ミノ酸誘導体を500mg/kgの投与量でマウスに経口投与し
たが、何らの毒性を示さず、本発明による新規アミノ酸
誘導体（Ｉ）は低い急性毒性であることが分かった。
本発明による一般式（Ｉ−１）〜（Ｉ−５）の新規ア
ミノ酸誘導体は、これを有効成分として含有し且つ製薬
学的に許容できる固体または液体の担体を含有する制癌
剤あるいは免疫調節剤あるいは造血幹細胞増幅剤の組成
物の形で投与できる。これら薬剤の製剤としては、経
口、経腸または非経口的に投与する製剤のいずれをも選
ぶことが出来る。具体的には、本発明化合物は注射剤、
錠剤、カプセル剤、細粒剤、シロップ剤、坐薬、軟膏剤
などに製剤できる。本発明による制癌剤あるいは免疫調
節剤あるいは造血幹細胞増幅剤の組成物に配合できる担
体としては、経口、経腸、その他非経口的に投与するた
めに適した有機または無機の固体または液体の、通常は
不活性な製薬学的に許容できる担体材料が用いられる。
具体的には、担体には例えば結晶性セルロース、ゼラチ
ン、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
植物性および動物性脂肪および油、ガム、ポリアルキレ
ングリコールがある。
本発明の制癌剤、免疫調節剤あるいは造血幹細胞増幅
剤の組成物で配合された担体に対する本発明の化合物
（Ｉ）の重量割合は0.2〜100％の間で変化させることが
出来る。また、本発明による制癌剤、免疫調節剤あるい
は造血幹細胞増幅剤の組成物は、本発明化合物と両立性
の他の制癌剤あるいは免疫調節剤あるいは造血幹細胞増
幅剤又はその他の医薬を含むことができる。この場合、
本発明による新規アミノ酸誘導体（Ｉ）が、その製剤組
成物中の主成分でなくても良いことはいうまでもない。
本発明による一般式（Ｉ−１）〜（Ｉ−５）のアミノ
酸化合物は、一般に所望の作用が副作用を伴うことなく
達成される投与量で投与される。その具体的な値は医師
の判断で決定されるべきであるが、制癌、免疫調節ある
いは造血幹細胞増幅の目的には一般に成人１人当たり1m
g〜10g、好ましくは2mg〜5g程度で投与されるのが普通
であろう。なお、本発明の制癌剤、免疫調節剤あるいは
造血幹細胞増幅剤の組成物は有効成分としての一般式
（Ｉ−１）〜（Ｉ−５）のアミノ酸化合物の1mg〜5g、
好ましくは3mg〜1gを含有する単位の製薬学的製剤とし
て投与できる。
また、第９の本発明によると、第１の本発明に記載の
一般式（Ｉ−１）、第２の本発明に記載の一般式（Ｉ−
２）、第３の本発明に記載の一般式（Ｉ−３）、第４の
本発明に記載の一般式（Ｉ−４）または第５の本発明に
記載の一般式（Ｉ−５）で表されるアミノ酸誘導体また
はその薬理学的に許容できる塩を、免疫調節剤、制癌剤
または造血幹細胞増幅剤の製造に使用する方法が提供さ
れる。
次に本発明の化合物の製造例をあげて本発明を具体的
に説明するが、これら実施例は本発明を制限するもので
はない。
実施例１ 化合物No.1の合成 ３−メチル吉草酸0.35gとα−メチルセリン ベンジ
ルエステル0.63gをジメチルホルムアミド（DMF）10mlに
溶解し、この溶液に１−ヒドロキシベンズトリアゾール
0.40gとジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）0.60g
を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を濾過し不
溶物を除去後、得られた液を減圧濃縮した。残渣にク
ロロホルム100mlを加え、1Nの塩酸で洗浄後、クロロホ
ルムを減圧下に留去して濃縮した。得られた残渣をシリ
カゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーに付し、
クロロホルムで溶出を行ない、目的物を含む画分を集め
て溶媒を留去して、目的とする化合物No.1のベンジルエ
ステル体（化合物No.2）を80mg（収率8.7％）得た。
得られた化合物No.2の80mgをメタノール5mlに溶解
し、10％パラジウム炭素の10mgの存在下、水素雰囲気
中、室温で４時間還元した。反応混合物を濾過し、溶媒
を減圧留去して目的とする化合物No.1は50mg（収率88.5
％）得た。
実施例２ 化合物No.3の合成 α−メチルセリン0.6gを28％ナトリウムメトキシドの
メタノール溶液1mlに溶解し、γ−バレロラクトン0.47m
lを加え、油浴上で加熱して、攪拌しながら４時間還流
した。反応終了後、反応混合物から溶媒を減圧留去し、
残渣に飽和食塩水を加え、希塩酸で酸性にし、ｎ−ブタ
ノール30mlで４回抽出を行った。抽出液を減圧濃縮し、
残渣をシリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィ
ーに付し、10％のメタノールを含む酢酸エチルで溶出を
行い、目的とする画分を集めた。これら画分から溶媒を
除去すると、目的とする化合物No.3を80mg（収率5.8
％）得た。また副生成物として目的化合物No.3のｎ−ブ
チルエステル体（化合物No.4）を21mg（収率2.0％）得
た。
実施例３ 化合物No.5の合成 ３−ヒドロキシ酪酸0.33gとｏ−ベンジル−α−メチ
ルセリン ベンジルエステル1.25gをDMF10mlに溶解し、
この溶液に１−ヒドロキシベンズトリアゾール0.56gと
ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）0.83gを加え、
室温で５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、不溶物を
除去後、得られた液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルを担体とするカラムクロマトグラフィーに付し、50％
酢酸エチルを含むｎ−ヘキサンで溶出を行い、目的化合
物No.5のベンジルエステル誘導体（化合物No.6）を120m
g（収率12.8％）得た。
得られた化合物No.6の100mgをメタノール15mlに溶解
し、10％パラジウム炭素の存在下、水素雰囲気中（2.5a
tm）で室温で16時間攪拌して還元した。反応混合物を濾
過し、液から溶媒を減圧留去すると、目的とする化合
物No.5を50mg（収率91.1％）得た。
実施例４ 化合物No.7の合成 実施例１で用いた３−メチル吉草酸に代えて、２−ヒ
ドロキシ−３−メチル酪酸0.35gを用いて実施例１と同
様の反応と処理を行うことにより、目的化合物No.7のベ
ンジルエステル体（化合物No.8）を0.28g（収率30.1
％）得た。得られた化合物No.8の80mgを実施例１と同様
に接触還元すると、目的化合物No.7を40mg（収率70.6
％）得た。
実施例５ 化合物No.9の合成 ロイシン0.91gを1Mナトリウムエトキシドのエタノー
ル溶液7mlに溶解し、この溶液に２−ヒドロキシ−3,4−
ジメチル−γ−ブチロラクトン0.40gを加え、油浴上で
加熱して、攪拌しながら２時間環流後、反応混合物から
溶媒を蒸留で除去した。残渣を油浴上120℃で２時間加
熱後、冷却し、これにDMF15mlとベンジルブロミド1.2ml
とを加え、室温で16時間攪拌を行った。反応終了後、反
応混合物から溶媒を減圧除去した。残渣をシリカゲルを
担体とするカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ルとｎ−ヘキサンの1:1の混合液で溶出を行い、目的と
する化合物No.9のベンジルエステル体（化合物No.10）
を0.46g（収率37.7％）得た。
得られた化合物No.10の0.16gをメタノール30mlに溶解
し、10％パラジウム炭素10mgの存在下、水素雰囲気中、
室温で３時間還元した。反応混合物を濾過し、液から
溶媒を減圧留去して、目的とする化合物No.9を0.11g
（収率92.2％）得た。
実施例６ 化合物No.11の合成 実施例５で用いたロイシンに代えてセリン0.74gを用
いて実施例５と同様の反応と処理を行うと、目的化合物
No.11のベンジルエステル体（化合物No.12）を0.35g
（収率31.0％）得た。得られた化合物No.12の150mgを実
施例５と同様に接触還元すると、目的とする化合物No.1
1を104mg（収率98.1％）得た。
実施例７ 化合物No.13の合成 実施例５で用いたロイシンに代えてα−メチルセリン
0.84gを用い且つ２−ヒドロキシ−3,4−ジメチル−γ−
ブチロラクトンに代えてパントラクトン0.46gを用い、
実施例５と同様に反応と処理を行うと、目的化合物No.1
3のベンジルエステル体（化合物No.15）を0.19g（収率1
5.6％）得た。得られた化合物No.15の150mgを実施例５
と同様に接触還元すると、目的とする化合物No.13を105
mg（収率92.3％）得た。
実施例８ 化合物No.14の合成 実施例５で用いたロイシンに代えてα−メチルセリン
0.84gを用い且つ２−ヒドロキシ−3,4−ジメチル−γ−
ブチロラクトンに代えてパントラクトン0.46gを用い、
また、ベンジルブロミドに代えてヨウ化メチル0.5gを用
い実施例５と同様の反応と処理を行うと、目的化合物N
o.14を0.13g（収率14.3％）得た。
実施例９ 化合物No.16の合成 実施例５で用いたロイシンに代えてα−メチルセリン
0.84gを用い且つ２−ヒドロキシ−3,4−ジメチル−γ−
ブチロラクトンに代えて２−ヒドロキシ−３−メチル−
４−イソプロピル−γ−ブチロラクトン0.55gを用い、
実施例５と同様に反応と処理を行う事により、目的とす
る化合物No.16のベンジルエステル体（化合物No.17）を
290mg（収率11.4％）得た。得られた化合物No.17の170m
gを実施例５と同様に接触還元すると、目的とする化合
物No.16を100mg（収率81.0％）得た。
実施例10 化合物No.18の合成 実施例５で用いたロイシンに代えてｓ−メチルシステ
イン0.94gを用い、またベンジルブロミドに代えてヨウ
化メチル1.0gを用いて実施例５と同様の反応と処理を行
うと、目的とする化合物No.18を30mg（収率3.2％）得
た。
実施例11 化合物No.19の合成 実施例５で用いたロイシンに代えてｓ−メチルシステ
イン0.94gを用い、以下実施例５と同様の反応と処理を
行うと、目的とする化合物No.19を0.54g（収率43.8％）
得た。
実施例12 化合物No.20の合成 実施例５で用いたロイシンに代えてｓ−ベンジルシス
テイン1.0gを用い、以下実施例５と同様の反応と処理を
行うと、目的とする化合物No.20を0.78g（収率52.1％）
得た。
実施例13 化合物No.23の合成 実施例５で用いたロイシンに代えてスレオニン0.75g
を用いて実施例５と同様の反応と処理を行う事により、
目的化合物No.23のベンジルエステル体（化合物No.21）
を0.35g（収率33.8％）得た。得られた化合物No.23の0.
2gを実施例５と同様に還元することにより、目的とする
化合物No.23を55mg（収率37.9％）得た。
実施例14 化合物No.24の合成 実施例５で用いたロイシンに代えてアラニン0.55gを
用いて実施例５と同様の反応と処理を行うと、目的化合
物No.24のベンジルエステル体（化合物No.22）を0.28g
（収率29.5％）得た。得られた化合物No.22の0.2gを実
施例５と同様に還元すると、目的とする化合物No.24を4
5mg（収率32.1％）得た。
実施例15 化合物No.25の合成 実施例５で用いたロイシンに代えてアミノイソ酪酸0.
65gを用いて実施例５と同様の反応と処理を行うと、目
的化合物No.26のベンジルエステル体（化合物No.25）を
0.3g（収率30.5％）得た。得られた化合物No.25の0.2g
を実施例５と同様に還元すると、目的とする化合物No.2
6を100mg（収率69.4％）得た。
実施例16 化合物No.27の合成 α−メチルセリン0.3gを0.17gのナトリウムエトキシ
ドの50mlエタノール溶液に溶解し、α−（Ｎ−カルボベ
ンゾキシアミノ）−γ−ブチロラクトン0.58gを加え、
油浴上で加熱して、攪拌しながら４時間環流した。反応
終了後、反応液から溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え
エーテルで洗浄後、2N塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽
出した。抽出液から溶媒を減圧留去し、残渣に水酸化テ
トラメチルアンモニウム五水和物0.28gを30mlのDMF30ml
に溶解したものを加え、続いて臭化ベンジル0.24mlを加
えて室温で18時間反応させた。
反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出を行い溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルを担体とするカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルムで溶出を行い、目的とす
る画分を集め溶媒を除去すると、目的とする化合物No.2
7のベンジルエステルのＮ−カルボベンゾキシ化体を640
mg（収率57.7％）得た。
この化合物400mgをメタノール100mlに溶解し、10％パ
ラジウム炭素0.1gの存在下、4kg/cm2の水素中室温で２
日間反応した。その後、反応混合物を濾過し、その濾液
から溶媒を減圧留去すると、目的とする化合物No.27を1
23mg（収率62.1％）得た。
実施例17 化合物No.29の合成 実施例５で用いたロイシンに代えて３−アミノ酪酸0.
63gを用いて実施例５と同様の反応と処理を行うと、目
的化合物No.29のベンジルエステル体（化合物No.28）を
0.41g（収率41.6％）得た。得られた化合物No.28の0.33
gを実施例５と同様に還元すると、目的とする化合物No.
29を200mg（収率85.7％）得た。
産業上の利用可能性 本発明により得られた前記一般式（Ｉ−１）〜（Ｉ−
５）の新規アミノ酸誘導体は、Ｔ細胞増殖の促進活性を
示して生体の免疫能を調節する作用を有し、また各種の
腫瘍および／または癌に対する抗腫瘍活性および／また
は制癌活性を有し、さらにＴ細胞の増殖と生理活性との
両方を促進する活性を示すことを介して造血幹細胞の増
殖を促進する作用を有する。従って、本発明の新規アミ
ノ酸誘導体は免疫調節剤、抗腫瘍剤、制癌剤または造血
幹細胞増幅剤として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/415 Ａ６１Ｋ 31/415 31/445 31/445 Ａ６１Ｐ 7/06 Ａ６１Ｐ 7/06 35/00 35/00 37/06 37/06 Ｃ０７Ｄ 209/14 Ｃ０７Ｄ 209/14 209/18 209/18 211/60 211/60 233/88 233/88 (72)発明者 勝見 俊昭 兵庫県姫路市花田町勅旨96番16号 (72)発明者 布施 佳秀 兵庫県姫路市城見台３丁目７―11 (72)発明者 前田 謙二 東京都目黒区五本木２丁目46番11号 (72)発明者 竹内 富雄 東京都品川区東五反田５丁目１番11号 ニューフジマンション701 (56)参考文献 特開 昭62−56457（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−224699（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ−１） 〔式中、R1aは下記の式（ｉ）〜式（vii）： で示されるC1〜C8のアルキル基、又は１〜２個の水酸基
    を置換基として有するC1〜C8のアルキル基であり、 R3aは式−（CH2）ｃ−R14a（但しR14aは水酸基、C1〜C3
    のアルコキシ基またはアラルキルオキシ基であり、ｃは
    １、２または３の整数である）の基であるか、あるいは
    R3aはアルキル基の鎖中の中間の炭素原子上に水酸基１
    〜３個を置換基として有するC1〜C4のアルキル基であ
    り、 R4aは水素原子またはC1〜C3のアルキル基であり、 R5aは水酸基、C1〜C3のアルコキシ基またはアラルキル
    オキシ基であるが、但し、R3aが基−CH2OHでR4aがメチ
    ル基である時には、R1aが次式（ｖ） の基を示すことがない〕で表されるアミノ酸誘導体、ま
    たはこれの薬理学的に許容できる塩。
  2. 【請求項２】一般式（Ｉ−1'） 〔式中、R3aは式−（CH2）ｃ−R14a（但しR14aは水酸
    基、C1〜C3のアルコキシ基またはアラルキルオキシ基で
    あり、ｃは１、２または３の整数である）の基であり、
    R4aは水素原子またはC1〜C3のアルキル基であり、R5aは
    水酸基、C1〜C3のアルコキシ基またはアラルキルオキシ
    基である〕で表されるアミノ酸誘導体である、請求の範
    囲１に記載のアミノ酸誘導体、またはこれの薬理学的に
    許容できる塩。
  3. 【請求項３】次式（Ｉ−1"） で表されるアミノ酸誘導体である、請求の範囲１に記載
    のアミノ酸誘導体、またはこれの薬理学的に許容できる
    塩あるいはメチルエステルまたはベンジルエステル。
  4. 【請求項４】一般式（Ｉ−２） 〔式中、R1aは下記の式（ｉ）〜式（vii）： で示されるC1〜C8のアルキル基、又は１〜２個の水酸基
    を置換基として有するC1〜C8のアルキル基であり、R3b
    はC1〜C8のアルキル基であり、R4aは水素原子またはC1
    〜C3アルキル基であり、R5aは水酸基、C1〜C3のアルコ
    キシ基またはアラルキルオキシ基である〕で表されるア
    ミノ酸誘導体、またはこれの薬理学的に許容できる塩。
  5. 【請求項５】一般式（Ｉ−３） 〔式中、R1aは下記の式（ｉ）〜式（vii）： で示されるC1〜C8のアルキル基、又は１〜２個の水酸基
    を置換基として有するC1〜C8のアルキル基であり、R3c
    は式−（CH2）ｃ−R14b（但しR14bはチオール基（−S
    H）、C1〜C3のアルキルチオ基またはアラルキルチオ基
    であり、ｃは１、２または３の整数である）の基であ
    り、R4aは水素原子またはC1〜C3のアルキル基であり、R
    5aは水酸基、C1〜C3のアルコキシ基またはアラルキルオ
    キシ基である〕で表されるアミノ酸誘導体、またはこれ
    の薬理学的に許容できる塩。
  6. 【請求項６】一般式（Ｉ−４） 〔式中、R1aは下記の式（ｉ）〜式（vii）： で示されるC1〜C8のアルキル基、又は１〜２個の水酸基
    を置換基として有するC1〜C8のアルキル基であり、R3d
    はC1〜C8のアルキル基または式−（CH2）ｃ−R14a（但
    しR14aは水酸基、C1〜C3のアルコキシ基またはアラルキ
    ルオキシ基であり、ｃは１、２または３の整数である）
    の基であり、R4aは水素原子またはC1〜C3のアルキル基
    であり、R5aは水酸基、C1〜C3のアルコキシ基またはア
    ラルキルオキシ基である〕で表されるアミノ酸誘導体、
    またはこれの薬理学的に許容できる塩。
  7. 【請求項７】一般式（Ｉ−５） 〔式中、R1bは次式 で示されるヒドロキシ基およびアミノ基で置換されたア
    ルキル基であり、R3eは式−（CH2）ｃ−R14a（但しR14a
    は水酸基、C1〜C3のアルコキシ基またはアラルキルオキ
    シ基であり、ｃは１、２または３の整数である）の基で
    あり、R4aは水素原子またはC1〜C3のアルキル基であ
    り、R5aは水酸基、C1〜C3のアルコキシ基またはアラル
    キルオキシ基である〕で表されるアミノ酸誘導体、また
    はこれの薬理学的に許容できる塩。
  8. 【請求項８】請求の範囲１に記載の一般式（Ｉ−１）、
    請求の範囲４に記載の一般式（Ｉ−２）、請求の範囲５
    に記載の一般式（Ｉ−３）、請求の範囲６に記載の一般
    式（Ｉ−４）または請求の範囲７に記載の一般式（Ｉ−
    ５）で表されるアミノ酸誘導体またはその薬理学的に許
    容できる塩の少なくとも一つを有効成分として含有する
    ことを特徴とする免疫調節剤。
  9. 【請求項９】請求の範囲１に記載の一般式（Ｉ−１）、
    請求の範囲４に記載の一般式（Ｉ−２）、請求の範囲５
    に記載の一般式（Ｉ−３）、請求の範囲６に記載の一般
    式（Ｉ−４）または請求の範囲７に記載の一般式（Ｉ−
    ５）で表されるアミノ酸誘導体またはその薬理学的に許
    容できる塩の少なくとも一つを有効成分として含有する
    ことを特徴とする制癌剤。
  10. 【請求項１０】請求の範囲１に記載の一般式（Ｉ−
    １）、請求の範囲４に記載の一般式（Ｉ−２）、請求の
    範囲５に記載の一般式（Ｉ−３）、請求の範囲６に記載
    の一般式（Ｉ−４）または請求の範囲７に記載の一般式
    （Ｉ−５）で表されるアミノ酸誘導体またはその薬理学
    的に許容できる塩の少なくとも一つを有効成分として含
    有することを特徴とする造血幹細胞増幅剤。
  11. 【請求項１１】請求の範囲１に記載の一般式（Ｉ−
    １）、請求の範囲４に記載の一般式（Ｉ−２）、請求の
    範囲５に記載の一般式（Ｉ−３）、請求の範囲６に記載
    の一般式（Ｉ−４）または請求の範囲７に記載の一般式
    （Ｉ−５）で表されるアミノ酸誘導体またはその薬理学
    的に許容できる塩を、免疫調節剤、制癌剤または造血幹
    細胞増幅剤の製造に使用する方法。
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