DK168293B1 - Mitomycin-N7-alkylphosphatderivater og farmaceutiske præparater indeholdende disse samt anvendelsen af derivaterne til fremstilling af lægemidler - Google Patents
Mitomycin-N7-alkylphosphatderivater og farmaceutiske præparater indeholdende disse samt anvendelsen af derivaterne til fremstilling af lægemidler Download PDFInfo
- Publication number
- DK168293B1 DK168293B1 DK318789A DK318789A DK168293B1 DK 168293 B1 DK168293 B1 DK 168293B1 DK 318789 A DK318789 A DK 318789A DK 318789 A DK318789 A DK 318789A DK 168293 B1 DK168293 B1 DK 168293B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- mitomycin
- derivatives
- compound according
- pharmaceutically acceptable
- formula
- Prior art date
Links
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 title claims description 25
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 title claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 title claims description 6
- -1 alkyl phosphate derivatives Chemical class 0.000 title description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 7
- HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N mitomycin A Chemical compound O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@]1(OC)N2C[C@@H]2N[C@@H]21 HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N 0.000 description 7
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 7
- HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N Mitomycin-A Natural products O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)N2CC2NC21 HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N O-phosphoethanolamine Chemical compound NCCOP(O)(O)=O SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- FMMDHGNWABITNT-JZWICRQDSA-N mitomycin f Chemical compound O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@]1(OC)N2C[C@H]2[C@@H]1N2C FMMDHGNWABITNT-JZWICRQDSA-N 0.000 description 4
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- HRHKSTOGXBBQCB-VFWICMBZSA-N methylmitomycin Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@@]1(OC)[C@H]3N(C)[C@H]3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-VFWICMBZSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Mitomycin E Natural products O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000006245 phosphate protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229950004406 porfiromycin Drugs 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- IPTPDHNFGSUEEJ-UHFFFAOYSA-N 2-dihydroxyphosphinothioyloxyethanamine Chemical compound NCCOP(O)(O)=S IPTPDHNFGSUEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSZUQPCUWLSQDN-JJRQYJSGSA-N C([C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N(C)[C@H]2C[C@H](C)C(O)N(C2=O)[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3N(C=2)C(C)(C)C2OC2)C(=O)N(C)[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1)=O)C/C=C/C)C1=CC=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N(C)[C@H]2C[C@H](C)C(O)N(C2=O)[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3N(C=2)C(C)(C)C2OC2)C(=O)N(C)[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1)=O)C/C=C/C)C1=CC=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JSZUQPCUWLSQDN-JJRQYJSGSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMRCSUAUXZCVDH-UHFFFAOYSA-N [N].C1CN1 Chemical group [N].C1CN1 KMRCSUAUXZCVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000003118 drug derivative Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 1
- 201000006585 gastric adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000003039 myelosuppressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000916 relative toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- WQYSXVGEZYESBR-UHFFFAOYSA-N thiophosphoryl chloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=S WQYSXVGEZYESBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006863 thiophosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001875 tumorinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
DK 168293 B1 i
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte mitomycin N^-alkylphosphatderivater med den almene formel 5 x o f, <HO)Jp-Y-*lk-NH^ /-OCNHg Ύ iTV0CH3 chmTl>'1 10 hvor X og Y hver især er oxygen eller svovl, alk er en uforgrenet eller forgrenet carbonkæde med 2-8 carbonatomer, og R1 er H eller methyl, 15 eller farmaceutisk acceptable salte deraf, og farmaceutiske præparater indeholdende disse derivater samt anvendelse af derivaterne til fremstilling af lægemidler til inhibering af tumorer.
Mitomyciner og porfiromycin er en gruppe nært beslægtede antitumorantibiotika. Mitomycin C (la) sælges for tiden i USA under navnet 20 "Mutamycin" til terapi ved dissemineret adenocarcinoma i mave eller pankreas i afprøvede kombinationer med andre godkendte kemoterapeutiske midler. Strukturen af mitomycin C og A (Ib), porfiromycin (Ic) og Nla-methyl-mitomycin A (Id) er vist nedenfor med nummerering af ringdelen i molekylerne.
25 ! η o i
«J A yr—ta* I
......jfiTTi·2 3 4** .
i -"Ttfei I...............................j
a: X=NHgj ZSH
2
35 bs X=0CH3j Z=H
3 c: X=NHai Z*CH3 4 ds X=0.CH3; Z=CH3 DK 168293 B1 2 I det foreliggende henviser N7- til det nitrogenatom, der er knyttet til 13 7-stillingen, og N - henviser til aziridinnitrogenatomet. Den del, der er omsluttet af den punkterede linie, benævnes i teknikken mitosan.
Et stort antal mitomycinanal oger er blevet fremstillet med den 5 hensigt at tilvejebringe en forbindelse med gunstigere terapeutiske egenskaber, såsom højere antitumor aktivitet og/eller forbindelser, som er mindre myelosuppressive end mitomycin C. Blandt litteraturreferencer og patentskrifter, der omhandler mitomycinderivater betragtes de følgende som relevante i forbindelse med den foreliggende opfindelse.
10 Iyengar et al. beskriver forbindelser Ila - Ile i J. Med. Chem., 1981, 24:975-981 og J. Med. Chem., 1983, 26:16-20.
0 u /-OCHHg
II as n«2; R^H; R**OH
bi n«3j R1»«} R*«OH c: n«3; R1««,; *e«0H
20
I US-patentskrift nr. 4.642.352 beskrives mitomycinderivater med formel III
'VxTjr' CHj hvor 30 R1 er valgt blandt H, Cj_g-alkyl og R^, og R7 bl.a. er (R^OJgPCX)- og (Ra)2P(X)-, hvor Ra f.eks. er H, alkyl, cycloalkyl eller aryl, og Rb f.eks. er al kyl, aryl eller aralkyl.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er phosphatderi-vater af forbindelser med formel II, og de udviser kraftigere antitumor 35 aktivitet og lavere toksicitet end stamhydroxyforbindel sen. Konceptet med phosphater som potentielle pro-lægemidler er kort beskrevet i tidsskriftartiklen benævnt "Rational for Design of Biologically DK 168293 Bl 3
Reversible Drug Derivatives: Prodrugs" (Sinkula og Yalkowsky, J. Pharm. Sci., 1975, 64:181-210, især 189-191). Eksempler på phosphater af kendte antitumor midler omfatter camptothecin (Japan Kokai 21-95, 394 og 21-95, 393, Derwent Abst. nr. 87-281016 hhv. 87-281015) og daunorubicin (US 5 patentskrift nr. 4.185.111).
Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes hidtil ukendte mitomycinderivater, der er ejendommelige ved, at de har den almene formel IV
10 i1! M « (HOJgP-Y-alk-NH^ / 0CNH8 jf jT-]^0™3 CH/yiDw-Rl 15 hvor X og Y uafhængigt er oxygen eller svovl, alk er en uforgrenet eller forgrenet carbonkæde med 2-8 carbonatomer, og R1 er H eller methyl, 20 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
Farmaceutisk acceptable salte omfatter, men er ikke begrænset til alkalimetalsalte, jordal kalimetal salte samt organiske nitrogenhol dige basesalte.
Ifølge en foretrukken udførelsesform tilvejebringes forbindelser 25 med formel IV, hvor Y er oxygen. Ifølge en anden foretrukken udførelsesform tilvejebringes forbindelser med formel IV, hvor alk er (CH2)2 eller (CHgJj. Ifølge en yderligere foretrukken udførelsesform tilvejebringes forbindelser med formel IV, hvor R* er H.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles ud is 30 fra mitomycin A (Ib) eller N -methyl-mitomycin A (Id) ved omsætning med et aminoalkylphoshat med formlen (H0)2P(X)-Y-alk-NH2, hvor alk har den ovenfor angivne betydning. Omsætningen udføres almindeligvis i et egnet opløsningsmiddel, såsom methanol, eller en blanding af opløsningsmidler, såsom vand og methanol, ved omgivelsestemperatur. En tertiær aminbase, 35 såsom triethylamin, kan anvendes i reaktionsblandingen. Produktet kan omdannes til et salt ved behandling med en base, idet f.eks. behandling med natriumbicarbonat tilvejebringer dinatriumsaltet af mitomycin N^- DK 168293 B1 4 alkylphosphater med formel IV. 2-aminoethyl-dihydrogenphosphat er et kommercielt tilgængeligt produkt og fremgangsmåder til fremstilling af andre aminoalkylphosphater eller aminoalkylthiophosphater er beskrevet i f.eks. Helv. Chim. Act., 1956:39:1455, Helv. Chim. Acta, 1958, 44:1168, 5 Acta Chim. Scand., 1959, 13:1479 samt US patentskrift nr. 3.501.557.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan alternativt fremstilles ved behandling af mitomycin A eller det N*a-methylerede derivat deraf med en aminoalkanol eller aminoalkylthiol til tilvejebringelse af N7-hydroxyalkyl- eller N7-thioal kyl-mitomycin C-mellemproduk-10 ter, som derefter phosphoryleres eller thiophosphoryleres under anvendelse af i teknikken kendte, konventionelle metoder. Denne reaktionsvej er imidlertid ikke egnet til fremstilling af phosphatderivater af N7-mercaptoethyl-mitomycin C, idet den ikke er en stabil forbindelse (Senter et al., 1988, J. Antibiotics, 41:199-201). Når mitomycin A 15 anvendes som udgangsmateriale, er det ønskværdigt at beskytte nitrogen-atomet i aziridinringen før phosphoryleringsreaktionen. Beskyttelse kan opnås ved kendte metoder, såsom acylering, dannelse af urinstof- eller urethanderivater eller lignende. Fremgangsmåder til blokering og afblokering af aminer er beskrevet i litteraturen, såsom "Protective Groups 20 in Organic Chemistry", J.F.W. McOmie, Ed., Plenum Press, 1973. Phospho-rylering eller thiophosphorylering udføres typisk ved behandling af et N -hydroxyal kyl- eller N -thioal kyl-mitomycinderivat med phosporyl-eller thiophosphorylchlorid efterfulgt af hydrolyse og, om nødvendigt, afbeskyttelse af aziridinnitrogenatomet. Hvis hydrolysen er udført i 25 nærvær af en base, opnås et salt. N7-hydroxyal kyl- eller N7-thioalkyl-mitomycinderivaterne kan alternativt omsættes med en forbindelse med formlen (G-OJgPtXJ-L, hvor G er en phosphatbeskyttende gruppe, og L er en fraspaltelig gruppe, f.eks. Cl, idet fjernelse af den phosphatbeskyttende gruppe og den nitrogenbeskyttende gruppe, hvis den er til stede, 30 tilvejebringer forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse.
Antitumor aktivitet af forbindelsen i eksempel 1 (V) bedømtes i Balb C nu/nu hunmus (4-6 uger gamle, opnået fra Life Sciences, St. Petersburg, Fl) implanteret subkutant med et xenotransplantat af human lungetumor H2981 i højre bagflanke. Forbindelse IIA tjente som positiv 35 kontrol. Lægemiddelbehandling indledtes på dag 15 (dag 0 er dagen for tumorimplentering), hvor tumorerne havde et volumen på ca. 100 mm . 0,2 ml af forsøgsforbindelserne (1 mg/ml Ila og 3 mg/ml V i phosphat-puffer- 5 DK 168293 B1 indstillet saltvand) injiceredes intraperitonealt på dag 15, 21, 31 og 37. Resultaterne er angivet grafisk i fig. 1 og antyder, at det tidsrum, der var nødvendigt til opnåelse af et gennemsnitligt tumorvolumen på 750 3 mm , var 45 dage for mus behandlet med Ila, 63 dage for mus behandlet 5 med V og 27 dage for den ubehandlede kontrolgruppe. Den phosphorylerede forbindelse udviste således kraftigere antitumor virkning end den tilsvarende alkohol.
Den relative toksicitet af Ila og V bestemtes i Balb C nu/nu mus.
Ved intraperitoneal administrering af lægemidlerne i to lige store doser 10 med 4 dages mellemrum, opnåedes LDgQ-værdier på hhv. 45 og 90 mg/kg legemsvægt for forbindelse Ila og V. Det har endvidere vist sig, at en betragtelig større mængde lægemiddel kan administreres under anvendelse af mindre doser over et længere tidsrum. Samlede mængder på op til 40 mg/kg Ila og 100 mg/kg V tolereredes, hvis de administreredes i 4 lige 15 store doser i løbet af 25 dage. Disse undersøgelser antyder, at signifikant mere pro-lægemiddel blev tolereret på grund af den reducerede toksicitet.
Cytotoksicitet af forbindelse V, Ila og mitomycin C bestemtes under anvendelse af human lungetumor-cellelinie H2981. En suspension af H2981-20 celler i Iscove's medium (IMDM) indeholdende 10% føtalt kalveserum anbragtes således i mi krotiterplader med 96 brønde (10.000 celler/brønd). Efter 1 time fjernedes mediet, en phosphatpufferindstillet saltvandsopløsning (PBS), pH 7,2, af lægemidlet tilsattes og inkubation ved 37°C fortsattes i 1 time. Derefter vaskedes cellerne to gange og inkubationen 25 fortsattes i yderligere 17 timer efterfulgt af 6 timers radioisotopbe- 3 handling med H-Thy (1,0 /iCi/brønd). Pladerne blev nedfrosset ved -70°C for at løsgøre cellerne, og cellerne høstedes på glasfiberskiver. Filtrene taltes på en "Beckman 3701" scintillationstæller. Inhibering af 3 H-Thy-inkorporering anvendtes som indikator for cytotoksiske virknin-30 ger. Resultaterne er vist i fig. 2. Både mitomycin C og Ila var stærkt cytotoksiske og havde ICgQ-værdier nær 1 μΜ. En lille grad af cytotok-sisk aktivitet kunne iagttages for phosphat V, mens forudgående behandling af V med alkalisk phosphatase resulterede i cytotoksicitet, der var sammenlignelig med cytotoksiciteten af Ila og mitomycin C.
35 Fig. 1 viser virkningen af forbindelse V og Ila på væksten af H2981-tumorer i nøgne mus. Pilene angiver de dage, hvor lægemidler administreres.
DK 168293 B1 6
Fig. 2 viser cytotoksiske virkninger af mitomycin C, forbindelse Ila og V samt forbindelse V efter forudgående behandling med alkalisk phosphatase.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan således 5 anvendes til fremstilling af et farmaceutisk præparat til inhibering af tumorer. Til dette formål kan de farmaceutiske præparater administreres til en tumorbærende vært ad konventionel vej, herunder, men ikke begrænset til intravenøs, intramuskulær, intratumoral, intraarteriel, intra-lymphatisk eller oral vej. Optimale dosismængder og doseringsmønster for 10 en given mammal vært kan let bestemmes af fagmanden. Det er åbenbart, at den faktiske anvendt dosis vil variere i overensstemmelse med sammensætningen af det særlige præparat, den særlige forbindelse, der anvendes, administreringsmåden, samt det særlige sted, den vært og den sygdom, der skal behandles. Mange faktorer, der kan modificere lægemidlets virkning, 15 må tages i betragtning, herunder patientens alder, vægt, køn og diæt admi nistreri ngsti dspunkt, admi ni streringsvej, udski11 el seshastighed, patientens tilstand, lægemiddelkombinationer, reaktionsfølsomhed samt sygdommens alvor.
Ifølge et yderligere aspekt ved den foreliggende opfindelse tilve-20 jebringes et farmaceutisk præparat, der er ejendommeligt ved, at det omfatter en tumor-inhiberende mængde af en forbindelse med formel IV samt en farmaceutisk acceptabel bærer. Antitumor-præparatet kan tildeles en vilkårlig farmaceutisk form, der er egnet til den ønskede administreringsmåde. Eksempler på sådanne præparater omfatter faste præparater til 25 oral administrering, såsom tabletter, kapsler, piller, pulvere og granulater, flydende præparater til oral administrering, såsom opløsninger, suspensioner, sirupper eller eliksirer, samt præparater til parenteral administrering, såsom sterile opløsninger, suspensioner eller emulsio ner. De kan også fremstilles i form af sterile, faste præparater, som .30 kan opløses i sterilt vand, fysiologisk saltvand eller et andet sterilt, injicerbart medium umiddelbart før anvendelse.
De følgende eksempler belyser den foreliggende opfindelse nærmere.
_ „_______^ DK 168293 B1 7
Eksempel 1 9a-methoxy-7-rfphosphonooxy)eth,ynamino]nritosan-dinatriumsalt (V) 5 o ,1 ?.
<»,0),p'oCH,CH,»H^ A /-0CHHs Ύ O'"' 10
En opløsning af 2-aminoethyldihydrogenphosphat (56 mg, 0,4 mmol) i vand (0,35 ml) og triethylamin (0,3 ml, 2 mmol) sattes til mitomycin A (140 mg, 0,4 mmol) i methanol (6 ml). Omsætningen gennemførtes ved stuetemperatur natten over, 1,4 ml mættet, vandigt natriumbicarbonat til sat-15 tes og opløsningen deltes mellem vand og methylenchlorid. Den vandige fase koncentreredes til tørhed, og flere portioner methanol tilsattes og afdampedes. Remanensen optoges i methanol, filtreredes og overførtes til en 2x10 cm C-18 (reversfase) silicagelsøjle. Produktet elueredes med vand, og alt flygtigt materiale afdampedes. Methanol tilsattes og afdam-20 pedes som ovenfor, og remanensen tørredes i 24 timer under højvakuum i en ekssikkator med phosphorpentoxid. Titel forbindel sen opnåedes som et fint, blåt pulver (190 mg, 97%).
360 MHz ^-NMR (D20) 6: 1,94 (s, 3H, CH3), 2,9-3,1 (m, 4H), 3,20 (s, 3H, OCH3), 3,28 (s, IH), 3,36 (s, IH), 3,5-3,65 (m, 4H), 4,1-4,25 25 (m, 2H), 4,50-4,57 (dd, IH, 10-H).
Massespektrum M+ 503.0912 (beregnet for C17H21N^0gPNa2 503.0920).
Eksempel 2
Den almene fremgangsmåde i eksempel 1 gentoges under anvendelse af la 30 N -methyl-mitomycin A i stedet for mitomycin A til tilvejebringelse af 9a-methoxy-la-methyl-7-[[(phosphonooxy)ethyl]amino]mitosan-dinatrium-salt.
35 DK 168293 B1 8
Eksempel 3
Den almene fremgangsmåde i eksempel 1 gentoges under anvendelse af 2-aminoethyl-dihydrogen-thiophosphat i stedet for 2-aminoethyl-dihydro-gen-phosphat til tilvejebringelse af 9a-methoxy-7-[[(phosphonothio)-5 ethyl]amino]mi tosan-di natri umsalt.
Claims (9)
1. Mitomycin N7-al kylphosphatderi vat, KENDETEGNET ved, at det har den almene formel II fi '' 1 in^· <iv> CHa II i Γν-r1 10 y ^ hvor X og Y hver især er oxygen eller svovl, alk er en uforgrenet eller forgrenet carbonkæde med 2-8 carbonatomer, og 15 R1 er H eller methyl, eller er et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at Y er oxygen.
3. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at R* er H.
4, Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at alk er (CHg)2 eller (CH2)3.
5. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at det farmaceutisk acceptable salt er natriumsaltet.
6. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den har formlen 30 o o H 1 lir0C“3 eller er et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. 35 DK 168293 B1 10
7. Forbindelse ifølge krav 6, KENDETEGNET ved, at den er dinatriumsaltet.
8. Anvendelse af et mitomycin N^-alkylphosphatderivat med formlen 5 (IV) ifølge krav krav 1 til fremstilling af et farmaceutisk præparat til inhibering af tumorer.
9. Farmaceutisk præparat, KENDETEGNET ved, at det omfatter en tumor-inhi berende mængde af en forbindelse ifølge krav 1 og en farmaceu- 10 tisk acceptabel bærer. 15 20
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/213,201 US4874779A (en) | 1988-06-29 | 1988-06-29 | Mitomycin phosphate derivatives |
| US21320188 | 1988-06-29 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK318789D0 DK318789D0 (da) | 1989-06-27 |
| DK318789A DK318789A (da) | 1989-12-30 |
| DK168293B1 true DK168293B1 (da) | 1994-03-07 |
Family
ID=22794125
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK318789A DK168293B1 (da) | 1988-06-29 | 1989-06-27 | Mitomycin-N7-alkylphosphatderivater og farmaceutiske præparater indeholdende disse samt anvendelsen af derivaterne til fremstilling af lægemidler |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4874779A (da) |
| JP (1) | JP2742568B2 (da) |
| KR (1) | KR0145088B1 (da) |
| AT (1) | AT398203B (da) |
| AU (1) | AU606288B2 (da) |
| BE (1) | BE1002655A3 (da) |
| CA (1) | CA1334671C (da) |
| CH (1) | CH678728A5 (da) |
| CY (1) | CY1815A (da) |
| DD (1) | DD284017A5 (da) |
| DE (1) | DE3921022B4 (da) |
| DK (1) | DK168293B1 (da) |
| ES (1) | ES2016032A6 (da) |
| FI (1) | FI90982C (da) |
| FR (1) | FR2633625B1 (da) |
| GB (1) | GB2220205B (da) |
| GR (1) | GR1000955B (da) |
| HK (1) | HK39695A (da) |
| HU (1) | HU202245B (da) |
| IE (1) | IE62363B1 (da) |
| IL (1) | IL90751A (da) |
| IT (1) | IT1230166B (da) |
| LU (1) | LU87543A1 (da) |
| MY (1) | MY104044A (da) |
| NL (1) | NL194916C (da) |
| NO (1) | NO176103C (da) |
| NZ (1) | NZ229650A (da) |
| PT (1) | PT91004B (da) |
| SE (1) | SE468770B (da) |
| YU (1) | YU132689A (da) |
| ZA (1) | ZA894875B (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5552154A (en) | 1989-11-06 | 1996-09-03 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Method for treating cancer with water-insoluble s-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof |
| US5091523A (en) * | 1990-04-25 | 1992-02-25 | Georgetown University | Mitomycin derivatives having reduced bone marrow toxicity, processes for their preparation, and the uses thereof |
| US6080751A (en) * | 1992-01-14 | 2000-06-27 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Method for treating pancreatic cancer in humans with water-insoluble S-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof |
| US6098229A (en) * | 1998-09-17 | 2000-08-08 | Ward; William Kevin | Grill cleaning apparatus |
| EP1368054B1 (en) * | 2001-03-08 | 2007-10-03 | Nymox Pharmaceutical Corporation | Using neural thread proteins to treat tumors |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1090707A (en) * | 1965-11-05 | 1967-11-15 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Mitomycin c derivatives |
| FR2397425A1 (fr) * | 1977-07-11 | 1979-02-09 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de la daunorubicine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| US4642352A (en) * | 1983-12-23 | 1987-02-10 | Bristol-Myers Company | Acylamino mitosanes |
| JPS6354380A (ja) * | 1986-08-26 | 1988-03-08 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | マイトマイシン誘導体 |
-
1988
- 1988-06-29 US US07/213,201 patent/US4874779A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-06-16 FR FR898908011A patent/FR2633625B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-21 NZ NZ229650A patent/NZ229650A/xx unknown
- 1989-06-26 IL IL9075189A patent/IL90751A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-06-26 FI FI893115A patent/FI90982C/fi active IP Right Grant
- 1989-06-26 AT AT0155589A patent/AT398203B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-27 DK DK318789A patent/DK168293B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-06-27 KR KR1019890008899A patent/KR0145088B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-06-27 CA CA000604093A patent/CA1334671C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-27 DE DE3921022A patent/DE3921022B4/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-27 NL NL8901623A patent/NL194916C/nl not_active IP Right Cessation
- 1989-06-27 ZA ZA894875A patent/ZA894875B/xx unknown
- 1989-06-27 DD DD89330008A patent/DD284017A5/de unknown
- 1989-06-28 IT IT8921023A patent/IT1230166B/it active
- 1989-06-28 GB GB8914848A patent/GB2220205B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-28 NO NO892688A patent/NO176103C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-06-28 JP JP1164084A patent/JP2742568B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-28 ES ES8902273A patent/ES2016032A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-28 PT PT91004A patent/PT91004B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-06-28 BE BE8900708A patent/BE1002655A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-06-28 IE IE210489A patent/IE62363B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-06-28 LU LU87543A patent/LU87543A1/fr unknown
- 1989-06-28 SE SE8902340A patent/SE468770B/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-06-28 CH CH2398/89A patent/CH678728A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-28 YU YU01326/89A patent/YU132689A/xx unknown
- 1989-06-28 MY MYPI89000872A patent/MY104044A/en unknown
- 1989-06-29 HU HU893320A patent/HU202245B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-06-29 GR GR890100421A patent/GR1000955B/el not_active IP Right Cessation
- 1989-06-29 AU AU37217/89A patent/AU606288B2/en not_active Ceased
-
1995
- 1995-03-23 HK HK39695A patent/HK39695A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 CY CY181595A patent/CY1815A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ541288A3 (cs) | 4' -fosfátu epipodofyllotoxinglukosidů, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| CZ200331A3 (cs) | Deriváty kolchinolu jako inhibitory angiogeneze, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje | |
| DK2427467T3 (da) | Triptolid-promedikamenter | |
| CA2961200A1 (en) | Nucleotide analogs | |
| EP2419430A2 (en) | Novel compounds of reverse-turn mimetics, method for manufacturing the same and use thereof | |
| US10183033B2 (en) | Triptolide prodrugs | |
| DK168293B1 (da) | Mitomycin-N7-alkylphosphatderivater og farmaceutiske præparater indeholdende disse samt anvendelsen af derivaterne til fremstilling af lægemidler | |
| IE891908L (en) | Novel esters | |
| US5091410A (en) | Thioxanthenone antitumor agents | |
| TWI308569B (en) | Bis-(n,n'-bis-(2-haloethyl)amino) phosphoramidates as antitumor agents | |
| ES2561672T3 (es) | Inhibidores de fluorofosfato de arilo del cotransporte sodio/fosfato de la membrana apical intestinal | |
| PL175607B1 (pl) | Środek leczniczy zawierający pochodne fosfolipidów oraz sposób wytwarzania środka leczniczego zawierającego pochodne fosfolipidów | |
| CN111285900B (zh) | 基于紫檀芪和香荚兰乙酮的偶联分子dcz0847类化合物、其制备方法及用途 | |
| PL161731B1 (pl) | S posób wytwarzania nowych glikozydów 4’-dezmetyloepipodofilotoksynylowych PL PL PL | |
| FI117053B (fi) | Pyridyylibisfosfonaatit käytettäväksi terapeuttisena aineena | |
| EP0257488A2 (en) | Novel diaminopyrimido[4,5-d]pyrimidine glycoside and glycotide and process |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |