FI117053B - Pyridyylibisfosfonaatit käytettäväksi terapeuttisena aineena - Google Patents

Description

Pyridyylibisfosfonaatit käytettäväksi terapeutti aineena

Keksintö koskee pyridyylibisfosfonihapon tetraes 5 tietyn ryhmän käyttöä terapeuttisena aineena, er käyttöä luusairauksissa.

Bisfosfonaatit ovat terapeuttisia aineita, joita tään hoidettaessa eri syistä johtuvaa patologist 10 toa, kuten pahanlaatuisesta kasvaimesta johtuvia lyyttisiä luusairauksia, Paget'in sairautta ja o roosia. Yhdisteet ovat fysiologisesti esiintyvie: gaanisten pyrofosfaattien analogeja. Bisfosfonaa P-C-P -perusrakenteesta johtuen on mahdollista m 15 suuri joukko erilaisia yhdisteitä joko vaihtama! liatomin sivuketjuja tai tekemällä lisäys fosfaai

Yleensä bisfosfonaatit inhiboivat luunsyöjäsoluj i clasts), jotka ovat vastuussa luuresorptiosta. Ti 20 bisfosfonaatit sitoutuvat luumatriisiin tunkeutui resorboiviin luunsyöjäsoluihin ja alentavat luuni solujen aktiivisuutta. Ne inhiboivat luuresorpt! in vitro että in vivo. Rajoittunut absorptio mah< alueelta, nopea häviäminen luukudoksessa ja eritl • a · 25 muuttumattomana virtsaan ovat kaikki tunnusomais: • a · *1*1 tuille bisfosf©naateille.

• a a • · * * a a a a

Keksintö perustuu ajatukseen valmistaa bisfosfon; a dannaisia, joilla on korkea oraalinen hyötyosuus ··« : 30 hainen affiniteetti luuhun. Tällä tavalla vältet; vaikutus menettämättä antiresorptiivista aktiivii : Patenteissa US 4,447,256, DE 28 31 578 (Suzuki ei t·» t ·*··· JP 55089210. JP 55098105. JP 55043054. JP 550430! 2

Patentissa EP 337 706 (Isomura et ai.) esitetään li- tai heterosyklyyli-substituoidun aminometylei fosfonihapon tetraestereiden valmistus, joissa y] sä rengassubstituentti on joko osittain tai täys 5 dyttynyt. Tetraestereitä ei ole testattu.

Patentissa US 4,973,576 (Sakamoto et ai.) kuvata; mia isoksatsolyyli-substituoituja aminometyleenil fonihapon tetra-alkyyliestereitä mutta ne on pää; 10 sesti testattu niveltulehduksessa. Niiden oraalii hyötyosuus on alhainen.

Julkaisussa EP A 186 405 kuvataan pyridinyyliami] metylideenibisfosfonihappoja ja niiden estereitä 15 käytettäväksi lääkeaineina luusairauksien hoitoo: Esterit mainitaan yleisesti eikä yksittäisiä esti ole kuvattu tai testattu. Suun kautta annettavie] bisfosfonihappojen ja niiden suolojen (bisfosfon; biohyötyosuuden tiedetään olevan huono, vain noi: 20

Patentissa EP 282 309 kuvataan atsoli-aminometyl* fosfonihappoja ja alempialkyyliestereitä. Tetraei *·’ ' ei ole testattu.

* * · :.V 25 Patentissa EP 325 482 kuvataan sykloalkyyli-amin< nibisfosfonihappoja ja estereitä. Tetraestereitä : testattu.

·* • * · • · · * · ·

Keksintö koskee joukkoa pyridyylibisfosfonaattej<

: .·, 30 on uusi farmakologinen ja farmakokineettinen proJ

• · · ”···[ Nämä uudet pyridyylibisfosfonaatit eivät inhiboi 3 Näin ollen keksintö koskee pyridyyli-aminometyle fosfonihapon tetra-alkyyliestereita, jotka ovat sesti substituoituja pyridiinirenkaassa, erityis 5 keksintö koskee yleisen kaavan I mukaisia metyle fosfonihapon johdannaisia •X f /$ö\ /0Rl 10 /P\0R, γ·^~Ν c °Ra H/ \p/°R3 I Xor4 o 15 jossa kaavassa jokainen ryhmistä Ri - R4 on suora tai haarautune dyttynyt Ci - C5-ai kyyli ryhmä, kumpikin ryhmistä X toisistaan riippumatta vety, suora tai haarautun 20 dyttynyt Ci-C5-alkyyliryhmä, halogeeni, hydroksyj alkoksi, bentsyylioksi, asyylioksi, nitro, trifl metyyliryhma tai NR5R5, jossa Rs ja Re ovat samani V * erilaiset ja ne ovat vety, Ci-C5-alkyyli tai -as> käytettäväksi terapeuttisesti aktiivisina ainein v> 25 ^\* Ryhmät X ja Y kuten myös metyleenibisfosfonihapo ; rakenteen aminoryhmä voivat sitoutua mihin tähän • · * dyylirenkaan asemaan 2-6. Ryhmät X ja Y ovat edu vetyjä tai hydroksyyliryhmiä, viimeksi mainituss • .·. 30 sessa yksi tai kaksi hydroksyyli ryhmää on edulli * a a

Pyridinyyliryhmä on edullisesti 2-pyridinyyliryh 4 -pentyyli, edullisesti metyyli tai etyyli. X:llä määritellyssä aikoksiryhmässä alkyyliryhmä tarko samaa kuin edellä ja on edullisesti metyyli tai 5 Asyylioksin määritelmässä ryhmänä X ja Y tai R5:i määritelmässä asyyli on edullisesti alempialkyyl nyyliryhmä, jossa alkyyliryhmä sisältää 1-5 C-at< tarkoittaa samaa kuin edellä ja on edullisesti mi tai etyyli. Ryhmät Ri - R4 ovat edullisesti saman 10 mieluimmin etyyli.

Keksinnön mukaisia edullisia yhdisteitä ovat seu: identifioidut yhdisteet: [{2-pyridinyyliamino)metylideeni]bisfosfoni] 15 tetraetyyliesteri, [[(3-hydroksi-2-pyridinyyli)amino]metylidee: fosfonihapon tetraetyyliesteri, [ [ (6-metoksi-3-pyridinyyli) amino] metylideen: fonihapon tetraetyyliesteri, 20 [ (4-pyridinyyliamino) metylideeni] bisf osf oni] tetraetyyliesteri, [[(5-kloori-2-pyridinyyli)amino]metylideeni; • · * fonihapon tetraetyyliesteri, [ [ {5-metoksi-2-pyridinyyli) amino] metylideen: ♦ · 25 fonihapon tetraetyyliesteri, * [ [ (6-amino-2-pyridinyyli) amino] metylideeni] ] fonihapon tetraetyyliesteri, [ [ (3-nitro-2-pyridinyyli) amino] metylideeni] 1 fonihapon tetraetyyliesteri, : 30 [[(3,5-dikloori-2-pyridinyyli)amino]metylide ]···* fosfonihapon tetraetyyliesteri, Λ 5 [ [ (3-kloori-5-trifluorimetyyli-pyridinyyli) metylideeni]bisfosfonihapon tetraetyyliesteri, [[{2-kloori-3-pyridinyyli)amino]metylideeni fonihapon tetraetyyliesteri, 5 [[(6-kloori-3-pyridinyyli)amino]metylideeni fonihapon tetraetyyliesteri, [[{3-bentsyylioksi-2-pyridinyyli)amino]mety bisfosfonihapon tetraetyyliesteri, [[(5-nitro-2-pyridinyyli)amino]metylideeni] 10 fonihapon tetraetyyliesteri, [[(5-bentsyylioksi-2-pyridinyyli)amino]mety bisfosfonihapon tetraetyyliesteri.

N-substituoidut (aminoalkylideeni)bisfosfonihapo: 15 esterit voidaan valmistaa tunnetulla tavalla, es tamalla amino-substituoitu yhdiste reagoimaan ai toformiaatin kanssa ja saattamalla välituotteena iminoeetterijohdannainen reagoimaan dialkyylifos kanssa joko sellaisenaan tai puhdistetussa muodo 20

Toisessa menetelmässä sopiva aminopyridiini saat' ensin reagoimaan muurahaishappo/asetanhydridi-se' *·* * kanssa. Saatu formamidi saatetaan sen jälkeen re< * fosforitrihalogenidin ja trialkyylifosfiitin kan, :Y.: 25 ββ*Γ Aminoalkylideenibisfosfonihapon tetraesterit voi» • mistaa myös antamalla aminopyridiini johdannaisen ··* halometyylifosfonaatin kanssa ja tällä tavalla s; * diste, bromauksen jälkeen, saatetaan reagoimaan 1 ; 30 lifosfiitin kanssa (Schrader et ai. Synthesis (1! ::i.: 372).

• · & * 6

Yhdisteiden aktiivisuus varmistettiin eläin- ja -testeillä, joiden menetelmät ja tulokset on esi seuraavassa. Normaalisti kasvavilla rotilla tyyp 5 yhdiste, joka oli [(2-pyridinyyliamino)metylidee: fosfonihapon tetraetyyliesteri, alensi spontaani; sorptiota mitattaessa virtsan tetrasykliinieritt; kroonisesti etukäteen merkityistä rotista. Mainii diste oli tehokas myös estettäessä luukatoa koke< 10 osteoporoosissa, joka indusoitiin rottien lonkka] leikkauksella. In vitro hiiren päälakiviljelmän : tiossa ei havaittu mikäänlaista vaikutusta tutkii kalsiumvapautuksella. Tämä voi johtua siitä, ett; metabolisoituu ennenkuin voidaan havaita farmako] 15 vaikutuksia. Kantayhdisteellä ei myöskään havaiti vitro minkäänlaista sitoutumista hydroksiapatiitl siin.

Yhdisteen, joka oli [(2-pyridinyyliamino)metylid< 20 fosfonihapon tetraetyyliesteri, farmakokineettis< kutukset tutkittiin rotilla. Intravenoosista ann< erittyi virtsaan pieniä määriä kantayhdisteenä 2^ *·** kuluessa, mikä on myös osoitus ekstensiivisestä i asta. Noin puolet mainitun yhdisteen oraalisesta • » 25 sesta absorboitui rottiin.

• * · » : :*: Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä sitä milli ··· tavoin rajoittamatta.

: ,·. 30 Esimerkki 1 * * * ***** [ (2-pyridinyyliamino)metylideeni]bisfosfonihapon • · 7 jälkeen reaktiossa muodostunut etanoli tislattii: Trietyyliortoformiaatti tislattiin pois tyhjössä tioseokseen lisättiin dietyylifosfiittia (0,4 mo< seosta kuumennettiin 150 °C:ssa samalla kun muodc 5 etanolia tislattiin pois. Seos jäähdytettiin ja : tuote puhdistettiin kromatografisesti (eluointia: dikloorimetaani/metanoii, 1:1). Saanto oli 29 g Tämän tuotteen fysiko-kemialliset tunnusmerkit o1 10 seuraavat: 31P-NMR (CDC13) 15,52 ppm 1H-NMR (CDCI3) : li 1 I - ppm protonit multiplisiteetti raken: 1,27 12H m 4,21 8H__m_ 4,78 1H d 5,57 1H dt 6,52 1H d CH ( 6,67 1H m CH( 7,44 1H m CH ( 8,11 1H d CH ( • 1« I « · ti> .V. 15 Massaspektri (EI Mass) :

\l. 380 M

334 M- EtOH

• · * 243 m- p<o) (oc2h5)2.

• · · * « * 20 Esimerkki 2 • * : [ [ (5-kloori-2-pyridinyyli) amino] metylideeni]bisfc ··· 8 reaktion aikana. Trietyyliortoformiaatti tislatt: tyhjössä. Reaktioseokseen lisättiin dietyylifosf; (0,4 moolia) ja seosta kuumennettiin 150 °C:ssa ε muodostuvaa etanolia poistislaten. Seos jäähdytel 5 raaka tuote puhdistettiin kromatografisesti (eluointiaineena dikloorimetaani/metanoli, 1:1). Oli 26,5 g (32 %) . (31P-NMR 15,20 ppm; CDCI3) .

Samalla tavalla voidaan valmistaa: 10 [[(3,5-dikloori-2-pyridinyyli)amino]metylid< fosfonihapon tetraetyyliesteri (31P-NMR 14,59 ppm [[(3-kloori-5-trifluorimetyyli-pyridinyyli); metylideeni]bisfosfonihapon tetraetyyliesteri (31 14,15 ppm; CDC13) , 15 [[(5-hydroksi-2-pyridinyyli)amino]metylideei fosfonihapon tetraetyyliesteri (massaspektri (EI 396 M, 350 M- EtOH, 259 M- P(O) (OC2H5)2, [ [ (5-nitro-2-pyridinyyli) amino] metylideeni] 1 fonihapon tetraetyyliesteri (31P-NMR 13,97 ppm; C 20 [[(5-bentsyylioksi-2-pyridinyyli)amino]metyl bisfosfonihapon tetraetyyliesteri, [[(5-metoksi-2-pyridinyyli)amino]metylideen: : fonihapon tetraetyyliesteri, [ [ (3,5-dimetoksi-2-pyridinyyli) amino] metylic 25 bisfosfonihapon tetraetyyliesteri.

·« · m • ** · ; Esimerkki 3 [ [ (3-hydroksi-2-pyridinyyli) amino] metylideeni] bis hapon tetraetyyliesterin valmistus . . 30 • · 1 * » » *!*/ 2-amino-3-hydroksipyridiini O-bentsyloitiin bents 9 seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämmössä. Rea konsentroitiin ja jäännös pestiin di-isopropyyli lä, saatiin 11,4 g 3-bentsyylioksipyridinyyli-2-formamidia. 10 ml fosforitrikloridia ja 1,5 ml 5 trietyylifosfiittia kuumennettiin 60-70 °C:ssa 1 Liuokseen lisättiin 3-bentsyylioksipyridyyli-2-f' (0,01 moolia) ja seosta sekoitettiin 5 tuntia huoneenlämmössä. Reaktioseos konsentroitiin ja puhdistettiin kromatografisesti (eluointlaineena 10 dikloorimetaani/metanoii, 2:1) saatiin 0,8 g [[(: syylioksi-2-pyridinyyli)amino]metylideeni]bisfos; tetraetyyliesteriä. Bentsyyliryhmä hydrattiin, s· 0,4 g [[(3-hydroksi-2-pyridinyyli)amino]metylide< bisfosfonihapon tetraetyyliesteriä (Massaspektri 15 Mass): 396 M, 350 M- EtOH, 259 M- P (O) (OC2Hs)2.

Samalla tavalla voidaan valmistaa: [[(6-bentsyylioksi-3-pyridinyyli)amino]mety! bisfosfonihapon tetraetyyliesteri, 20 [ [ (6 -hydroksi- 3 -pyridinyyl i) amino] metyl idee: fosfonihapon tetraetyyliesteri.

*·* V ' Esimerkki 4 ..ΙΓ [ [ (6-kloori-3-pyridinyyli) amino] metylideeni] bisf< ;.V 25 pon tetraetyyliesterin valmistus * ··* : Dietyylijodimetyylifosfonaatti valmistettiin jul] ;*·*· Cade, J.Chem.Soc. 1959; 2266 mukaisesti.

: 30 6-kloori-3-aminopyridiini alkyloitiin di etyyli jot 9 m · *«** lifosfonaatilla, emäksenä natriumamidi, käyttäen 10 ja liuos konsentroitiin tyhjössä. Saatua 6-kloor dinyyliamino(bromimetyyli)fosfonihapon dietyylie (0,1 moolia) kuumennettiin tetrahydrofuraanissa tyylifosfiitin (0,1 moolia) kanssa 50 °C:ssa 4 ti 5 aktioseos konsentroidaan tyhjössä. Tuote puhdista kromatografisesti (eluointlaineena dikloorimetaa: tanoli, 9:1). Saanto oli 5,1 g.

Samalla tavalla voidaan valmistaa: 10 ([(2-kloori-3-pyridinyyli)amino]metylideeni fonihapon tetraetyyliesteri, [[(6-metoksi-3-pyridinyyli)amino]metylideen fonihapon tetraetyyliesteri, [(4-pyridinyyliamino)metylideeni]bi s f osioni] 15 tetraetyyliesteri, [[(6-amino-2-pyridinyyli)amino]metylideeni]] fonihapon tetraetyyliesteri, [[(3-nitro-2-pyridinyyl!)amino]metylideeni]] fonihapon tetraetyyliesteri, 20 [[(2-kloori-3-pyridinyyli)amino]metylideeni] fonihapon tetraetyyliesteri, [ [ (5-asyylioksi-2-pyridinyyli) amino] metyl id» * * * fosfonihapon tetraetyyliesteri.

* ·? * • «' • · · ***** 25 Vaikutus spontaaniin luuresorptioon arvioituna • · · *·*· merkittyjen rottien virtsan tetrasykliinierityksi • * i • · · • · * V : Käytettiin Sprague-Dawley-urosrottia. Ensimmäisej viikosta alkaen rotat injektoitiin subkutaanisesl : 30 sella, joka sisälsi 10 pCi/ml (7-3H(N)tetrasykli! ;***; otettuna fysiologiseen suolaliuokseen. Injektiot m m λ 11 ja aloitettiin ruokinta täysikasvuisille eläimii: koitetulla ravinnolla. Viidentenä päivänä rotat ; sattumanvaraisesti ryhmiin ja laitettiin yksittä: metabolihäkkeihin. 10 päivän ajan kerättiin 24 ti 5 virtsanäytteet. [(2-pyridinyyliamino)metylideeni; fonihapon tetraetyyliesteri, joka on yhdiste I, ! tiin fysiologiseen suolaliuokseen ja injektoitii] taanisesti toisesta päivästä alkaen eri annospit< sinä päivittäin 6 päivän ajan. Kontrollieläimet ί 10 fysiologista suolaliuosta. Virtsan tilavuus mital virtsanäytteiden radioaktiivisuus määritettiin n< kelaskennallisesti. Tulokset laskettiin käsitelty rolli-suhteena joka päivä tetrasykliinierityksen maalisen inhibition määrittämiseksi.

15

Metabolisoitumattoman tetrasykliinin erittyminen on merkki sen poistumisesta luusta resorptlivisti sessien kuluessa ja siten mahdollistaa luuresorpi kuvan seurannan. Kuten taulukossa 1 on esitetty, 20 leimatun tetrasykliinin (yhdisteen I) annoksesta vasti inhiboitunut erittyminen osoittaa luuresor^ .··. inhibitita.

* · · • · · "Ί Taulukko 1 • · · *·*;* 25 ^^^^^Vai^itus^sgontaaniinluureso^tioo^rotir ·*·; Tetrasykliinierit^ ! : : inhibitio % «·· •m· : n keskiai I 1 mg/kg 5 12,2 : 10 mg/kg 5 19,8 ί 100 mg/kg 5 50,0 200 mg/kg 5 72,9 • aa _. . .._______...

12

Sprague-Dawley-urosrotat, jotka painoivat 200+25 tiin sattumanvaraisesti painon mukaan ryhmiin ja tiin käyttäen Hypnozm/Mebunat'ia ja Temgesic'iä. teraalinen aukaisu tehtiin oikeaan tai vasempaan 5 kaan, jonka kautta lonkkahermo paljastettiin ja tiin 0,5 cm;n alueelta. Lihas ja iho ommeltiin j palautettiin häkkiinsä. Vastapuolen jalka jätett kemattomaksi. Yhdiste I liuotettiin fysiologisee liuokseen ja annostettiin subkutaanisesti injekt 10 päivittäin eri annospitoisuuksilla alkaen kaksi ennen leikkausta ja jatkaen 20 päivää hermon osi poiston jälkeen. Kontrollieläimet saivat fysiolo suolaliuosta. Eläimet, jotka oli kaksoisleimattu kromilla, tapettiin vakioituina ajankohtina 21 p 15 hermon osittaisen poiston jälkeen ja niiden reid tettiin. Reidet upotettiin metyylimetakrylaattii kattiin ja värjättiin. Reisien metfyseaalinen se nen luuhohka ja diafyseaalinen kortikaalinen luu soitiin histomorfometrisesti. Kontrollirotilla 20 luun kokonaispinta-ala väheni immobilisoidussa j Kuten taulukossa 2 on esitetty kaavan I mukainen lisäsi annoksesta riippuen reiden luupinta-alaa

• I I

’♦ lisoidussa jalassa. Kortikaalisen luun mineraali ·♦· "·; kasvunopeudessa ei havaittu minkäänlaisia haital * * * 25 vaikutuksia (tuloksia ei ole esitetty) .

• * » • ·· · • · · f · * « 9 999 9 9 9 9 9 9 9 • ·'· 30 • · 13

Taulukko 2

Vaikutus immobilisaation indusoimaan osteopoi rotilla

Immobilisoitu jc reiden luun kokonai ala _ % n keskia: kontrolli __ _ 20 5,3 I 1 mg/kg 4 6,0 37,5 mg/kg 5 17,3 75mg/kg 5 24,5 __200 mg/kg 7 35,5 5

Vaikutus luuhun in vitro

Vastasyntyneet hiiret merkittiin injektoimalla s nisesti 4SCa:ta 4 päivää ennen tappamista. Päälae 10 fragmentit mikroleikeltiin päälakiluista, esi-in kasvatusalustassa indometasiinin kanssa, pestiin ... jälkeen kasvatettiin kolme päivää käyttäen mukan • a t 14 mukaisen yhdisteen sitoutumista hydroksiapatiitt havaittu aina 500 μΜ:η konsentraatioon asti (tau 5 Taulukko 3

Vaikutus luuhun in vitro PTH-stimu- Sitoutui loidun luumine; resorption in-hibitio 100(PTH-x)/PTH inhibitio-% ____(SE)__ I 1 pmooli/l ei N.D.

5 pmoolia/l inhibitiota ei siti 10 pmoolia/l N.D. ta ] 100 pmoolia/l ei ei 200 pmoolia/l inhibitiota sitoutui 500 pmoolia/l ei ei 1000 pmoolia/l inhibitiota sitoutui N.D. ei N.D. sitoutui 12,9 (1,3) N.D.

N.D. » ei määritetty Farmakokinetilkka :T: 10

Hyötyosuus määritettiin 24 tunnin kuluessa virts< tyneen yhdisteen kokonaismäärästä tai seerumi koni • « tioarvoista, jotka saatiin eri ajankohtina oraal: . intravenoosin annostuksen jälkeen. Virtsa- ja see .···. 15 näytteistä analysoitiin testattava kaavan I muka: * i » diste korkeapainenestekromatografiamenetelmillä.

, , % oraalisesta annoksesta ja 14 % inravenoosista < * * * ta erittyi kantayhdisteenä 24 tunnin kuluessa (t« * * a _____ CO Q- \ T___Ί_____-j____ 15

Taulukko 4

Kaavan I mukaisen yhdisteen erittyminen virt AUC0->co ja hyötyosuus yksittäisen intraveno< tai oraalisen annoksen* jälkeen

Eritys 0-24 h AUC0->® % annoksesta F % h* μ9/ιη1 Ρ·θ·__7,8_ 58 60,7 i-v- 13,6 138,7 5

Annos 114 mg/kg F » hyötyosuus AUCo->qo - pinta-ala veripitoisuus/aika-käyrän alli « ·· • · « » · » ··* * »·· ♦ ♦ • · » • · » • · ··· ···· « • · · i * » » · · • · « • · · • · • · · • * · • M · ··♦ • · • * ···

Claims (8)

16

1. Pyridinyyli-aminometylideenibisfosfonihapon t rit, joilla on kaava I 5. f V—λ . Il / OR, (CMV-NHv /p\ V h/^c/0"3 10 « \ 1 xor4 o tunnettu siitä, että 15 jokainen tähteistä Ri - R* on suora tai haarautui alkyyliryhmä, kumpikin ryhmistä X ja Y on toisis riippumatta vety, suora tai haarautunut, tyydytt C5-alkyyliryhmä, halogeeni, hydroksyyli, Ci-C5-al bentsyylioksi, asyylioksi, nitro, trifluorimetyy 20 tai NRSRS, jossa Rs ja R« ovat samanlaiset tai er ovat vety, Ci-C5-alkyyli tai -asyyli, käytettävät peuttisesti aktiivisina aineina. • « * f « «« *1*1

2. Patenttivaatimuksen 1 kaavan I mukainen yhdis * * 9 ‘m*l 25 tettäväksi terapeuttisesti aktiivisena aineena, «e* •••| siitä, että yhdisteessä Ci-C5-alkyyli, mukaan li • · · *···* kyyliryhmä alkoksissa ja asyyli ryhmässä, on mety *>* : etyyli ja halogeeni on kloori. jj*: 30

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen yhdiste :***· väksi terapeuttisesti aktiivisena aineena, tunne

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen yhdiste käytet terapeuttisesti aktiivisena aineena, tunnettu si pyridinyyliryhmä on 2-pyridinyyli. 17

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste käytet terapeuttisesti aktiivisena aineena, tunnettu s että yhdiste on [ (2-pyridinyyliamino) metylideeni] bisfostoni tetraetyyliesteri,

10 E[{3-hydroksi-2-pyridinyyli)amino]metylidee fosfonihapon tetraetyyliesteri, [ [ (6-metoksi-3-pyridinyyli) amino] metylideen fonihapon tetraetyyliesteri, [(4-pyridinyyliamino)metylideeni]bisfosfoni 15 tetraetyyliesteri, [[(5-kloori-2-pyridinyyli)amino]metylideeni fonihapon tetraetyyliesteri, [[(5-metoksi-2-pyridinyyli)amino]metylideen fonihapon tetraetyyliesteri, 20 [ [ (6-amino-2-pyridinyyli) amino] metylideeni] nihapon tetraetyyliesteri, [E (3-nitro-2-pyridinyyli) amino] metylideeni] • · * fonihapon tetraetyyliesteri, [E(3,5-dikloori-2-pyridinyyli)amino]metylid * * · *·*;* 25 fosfonihapon tetraetyyliesteri, ···· [ [ (6 -hydroksi- 3 -pyridinyyli) amino] metyl idee ·*:.· fosfonihapon tetraetyyliesteri, • ** V * EE (5 -hydroksi -2 -pyridinyyli) amino] metyl idee fosfonihapon tetraetyyliesteri, 30 [[(3-kloori-5-trifluorimetyyli-pyridinyyli) ·1· tylideeni]bisfosfonihapon tetraetyyliesteri, 18 [[(3-bentsyylioksi-2-pyridinyyli)amino]me ty bisfosfonihapon tetraetyyliesteri, [[(5-nitro-2-pyridinyyli)amino]metylideenij fonihapon tetraetyyliesteri tai 5 [[(5-bentsyylioksi-2-pyridinyyli)amino]mety bisfosfonihapon tetraetyyliesteri.

6. Minkä tahansa edellä esitetyn patenttivaatimu mukainen yhdiste käytettäväksi luusairauksien, k 10 pahanlaatuisesta kasvaimesta johtuvien osteolyyt luusairauksien, Paget'in sairauden ja primaarise sekundaarisen osteoporoosin, hoitamiseksi.

7. Farmaseuttinen koostumus luusairauksien, kute 15 laatuisesta kasvaimesta johtuvien osteolyyttiste sairauksien, Paget'in sairauden ja primaarisen j daarisen osteoporoosin, hoitamiseksi, tunnettu että koostumus sisältää farmaseuttisesti hyväksy kantoaineen ja tehokkaan määrän minkä tahansa pa 20 vaatimuksen 1-5 mukaista yhdistettä.

,···, 8. Minkä tahansa edellä olevan patenttivaatimuks a * * mukaisen yhdisteen käyttö aktiivisena aineena fa i *'** ti sen koostumuksen valmistamiseksi luusairauksie: * * * ·*;* 25 pahanlaatuisesta kasvaimesta johtuvien osteolyyt ·· · —: luusairauksien, Paget'in sairauden ja primaarise: • · ·.!.* sekundaarisen osteoporoosin, hoitamiseksi. «·· • · » • · » : :\· BO ·*· * 1 ♦ * ♦ · 19