PL175607B1 - Środek leczniczy zawierający pochodne fosfolipidów oraz sposób wytwarzania środka leczniczego zawierającego pochodne fosfolipidów - Google Patents
Środek leczniczy zawierający pochodne fosfolipidów oraz sposób wytwarzania środka leczniczego zawierającego pochodne fosfolipidówInfo
- Publication number
- PL175607B1 PL175607B1 PL93318680A PL31868093A PL175607B1 PL 175607 B1 PL175607 B1 PL 175607B1 PL 93318680 A PL93318680 A PL 93318680A PL 31868093 A PL31868093 A PL 31868093A PL 175607 B1 PL175607 B1 PL 175607B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- phosphate
- optionally
- carbon atoms
- methanol
- mmol
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- -1 auxiliary Substances 0.000 claims description 38
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 30
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-O (1,1-dimethylpiperidin-1-ium-4-yl) octadecyl hydrogen phosphate Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP(O)(=O)OC1CC[N+](C)(C)CC1 SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 165
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 26
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 19
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 15
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N DMBA Natural products COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 3
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- XXHOPWXOMRJTTH-UHFFFAOYSA-N (1,1-dimethylpiperidin-1-ium-2-yl)methanol Chemical compound C[N+]1(C)CCCCC1CO XXHOPWXOMRJTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFOQKXQWGLAKSK-KTKRTIGZSA-N (13Z)-docosen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCCO CFOQKXQWGLAKSK-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- MDUMHXNWZBLANE-UHFFFAOYSA-M 1,1-dimethylpiperidin-1-ium-4-ol;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C[N+]1(C)CCC(O)CC1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 MDUMHXNWZBLANE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CFOQKXQWGLAKSK-UHFFFAOYSA-N 13-docosen-1-ol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCCO CFOQKXQWGLAKSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(2-methylpropoxy)propane Chemical compound CC(C)COCC(C)C SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N methyl dihydrogen phosphate Chemical compound COP(O)(O)=O CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- HYWXCEOOYVGLSC-UHFFFAOYSA-N (1,1-dimethylpiperidin-1-ium-3-yl)methanol Chemical compound C[N+]1(C)CCCC(CO)C1 HYWXCEOOYVGLSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- XSALNKORXPDAPT-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethylpiperidin-1-ium-3-ol Chemical compound C[N+]1(C)CCCC(O)C1 XSALNKORXPDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYWCCRAWXEEEK-UHFFFAOYSA-M 1,1-dimethylpiperidin-1-ium-3-ol;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C[N+]1(C)CCCC(O)C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 OGYWCCRAWXEEEK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-ol Chemical compound CN1CCC(O)CC1 BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MQUSQRLWQDJUAJ-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC1=CC=CC(OC2CC[N+](C)(C)CC2)=C1O.[OH-] Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC1=CC=CC(OC2CC[N+](C)(C)CC2)=C1O.[OH-] MQUSQRLWQDJUAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100520660 Drosophila melanogaster Poc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 238000011794 NU/NU nude mouse Methods 0.000 description 1
- NPDTUHKFDWAVSX-UHFFFAOYSA-N P(=O)(OC1([N+](CCCC1)(C)C)CCCCCCCCCCCCCCCC)(OC)[O-] Chemical compound P(=O)(OC1([N+](CCCC1)(C)C)CCCCCCCCCCCCCCCC)(OC)[O-] NPDTUHKFDWAVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTNKWEDRMHKSGP-UHFFFAOYSA-N P(=O)(OC1C([N+](CCC1)(C)C)CCCCCCCCCCCCCCCC)(OC)[O-] Chemical compound P(=O)(OC1C([N+](CCC1)(C)C)CCCCCCCCCCCCCCCC)(OC)[O-] XTNKWEDRMHKSGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 101100520662 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PBA1 gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004996 alkyl benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N arachidyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 231100001018 bone marrow damage Toxicity 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(O)=O ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000012750 in vivo screening Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- NNCAWEWCFVZOGF-UHFFFAOYSA-N mepiquat Chemical compound C[N+]1(C)CCCCC1 NNCAWEWCFVZOGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
- C07F9/106—Adducts, complexes, salts of phosphatides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/5532—Seven-(or more) membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
1. Srodek leczniczy zawierajacy substancje czynna i ewentualnie farma- c eutycznie dopuszczalny nosnik, srodek pomocniczy, napelniacze i rozcien- czalniki, znamienny tym , ze jako substancje czynna zawiera pochodne fosfolipidów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza prosty albo rozgale- ziony rodnik alkilowy o 10 - 24 atomach wegla, który zawiera ewentualnie ta- kze jedno do trzech podwójnych i/albo potrójnych wiazan, R iR 2 niezaleznie od siebie oznaczaja kazdorazowo atom wodoru albo prosty, rozgaleziony, cy- kliczny nasycony albo nienasycony rodnik alkilowy o 1 - 6 atomach wegla, który ewentualnie jest podstawiony atomem chloru, g r u pa OH albo NH2, przy czym gdy R1 i R2 oznacza grupe alkilowa o 1 - 6 atomach wegla, podstawniki R1 i R2 sa ewentualnie przylaczone tez do pierscienia w dowolnym polozeniu, A oznacza pojedyncze wiazanie albo jedna z grup o wzorach 2-6, przy czym grupy te sa zorientowane tak, ze atom tlenu przylaczony jest do atomu fosforu zwiazku o wzorze 1, a X oznacza atom tlenu albo siarki albo grupe NH, gdy A oznacza pojedyncze wiazanie, albo X oznacza atom tlenu lub siarki, gdy A oznacza jedna z grup o wzorach 2 - 6 , ............................................................... 4. Sposób wytwarzania srodka leczniczego, znamienny tym, ze po- chodne fosfolipidów o wzorze o ogólnym 1, w którym R oznacza prosty albo rozgaleziony rodnik alkilowy o 10 - 24 atomach wegla, który zawiera ewentu- alnie takze jedno do trzech podwójnych i/albo potrójnych wiazan, R1 i R2 nie- zaleznie od siebie oznaczaja kazdorazowo atom wodoru albo prosty, rozgaleziony, cykliczny nasycony albo nienasycony rodnik alkilowy o 1 - 6 atomach wegla, który ewentualnie jest podstawiony atomem chloru, grupa OH albo NH2, przy czym w przypadku gdy R1 i R2 oznacza grupe alkilowa o 1 -6 atomach wegla, podstawniki R1 i R2 sa ewentualnie przylaczone tez do pie- rscienia w dowolnym polozeniu, A oznacza pojedyncze wiazanie albo jedna z grup o wzorach 2-6, przy czym grupy te s a zorientowane tak, ze atom tlenu przylaczony jest do atomu fosforu zwiazku o wzorze 1, a X oznacza atom tle- nu albo siarki albo grupe NH, gdy A oznacza pojedyncze wiazanie, albo X oz- nacza atom tlenu lub siarki, gdy A oznacza jedna z grup o wzorach 2 - 6, y oznacza 0 albo naturalna liczbe 1 - 3, m i n niezaleznie od siebie oznaczaja 0 albo naturalne liczby pod warunkiem, z e m + n = 2 - 8, ewentualnie ich far- maceutycznie dopuszczalne sole, . . . W ZÓ R 1 W ZÓ R 2 W ZÓR 3 W ZÓ R l u b W ZÓ R 5 W ZÓ R 6 PL 1 7 5 6 0 7 B1 PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są środki lecznicze zawierające nowe pochodne fosfolipidów oraz sposób wytwarzania środków leczniczych zawierających pochodne fosfolipidów.
Europejskie zgłoszenie patentowe nr 108 565 dotyczy związków o wzorze ogólnym 10 oraz ich dających się wykorzystać farmaceutycznie soli, w którym R1 oznacza alifatyczny rodnik
175 607 węglowodorowy o 8 - 30 atomach węgla, rodniki R2, R3 i R4 sąjednakowe albo różne i oznaczają atomy wodoru albo niskie rodniki alkilowe, albo w którym grupa NR2R3R4 oznacza cykliczną grupę amoniową, zaś n ma wartości 0 albo 1. Dla tych związków podane jest działanie przeciwguzowe oraz działanie hamujące rozwój grzybów.
Wynalazek dotyczy środków leczniczych i sposobu wytwarzania środków leczniczych zawierających alkilo- albo alkenofosforany, których rodnik cholinowy jest częścią heterocyklicznego pierścienia.
Związki w środku według wynalazku wykazująniespodziewanie lepsze działanie przeciwguzowe niż opisane w europejskim zgłoszeniu patentowym EP-A nr 108 565 pochodne o otwartym łańcuchu.
Związki stanowiące substancję czynną środka według wynalazku przedstawione są wzorem ogólnym 1, w którym R oznacza prosty albo rozgałęziony rodnik alkilowy o 10 - 24 atomach węgla, który zawiera ewentualnie takżejedno do trzech podwójnych albo potrójnych wiązań, R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczająkażdorazowo atom wodoru albo prosty, rozgałęziony, cykliczny nasycony albo nienasycony rodnik alkilowy o 1- 6 atomach węgla, który zawiera ewentualnie także atom chloru, grupę OH albo NH2 i przy czym w przypadku, gdy rodniki R1 i R2 oznaczają grupę CrC6alkilową, rodniki R1 i R2 są ewentualnie przyłączone też do pierścienia w dowolnym położeniu, A oznacza pojedyncze wiązanie albojednąz grup o wzorach 2-6, przy czym grupy te są zorientowane tak, że atom tlenu przyłączony jest do atomu fosforu związku o wzorze 1, a X oznacza atom tlenu albo siarki albo grupę NH, gdy A oznacza poj edyńcze wiązanie, albo oznacza atom tlenu lub siarki, gdy A oznaczajedną z grup o wzorach 2 - 6, y oznacza 0 albo naturalną liczbę 1 - 3, m i n niezależnie od siebie oznaczają 0 albo naturalne liczby pod warunkiem, żem + n = 2 - 8.
Związki o wzorze ogólnym 1 można otrzymać gdy związek o wzorze ogólnym 7, w którym R, X i A mająwyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji z tlenochlorkiem fosforu w obecności odpowiedniej zasady pomocniczej z rozpuszczalnikiem albo bez rozpuszczalnika i następnie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 8, w którym R1 i R2, y, m oraz n mająwyżej podane znaczenia, zaś Y' oznacza halogenek, mezylan albo tozylan. Ewentualnie produkt reakcji z tlenochlorkiem fosforu poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 9, w którym R1, y, m i n mająwyżej podane znaczenia, otrzymane związki o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i/albo R2 oznacza atom wodoru, poddaje się reakcji w zasadzie znanym sposobem ze środkami alkilującymi o wzorze R2-Y, w którym R2 ma wyżej podane znaczenia, a Y oznacza atom chloru, bromu, jodu, grupę tozylowąalbo mezylową.
W pierwszym etapie wytwarzania związków reakcję tlenochlorku fosforu ze związkiem o wzorze 7 prowadzi się w chlorowcowanych węglowodorach, nasyconych cyklicznych eterach, acyklicznych eterach, nasyconych węglowodorach o 5 -10 atomach węgla, ciekłych węglowodorach aromatycznych, które mogą być także podstawione przez chlorowiec, zwłaszcza przez chlor, albo w mieszaninach wyżej wymienionych rozpuszczalników, albo bez rozpuszczalnika, ewentualnie w obecności stosowanej zwykle do tego zasadowej substancji.
Jako chlorowcowane węglowodory wchodzą w rachubę na przykład węglowodory o 1 - 6 atomach węgla, przy czym jeden albo kilka albo wszystkie atomy wodoru są zastąpione przez atomy chloru. Można stosować na przykład chlorek metylenu, chloroform, chlorek etylenu, chlorobenzen albo dichlorobenzen. Jeżeli chodzi o chlorowcopodstawione aromatyczne węglowodory, są one korzystnie podstawione przez jeden albo dwa atomy chlorowca.
Jako nasycone cykliczne etery można stosować na przykład etery o wielkości pierścienia
5-6 członów, które składają się z atomów węgla i jednego albo dwu atomów tlenu. Przykładami są tu tetrahydrofuran i dioksan.
Acykliczne etery składają się z 2 - 8 atomów węgla i są ciekłe. W rachubę wchodzą na przykład eter dietylowy, eter diizobutylowy, etermetylowo-tert-butylowy, eter diizopropylowy.
Jako nasycone węglowodory wchodzą w rachubę nierozgałęzione i rozgałęzione węglowodory, które składają się z 5 -10 atomów węgla i są ciekłe, na przykład pentan, heksan, heptan i cykloheksan.
175 607
Jako aromatyczne węglowodory wchodzą w rachubę na przykład benzen i alkilopodstawione benzeny, przy czym podstawniki alkilowe składają się z 1 - 5 atomów węgla.
Jako zasadowe zarówno dla reakcji tlenochlorku fosforu ze związkiem o wzorze 7 jak też dla następnej reakcji diestru kwasu fosforowego wchodzą w rachubę aminy, na przykład alifatyczne aminy o wzorze NR,R2R3, przy czym Rb R2 i R3 sąjednakowe albo różne i oznaczająatom wodoru albo grupę C[-C6-alkilową, albo też aromatyczne aminy jak pirydyna, pikolina, chinolina. W przypadku reakcji do diestru kwasu fosforowego można wymaganą tu zasadową substancję dodawać jednocześnie albo też przed aminoalkoholem lub solą amonioalkoholu. Dla tej reakcji w każdym przypadku wymagany jest rozpuszczalnik, to znaczy, że jeżeli pierwszy etap reakcji prowadzi się bez specjalnego rozpuszczalnika, teraz należy go dodać.
Stosunek molowy tlenochlorku fosforu do związku o wzorze 7 wynosi na przykład 1,5:1 - 0,8:1.
Aminoalkohol lub sól amonioalkoholu stosuje się na przykład w odniesieniu do związku o wzorze 7 w nadmiarze około 1,1 - 1,3 - molowym.
Jeżeli reakcję tlenochlorku fosforu ze związkiem o wzorze 7 przeprowadza się w obecności zasadowej substancji, wówczas ilość zasadowej substancji wynosi na przykład 1-3 moli w odniesieniu do 1 mola POC13. Dla następnej reakcji do diestru kwasu fosforowego stosowana ilość zasadowej substancji wynosi na przykład 1-5 moli, w odniesieniu do 1 mola.
Temperatura reakcji tlenochlorku fosforu ze związkiem o wzorze 7 wynosi -30 - +30°C, korzystnie -15 - +5°C, a zwłaszcza -10 - -5°C.
Czas tej reakcji wynosi na przykład 0,5 - 5 godzin, korzystnie 1-3 godzin, a szczególnie 15-2 godzin. Jeżeli reakcję prowadzi się w obecności zasadowej substancji, przebiega ona na ogół szybko, a mianowicie w około 30 minut.
Potem dodaje się aminoalkohol lub sól amonioalkoholu w sposób porcjowany albo jednorazowo.
Jako sole amonioalkoholu wchodzą w rachubę sole z nieorganicznymi kwasami jak na przykład kwasem siarkowym albo kwasem solnym, poza tym sole z organicznymi kwasami jak na przykład kwasem octowym, kwasem p-toluenosulfonowym i podobne, Ten etap reakcji prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalniki stosuje się tu takie same jak dla reakcji tlenochlorku-fosforu ze związkiem o wzorze 7, jeżeli tę reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku.
Następnie wkrapla się zasadową substancję rozpuszczoną w jednym z podanych rozpuszczalników albo bez rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalniki dla zasadowej substancji stosuje się tu korzystnie chlorowcowane węglowodory, nasycone cykliczne etery, acykliczne etery, nasycone węglowodory o 5 -10 atomach węgla, ciekłe aromatyczne węglowodory albo mieszaniny wyżej wymienionych rozpuszczalników. Chodzi tu o takie same rozpuszczalniki, jakie można stosować dla reakcji tlenochlorku fosforu ze związkiem o wzorze 7.
Przez dodanie zasadowej substancji wzrasta temperatura. Należy dbać o to, żeby utrzymać temperaturę w zakresie 0 - 40°C, korzystnie 10 - 30°C, a zwłaszcza 15 - 20°C.
Mieszaninę reakcyjną miesza się potem jeszcze w temperaturze 5 - 30°C, korzystnie 15 - 25°C, przez na przykład 1-40 godzin, korzystnie przez 3-15 godzin.
Hydrolizę zestawu reakcyjnego prowadzi się przez dodanie wody, przy czym należy utrzymać temperaturę 10 - 30°C, korzystnie 15 - 30°C, szczególnie 15 - 20°C.
Wspomniane uprzednio ciecze hydrolizujące mogą zawierać także zasadowe substancje. Jako takie zasadowe substancje stosuje się węglany i wodorowęglany metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych.
W celu uzupełnienia hydrolizy miesza się następniejeszcze przez 0,5-4 godzin, korzystnie 1 - 3 godzin, w temperaturze 10 - 30°C, korzystnie 15 - 25°C, zwłaszcza 18 - 22°C.
Następnie roztwór reakcyjny przemywa się mieszaniną złożoną z wody i alkoholi, korzystnie alifatycznych nasyconych alkoholi o 1 - 4 atomach węgla, która ewentualnie może zawierać jeszcze zasadową substancję. Stosunek w mieszaninie woda:alkohol może wynosić na przykład
- 0,5, korzystnie 1-3 (objętość/objętość).
175 607
Jako zasadowe substancje dla cieczy myjących wchodzą w rachubę na przykład węglany i wodorowęglany metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych oraz amoniak, na przykład wodny roztwór amoniaku. Szczególnie korzystny jest 3% roztwór węglanu sodu w wodzie.
Ewentualnie następnie można przeprowadzić przemycie roztworu reakcyjnego kwaśnym roztworem, co jest korzystne w celu usunięcia jeszcze nie przereagowanych udziałów roztworu reakcyjnego, zwłaszcza przy zastosowaniu chlorku metylenu jako rozpuszczalnika.
Roztwór myjący stanowi mieszanina wody i alkoholi. Korzystnie stosuje się mieszaniny zawierające alifatyczne nasycone alkohole o 1 - 4 atomach węgla, przy czym ewentualnie może być obecna jeszcze kwasowa substancja. Stosunek w mieszaninie woda:alkohol może wynosić na przykład 5 - 0,5, korzystnie 1-3 (objętość/objętość).
Jako kwasowe substancje dla cieczy myjących wchodzą w rachubę na przykład kwasy nieorganiczne i organiczne, na przykład kwas solny, kwas siarkowy, kwas winowy albo kwas cytrynowy. Szczególnie korzystne jest 10°% roztwór kwasu solnego w wodzie.
Następnie roztwór reakcyjny przemywa się jeszcze raz mieszaniną złożoną z wody i alkoholi. Korzystnie stosuje się mieszaniny złożone z alifatycznych nasyconych alkoholi o 1 - 4 atomach węgla, przy czym ewentualnie może być obecna jeszcze zasadowa substancja. Stosunek w mieszaninie woda:alkohol wynosi na przykład 5-0,5, korzystnie 1-3.
Przemyte fazy łączy się następnie i suszy w zwykły sposób, a potem usuwa rozpuszczalnik, korzystnie pod zmniej szonym ciśnieniem, na przykład wynoszącym 0,5 -10 kPa, ewentualnie po dodaniu 150 -1000 ml, korzystnie 300 - 700 ml, zwłaszcza 450 - 550 ml, alifatycznego alkoholu, licząc na 1 mol część wagowąsuchego produktu. Jako alkohole stosuje się korzystnie nasycone alifatyczne alkohole o długości łańcucha 1-5 atomów węgla. Jako alkohol szczególnie korzystny jest tu n-butanol i izopropanol. To traktowanie alkoholem ma na celu całkowite usunięcie resztek wody i uniknięcie tworzenia się piany.
Dalsze oczyszczanie produktu prowadzi się ewentualnie na przykład w ten sposób, że surowy produkt rozpuszcza się na ciepło w etanolu, odsącza pozostałości i traktuje złożem mieszanym jonitów jak na przykład Amberlitem MB3 w etanolowym roztworze. Zamiast złoża mieszanego jonitów można stosować także wszystkie znajdujące się w handlu kwasowe i zasadowe jonity jednocześnie albo kolejno.
Roztwór zatęża się i przekrystalizowuje następnie z ketonów jak na przykład acetonu albo metyloetyloketonu, w niektórych przypadkach wystarcza ekstrahowanie na ciepło powyższymi rozpuszczalnikami. Może być korzystnie oczyszczanie produktów drogą chromatografii kolumnowej lub chromatografii równowagowej na żelu krzemionkowym. Jako eluenty stosuje się na przykład mieszaniny złożone z chloroformu, chlorku metylenu, metanolu i 25% roztworu amoniaku.
Drugi etap sposobu polega na dodatkowym alkilowaniu produktów, które otrzymuje się w pierwszym etapie sposobu przy użyciu aminoalkoholi. Jako odczynniki alkilujące stosuje się ewentualnie na przykład p-toluenosulfonian metylu albo siarczan dimetylowy. Jako rozpuszczalniki wchodzą w rachubę wyżej wymienione rozpuszczalniki. Jako zasadowe substancje stosuje się na przykład węglany metali alkalicznych. Reakcję prowadzi się w podwyższonej temperaturze, na przykład w temperaturze wrzenia rozpuszczalników.
Środek leczniczy zawierający ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, środki pomocnicze, napełniacze i rozcieńczalniki według wynalazku charakteryzuje się tym, że jako substancję czynną zawiera nowe pochodne fosfolipidów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza prosty albo rozgałęziony rodnik alkilowy o 10 - 24 atomach węgla, który zawiera ewentualnie także jedńo do trzech podwójnych i/albo potrójnych wiązań, R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają każdorazowo atom wodoru albo prosty, rozgałęziony, cykliczny nasycony albo nienasycony rodnik alkilowy o 1 - 6 atomach węgla, który ewentualnie jest podstawiony atomem chloru, grupą OH albo NH2, przy czym gdy R1 i R2 oznacza grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, podstawniki R1 i R2 są ewentualnie przyłączone też do pierścienia w dowolnym położeniu, A oznacza pojedyncze wiązanie albo jedną z grup o wzorach 2-6, przy czym grupy te są zorientowane tak, że atom tlenu przyłączony jest do atomu fosforu związku o wzorze 1, a X oznacza atom tlenu albo
175 607 siarki albo grupę NH, gdy A oznacza pojedyncze wiązanie, albo X oznacza atom tlenu lub siarki, gdy A oznaczajedną z grup o wzorach 2 - 6, y oznacza 0 albo naturalną liczbę 1 - 3, m i n niezależnie od siebie oznaczaj ą 0 albo naturalne liczby pod warunkiem, że m+n=2 - 8, albo ich farmaceutycznie dopuszczalną sól przy czym ilość substancji czynnej wynosi 50 - 250 mg.
Korzystnie środek leczniczy jako pochodną fosfolipidów o wzorze 1 zawiera oktadecylo-( 1,1 -dimetylopiperydynio-4-ylo)-fosforan, oktadecylo-(1,1 -dimetyloperhydroazepinio-4-ylo)-fosforan, erucylo-(1,1-dimetylopiperydynio-4-ylo)-fosforan, i/albo erucylo-(1,l-dimetyloperhydroazepinio-4-ylo)-fosforan.
Najkorzystniej środek leczniczy zawiera jako substancję czynną oktadecylo-( 1,1-dimetylopiperydynio-4-ylo)-fosforan.
Sposób wytwarzania środka leczniczego, charakteryzuje się tym, że nowe pochodne fosfolipidów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza prosty albo rozgałęziony rodnik alkilowy o 10 -24 atomach węgla, który zawiera ewentualnie także jedno do trzech podwójnych i/albo potrójnych wiązan, Rl i R2 niezależnie od siebie oznaczają każdorazowo atom wodoru albo prosty, rozgałęziony, cykliczny nasycony albo nienasycony rodnik alkilowy o 1- 6 atomach węgla, który ewentualnie jest podstawiony atomem chloru, grupą OH albo NH2, przy czym w przypadku gdy R1 i R2 oznacza grupę alkilową o 1 - 6 atomach węgla, podstawniki R1 i R2 są ewentualnie przyłączone też do pierścienia w dowolnym położeniu, A oznacza pojedyncze wiązanie albo jednaz grup o wzorach 2-6, przy czym grupy te są zorientowane tak, że atom tlenu przyłączony jest do atomu fosforu związku o wzorze 1, a X oznacza atom tlenu albo siarki albo grupę NH, gdy A oznacza pojedyncze wiązanie, albo X oznacza atom tlenu lub siarki, gdy A oznacza jednaz grup o wzorach 2 - 6, y oznacza 0 albo naturalną liczbę 1- 3, m i n niezależnie od siebie oznaczają 0 albo naturalne liczby pod warunkiem, że m + n = 2 - 8, ewentualnie ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, korzystnie w ilości 50-250 mg miesza się ze stosowanymi farmaceutycznie nośnikami, środkami pomocniczymi, napełniaczami i rozcieńczalnikami.
Środki lecznicze zawierające nowe pochodne fosfolipidów nadają się do zwalczania nowotworów, chorób spowodowanych pierwotniakami i grzybami zwłaszcza leishmaniozy do leczenia chorób autoagresyjnych, zwłaszcza stwardnienia rozsianego, chorób skóry, zwłaszcza łuszczycy, uszkodzeń szpiku kostnego, spowodowanego cytostatykami i innymi substancjami czynnymi uszkadzającymi szpik kostny oraz do terapii schorzeń spowodowanych wirusem, między innymi do leczenia AIDS.
Rak sutka szczura wywołany DMBA
Samicom szczurzym Sprague-Dawley (Mallegard Breeding Center, DK-4236 Ejby) w wieku 50 dni, podawano doustnie pojedyncządawkę po 20 mg 7,12-dimetylobenz(a)antracenu (DMBA) na zwierzę, rozpuszczonego w 1 ml oliwy z oliwek. Pierwsze guzy pojawiały się po około 1 miesiącu po podaniu DMBA. Ciężar guza określano przez badanie palpacyjne i porównanie z plastelinowymi modelami jak to opisano (Drucrey i in (1)). Określano ciężar modeli i zamieniano go na ciężar guza przy użyciu współczynnika określającego różnicę w ciężarze właściwym tkanki guza i plasteliny. Rzetelność metody sprawdzano z jednej strony przez równoczesne określanie ciężaru 99 osobnych guzów metodąpalpacyjną zaś z drugiej strony przez bezpośrednie ważenie usuniętych guzów. Analiza statystyczna wykazała współczynnik korelacji równy 0,98.
Wszystkie szczury o łącznym ciężarze guzów wynoszącym 1 g, rozdzielono losowo do różnych grup dawkowania i kontroli, po 6 - 7 zwierząt na grupę. Tak więc, gwarantowało to niemal równe rozmieszczenie guzów wykazujących różną latencję, ciężar całkowity i różną liczbę pojedynczych węzłów wśród grup doświadczalnych. Bezpośrednio po randomizacji rozpoczęło się badanie. Badane substancje rozpuszczono w 0,9% roztworze soli i podawano przez zgłębnik do żołądka. Po podaniu ostatniej dawki, zwierzęta obserwowano przez tydzień i rejestrowano ciężar guzów1. Zwierzętom kontrolnym podawano wodę pitną zgodnie ze schematem leczenia. Wyniki podsumowano, zaś wielkość wskaźnika zahamowania wzrostu (WHI) wyrażono w procentach (2).
175 607
W -W
WHI = —--1 x 100 [%] Wc
Gdzie
Wc = średnia różnica ciężaru guza w grupie kontrolnej na początku leczenia Wt = średnia różnica ciężaru guza w grupie leczonej na początku leczenia.
Warunki hodowli:
Wszystkie zwierzęta trzymano w warunkach pozbawionych swoistych patogenów (SPF) ze swobodnym dostępem do wody (zakwaszonej do pH 3) i pożywienia (standardowe pożywienie laboratoryjne Altromin 1324)
Guzy KB u myszy nagich
W badaniu stosowano samice myszy nagich NMRI-nu/nu (Bomholtgard Breeding and Research Center, DK-8680 Ry) w wieku 9 -10 tygodni. Fragmenty ludzkiego nowotworu KB (przeciętna średnica 2 mm) wszczepiono podskórnie w prawy bok. Zwierzęta poddano losowemu rozdzieleniu do grup leczonych i kontroli, po 7 zwierząt do grupy. Leczenie rozpoczęto po stwierdzeniu, że ciężar guza osiągnął 2 g. Ciężar guza określano przez badanie palpacyjne i porównanie z plastelinowymi modelami jak to opisano (Drucrey i in (1)). Określano ciężar modeli i zamieniano go na ciężar guza przy użyciu współczynnika określającego różnicę w ciężarze właściwym tkanki guza i plasteliny. Rzetelność metody sprawdzano z jednej strony przez równoczesne określanie ciężaru 99 osobnych guzów metodą palpacyjną, zaś z drugiej strony przez bezpośrednie ważenie usuniętych guzów. Analiza statystyczna wykazała współczynnik korelacji równy 0,98. Badane substancje rozpuszczono w 0,9% roztworze soli i podawano przez zgłębnik do żołądka, po podaniu ostatniej dawki, zwierzęta obserwowano przez tydzień i rejestrowano ciężar guzów'. Zwierzętom kontrolnym podawano wodę pitną zgodnie ze schematem leczenia. Wyniki podsumowano, zaś wielkość wskaźnika zahamowania wzrostu (WHI) wyrażono w procentach (2).
W -W
WHI = —--L x 100 [%]
W TT c
Gdzie
Wc = średnia różnica ciężaru guza w grupie kontrolnej na początku leczenia Wt = średnia różnica ciężaru guza w grupie leczonej na początku leczenia.
Warunki hodowli:
Wszystkie zwierzęta trzymano w warunkach pozbawionych swoistych patogenów (SPF) ze swobodnym dostępem do wody (zakwaszonej do pH 3) i pożywienia (standardowe pożywienie laboratoryjne Altromin 1324)
Literatura:
(1) H. Druckrey, D. Steinhoff, M. Nakayama, R. Preussmann, K. Anger, Experimental contribution to the dosage problem in the chemotherapy of cancer diseases and to the mode of action of endoxan, Dtsch. Med. Wschr. 88:651 (1963).
(2) R. Voegeli, C. Echarti, H. - R. Maurer, J. Stekar, P. Hilgard, C. Unger, Selective cytostatic activity ofHexadecylphosphocholin against tumor cells in vivo screening . system for phospholipid analogues, Int. J. Oncol. 2, 161, (1993).
Dane farmakologiczne
| Przykład Nr | Dawka (mg/kg) | DMBA (G.I.I. %) | KB (G.I.I. %) |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 1 | 1x511 | 103 | |
| 4 x 100 | 119 |
175 607 cd.
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 14x31.6 | 108 | ||
| 28x68.1 | 137 | ||
| 8 | 4x 100 | 125 | |
| 8 | 2x316 | 100 | |
| 10 | 2x3516 | 99 | |
| 13 | 1x511 | 145 | |
| 14x46.4 | 129 | ||
| 17 | 2x 100 | 90 | |
| 20 | 4x 100 | 99 | |
| 21 | 4x 100 | 116 | |
| 2x316 | 106 | ||
| 22 | 4x 100 | 105 | |
| 2x383 | 102 | ||
| 24 | 2x215 | 108 | |
| 25 | 2x316 | 110 |
G.I.I. = wskaźnik zahamowania wzrostu (Growth Inhibition Index) (> 100 = regresja guza)
Przykład I. Określenie według nomenklatury IUPAC
Wodorotlenek 4-(((oktadecyloksy)hydroksyfosfenyl)oksy)-1,1 -dimetylopiperydyniowy, sól wewnętrzna
Nazwa skrótowa:
Oktadecylo-(1,1-dimetylopiperydynio-4-ylo)-fosforan C25H52NO4P (461,66) x 1/2 H20
Wariant A wytwarzania:
10,3 ml (0,11 mola) tlenochlorku fosforu umieszcza się w 100 ml chloroformu i ochładza do temperatury 5-10°C. W ciągu 30 minut wkrapla się podczas mieszania 27,0 g (0,10 mola) 1 oktadekanolu rozpuszczonego w 100 ml chloroformu i 35 ml pirydyny. Po 30 minutach dodatkowego mieszania w temperaturze 5 - 10°C dodaje się w jednej porcji 39,1 g (0,13 mola) tozylanu 4-hydroksy-1,1-dimetylopiperydyniowego. Po dodaniu 40 ml pirydyny i 30 ml dimetyloformamidu miesza się przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Potem hydrolizuje się przy użyciu 15 ml wody, miesza dalej przez 30 minut i fazę organiczną przemywa stosując po 200 ml układu woda/metanol (1:1), układu 3% Na2CO4) metanol (1:1) i następnie układem woda/metanol (1:1). Fazę organiczną zatęża się, pozostałość rozpuszcza na ciepło w 300 ml etanolu i po ochłodzeniu sączy. Przesącz miesza się z 80 g jonitu Amberlite MB3, sączy i zatęża. Pozostałość przekrystalizowuje się z 300 ml metyloetyloketonu, odsącza na nuczy i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem nad P2O5.
175 607
| Wydajność: 4,71 g (10%) | ||
| Analiza elementarna: | ||
| C | H | N |
| obliczono: 65,26% | 11,63% | 2,62% |
| znaleziono: 64,38% | 11,61% | 2,73% |
| 65,04% | 11,80% | 2,78% |
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol) 1 molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,17 (1-butanol/lodowaty kwas octowy/woda 40:10:10) - Rf = 0,12
Temperatura topnienia: 270 - 271°C (rozkład)
Wariant B wytwarzania:
20.1 m; (0,22 mola) tlenochlorku fosforu umieszcza się w 100 ml chlorku metylenu, ochładza do temperatury 5-10°C i podczas mieszania dodaj e się w ciągu 30 minut roztwór 54,1 g (0,20 mola) oktadekanolu w 400 ml chlorku metylenu i 70,5 ml pirydyny. Miesza dalej w ciągu 1 godziny, po czym wkrapla się 29,9 g (0,26 mola) 4-hydroksy- 1 -metylopiperydyny w 80 ml pirydyny. . Po 3 godzinach mieszania w temperaturze 10°C hydrolizuje się podczas chłodzenia lodem przy użyciu 30 ml wody i miesza dalej przez 1 godzinę. Fazę organiczną przemywa się porcjami po 200 ml układu woda/metanol (1:1), 3% kwas solny/metanol (1:1) i układu woda/metanol (1:1). Fazę organiczną suszy się nadNa2SO_4 zatęża aż do zmętnienia i zadaje 11 metyloetyloketonu. Otrzymane kryształy przekrystalizowuje się z 1 lmetyloetyloketonu, odsącza na nuczy i suszy nad P2O5 pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 54,1 g (60%) oktadecylo-(1-metylopiperydynio-4-ylo)-fosforanu
98.1 g (0,22 mola) oktadecylo-(1-metylopiperydynio-4-ylo)-fosforanu zawiesza się w 500 ml absolutnego etanolu i ogrzewa do wrzenia. Przy orosieniu dodaje się w ciągu 2 godzin w ośmiu porcjach na przemian łącznie 71,8 g (0,39 mola) p-toluenosulfonianu metylu i 26,5 g (0,19 mola) węglanu potasu. Po zakończonym dodawaniu ogrzewa się jeszcze przez godzinę przy orosieniu. Po ochłodzeniu odsącza się, przesącz zatęża aż do połowy i roztwór zadaje 150 g wilgotnego jonitu Amberlite MB3. Po dwu godzinach mieszania sączy się przez układ ziemia okrzemkowa/aktywowany węgiel, przesącz zatęża i krystalizuje przy dodaniu acetonu. Placek filtracyjny przekrystalizowuje się z metyloetyloketonu i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem nad P2O5.
Wydajność: 46,1 g (46%) oktadecylo-(1,1-dimetylopiperydynio-4-ylo)-fosforanu.
Analiza elementarna:
C H N obliczono: 65,26% 11,63% 2,62% znaleziono: 65,18% 11,62% 2,68%
65,07% 11,71% 2,70%
Temperatura topnienia: 271 - 272°C (rozkład)
Przykład Π. Heksadecylo-piperydynio-4-ylo-fosforan C21H44NO4P (405,558)
7,1 ml (77 mmoli) tlenochlorku fosforu rozpuszcza się w 50 ml suchego tetrahydrofuranu i po ochłodzeniu do temperatury 5-10°C wkrapla się podczas mieszania roztwór 17 g (70 mmoli) heksadekanolu i 48 ml trietyloaminy w 150 ml tetrahydrofuranu. Po zakończonym dodawaniu miesza się dalej przez 30 minut w łaźni lodowej i następnie pozwala dojść do temperatury pokoj owej. 10,1 g (100 mmoli) 4-piperydynolu rozpuszcza się w 100 ml tetrahydrofuranu, miesza z 17 ml trietyloaminy i wkrapla podczas mieszania do roztworu reakcyjnego w taki sposób, żeby temperatura nie przekroczyła 40°C. Po zakończonym dodawaniu utrzymuje się mieszaninę reakcyjnąprzez godzinę w stanie wrzenia przy orosieniu. Jeszcze gorący roztwór odsącza się od chlorku trietyloamoniowego i po ochłodzeniu wlewa podczas mieszania do mieszaniny lód-2 molowy kwas solny. Produkt wytrącony przy ochłodzeniu w lodówce rozprowadza się w chlorku metylenu, suszy nad MgSO4 i po zatężeniu chromatografuje na żelu krzemionkowym stosując układ
175 607 chlorek metylenu/metanol/ 25% amoniak (70:30:5)). Frakcje zawierające produkt łączy się i zatęża. Po przekrystalizowaniu z metanolu suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem nad P205.
Wydajność: 10,0 g (35%)
Analiza elementarna:
| C | H | N | |
| obliczono: | 6249% | 10,94% | 3,45% |
| znaleziono: | 65,15% | 1144% | 3,54% |
| 62,41% | 11,19% | 3,34% |
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/25% amoniak 70:20:10) - R-= 0,42 (1-butanol/lodowaty kwas octowy/woda 40:10:10) - Rf = 0,33
Przykład III. Heksadecylo-(1.1-dimetylopiperydynio-4-ylo)-fosforan
C25H52NO4P (461,64) x H2O
5,7 g (14 mmoli) heksadecylo-piperydynio-4-ylo-fosforanu rozpuszcza się w 100 ml metanolu i miesza z 11,6 g (84 mmoli) węglanu potasu. Podczas dobrego mieszania wkrapla się w ciągu 30 minut 4,0 ml (42 mmole) siarczanu dimetylowego. Całość miesza się dalej przez 4 godziny w temperaturze 40°C, po ochłodzeniu sączy i zatęża. Pozostałość ekstrahuje się na ciepło acetonem i po odsączeniu pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszcza się w 100 ml 96% etanolu. Dodaje się 15 g jonitu Amberlite MB3 i miesza przez 3 godziny. Po odsączeniu zatęża się i przekrystalizowuje dwukrotnie z metyloetyloketonu i suszy nad P2O5 pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 3,70 g (61%)
Analiza elementarna:
| C | H | N | |
| obliczono: | 6147% | 11,16% | 3,10% |
| znaleziono: | 60,83% | 11,14% | 2,99% |
| 60,92% | 11,26% | 3,00% |
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/25% amoniak 70:20:10) - R-= 0,28 (1 -butanol/lodowaty kwas octowy/woda 40:10:10) - Rf = 0,13
Temperatura topnienia: 230°C (rozkład)
Przykład IV. Erucylo-(1,1-dimetylopiperydymo-4-ylo)-fosforan
C29H58NO4P (515,765) x H20
10,3 ml (0,11 mola) tlenochlorku fosforu umieszcza się w 50 ml chloroformu i zadaje przez wkraplanie roztworem 32,5 g (0,10 mola) alkoholu erucylowego i 32 ml pirydyny w 100 ml chloroformu w temperaturze 5 - 10°C. Miesza się dalej przez pół godziny, po czym dodaje w jednej porcj i 39,1 g (0,13 mola) tozylanu 4-hydroksy-1,1 -dimetylopiperydyniowego. Po wkropleniu 40 ml pirydyny pozwala się dojść do temperatury pokojowej i miesza przez 3 godziny. Potem hydrolizuje się przy użyciu 15 ml wody, miesza dalej przez pół godziny i przemywa stosując po 100 ml układu woda/metanol (1:1), układu 3% roztwór węglanu sodu/metanol (1:1), układu 3% kwas cytrynowy/metanol (1:1) i układu woda/metanol (1:1). Pozostałość otrzymanąpo zatężeniu fazy organicznej ekstrahuje się na ciepło acetonem i następnie rozpuszcza w 150 ml 96% etanolu. Roztwór ten miesza się przez 3 godziny z 20 g jonitu Amberlite MB3 i sączy w celu zklarowania przez ziemię okrzemkową. Po zatężeniu chromatografuje się na żelu krzemionkowym stosując układ chloroform/metanol/25% amoniak 70:40:10. Frakcje zawierające produkt łączy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha.
Wydajność: 4,4 g (9%)
Analiza elementarna:
| C | H | N | |
| obliczono: | 65,26% | 11^63% | 2,62% |
| znaleziono: | 64,38% | 11161% | 2,73% |
| 65,04% | 11,80% | 2,78% |
Chromatogram cienkowarstwowy: (chlorofbrm/metanol/1-molowy octan sodu w 25 amoniaku 70:20:10) -Rf=0,30
175 607
Przykład V. Heksadecylo-(1,1-dimetylopiperydynio-3-ylo)-fosforan
C23H48NO4P (433,616) x H2O
10,3 ml (0,11 mola) tlenochlorku fosforu umieszcza się w 50 ml chloroformu i ochładza do temperatury 0 - 10°C. 24,2 g (0,10 mola) n-heksadekanolu rozpuszcza się w 100 ml chloroformu, dodaje 32 ml pirydyny i w ciągu godziny podczas chłodzenia lodem wkrapla się do roztworu tlenochlorku fosforu. Miesza się dalej przez pół godziny, po czym dodaje się w jednej porcji 39,2 g (0,13 mola) tozylanu 3-hydroksy-1,1-dimetylopiperydyniowego i wkrapla w temperaturze pokoj owej w ciągu 15 minut 40 ml pirydyny. Miesza się przez 16 godzin w temperaturze pokoj owej, następnie hydrolizuje przy użyciu 15 ml wody, miesza przez pół godziny i przemywa stosując po 100 ml układu woda/metanol (1:1), układu 3% roztwór węglanu sodu/metanol (1:1), układu 3% kwas cytrynowy/metanol (1:1) i układu woda/metanol (1:1). Fazę organiczną suszy się nad Na2S0.4 i zatęża. Pozostałość rozpuszcza się w 150 ml 96% etanolu, sączy i przesącz miesza z jonitem Amberlite MB3. Po odsączeniu jonitu zatęża się, pozostałość doprowadza do krystalizacji za pomocą acetonu i po odsączeniu pod zmniejszonym ciśnieniem suszy się nadP2O5 pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność 13,5 g (31%)
Analiza elementarna:
| C | H | N | |
| obliczono: | 61,17% | 11,16% | 3,10% |
| znaleziono: | 60,78% | 11,-41% | 2,87% |
| 60,85% | 11,31% | 2,86% |
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/1 molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,37
Przykład VI. Oktadecylo-(1,1-dimetylopiperydynio-3-ylo)-fosforan
C25H52NO4P (461,679) x 1/2 H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 10,3 ml (0,11 mola tlenochlorku- fosforu, 27,0 g (0,10 mola) oktadekanolu, 32 - 40 ml pirydyny i 39,2 g (0,13 mola) tozylanu 3-hydroksy-1,1 -dimetylopiperydyniowego.
Wydajność: 18,7 g (40%)
Analiza elementarna:
| C | H | N | |
| obliczono: | 63,80% | 11,35% | 2,98% |
| znaleziono: | 62^,2^^% | 11,72% | 2,63% |
| 63,61% | 1198% | 2,61% |
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/1 molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,35
Przykład VII. Heksadecylo-(1,1-dimetylopiperydynio-2-ylo)-metylo-fosforan
C24H5()NO4P (447,643) x 1/2 H^O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 10,3 ml (0,11 mola tlenochlorku fosforu, 24,2 g (0,10 mola) heksadekanolu, 32 - 40 ml pirydyny i 41,0 g (0,13 mola) tozylanu 2-hydroksymetylo-1,1 -dimetylopiperydyniowego.
Wydajność: 22,9 g (51%)
Analiza elementarna:
| C | H | N | |
| obliczono: | 63,13% | 11,:26% | 3,07% |
| znaleziono: | 11,73% | 3,04% | |
| 63,75% | 11,71% | 3,04% |
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/1 molowy roztwór octanu sodu w
25% amoniaku 70:40:10) Rf = 0,47
175 607
Przykład VIII. Oktadecylo-(1,1-dimetylopiperydynio-2-ylo)-metylo-f'osforan
C26H54NO4P (475,697) x 1/2 H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 10,3 ml (0,11 mola) tlenochlorku fosforu, 27,0 g (0,10 mola) oktadekanolu, 32 - 40 ml pirydyny i 41,0 g (0,13 mola) tozylanu 2-hydroksymetylo-1,1 -dimetylopiperydyniowego.
Wydajność: 23,9 g (50%)
Analiza elementarna:
| C | H | N | |
| obliczono: | 64,43% | 11,-44% | 2,89% |
| znaleziono: | 64,50% | 11,61% | 2,67% |
| 64,11% | 11,49% | 2,77% |
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/1-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,47
Przykład IX. Heksadecylo-(1,1-dimetylopiperydynio-3-ylo)-metylo-fosforan
C24H5()NO4P (447,643) x 1 H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 10,3 ml (0,11 mola) tlenochlorku fosforu, 24,2 g (0,10 mola) heksadekanolu, 32 - 40 ml pirydyny i 41,0 g (0,13 mola) tozylanu 3-hydroksymetylo-1,1 -dimetylopiperydyniowego.
Wydajność: 17.2 g (39%)
Analiza elementarna:
| C | H | N | |
| obliczono: | 61,91% | 11,26% | 3,01% |
| znaleziono: | 62,32% | 12,21% | 2,86% |
| 61,79% | 11,96% | 2,98% |
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/1-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,29
Przykład X. Oktadecylo-(1,1-dimetylopiperydynio-3-ylo)-metylo-fosforan
C26H54NO4P (475,697) x H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 10,3 ml (0,11 mola) tlenochlorku fosforu, 27,0 g (0,10 mola) oktadekanolu, 32 - 40 ml pirydyny i 41.0 g (0,13 mola) tozylanu 3-hydroksymetylo-1,1 -dimetylopiperydyniowego.
Wydajność: 16,7 g (35%)
Analiza elementarna:
| C | H | N | |
| obliczono: | 63,25% | 11,43% | 2,84% |
| znaleziono: | 62,98% | 12,21% | 2,76% |
| 63,67% | 12,47% | 2,80% |
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/1-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,30
Przykład XI. Tetradecy lo-( 1, 1-dimetyloheksahydroazepinio-4-ylo)-fbsforan
C22H46NO4P (419,54) xH2j
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 9,6 g (45 mmoli) tetradekanolu, 4,6 ml (50 mmoli) tlenochlorku fosforu, 10 - 20 ml pirydyny i 21,3 g (67,5 mmoli) tozylanu hydroksy-1,1 -dimetyloheksahydroazepiniowego.
Oczyszczanie przez chromatografię równowagową na żelu krzemionkowym przy użyciu układu chlorek metylenu/metanol/25% amoniak 70:40:10.
Wydajność: 2,70 g (15%)
Analiza elementarna:
| C | H | N | |
| obliczono: | 60,40% | 11,05% | 3,20% |
| znaleziono: | 60,47% | 11,129% | 3,63% |
| 60,78% | 11,52% | 3,68% |
175 607
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/1-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,30 (1-butanol/lodowaty kwas octowy/woda 40:10:10) Rf = 0,08
Przykład XII. Heksadecylo-(1,1-dimetyloheksahydroazepinio-4-ylo)-fosforan
C24H48NO4P (445,62)
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 10,8 g (45 mmoli) heksadekanolu, 4,6 ml (50 mmoli) tlenochlorku fosforu, 10 - 20 ml pirydyny i 21,3 g (67,5 mmoli) tozylanu 4-hydroksy-1,1 -dimetyloheksahydroazepiniowego.
Oczyszczanie przez chromatografię równowagową na żelu krzemionkowym przy użyciu układu chlorek metylenu/metanol/25% amoniak 70:30:10.
Wydajność: 5,0 g (25%)
Analiza elementarna:
| C | H | N | |
| obliczono: | 64,69% | 10,86% | 3,14% |
| znaleziono: | 63,90% | l^/o | 3,22% |
| 64,08% | 11,59% | 3,24% |
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/25% amoniak 80:25:5) - Rf= 0,10 (1-butanol/lodowaty kwas octowy/woda 40:10:10) - Rf = 0,10
Temperatura topnienia: > 250°C (rozkład)
Przykład ΧΠΙ. Oktadecylo-(1,1-dimetyloheksahydroazepinio-4-ylo)-fosforan
C26H54NO4P (475,695) x 1/2 H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 12,1 g (45 mmoli) oktadekanolu, 4,6 ml (50 mmoli) tlenochlorku fosforu, 10 - 20 ml pirydyny i 21,3 g (67,5 mmoli) tozylanu 4-hydroksy-1,1 -dimetyloheksahydroazepiniowego.
Oczyszczanie przez chromatografię równowagową na żelu krzemionkowym przy użyciu układu chlorek metylenu/metanol/25% amoniak 70:30:10.
Wydajność: 5,5 g (26%)
Analiza elementarna:
| C | H | N | |
| obliczono: | 64,43% | 11,44% | 2,89% |
| znaleziono: | 64,54% | 11,64% | 2,82% |
| 64,66% | 11,58% | 2,64% |
Chromatogram cienkowarstwowy: (chlorofonn/metanol/1-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf - 0,22
Temperatura topnienia: > 250°C (rozkład)
Przykład XIV. cis-Δ 9-oktadecenylo-( 1,1 -dimetyloheksahydroazepinio-4-ylo)-fosforan
C26H52NO4P (473,679) x H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 12,1 g (45 mmoli) cis-/Y9-oktadecenolu, 4,6 ml (50 mmoli) tlenochlorku fosforu, 10 - 20 ml pirydyny i 21,3 g (67,5 mmoli) tozylanu 4-hydroksy-1,1 -dimetyloheksahydroazepiniowego.
Oczyszczanie przez chromatografię równowagową na żelu krzemionkowym przy użyciu układu chlorek metylenu/metanol/25% amoniak 70:30:10.
Wydajność: 4,5 g (21%)
Analiza elementarna:
| C | H | N | |
| obliczono: | 63,51% | 2,85% | |
| znaleziono: ' | 64,05% | 111,2% | 3,10% |
| 63,80% | 11,06% | 3,06% |
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/25% amoniak 70:40:10) Rt-= 0,28 (1-butanol/lodowaty kwas octowy/woda 40:10:10) Rf = 0,10
175 607
Przykład XV. Eikozylo-(1,1-dimetyloheksahydroazepinio-4-ylo)-fosforan
C28H58NO4P (503,754) x H2O
Wytwarzanie analogiczne do przykładu V z 13,4 g (45 mmoli) eikozanolu, 4,6 ml (50 mmoli) tlenochlorku fosforu, 10 - 20 ml pirydyny i 21,3 g (67,5 mmoli) tozylanu 4-hydroksy-1,1 -dimetyloheksahydroazepiniowego.
Oczyszczanie przez chromatografię równowagową na żelu krzemionkowym przy użyciu układu chlorek metylenu/metanol/25% amoniak 70:30:10.
Wydajność: 5,7 g (25%)
Analiza elementarna:
| C | H | N | |
| obliczono: | 64,46% | 11,59% | 2,68% |
| znaleziono: | 63,51% | 11,48% | 2,95% |
| 64,00% | 11,79% | 2,91% |
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/25% amoniak 70:40:10) - Rf = 0,12
Przykład XVI. Erucylo-(1,1-dimetyloheksahydroazepinio-4-ylo)-fosforan
C30H60NO4P (529,789) x H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 16,2 g (50 mmoli) alkoholu erucylowego, 5,1 ml (55 mmoli) tlenochlorku fosforu, 18 - 30 ml pirydyny i 20,5 g (65 mmoli) tozylanu 4-hydroksy-1,1 -dimetyloheksahydroazepioniowego.
Oczyszczanie przez chromatografię równowagową na żelu krzemionkowym przy użyciu układu chlorek metylenu/metanol/25% amoniak 70:30:10.
Wydajność: 4,1 g (15%0
Analiza elementarna:
| C | H | N | |
| obliczono: | 65,78% | 1141% | 2,56% |
| znaleziono: | 65,76% | 12,01% | 2,97% |
| 65,82% | 11,63% | 2,96% |
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol 1-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,30
Przykład XVII. Oktadecylo-GJ-dimetylopirolidynio^-ylo^fosforan
C23H50NO4P (447,643) x 1/2 H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 3,25 g (12 mmoli) oktadekanolu, 1,21 ml (13 mmoli) tlenochlorku fosforu, 3,7 - 4,8 ml pirydyny i 4,31 g (15 mmoli) tozylanu hydroksy-1,1-dimetylopirolidyniowego. Oczyszczanie surowego produktu prowadzi się przez rozpuszczenie go w 96% etanolu i potraktowanie jonitem Amberlite MB3.
Wydajność: 1,31 g (25%)
Analiza elementarna:
| C | H | N | |
| obliczono: | 63,13% | 11,26% | 3,07% |
| znaleziono: | 62,99% | 11,28% | 2,80% |
| 62,74% | 11,127% | 2,89% |
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/1-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,25
Przykład XVIII. Heksadecylo-2-(1,1-dimetylopirolidynio-2-ylo)-etylo-fosforan
C24H50NO4P (447,643) x H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 9,21 g (38 mmoli) heksadekanolu, 3,9 ml (42 mmoli) tlenochlorku fosforu, 13 -16 ml pirydyny i 15,8 g (50 mmoli) tozylanu 2-(2-hydroksyetylo)-1,1 -dimetylopirolidyniowego.
Oczyszczanie prowadzi się przez rozpuszczenie produktu w 96% etanolu i potraktowanie jonitem Amberlite MB3.
Wydajność: 6,0 g (35%)
175 607
Analiza elementarna:
| C | H | N | |
| obliczono: | 61,91% | 11,26% | 3,01% |
| znaleziono: | 61,82% | 11,69% | 3,21% |
| 61,93% | 11,86% | 3,28% |
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol 1-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,38
Przykład XIX. Oktadecylo-2-(1,1-dimetylopirolidymo-2-ylo)-etylo-fosforan
C25H54NO4P (475,697) x 1/2 H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 10,3 g (38 mmoli) oktadekanolu, 3,9 ml (42 mmoli) tlenochlorku fosforu, 13 -16 ml pirydyny i 15,8 g (50 mmoli) tozylanu 2-(2-hydroksyetylo)-1,1 -dimetylopirolidyniowego.
Oczyszcza się przez rozpuszczenie produktu w 96% etanolu i potraktowanie jonitem Amberlite MB3.
Wydajność: 7,8 g (43%)
Analiza elementarna:
| C | H | N | |
| obliczono: | 64,43% | 11,44% | 2,89% |
| znaleziono: | 64,69% | 11,77% | 2,64% |
| 64,84% | 11,88% | 2,69% |
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/1-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,35
Przykład XX. Heksadecylo-(1,1-dimetylopirolidynio-2-ylo)-metylo-fosforan
C23H48NO4P (433,616) x 1/2 H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 9,21 g (38 mmoli) heksadekanolu, 3,9 ml (42 mmoli) tlenochlorku fosforu, 13 - 16 ml pirydyny i 15,1 g (50 mmoli) tozylanu 2-hydroksymetylo-1,1 -dimetylopirolidyniowego.
Oczyszczanie produktu prowadzi się przez rozpuszczenie go w 96% etanolu i potraktowanie jonitem Amberlite MB3.
Wydajność: 8,3 g (51%)
Analiza elementarna:
| C | H | N | |
| obliczono: | 62,41% | 11,16% | 3,16% |
| znaleziono: | 62,09% | 11,48% | 3,01% |
| 62,25% | 11,66% | 3,09% |
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/1-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,33
Przykład XXI. Oktadecylo-(1,1-dimetylopirolidynio-2-ylo)-metylo-fosforan
C25H52NO4P (461,67) x 1/2 H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 10,3 g (38 mmoli) oktadekanolu, 3,9 ml (42 mmoli) tlenochlorku fosforu, 13 -16 ml pirydyny i 15,1 g (50 mmoli) tozylanu 2-hydroksymetylo-1,1 -dimetylopirolidyniowego.
Oczyszczanie produktu prowadzi się przez rozpuszczenie go w 96% etanolu i potraktowanie jonitem Amberlite MB3.
Wydajność: 9,0 g (52%)
Analiza elementarna:
| C | H | N | |
| obliczono: | 63,80% | 11,35% | 2,98% |
| znaleziono: | 63,13% | 11,57% | 2,84% |
| 63,55% | 11,66% | 2,82% |
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/1-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) Rf = 0,35
175 607
Przykład XXII. Heksadecylo-(1-metylochinuklidynio-3-ylo)-fosforan
C24H48NO4P (445,64) x 1,5 H2O
2,7 ml (30 mmoli) tlenochlorku fosforu rozpuszcza się w 25 ml chloroformu, ochładza się do temperatury 5 - 10°C i do tego wkrapla się w ciągu godziny roztwór 6,4 g (26 mmoli) heksadekanolu i 10 ml pirydyny w 50 ml chloroformu. Miesza dalej przez pół godziny w temperaturze pokojowej, po czym dodaje roztwór 4,5 g (35 mmoli) 3-hydroksychi.nuklidyny i 5 ml pirydyny w 10 ml chloroformu. Po 5 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej hydrolizuje się przy użyciu 15 ml wody i miesza dalej przez pół godziny. Następnie przemywa się mieszaninę reakcyjną dwukrotnie stosując po 100 ml układu woda/metanol (1:1) i fazę organicznązatęża do sucha po uprzednim wysuszeniu nad MgSO4. Pozostałość chromatografuje się następnie na żelu krzemionkowym stosując układ chlorek metylenu/metanol 80:25 i potem układ chlorek metylenu/metanol /25% amoniak 80:25:5. Frakcje zawierające produkt łączy się, zatęża do sucha i w celu krystalizacji zadaje acetonem. Suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem nad P2O5.
Wydajność: 4,95 g (44%) heksadecylo-(chinuklidynio-3-ylo)-fosforanu
4,95 g (11,5 mmoli) heksadecylo-(chinuklidynio-3-ylo)-fosforanu rozpuszcza się w 30 ml metanolu z 13,7 g (69 mmoli) węglanu potasu, 8,5 ml wody i podczas dobrego mieszania wkrapla się roztwór 3,3 ml (35 mmoli) siarczanu dimetylowego w 5 ml metanolu. Miesza się przez 14 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza nieorganiczne sole, przesącz zatęża do sucha i pozostałość rozprowadza w chlorku metylenu. Po przesączeniu chromatografuje się na żelu krzemionkowym stosuj ąc układ chlorek metylenu/metanol/25% amoniak 70:30:10. Łączy się frakcje zawierające produkt, zatęża do sucha i w celu krystalizacji miesza z acetonem. Suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem nad P2O5.
Wydajność: 2,7 g (49%)
Analiza elementarna:
| C | H | N | |
| obliczono: | 60,99% | 10,88% | 2,99% |
| znaleziono: | 61,38% | 11,04% | 3,29% |
| 61,46% | 11,22% | 3,25% |
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/25% amoniak 70:40:10) - Rf = 0,44
Przykład XXIII. Oktadecylo-(1-metylochinuklidynio-3-ylo)-fosforan
C26H52NO4P (473,68) x 2 H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 18,3 g (67,5 mmoli) oktadekanolu, 7,0 ml (75 mmoli) tlenochlorku fosforu, 18 - 20 ml pirydyny i 28,3 g (90 mmoli) tozylanu 3-hydroksy-1 -metylochinuklidyniowego
Oczyszczanie produktu prowadzi się przez rozpuszczenie go w 96% etanolu i potraktowanie jonitem Amberlite MB3.
Wydajność: 18,4 g (57%)
Analiza elementarna:
| C | H | N | |
| obliczono: | 61,27% | 11,07% | 2,75% |
| znaleziono: | 61,27% | 10,91% | 2,45% |
| 61,95% | 11,:23% | 2,51% |
Chromatogram cienkowarstwowy: chloroform/metanol/1 -molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,37 (1 -butanol/lodowaty kwas octowy/woda 40:10:10) - Rf = 0,13
Przykład XXIV. Heksadecylo-(1,1-dimetylotropanio-4-ylo)-fosforan
C25H50NO4P (459,654) x H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 12,1 g (50 mmoli) heksadekanolu,
5,1 ml (55 mmoli) tlenochlorku fosforu, 17 - 40 ml pirydyny i 21,3 g (65 mmoli) tozylanu 4-hydroksy-1,1 -dimetylotropaniowego.
Oczyszczanie · prowadzi się przez rozpuszczenie produktu w 96% etanolu, potraktowanie jonitem Amberlite MB3 i przekrystalizowanie z acetonu.
175 607
| Wydajność: 11,3 g (49%) | |||
| Analiza elementarna: | C | H | N |
| obliczono: | 62,86% | 10,97% | 2,93% |
| znaleziono: | 62,45% | 11,52% | 2,82% |
| 62,58% | 11,52% | 2,75% |
Chromatogram cienkowarstwowy: (chlorbform./metanbl/1-molbwy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,28
Przykład XXV. Oktadecylo-(1,1-dimetylotropanio-4-ylo)-fosforan
C2Ą4NO4P (487,708)
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 13,5 g (50 mmoli) oktadecanolu, 5,1 ml (55 mmoli) tlenochlorku fosforu, 17 - 20 ml pirydyny i 21,3 g (65 mmoli) tozylanu 4-hydroksy- 1,1 -dimetylotropaniowego.
Oczyszczanie produktu prowadzi się przez rozpuszczenie go w 96% etanolu i potraktowanie jonitem Amberlite MB3.
Wydajność: 10,7 g (44%)
Analiza elementarna:
| C | H | N | |
| obliczono: | 66,49% | 11,16% | 2,87% |
| znaleziono: | 65,72% | 11,48% | 2,64% |
| 66,27% | 11,78% | 2,65% |
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanolT-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,22
Przykład XXVI. Wytwarzanie tabletek 500 g substancji czynnej według przykładu I, 500 g skrobi kukurydzianej i 40 g wysokorozproszonego tlenku krzemu przesiewa się i miesza w odpowiednim mieszalniku w czasie 20 minut. Mieszaninę granuluj e się z 220 g wody przez podanie na sito o wielkości otworów 2,5 mm i suszenie w suszarce sitowej w temperaturze 40°C w czasie 85 minut. Tak otrzymany granulat przesiewa się razem z 620 g skrobi kukurydzianej, 400 g mikrokrystalicznej celulozy, 400 g wodorofosforanu wapnia i 10 g wysoko rozproszonego tlenku krzemu i miesza w czasie 30 minut. Następnie dodaje się 10 g stearynianu magnezu i jeszcze miesza przez 5 minut. Tak otrzymanąmasę sprasowuje się na tabletki o ciężarze 250 mg. Tabletka zawiera 50 mg substancji czynnej.
Przykład XXVII. Wytwarzanie rozpuszczalnych w soku żołądkowym powlekanych tabletek.
Do 400 g podgrzanej wody dodaje się przy mieszaniu 31,25 glikolu polietylenowego/600 i 75 g hydroksypro^^lome^locelulozy i rozpuszcza się w odpowiednim naczyniu, homogenizuje się 93,2 g wody razem z 0,63 g ditlenkiem tytanu. Następnie obie ciecze po ochłodzeniu do temperatury pokojowej miesza się razem. Wytworzoną zawiesinę natryskuje się na 2500 g rdzeni tabletek (wytworzonych w przykładzie XXVI). Wytworzona w ten sposób powleczona tabletka waży 256 mg i zawiera 50 mg substancji czynnej według przykładu 1.
W taki sam albo podobny sposób można wytworzyć środki farmaceutyczne - tabletki zawierające inne tu opisane substancje czynne.
175 607
WZÓR 1
-ch2-ch2-ch2-oWZÓR 2
-ch2-ch2-oWZÓR 3
175 607
CH,-CH-0L I
CH,
WZÓR 4
-s-(ch2)8-o
-(CH2)q-0WZÓR 5
-ch-ch-ch2-o1 h2c :o
CH·
WZÓR 6
-Χ-Α-Η
WZÓR 7
175 607
WZÓR 8
H0-(CH2)y-CH:
lCH2)m. -(CH2)n :N-R'
WZÓR 9
R
R1 (O)n-P-OCH2CH2N-R ó‘R
WZÓR 10
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 4,00 zł
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Środek leczniczy zawieraj ący substancję czynną i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, środek pomocniczy, napełniacze i rozcieńczalniki, znamienny tym, że jako substancję czynnązawiera pochodne fosfolipidów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza prosty albo rozgałęziony rodnik alkilowy o 10 - 24 atomach węgla, który zawiera ewentualnie także jedno do trzech podwójnych i/albo potrójnych wiązań, R1 i R2 niezależnie od siebie oznacząjąkażdorazowo atom wodoru albo prosty, rozgałęziony, cykliczny nasycony albo nienasycony rodnik alkilowy o 1 - 6 atomach węgla, który ewentualnie jest podstawiony atomem chloru, grupą OH albo NH2, przy czym gdy R1 i R2 oznacza grupę alkilowąo 1-6 atomach węgla, podstawniki R1 i R2 są ewentualnie przyłączone też do pierścienia w dowolnym położeniu, A oznacza pojedyncze wiązanie albo jedną z grup o wzorach 2-6, przy czym grupy te są zorientowane tak, że atom tlenu przyłączony jest do atomu fosforu związku o wzorze 1, a X oznacza atom tlenu albo siarki albo grupę NH, gdy A oznacza pojedyncze wiązanie, albo X oznacza atom tlenu lub siarki, gdy A oznaczajedną z grup o wzorach 2 - 6, y oznacza 0 lub naturalną liczbę 1 - 3, m i n niezależnie od siebie oznaczająO albo naturalne liczby pod warunkiem, że m+n = 2 - 8, albo ich farmaceutycznie dopuszczalną sól, przy czym ilość substancji czynnej wynosi 50 - 250 mg.
- 2. Środek leczniczy według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera oktadecylo-(1,1 -dimetylopiperydynio-4-ylo)-fosforan, oktadecylo-( 1,1 -dimetyloperhydroazepinio-4-ylo)-fosforan, erucylo-(1,1-dimetylopiperydynio-4-ylo)-fosforan, i/albo erucylo-(1,1 -dimetyloperhydroazepinio-4-ylo)-fosforan.
- 3. Środek leczniczy według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję czynnązawiera oktadecylo-(1,1 -dimetylopiperydynio-4-ylo)-fosforan.
- 4. Sposób wytwarzania środka leczniczego, znamienny tym, że pochodne fosfolipidów o wzorze o ogólnym 1, w którym R oznacza prosty albo rozgałęziony rodnik alkilowy o 10 - 24 atomach węgla, który zawiera ewentualnie także jedno do trzech podwójnych i/albo potrójnych wiązań, R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają każdorazowo atom wodoru albo prosty, rozgałęziony, cykliczny nasycony albo nienasycony rodnik alkilowy o 1 - 6 atomach węgla, który ewentualnie jest podstawiony atomem chloru, grupą OH albo NH2, przy czym w przypadku gdy R1 i R2 oznacza grupę alkilową o 1 - 6 atomach węgla, podstawniki R1 i R2 są ewentualnie przyłączone też do pierścienia w dowolnym położeniu, A oznacza pojedyncze wiązanie albo jednąz grup o wzorach 2-6, przy czym grupy te są zorientowane tak, że atom tlenu przyłączony j est do atomu fosforu związku o wzorze 1, a X oznacza atom tlenu albo siarki albo grupę NH, gdy A oznacza pojedyncze wiązanie, albo X oznacza atom tlenu lub siarki, gdy A oznacza jedną z grup o wzorach 2 - 6, y oznacza 0 albo naturalnąliczbę 1- 3, m i n niezależnie od siebie oznaczają 0 albo naturalne liczby pod warunkiem, że m + n = 2 - 8, ewentualnie ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, korzystnie w ilości 50-250 mg miesza się ze stosowanymi farmaceutycznie nośnikami, środkami pomocniczymi, napełniaczami i rozcieńczalnikami.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4222910A DE4222910A1 (de) | 1992-07-11 | 1992-07-11 | Neue Phospholipidderivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL175607B1 true PL175607B1 (pl) | 1999-01-29 |
Family
ID=6463031
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93299624A PL173388B1 (pl) | 1992-07-11 | 1993-07-08 | Nowe pochodne fosfolipidów i sposób ich wytwarzania |
| PL93318680A PL175607B1 (pl) | 1992-07-11 | 1993-07-08 | Środek leczniczy zawierający pochodne fosfolipidów oraz sposób wytwarzania środka leczniczego zawierającego pochodne fosfolipidów |
| PL93318679A PL177811B1 (pl) | 1992-07-11 | 1993-07-08 | Sposób oczyszczania nowych pochodnych fosfolipidów |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93299624A PL173388B1 (pl) | 1992-07-11 | 1993-07-08 | Nowe pochodne fosfolipidów i sposób ich wytwarzania |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93318679A PL177811B1 (pl) | 1992-07-11 | 1993-07-08 | Sposób oczyszczania nowych pochodnych fosfolipidów |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0579939B1 (pl) |
| JP (1) | JP3311431B2 (pl) |
| KR (1) | KR100297180B1 (pl) |
| CN (1) | CN1039012C (pl) |
| AT (1) | ATE176477T1 (pl) |
| AU (1) | AU664101B2 (pl) |
| BR (1) | BR9302809A (pl) |
| CA (2) | CA2100228C (pl) |
| CZ (1) | CZ290863B6 (pl) |
| DE (2) | DE4222910A1 (pl) |
| DK (1) | DK0579939T3 (pl) |
| EE (1) | EE03140B1 (pl) |
| ES (1) | ES2129053T3 (pl) |
| FI (1) | FI111262B (pl) |
| GR (1) | GR3029602T3 (pl) |
| HR (1) | HRP931046B1 (pl) |
| HU (1) | HU218783B (pl) |
| IL (1) | IL106289A (pl) |
| LT (1) | LT3113B (pl) |
| LV (1) | LV10870B (pl) |
| MX (1) | MX9304133A (pl) |
| NO (1) | NO306468B1 (pl) |
| PL (3) | PL173388B1 (pl) |
| RU (1) | RU2108336C1 (pl) |
| SG (1) | SG46249A1 (pl) |
| SI (1) | SI9300365B (pl) |
| SK (1) | SK283827B6 (pl) |
| TW (1) | TW304956B (pl) |
| UA (1) | UA40567C2 (pl) |
| YU (1) | YU49079B (pl) |
| ZA (1) | ZA934971B (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2594474C (en) | 2005-01-21 | 2016-03-29 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical compounds |
| EP1800684A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-06-27 | Zentaris GmbH | Novel alkyl phospholipid derivatives and uses thereof |
| EP1962862B1 (en) * | 2005-12-19 | 2013-09-04 | Æterna Zentaris GmbH | Alkyl phospholipid derivatives with reduced cytotoxicity and uses therof |
| EP1869981A1 (de) * | 2006-06-21 | 2007-12-26 | Staatliches Weinbauinstitut Freiburg | Alkylphospholipide und Lyso-Phospholipide zur Bekämpfung von Pflanzenpathogenen |
| EP2073807A1 (en) | 2006-10-12 | 2009-07-01 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
| US8916552B2 (en) | 2006-10-12 | 2014-12-23 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0050327B1 (de) * | 1980-10-21 | 1984-06-20 | Roche Diagnostics GmbH | Neue schwefelhaltige Phospholipide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| JPS5984824A (ja) * | 1982-11-08 | 1984-05-16 | Takeda Chem Ind Ltd | 抗腫瘍剤 |
| DE3530767A1 (de) * | 1985-08-28 | 1987-03-12 | Max Planck Gesellschaft | Mittel gegen multiple sklerose |
| CA1280369C (en) * | 1985-12-04 | 1991-02-19 | Hansjorg Eibl | Pharmaceutical with anti-tumor effect |
| EP0257762B1 (en) * | 1986-07-14 | 1990-10-10 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Novel glycerol derivative and anti-hypertensive agent |
| EP0284395B1 (en) * | 1987-03-24 | 1993-06-23 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Novel glycerol derivative and anti-hypertensive agent |
| DE3906952A1 (de) * | 1989-03-04 | 1990-09-06 | Boehringer Mannheim Gmbh | (3-(c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)6(pfeil abwaerts)-c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)8(pfeil abwaerts))alkansulfinyl- und sulfonyl-2-methoxymethyl-propyl)-(2-trimethylammonio-ethyl) phosphate, verfahren zu deren herstellung diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3942933A1 (de) * | 1989-12-23 | 1991-06-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von alkylphospholipiden als antivirale arzneimittel und neue phospholipid-derivate |
| DE4114586A1 (de) * | 1991-05-04 | 1992-11-05 | Boehringer Mannheim Gmbh | Arzneimittel enthaltend azacyclodiphosphonsaeurederivate, neue azacyclodiphosphonsaeurederivate sowie verfahren zu deren herstellung |
-
1992
- 1992-07-11 DE DE4222910A patent/DE4222910A1/de not_active Ceased
-
1993
- 1993-06-01 TW TW082104345A patent/TW304956B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-06-03 ES ES93108904T patent/ES2129053T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-03 SG SG1996001626A patent/SG46249A1/en unknown
- 1993-06-03 DE DE59309355T patent/DE59309355D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-03 EP EP93108904A patent/EP0579939B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-03 DK DK93108904T patent/DK0579939T3/da active
- 1993-06-03 AT AT93108904T patent/ATE176477T1/de active
- 1993-06-04 LT LTIP620A patent/LT3113B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-06-23 CZ CZ19931249A patent/CZ290863B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-06-28 SK SK670-93A patent/SK283827B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-07-06 YU YU47393A patent/YU49079B/sh unknown
- 1993-07-08 PL PL93299624A patent/PL173388B1/pl unknown
- 1993-07-08 PL PL93318680A patent/PL175607B1/pl unknown
- 1993-07-08 JP JP16911493A patent/JP3311431B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-08 PL PL93318679A patent/PL177811B1/pl unknown
- 1993-07-08 NO NO932502A patent/NO306468B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-07-09 FI FI933165A patent/FI111262B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-07-09 SI SI9300365A patent/SI9300365B/sl unknown
- 1993-07-09 MX MX9304133A patent/MX9304133A/es active IP Right Grant
- 1993-07-09 ZA ZA934971A patent/ZA934971B/xx unknown
- 1993-07-09 AU AU41864/93A patent/AU664101B2/en not_active Expired
- 1993-07-09 HR HR931046A patent/HRP931046B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-07-09 RU RU93047049A patent/RU2108336C1/ru active
- 1993-07-09 HU HU9301992A patent/HU218783B/hu unknown
- 1993-07-09 CA CA002100228A patent/CA2100228C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-09 UA UA93002052A patent/UA40567C2/uk unknown
- 1993-07-09 BR BR9302809A patent/BR9302809A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-07-09 CA CA002511753A patent/CA2511753C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-09 IL IL10628993A patent/IL106289A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-07-10 CN CN93108564A patent/CN1039012C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-10 KR KR1019930012980A patent/KR100297180B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-07-12 LV LVP-93-988A patent/LV10870B/lv unknown
-
1994
- 1994-10-25 EE EE9400199A patent/EE03140B1/xx unknown
-
1999
- 1999-03-08 GR GR990400689T patent/GR3029602T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL174726B1 (pl) | Nowe związki fosfonokarboksylanowe i środek farmaceutyczny do leczenia nieprawidłowego metabolizmu wapnia i fosforanów | |
| KR100269544B1 (ko) | 구아니디노알킬-1,1-비스포스폰산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| EP0351561B1 (en) | Novel esters of estramustine | |
| PL175607B1 (pl) | Środek leczniczy zawierający pochodne fosfolipidów oraz sposób wytwarzania środka leczniczego zawierającego pochodne fosfolipidów | |
| US6172050B1 (en) | Phospholipid derivatives | |
| HU176707B (en) | Process for producing 14,15-dihydro-20,21-dinor-eburnamenine-14-ol-isomeres | |
| EP0994884A1 (en) | Diphosphonic acid salts for the treatment of osteoporosis | |
| US5180717A (en) | Bivalent ligands effective for blocking ACAT enzyme for lowering plasma triglycerides and for elevating HDL cholesterol | |
| US4298609A (en) | 4,5-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol and salts, their preparation and use as blood pressure lowering agents | |
| PL141687B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of neutral saltsof aminopyridinium hydroxide | |
| EP0429464B1 (en) | Bivalent ligands effective for blocking acat enzyme | |
| US4017636A (en) | Esters of γ-glutamyl amide of dopamine | |
| JP3176720B2 (ja) | 抗新生物作用を有する薬剤、オクタデシル−［２−（ｎ−メチルピペリジノ）−エチル］−ホスフェートの製造及び精製法及び薬剤の製法 | |
| CZ321095A3 (en) | Heterocyclic compounds | |
| JPS5843987A (ja) | 新規なジメチルホスホルアミデ−ト化合物 | |
| US4874779A (en) | Mitomycin phosphate derivatives | |
| PT93675B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de acidos aminodicarboxilicos insaturados, contendo fosforo | |
| JPH0154326B2 (pl) | ||
| CS266599B2 (en) | Method of (s)-1-/6-amino-2-//hydroxy-(4-phenylbutyl) phosphinile /oxy/-1-oxohehexil/ -l-proline production | |
| US4338320A (en) | Esters of 6'-hydroxycinchonine, and a method of treating arrythmia with them | |
| US4443458A (en) | Aminocrotonyl 3,5-dinitropyridine useful as adjuncts to radiation therapy | |
| JPH09505580A (ja) | 鎮痛薬剤の調製のためのイノシトール三燐酸エステルの使用 |