PL175607B1 - Środek leczniczy zawierający pochodne fosfolipidów oraz sposób wytwarzania środka leczniczego zawierającego pochodne fosfolipidów - Google Patents

Środek leczniczy zawierający pochodne fosfolipidów oraz sposób wytwarzania środka leczniczego zawierającego pochodne fosfolipidów

Info

Publication number
PL175607B1
PL175607B1 PL93318680A PL31868093A PL175607B1 PL 175607 B1 PL175607 B1 PL 175607B1 PL 93318680 A PL93318680 A PL 93318680A PL 31868093 A PL31868093 A PL 31868093A PL 175607 B1 PL175607 B1 PL 175607B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
optionally
carbon atoms
groups
phosphate
oxygen
Prior art date
Application number
PL93318680A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerhard Nössner
Bernhard Kutscher
Jürgen Engel
Wolfgang Schumacher
Jurij Stekar
Peter Hilgard
Original Assignee
Asta Medica Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asta Medica Ag filed Critical Asta Medica Ag
Publication of PL175607B1 publication Critical patent/PL175607B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
    • C07F9/106—Adducts, complexes, salts of phosphatides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/5532—Seven-(or more) membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)

Abstract

1. Srodek leczniczy zawierajacy substancje czynna i ewentualnie farma- c eutycznie dopuszczalny nosnik, srodek pomocniczy, napelniacze i rozcien- czalniki, znamienny tym , ze jako substancje czynna zawiera pochodne fosfolipidów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza prosty albo rozgale- ziony rodnik alkilowy o 10 - 24 atomach wegla, który zawiera ewentualnie ta- kze jedno do trzech podwójnych i/albo potrójnych wiazan, R iR 2 niezaleznie od siebie oznaczaja kazdorazowo atom wodoru albo prosty, rozgaleziony, cy- kliczny nasycony albo nienasycony rodnik alkilowy o 1 - 6 atomach wegla, który ewentualnie jest podstawiony atomem chloru, g r u pa OH albo NH2, przy czym gdy R1 i R2 oznacza grupe alkilowa o 1 - 6 atomach wegla, podstawniki R1 i R2 sa ewentualnie przylaczone tez do pierscienia w dowolnym polozeniu, A oznacza pojedyncze wiazanie albo jedna z grup o wzorach 2-6, przy czym grupy te sa zorientowane tak, ze atom tlenu przylaczony jest do atomu fosforu zwiazku o wzorze 1, a X oznacza atom tlenu albo siarki albo grupe NH, gdy A oznacza pojedyncze wiazanie, albo X oznacza atom tlenu lub siarki, gdy A oznacza jedna z grup o wzorach 2 - 6 , ............................................................... 4. Sposób wytwarzania srodka leczniczego, znamienny tym, ze po- chodne fosfolipidów o wzorze o ogólnym 1, w którym R oznacza prosty albo rozgaleziony rodnik alkilowy o 10 - 24 atomach wegla, który zawiera ewentu- alnie takze jedno do trzech podwójnych i/albo potrójnych wiazan, R1 i R2 nie- zaleznie od siebie oznaczaja kazdorazowo atom wodoru albo prosty, rozgaleziony, cykliczny nasycony albo nienasycony rodnik alkilowy o 1 - 6 atomach wegla, który ewentualnie jest podstawiony atomem chloru, grupa OH albo NH2, przy czym w przypadku gdy R1 i R2 oznacza grupe alkilowa o 1 -6 atomach wegla, podstawniki R1 i R2 sa ewentualnie przylaczone tez do pie- rscienia w dowolnym polozeniu, A oznacza pojedyncze wiazanie albo jedna z grup o wzorach 2-6, przy czym grupy te s a zorientowane tak, ze atom tlenu przylaczony jest do atomu fosforu zwiazku o wzorze 1, a X oznacza atom tle- nu albo siarki albo grupe NH, gdy A oznacza pojedyncze wiazanie, albo X oz- nacza atom tlenu lub siarki, gdy A oznacza jedna z grup o wzorach 2 - 6, y oznacza 0 albo naturalna liczbe 1 - 3, m i n niezaleznie od siebie oznaczaja 0 albo naturalne liczby pod warunkiem, z e m + n = 2 - 8, ewentualnie ich far- maceutycznie dopuszczalne sole, . . . W ZÓ R 1 W ZÓ R 2 W ZÓR 3 W ZÓ R l u b W ZÓ R 5 W ZÓ R 6 PL 1 7 5 6 0 7 B1 PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są środki lecznicze zawierające nowe pochodne fosfolipidów oraz sposób wytwarzania środków leczniczych zawierających pochodne fosfolipidów.
Europejskie zgłoszenie patentowe nr 108 565 dotyczy związków o wzorze ogólnym 10 oraz ich dających się wykorzystać farmaceutycznie soli, w którym R1 oznacza alifatyczny rodnik
175 607 węglowodorowy o 8 - 30 atomach węgla, rodniki R2, R3 i R4 sąjednakowe albo różne i oznaczają atomy wodoru albo niskie rodniki alkilowe, albo w którym grupa NR2R3R4 oznacza cykliczną grupę amoniową, zaś n ma wartości 0 albo 1. Dla tych związków podane jest działanie przeciwguzowe oraz działanie hamujące rozwój grzybów.
Wynalazek dotyczy środków leczniczych i sposobu wytwarzania środków leczniczych zawierających alkilo- albo alkenofosforany, których rodnik cholinowy jest częścią heterocyklicznego pierścienia.
Związki w środku według wynalazku wykazująniespodziewanie lepsze działanie przeciwguzowe niż opisane w europejskim zgłoszeniu patentowym EP-A nr 108 565 pochodne o otwartym łańcuchu.
Związki stanowiące substancję czynną środka według wynalazku przedstawione są wzorem ogólnym 1, w którym R oznacza prosty albo rozgałęziony rodnik alkilowy o 10 - 24 atomach węgla, który zawiera ewentualnie takżejedno do trzech podwójnych albo potrójnych wiązań, R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczająkażdorazowo atom wodoru albo prosty, rozgałęziony, cykliczny nasycony albo nienasycony rodnik alkilowy o 1- 6 atomach węgla, który zawiera ewentualnie także atom chloru, grupę OH albo NH2 i przy czym w przypadku, gdy rodniki R1 i R2 oznaczają grupę CrC6alkilową, rodniki R1 i R2 są ewentualnie przyłączone też do pierścienia w dowolnym położeniu, A oznacza pojedyncze wiązanie albojednąz grup o wzorach 2-6, przy czym grupy te są zorientowane tak, że atom tlenu przyłączony jest do atomu fosforu związku o wzorze 1, a X oznacza atom tlenu albo siarki albo grupę NH, gdy A oznacza poj edyńcze wiązanie, albo oznacza atom tlenu lub siarki, gdy A oznaczajedną z grup o wzorach 2 - 6, y oznacza 0 albo naturalną liczbę 1 - 3, m i n niezależnie od siebie oznaczają 0 albo naturalne liczby pod warunkiem, żem + n = 2 - 8.
Związki o wzorze ogólnym 1 można otrzymać gdy związek o wzorze ogólnym 7, w którym R, X i A mająwyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji z tlenochlorkiem fosforu w obecności odpowiedniej zasady pomocniczej z rozpuszczalnikiem albo bez rozpuszczalnika i następnie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 8, w którym R1 i R2, y, m oraz n mająwyżej podane znaczenia, zaś Y' oznacza halogenek, mezylan albo tozylan. Ewentualnie produkt reakcji z tlenochlorkiem fosforu poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 9, w którym R1, y, m i n mająwyżej podane znaczenia, otrzymane związki o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i/albo R2 oznacza atom wodoru, poddaje się reakcji w zasadzie znanym sposobem ze środkami alkilującymi o wzorze R2-Y, w którym R2 ma wyżej podane znaczenia, a Y oznacza atom chloru, bromu, jodu, grupę tozylowąalbo mezylową.
W pierwszym etapie wytwarzania związków reakcję tlenochlorku fosforu ze związkiem o wzorze 7 prowadzi się w chlorowcowanych węglowodorach, nasyconych cyklicznych eterach, acyklicznych eterach, nasyconych węglowodorach o 5 -10 atomach węgla, ciekłych węglowodorach aromatycznych, które mogą być także podstawione przez chlorowiec, zwłaszcza przez chlor, albo w mieszaninach wyżej wymienionych rozpuszczalników, albo bez rozpuszczalnika, ewentualnie w obecności stosowanej zwykle do tego zasadowej substancji.
Jako chlorowcowane węglowodory wchodzą w rachubę na przykład węglowodory o 1 - 6 atomach węgla, przy czym jeden albo kilka albo wszystkie atomy wodoru są zastąpione przez atomy chloru. Można stosować na przykład chlorek metylenu, chloroform, chlorek etylenu, chlorobenzen albo dichlorobenzen. Jeżeli chodzi o chlorowcopodstawione aromatyczne węglowodory, są one korzystnie podstawione przez jeden albo dwa atomy chlorowca.
Jako nasycone cykliczne etery można stosować na przykład etery o wielkości pierścienia
5-6 członów, które składają się z atomów węgla i jednego albo dwu atomów tlenu. Przykładami są tu tetrahydrofuran i dioksan.
Acykliczne etery składają się z 2 - 8 atomów węgla i są ciekłe. W rachubę wchodzą na przykład eter dietylowy, eter diizobutylowy, etermetylowo-tert-butylowy, eter diizopropylowy.
Jako nasycone węglowodory wchodzą w rachubę nierozgałęzione i rozgałęzione węglowodory, które składają się z 5 -10 atomów węgla i są ciekłe, na przykład pentan, heksan, heptan i cykloheksan.
175 607
Jako aromatyczne węglowodory wchodzą w rachubę na przykład benzen i alkilopodstawione benzeny, przy czym podstawniki alkilowe składają się z 1 - 5 atomów węgla.
Jako zasadowe zarówno dla reakcji tlenochlorku fosforu ze związkiem o wzorze 7 jak też dla następnej reakcji diestru kwasu fosforowego wchodzą w rachubę aminy, na przykład alifatyczne aminy o wzorze NR,R2R3, przy czym Rb R2 i R3 sąjednakowe albo różne i oznaczająatom wodoru albo grupę C[-C6-alkilową, albo też aromatyczne aminy jak pirydyna, pikolina, chinolina. W przypadku reakcji do diestru kwasu fosforowego można wymaganą tu zasadową substancję dodawać jednocześnie albo też przed aminoalkoholem lub solą amonioalkoholu. Dla tej reakcji w każdym przypadku wymagany jest rozpuszczalnik, to znaczy, że jeżeli pierwszy etap reakcji prowadzi się bez specjalnego rozpuszczalnika, teraz należy go dodać.
Stosunek molowy tlenochlorku fosforu do związku o wzorze 7 wynosi na przykład 1,5:1 - 0,8:1.
Aminoalkohol lub sól amonioalkoholu stosuje się na przykład w odniesieniu do związku o wzorze 7 w nadmiarze około 1,1 - 1,3 - molowym.
Jeżeli reakcję tlenochlorku fosforu ze związkiem o wzorze 7 przeprowadza się w obecności zasadowej substancji, wówczas ilość zasadowej substancji wynosi na przykład 1-3 moli w odniesieniu do 1 mola POC13. Dla następnej reakcji do diestru kwasu fosforowego stosowana ilość zasadowej substancji wynosi na przykład 1-5 moli, w odniesieniu do 1 mola.
Temperatura reakcji tlenochlorku fosforu ze związkiem o wzorze 7 wynosi -30 - +30°C, korzystnie -15 - +5°C, a zwłaszcza -10 - -5°C.
Czas tej reakcji wynosi na przykład 0,5 - 5 godzin, korzystnie 1-3 godzin, a szczególnie 15-2 godzin. Jeżeli reakcję prowadzi się w obecności zasadowej substancji, przebiega ona na ogół szybko, a mianowicie w około 30 minut.
Potem dodaje się aminoalkohol lub sól amonioalkoholu w sposób porcjowany albo jednorazowo.
Jako sole amonioalkoholu wchodzą w rachubę sole z nieorganicznymi kwasami jak na przykład kwasem siarkowym albo kwasem solnym, poza tym sole z organicznymi kwasami jak na przykład kwasem octowym, kwasem p-toluenosulfonowym i podobne, Ten etap reakcji prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalniki stosuje się tu takie same jak dla reakcji tlenochlorku-fosforu ze związkiem o wzorze 7, jeżeli tę reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku.
Następnie wkrapla się zasadową substancję rozpuszczoną w jednym z podanych rozpuszczalników albo bez rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalniki dla zasadowej substancji stosuje się tu korzystnie chlorowcowane węglowodory, nasycone cykliczne etery, acykliczne etery, nasycone węglowodory o 5 -10 atomach węgla, ciekłe aromatyczne węglowodory albo mieszaniny wyżej wymienionych rozpuszczalników. Chodzi tu o takie same rozpuszczalniki, jakie można stosować dla reakcji tlenochlorku fosforu ze związkiem o wzorze 7.
Przez dodanie zasadowej substancji wzrasta temperatura. Należy dbać o to, żeby utrzymać temperaturę w zakresie 0 - 40°C, korzystnie 10 - 30°C, a zwłaszcza 15 - 20°C.
Mieszaninę reakcyjną miesza się potem jeszcze w temperaturze 5 - 30°C, korzystnie 15 - 25°C, przez na przykład 1-40 godzin, korzystnie przez 3-15 godzin.
Hydrolizę zestawu reakcyjnego prowadzi się przez dodanie wody, przy czym należy utrzymać temperaturę 10 - 30°C, korzystnie 15 - 30°C, szczególnie 15 - 20°C.
Wspomniane uprzednio ciecze hydrolizujące mogą zawierać także zasadowe substancje. Jako takie zasadowe substancje stosuje się węglany i wodorowęglany metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych.
W celu uzupełnienia hydrolizy miesza się następniejeszcze przez 0,5-4 godzin, korzystnie 1 - 3 godzin, w temperaturze 10 - 30°C, korzystnie 15 - 25°C, zwłaszcza 18 - 22°C.
Następnie roztwór reakcyjny przemywa się mieszaniną złożoną z wody i alkoholi, korzystnie alifatycznych nasyconych alkoholi o 1 - 4 atomach węgla, która ewentualnie może zawierać jeszcze zasadową substancję. Stosunek w mieszaninie woda:alkohol może wynosić na przykład
- 0,5, korzystnie 1-3 (objętość/objętość).
175 607
Jako zasadowe substancje dla cieczy myjących wchodzą w rachubę na przykład węglany i wodorowęglany metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych oraz amoniak, na przykład wodny roztwór amoniaku. Szczególnie korzystny jest 3% roztwór węglanu sodu w wodzie.
Ewentualnie następnie można przeprowadzić przemycie roztworu reakcyjnego kwaśnym roztworem, co jest korzystne w celu usunięcia jeszcze nie przereagowanych udziałów roztworu reakcyjnego, zwłaszcza przy zastosowaniu chlorku metylenu jako rozpuszczalnika.
Roztwór myjący stanowi mieszanina wody i alkoholi. Korzystnie stosuje się mieszaniny zawierające alifatyczne nasycone alkohole o 1 - 4 atomach węgla, przy czym ewentualnie może być obecna jeszcze kwasowa substancja. Stosunek w mieszaninie woda:alkohol może wynosić na przykład 5 - 0,5, korzystnie 1-3 (objętość/objętość).
Jako kwasowe substancje dla cieczy myjących wchodzą w rachubę na przykład kwasy nieorganiczne i organiczne, na przykład kwas solny, kwas siarkowy, kwas winowy albo kwas cytrynowy. Szczególnie korzystne jest 10°% roztwór kwasu solnego w wodzie.
Następnie roztwór reakcyjny przemywa się jeszcze raz mieszaniną złożoną z wody i alkoholi. Korzystnie stosuje się mieszaniny złożone z alifatycznych nasyconych alkoholi o 1 - 4 atomach węgla, przy czym ewentualnie może być obecna jeszcze zasadowa substancja. Stosunek w mieszaninie woda:alkohol wynosi na przykład 5-0,5, korzystnie 1-3.
Przemyte fazy łączy się następnie i suszy w zwykły sposób, a potem usuwa rozpuszczalnik, korzystnie pod zmniej szonym ciśnieniem, na przykład wynoszącym 0,5 -10 kPa, ewentualnie po dodaniu 150 -1000 ml, korzystnie 300 - 700 ml, zwłaszcza 450 - 550 ml, alifatycznego alkoholu, licząc na 1 mol część wagowąsuchego produktu. Jako alkohole stosuje się korzystnie nasycone alifatyczne alkohole o długości łańcucha 1-5 atomów węgla. Jako alkohol szczególnie korzystny jest tu n-butanol i izopropanol. To traktowanie alkoholem ma na celu całkowite usunięcie resztek wody i uniknięcie tworzenia się piany.
Dalsze oczyszczanie produktu prowadzi się ewentualnie na przykład w ten sposób, że surowy produkt rozpuszcza się na ciepło w etanolu, odsącza pozostałości i traktuje złożem mieszanym jonitów jak na przykład Amberlitem MB3 w etanolowym roztworze. Zamiast złoża mieszanego jonitów można stosować także wszystkie znajdujące się w handlu kwasowe i zasadowe jonity jednocześnie albo kolejno.
Roztwór zatęża się i przekrystalizowuje następnie z ketonów jak na przykład acetonu albo metyloetyloketonu, w niektórych przypadkach wystarcza ekstrahowanie na ciepło powyższymi rozpuszczalnikami. Może być korzystnie oczyszczanie produktów drogą chromatografii kolumnowej lub chromatografii równowagowej na żelu krzemionkowym. Jako eluenty stosuje się na przykład mieszaniny złożone z chloroformu, chlorku metylenu, metanolu i 25% roztworu amoniaku.
Drugi etap sposobu polega na dodatkowym alkilowaniu produktów, które otrzymuje się w pierwszym etapie sposobu przy użyciu aminoalkoholi. Jako odczynniki alkilujące stosuje się ewentualnie na przykład p-toluenosulfonian metylu albo siarczan dimetylowy. Jako rozpuszczalniki wchodzą w rachubę wyżej wymienione rozpuszczalniki. Jako zasadowe substancje stosuje się na przykład węglany metali alkalicznych. Reakcję prowadzi się w podwyższonej temperaturze, na przykład w temperaturze wrzenia rozpuszczalników.
Środek leczniczy zawierający ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, środki pomocnicze, napełniacze i rozcieńczalniki według wynalazku charakteryzuje się tym, że jako substancję czynną zawiera nowe pochodne fosfolipidów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza prosty albo rozgałęziony rodnik alkilowy o 10 - 24 atomach węgla, który zawiera ewentualnie także jedńo do trzech podwójnych i/albo potrójnych wiązań, R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają każdorazowo atom wodoru albo prosty, rozgałęziony, cykliczny nasycony albo nienasycony rodnik alkilowy o 1 - 6 atomach węgla, który ewentualnie jest podstawiony atomem chloru, grupą OH albo NH2, przy czym gdy R1 i R2 oznacza grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, podstawniki R1 i R2 są ewentualnie przyłączone też do pierścienia w dowolnym położeniu, A oznacza pojedyncze wiązanie albo jedną z grup o wzorach 2-6, przy czym grupy te są zorientowane tak, że atom tlenu przyłączony jest do atomu fosforu związku o wzorze 1, a X oznacza atom tlenu albo
175 607 siarki albo grupę NH, gdy A oznacza pojedyncze wiązanie, albo X oznacza atom tlenu lub siarki, gdy A oznaczajedną z grup o wzorach 2 - 6, y oznacza 0 albo naturalną liczbę 1 - 3, m i n niezależnie od siebie oznaczaj ą 0 albo naturalne liczby pod warunkiem, że m+n=2 - 8, albo ich farmaceutycznie dopuszczalną sól przy czym ilość substancji czynnej wynosi 50 - 250 mg.
Korzystnie środek leczniczy jako pochodną fosfolipidów o wzorze 1 zawiera oktadecylo-( 1,1 -dimetylopiperydynio-4-ylo)-fosforan, oktadecylo-(1,1 -dimetyloperhydroazepinio-4-ylo)-fosforan, erucylo-(1,1-dimetylopiperydynio-4-ylo)-fosforan, i/albo erucylo-(1,l-dimetyloperhydroazepinio-4-ylo)-fosforan.
Najkorzystniej środek leczniczy zawiera jako substancję czynną oktadecylo-( 1,1-dimetylopiperydynio-4-ylo)-fosforan.
Sposób wytwarzania środka leczniczego, charakteryzuje się tym, że nowe pochodne fosfolipidów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza prosty albo rozgałęziony rodnik alkilowy o 10 -24 atomach węgla, który zawiera ewentualnie także jedno do trzech podwójnych i/albo potrójnych wiązan, Rl i R2 niezależnie od siebie oznaczają każdorazowo atom wodoru albo prosty, rozgałęziony, cykliczny nasycony albo nienasycony rodnik alkilowy o 1- 6 atomach węgla, który ewentualnie jest podstawiony atomem chloru, grupą OH albo NH2, przy czym w przypadku gdy R1 i R2 oznacza grupę alkilową o 1 - 6 atomach węgla, podstawniki R1 i R2 są ewentualnie przyłączone też do pierścienia w dowolnym położeniu, A oznacza pojedyncze wiązanie albo jednaz grup o wzorach 2-6, przy czym grupy te są zorientowane tak, że atom tlenu przyłączony jest do atomu fosforu związku o wzorze 1, a X oznacza atom tlenu albo siarki albo grupę NH, gdy A oznacza pojedyncze wiązanie, albo X oznacza atom tlenu lub siarki, gdy A oznacza jednaz grup o wzorach 2 - 6, y oznacza 0 albo naturalną liczbę 1- 3, m i n niezależnie od siebie oznaczają 0 albo naturalne liczby pod warunkiem, że m + n = 2 - 8, ewentualnie ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, korzystnie w ilości 50-250 mg miesza się ze stosowanymi farmaceutycznie nośnikami, środkami pomocniczymi, napełniaczami i rozcieńczalnikami.
Środki lecznicze zawierające nowe pochodne fosfolipidów nadają się do zwalczania nowotworów, chorób spowodowanych pierwotniakami i grzybami zwłaszcza leishmaniozy do leczenia chorób autoagresyjnych, zwłaszcza stwardnienia rozsianego, chorób skóry, zwłaszcza łuszczycy, uszkodzeń szpiku kostnego, spowodowanego cytostatykami i innymi substancjami czynnymi uszkadzającymi szpik kostny oraz do terapii schorzeń spowodowanych wirusem, między innymi do leczenia AIDS.
Rak sutka szczura wywołany DMBA
Samicom szczurzym Sprague-Dawley (Mallegard Breeding Center, DK-4236 Ejby) w wieku 50 dni, podawano doustnie pojedyncządawkę po 20 mg 7,12-dimetylobenz(a)antracenu (DMBA) na zwierzę, rozpuszczonego w 1 ml oliwy z oliwek. Pierwsze guzy pojawiały się po około 1 miesiącu po podaniu DMBA. Ciężar guza określano przez badanie palpacyjne i porównanie z plastelinowymi modelami jak to opisano (Drucrey i in (1)). Określano ciężar modeli i zamieniano go na ciężar guza przy użyciu współczynnika określającego różnicę w ciężarze właściwym tkanki guza i plasteliny. Rzetelność metody sprawdzano z jednej strony przez równoczesne określanie ciężaru 99 osobnych guzów metodąpalpacyjną zaś z drugiej strony przez bezpośrednie ważenie usuniętych guzów. Analiza statystyczna wykazała współczynnik korelacji równy 0,98.
Wszystkie szczury o łącznym ciężarze guzów wynoszącym 1 g, rozdzielono losowo do różnych grup dawkowania i kontroli, po 6 - 7 zwierząt na grupę. Tak więc, gwarantowało to niemal równe rozmieszczenie guzów wykazujących różną latencję, ciężar całkowity i różną liczbę pojedynczych węzłów wśród grup doświadczalnych. Bezpośrednio po randomizacji rozpoczęło się badanie. Badane substancje rozpuszczono w 0,9% roztworze soli i podawano przez zgłębnik do żołądka. Po podaniu ostatniej dawki, zwierzęta obserwowano przez tydzień i rejestrowano ciężar guzów1. Zwierzętom kontrolnym podawano wodę pitną zgodnie ze schematem leczenia. Wyniki podsumowano, zaś wielkość wskaźnika zahamowania wzrostu (WHI) wyrażono w procentach (2).
175 607
W -W
WHI = —--1 x 100 [%] Wc
Gdzie
Wc = średnia różnica ciężaru guza w grupie kontrolnej na początku leczenia Wt = średnia różnica ciężaru guza w grupie leczonej na początku leczenia.
Warunki hodowli:
Wszystkie zwierzęta trzymano w warunkach pozbawionych swoistych patogenów (SPF) ze swobodnym dostępem do wody (zakwaszonej do pH 3) i pożywienia (standardowe pożywienie laboratoryjne Altromin 1324)
Guzy KB u myszy nagich
W badaniu stosowano samice myszy nagich NMRI-nu/nu (Bomholtgard Breeding and Research Center, DK-8680 Ry) w wieku 9 -10 tygodni. Fragmenty ludzkiego nowotworu KB (przeciętna średnica 2 mm) wszczepiono podskórnie w prawy bok. Zwierzęta poddano losowemu rozdzieleniu do grup leczonych i kontroli, po 7 zwierząt do grupy. Leczenie rozpoczęto po stwierdzeniu, że ciężar guza osiągnął 2 g. Ciężar guza określano przez badanie palpacyjne i porównanie z plastelinowymi modelami jak to opisano (Drucrey i in (1)). Określano ciężar modeli i zamieniano go na ciężar guza przy użyciu współczynnika określającego różnicę w ciężarze właściwym tkanki guza i plasteliny. Rzetelność metody sprawdzano z jednej strony przez równoczesne określanie ciężaru 99 osobnych guzów metodą palpacyjną, zaś z drugiej strony przez bezpośrednie ważenie usuniętych guzów. Analiza statystyczna wykazała współczynnik korelacji równy 0,98. Badane substancje rozpuszczono w 0,9% roztworze soli i podawano przez zgłębnik do żołądka, po podaniu ostatniej dawki, zwierzęta obserwowano przez tydzień i rejestrowano ciężar guzów'. Zwierzętom kontrolnym podawano wodę pitną zgodnie ze schematem leczenia. Wyniki podsumowano, zaś wielkość wskaźnika zahamowania wzrostu (WHI) wyrażono w procentach (2).
W -W
WHI = —--L x 100 [%]
W TT c
Gdzie
Wc = średnia różnica ciężaru guza w grupie kontrolnej na początku leczenia Wt = średnia różnica ciężaru guza w grupie leczonej na początku leczenia.
Warunki hodowli:
Wszystkie zwierzęta trzymano w warunkach pozbawionych swoistych patogenów (SPF) ze swobodnym dostępem do wody (zakwaszonej do pH 3) i pożywienia (standardowe pożywienie laboratoryjne Altromin 1324)
Literatura:
(1) H. Druckrey, D. Steinhoff, M. Nakayama, R. Preussmann, K. Anger, Experimental contribution to the dosage problem in the chemotherapy of cancer diseases and to the mode of action of endoxan, Dtsch. Med. Wschr. 88:651 (1963).
(2) R. Voegeli, C. Echarti, H. - R. Maurer, J. Stekar, P. Hilgard, C. Unger, Selective cytostatic activity ofHexadecylphosphocholin against tumor cells in vivo screening . system for phospholipid analogues, Int. J. Oncol. 2, 161, (1993).
Dane farmakologiczne
Przykład Nr Dawka (mg/kg) DMBA (G.I.I. %) KB (G.I.I. %)
1 2 3 4
1 1x511 103
4 x 100 119
175 607 cd.
1 2 3 4
14x31.6 108
28x68.1 137
8 4x 100 125
8 2x316 100
10 2x3516 99
13 1x511 145
14x46.4 129
17 2x 100 90
20 4x 100 99
21 4x 100 116
2x316 106
22 4x 100 105
2x383 102
24 2x215 108
25 2x316 110
G.I.I. = wskaźnik zahamowania wzrostu (Growth Inhibition Index) (> 100 = regresja guza)
Przykład I. Określenie według nomenklatury IUPAC
Wodorotlenek 4-(((oktadecyloksy)hydroksyfosfenyl)oksy)-1,1 -dimetylopiperydyniowy, sól wewnętrzna
Nazwa skrótowa:
Oktadecylo-(1,1-dimetylopiperydynio-4-ylo)-fosforan C25H52NO4P (461,66) x 1/2 H20
Wariant A wytwarzania:
10,3 ml (0,11 mola) tlenochlorku fosforu umieszcza się w 100 ml chloroformu i ochładza do temperatury 5-10°C. W ciągu 30 minut wkrapla się podczas mieszania 27,0 g (0,10 mola) 1 oktadekanolu rozpuszczonego w 100 ml chloroformu i 35 ml pirydyny. Po 30 minutach dodatkowego mieszania w temperaturze 5 - 10°C dodaje się w jednej porcji 39,1 g (0,13 mola) tozylanu 4-hydroksy-1,1-dimetylopiperydyniowego. Po dodaniu 40 ml pirydyny i 30 ml dimetyloformamidu miesza się przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Potem hydrolizuje się przy użyciu 15 ml wody, miesza dalej przez 30 minut i fazę organiczną przemywa stosując po 200 ml układu woda/metanol (1:1), układu 3% Na2CO4) metanol (1:1) i następnie układem woda/metanol (1:1). Fazę organiczną zatęża się, pozostałość rozpuszcza na ciepło w 300 ml etanolu i po ochłodzeniu sączy. Przesącz miesza się z 80 g jonitu Amberlite MB3, sączy i zatęża. Pozostałość przekrystalizowuje się z 300 ml metyloetyloketonu, odsącza na nuczy i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem nad P2O5.
175 607
Wydajność: 4,71 g (10%)
Analiza elementarna:
C H N
obliczono: 65,26% 11,63% 2,62%
znaleziono: 64,38% 11,61% 2,73%
65,04% 11,80% 2,78%
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol) 1 molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,17 (1-butanol/lodowaty kwas octowy/woda 40:10:10) - Rf = 0,12
Temperatura topnienia: 270 - 271°C (rozkład)
Wariant B wytwarzania:
20.1 m; (0,22 mola) tlenochlorku fosforu umieszcza się w 100 ml chlorku metylenu, ochładza do temperatury 5-10°C i podczas mieszania dodaj e się w ciągu 30 minut roztwór 54,1 g (0,20 mola) oktadekanolu w 400 ml chlorku metylenu i 70,5 ml pirydyny. Miesza dalej w ciągu 1 godziny, po czym wkrapla się 29,9 g (0,26 mola) 4-hydroksy- 1 -metylopiperydyny w 80 ml pirydyny. . Po 3 godzinach mieszania w temperaturze 10°C hydrolizuje się podczas chłodzenia lodem przy użyciu 30 ml wody i miesza dalej przez 1 godzinę. Fazę organiczną przemywa się porcjami po 200 ml układu woda/metanol (1:1), 3% kwas solny/metanol (1:1) i układu woda/metanol (1:1). Fazę organiczną suszy się nadNa2SO_4 zatęża aż do zmętnienia i zadaje 11 metyloetyloketonu. Otrzymane kryształy przekrystalizowuje się z 1 lmetyloetyloketonu, odsącza na nuczy i suszy nad P2O5 pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 54,1 g (60%) oktadecylo-(1-metylopiperydynio-4-ylo)-fosforanu
98.1 g (0,22 mola) oktadecylo-(1-metylopiperydynio-4-ylo)-fosforanu zawiesza się w 500 ml absolutnego etanolu i ogrzewa do wrzenia. Przy orosieniu dodaje się w ciągu 2 godzin w ośmiu porcjach na przemian łącznie 71,8 g (0,39 mola) p-toluenosulfonianu metylu i 26,5 g (0,19 mola) węglanu potasu. Po zakończonym dodawaniu ogrzewa się jeszcze przez godzinę przy orosieniu. Po ochłodzeniu odsącza się, przesącz zatęża aż do połowy i roztwór zadaje 150 g wilgotnego jonitu Amberlite MB3. Po dwu godzinach mieszania sączy się przez układ ziemia okrzemkowa/aktywowany węgiel, przesącz zatęża i krystalizuje przy dodaniu acetonu. Placek filtracyjny przekrystalizowuje się z metyloetyloketonu i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem nad P2O5.
Wydajność: 46,1 g (46%) oktadecylo-(1,1-dimetylopiperydynio-4-ylo)-fosforanu.
Analiza elementarna:
C H N obliczono: 65,26% 11,63% 2,62% znaleziono: 65,18% 11,62% 2,68%
65,07% 11,71% 2,70%
Temperatura topnienia: 271 - 272°C (rozkład)
Przykład Π. Heksadecylo-piperydynio-4-ylo-fosforan C21H44NO4P (405,558)
7,1 ml (77 mmoli) tlenochlorku fosforu rozpuszcza się w 50 ml suchego tetrahydrofuranu i po ochłodzeniu do temperatury 5-10°C wkrapla się podczas mieszania roztwór 17 g (70 mmoli) heksadekanolu i 48 ml trietyloaminy w 150 ml tetrahydrofuranu. Po zakończonym dodawaniu miesza się dalej przez 30 minut w łaźni lodowej i następnie pozwala dojść do temperatury pokoj owej. 10,1 g (100 mmoli) 4-piperydynolu rozpuszcza się w 100 ml tetrahydrofuranu, miesza z 17 ml trietyloaminy i wkrapla podczas mieszania do roztworu reakcyjnego w taki sposób, żeby temperatura nie przekroczyła 40°C. Po zakończonym dodawaniu utrzymuje się mieszaninę reakcyjnąprzez godzinę w stanie wrzenia przy orosieniu. Jeszcze gorący roztwór odsącza się od chlorku trietyloamoniowego i po ochłodzeniu wlewa podczas mieszania do mieszaniny lód-2 molowy kwas solny. Produkt wytrącony przy ochłodzeniu w lodówce rozprowadza się w chlorku metylenu, suszy nad MgSO4 i po zatężeniu chromatografuje na żelu krzemionkowym stosując układ
175 607 chlorek metylenu/metanol/ 25% amoniak (70:30:5)). Frakcje zawierające produkt łączy się i zatęża. Po przekrystalizowaniu z metanolu suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem nad P205.
Wydajność: 10,0 g (35%)
Analiza elementarna:
C H N
obliczono: 6249% 10,94% 3,45%
znaleziono: 65,15% 1144% 3,54%
62,41% 11,19% 3,34%
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/25% amoniak 70:20:10) - R-= 0,42 (1-butanol/lodowaty kwas octowy/woda 40:10:10) - Rf = 0,33
Przykład III. Heksadecylo-(1.1-dimetylopiperydynio-4-ylo)-fosforan
C25H52NO4P (461,64) x H2O
5,7 g (14 mmoli) heksadecylo-piperydynio-4-ylo-fosforanu rozpuszcza się w 100 ml metanolu i miesza z 11,6 g (84 mmoli) węglanu potasu. Podczas dobrego mieszania wkrapla się w ciągu 30 minut 4,0 ml (42 mmole) siarczanu dimetylowego. Całość miesza się dalej przez 4 godziny w temperaturze 40°C, po ochłodzeniu sączy i zatęża. Pozostałość ekstrahuje się na ciepło acetonem i po odsączeniu pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszcza się w 100 ml 96% etanolu. Dodaje się 15 g jonitu Amberlite MB3 i miesza przez 3 godziny. Po odsączeniu zatęża się i przekrystalizowuje dwukrotnie z metyloetyloketonu i suszy nad P2O5 pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 3,70 g (61%)
Analiza elementarna:
C H N
obliczono: 6147% 11,16% 3,10%
znaleziono: 60,83% 11,14% 2,99%
60,92% 11,26% 3,00%
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/25% amoniak 70:20:10) - R-= 0,28 (1 -butanol/lodowaty kwas octowy/woda 40:10:10) - Rf = 0,13
Temperatura topnienia: 230°C (rozkład)
Przykład IV. Erucylo-(1,1-dimetylopiperydymo-4-ylo)-fosforan
C29H58NO4P (515,765) x H20
10,3 ml (0,11 mola) tlenochlorku fosforu umieszcza się w 50 ml chloroformu i zadaje przez wkraplanie roztworem 32,5 g (0,10 mola) alkoholu erucylowego i 32 ml pirydyny w 100 ml chloroformu w temperaturze 5 - 10°C. Miesza się dalej przez pół godziny, po czym dodaje w jednej porcj i 39,1 g (0,13 mola) tozylanu 4-hydroksy-1,1 -dimetylopiperydyniowego. Po wkropleniu 40 ml pirydyny pozwala się dojść do temperatury pokojowej i miesza przez 3 godziny. Potem hydrolizuje się przy użyciu 15 ml wody, miesza dalej przez pół godziny i przemywa stosując po 100 ml układu woda/metanol (1:1), układu 3% roztwór węglanu sodu/metanol (1:1), układu 3% kwas cytrynowy/metanol (1:1) i układu woda/metanol (1:1). Pozostałość otrzymanąpo zatężeniu fazy organicznej ekstrahuje się na ciepło acetonem i następnie rozpuszcza w 150 ml 96% etanolu. Roztwór ten miesza się przez 3 godziny z 20 g jonitu Amberlite MB3 i sączy w celu zklarowania przez ziemię okrzemkową. Po zatężeniu chromatografuje się na żelu krzemionkowym stosując układ chloroform/metanol/25% amoniak 70:40:10. Frakcje zawierające produkt łączy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha.
Wydajność: 4,4 g (9%)
Analiza elementarna:
C H N
obliczono: 65,26% 11^63% 2,62%
znaleziono: 64,38% 11161% 2,73%
65,04% 11,80% 2,78%
Chromatogram cienkowarstwowy: (chlorofbrm/metanol/1-molowy octan sodu w 25 amoniaku 70:20:10) -Rf=0,30
175 607
Przykład V. Heksadecylo-(1,1-dimetylopiperydynio-3-ylo)-fosforan
C23H48NO4P (433,616) x H2O
10,3 ml (0,11 mola) tlenochlorku fosforu umieszcza się w 50 ml chloroformu i ochładza do temperatury 0 - 10°C. 24,2 g (0,10 mola) n-heksadekanolu rozpuszcza się w 100 ml chloroformu, dodaje 32 ml pirydyny i w ciągu godziny podczas chłodzenia lodem wkrapla się do roztworu tlenochlorku fosforu. Miesza się dalej przez pół godziny, po czym dodaje się w jednej porcji 39,2 g (0,13 mola) tozylanu 3-hydroksy-1,1-dimetylopiperydyniowego i wkrapla w temperaturze pokoj owej w ciągu 15 minut 40 ml pirydyny. Miesza się przez 16 godzin w temperaturze pokoj owej, następnie hydrolizuje przy użyciu 15 ml wody, miesza przez pół godziny i przemywa stosując po 100 ml układu woda/metanol (1:1), układu 3% roztwór węglanu sodu/metanol (1:1), układu 3% kwas cytrynowy/metanol (1:1) i układu woda/metanol (1:1). Fazę organiczną suszy się nad Na2S0.4 i zatęża. Pozostałość rozpuszcza się w 150 ml 96% etanolu, sączy i przesącz miesza z jonitem Amberlite MB3. Po odsączeniu jonitu zatęża się, pozostałość doprowadza do krystalizacji za pomocą acetonu i po odsączeniu pod zmniejszonym ciśnieniem suszy się nadP2O5 pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność 13,5 g (31%)
Analiza elementarna:
C H N
obliczono: 61,17% 11,16% 3,10%
znaleziono: 60,78% 11,-41% 2,87%
60,85% 11,31% 2,86%
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/1 molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,37
Przykład VI. Oktadecylo-(1,1-dimetylopiperydynio-3-ylo)-fosforan
C25H52NO4P (461,679) x 1/2 H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 10,3 ml (0,11 mola tlenochlorku- fosforu, 27,0 g (0,10 mola) oktadekanolu, 32 - 40 ml pirydyny i 39,2 g (0,13 mola) tozylanu 3-hydroksy-1,1 -dimetylopiperydyniowego.
Wydajność: 18,7 g (40%)
Analiza elementarna:
C H N
obliczono: 63,80% 11,35% 2,98%
znaleziono: 62^,2^^% 11,72% 2,63%
63,61% 1198% 2,61%
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/1 molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,35
Przykład VII. Heksadecylo-(1,1-dimetylopiperydynio-2-ylo)-metylo-fosforan
C24H5()NO4P (447,643) x 1/2 H^O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 10,3 ml (0,11 mola tlenochlorku fosforu, 24,2 g (0,10 mola) heksadekanolu, 32 - 40 ml pirydyny i 41,0 g (0,13 mola) tozylanu 2-hydroksymetylo-1,1 -dimetylopiperydyniowego.
Wydajność: 22,9 g (51%)
Analiza elementarna:
C H N
obliczono: 63,13% 11,:26% 3,07%
znaleziono: 11,73% 3,04%
63,75% 11,71% 3,04%
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/1 molowy roztwór octanu sodu w
25% amoniaku 70:40:10) Rf = 0,47
175 607
Przykład VIII. Oktadecylo-(1,1-dimetylopiperydynio-2-ylo)-metylo-f'osforan
C26H54NO4P (475,697) x 1/2 H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 10,3 ml (0,11 mola) tlenochlorku fosforu, 27,0 g (0,10 mola) oktadekanolu, 32 - 40 ml pirydyny i 41,0 g (0,13 mola) tozylanu 2-hydroksymetylo-1,1 -dimetylopiperydyniowego.
Wydajność: 23,9 g (50%)
Analiza elementarna:
C H N
obliczono: 64,43% 11,-44% 2,89%
znaleziono: 64,50% 11,61% 2,67%
64,11% 11,49% 2,77%
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/1-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,47
Przykład IX. Heksadecylo-(1,1-dimetylopiperydynio-3-ylo)-metylo-fosforan
C24H5()NO4P (447,643) x 1 H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 10,3 ml (0,11 mola) tlenochlorku fosforu, 24,2 g (0,10 mola) heksadekanolu, 32 - 40 ml pirydyny i 41,0 g (0,13 mola) tozylanu 3-hydroksymetylo-1,1 -dimetylopiperydyniowego.
Wydajność: 17.2 g (39%)
Analiza elementarna:
C H N
obliczono: 61,91% 11,26% 3,01%
znaleziono: 62,32% 12,21% 2,86%
61,79% 11,96% 2,98%
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/1-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,29
Przykład X. Oktadecylo-(1,1-dimetylopiperydynio-3-ylo)-metylo-fosforan
C26H54NO4P (475,697) x H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 10,3 ml (0,11 mola) tlenochlorku fosforu, 27,0 g (0,10 mola) oktadekanolu, 32 - 40 ml pirydyny i 41.0 g (0,13 mola) tozylanu 3-hydroksymetylo-1,1 -dimetylopiperydyniowego.
Wydajność: 16,7 g (35%)
Analiza elementarna:
C H N
obliczono: 63,25% 11,43% 2,84%
znaleziono: 62,98% 12,21% 2,76%
63,67% 12,47% 2,80%
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/1-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,30
Przykład XI. Tetradecy lo-( 1, 1-dimetyloheksahydroazepinio-4-ylo)-fbsforan
C22H46NO4P (419,54) xH2j
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 9,6 g (45 mmoli) tetradekanolu, 4,6 ml (50 mmoli) tlenochlorku fosforu, 10 - 20 ml pirydyny i 21,3 g (67,5 mmoli) tozylanu hydroksy-1,1 -dimetyloheksahydroazepiniowego.
Oczyszczanie przez chromatografię równowagową na żelu krzemionkowym przy użyciu układu chlorek metylenu/metanol/25% amoniak 70:40:10.
Wydajność: 2,70 g (15%)
Analiza elementarna:
C H N
obliczono: 60,40% 11,05% 3,20%
znaleziono: 60,47% 11,129% 3,63%
60,78% 11,52% 3,68%
175 607
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/1-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,30 (1-butanol/lodowaty kwas octowy/woda 40:10:10) Rf = 0,08
Przykład XII. Heksadecylo-(1,1-dimetyloheksahydroazepinio-4-ylo)-fosforan
C24H48NO4P (445,62)
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 10,8 g (45 mmoli) heksadekanolu, 4,6 ml (50 mmoli) tlenochlorku fosforu, 10 - 20 ml pirydyny i 21,3 g (67,5 mmoli) tozylanu 4-hydroksy-1,1 -dimetyloheksahydroazepiniowego.
Oczyszczanie przez chromatografię równowagową na żelu krzemionkowym przy użyciu układu chlorek metylenu/metanol/25% amoniak 70:30:10.
Wydajność: 5,0 g (25%)
Analiza elementarna:
C H N
obliczono: 64,69% 10,86% 3,14%
znaleziono: 63,90% l^/o 3,22%
64,08% 11,59% 3,24%
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/25% amoniak 80:25:5) - Rf= 0,10 (1-butanol/lodowaty kwas octowy/woda 40:10:10) - Rf = 0,10
Temperatura topnienia: > 250°C (rozkład)
Przykład ΧΠΙ. Oktadecylo-(1,1-dimetyloheksahydroazepinio-4-ylo)-fosforan
C26H54NO4P (475,695) x 1/2 H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 12,1 g (45 mmoli) oktadekanolu, 4,6 ml (50 mmoli) tlenochlorku fosforu, 10 - 20 ml pirydyny i 21,3 g (67,5 mmoli) tozylanu 4-hydroksy-1,1 -dimetyloheksahydroazepiniowego.
Oczyszczanie przez chromatografię równowagową na żelu krzemionkowym przy użyciu układu chlorek metylenu/metanol/25% amoniak 70:30:10.
Wydajność: 5,5 g (26%)
Analiza elementarna:
C H N
obliczono: 64,43% 11,44% 2,89%
znaleziono: 64,54% 11,64% 2,82%
64,66% 11,58% 2,64%
Chromatogram cienkowarstwowy: (chlorofonn/metanol/1-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf - 0,22
Temperatura topnienia: > 250°C (rozkład)
Przykład XIV. cis-Δ 9-oktadecenylo-( 1,1 -dimetyloheksahydroazepinio-4-ylo)-fosforan
C26H52NO4P (473,679) x H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 12,1 g (45 mmoli) cis-/Y9-oktadecenolu, 4,6 ml (50 mmoli) tlenochlorku fosforu, 10 - 20 ml pirydyny i 21,3 g (67,5 mmoli) tozylanu 4-hydroksy-1,1 -dimetyloheksahydroazepiniowego.
Oczyszczanie przez chromatografię równowagową na żelu krzemionkowym przy użyciu układu chlorek metylenu/metanol/25% amoniak 70:30:10.
Wydajność: 4,5 g (21%)
Analiza elementarna:
C H N
obliczono: 63,51% 2,85%
znaleziono: ' 64,05% 111,2% 3,10%
63,80% 11,06% 3,06%
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/25% amoniak 70:40:10) Rt-= 0,28 (1-butanol/lodowaty kwas octowy/woda 40:10:10) Rf = 0,10
175 607
Przykład XV. Eikozylo-(1,1-dimetyloheksahydroazepinio-4-ylo)-fosforan
C28H58NO4P (503,754) x H2O
Wytwarzanie analogiczne do przykładu V z 13,4 g (45 mmoli) eikozanolu, 4,6 ml (50 mmoli) tlenochlorku fosforu, 10 - 20 ml pirydyny i 21,3 g (67,5 mmoli) tozylanu 4-hydroksy-1,1 -dimetyloheksahydroazepiniowego.
Oczyszczanie przez chromatografię równowagową na żelu krzemionkowym przy użyciu układu chlorek metylenu/metanol/25% amoniak 70:30:10.
Wydajność: 5,7 g (25%)
Analiza elementarna:
C H N
obliczono: 64,46% 11,59% 2,68%
znaleziono: 63,51% 11,48% 2,95%
64,00% 11,79% 2,91%
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/25% amoniak 70:40:10) - Rf = 0,12
Przykład XVI. Erucylo-(1,1-dimetyloheksahydroazepinio-4-ylo)-fosforan
C30H60NO4P (529,789) x H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 16,2 g (50 mmoli) alkoholu erucylowego, 5,1 ml (55 mmoli) tlenochlorku fosforu, 18 - 30 ml pirydyny i 20,5 g (65 mmoli) tozylanu 4-hydroksy-1,1 -dimetyloheksahydroazepioniowego.
Oczyszczanie przez chromatografię równowagową na żelu krzemionkowym przy użyciu układu chlorek metylenu/metanol/25% amoniak 70:30:10.
Wydajność: 4,1 g (15%0
Analiza elementarna:
C H N
obliczono: 65,78% 1141% 2,56%
znaleziono: 65,76% 12,01% 2,97%
65,82% 11,63% 2,96%
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol 1-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,30
Przykład XVII. Oktadecylo-GJ-dimetylopirolidynio^-ylo^fosforan
C23H50NO4P (447,643) x 1/2 H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 3,25 g (12 mmoli) oktadekanolu, 1,21 ml (13 mmoli) tlenochlorku fosforu, 3,7 - 4,8 ml pirydyny i 4,31 g (15 mmoli) tozylanu hydroksy-1,1-dimetylopirolidyniowego. Oczyszczanie surowego produktu prowadzi się przez rozpuszczenie go w 96% etanolu i potraktowanie jonitem Amberlite MB3.
Wydajność: 1,31 g (25%)
Analiza elementarna:
C H N
obliczono: 63,13% 11,26% 3,07%
znaleziono: 62,99% 11,28% 2,80%
62,74% 11,127% 2,89%
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/1-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,25
Przykład XVIII. Heksadecylo-2-(1,1-dimetylopirolidynio-2-ylo)-etylo-fosforan
C24H50NO4P (447,643) x H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 9,21 g (38 mmoli) heksadekanolu, 3,9 ml (42 mmoli) tlenochlorku fosforu, 13 -16 ml pirydyny i 15,8 g (50 mmoli) tozylanu 2-(2-hydroksyetylo)-1,1 -dimetylopirolidyniowego.
Oczyszczanie prowadzi się przez rozpuszczenie produktu w 96% etanolu i potraktowanie jonitem Amberlite MB3.
Wydajność: 6,0 g (35%)
175 607
Analiza elementarna:
C H N
obliczono: 61,91% 11,26% 3,01%
znaleziono: 61,82% 11,69% 3,21%
61,93% 11,86% 3,28%
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol 1-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,38
Przykład XIX. Oktadecylo-2-(1,1-dimetylopirolidymo-2-ylo)-etylo-fosforan
C25H54NO4P (475,697) x 1/2 H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 10,3 g (38 mmoli) oktadekanolu, 3,9 ml (42 mmoli) tlenochlorku fosforu, 13 -16 ml pirydyny i 15,8 g (50 mmoli) tozylanu 2-(2-hydroksyetylo)-1,1 -dimetylopirolidyniowego.
Oczyszcza się przez rozpuszczenie produktu w 96% etanolu i potraktowanie jonitem Amberlite MB3.
Wydajność: 7,8 g (43%)
Analiza elementarna:
C H N
obliczono: 64,43% 11,44% 2,89%
znaleziono: 64,69% 11,77% 2,64%
64,84% 11,88% 2,69%
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/1-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,35
Przykład XX. Heksadecylo-(1,1-dimetylopirolidynio-2-ylo)-metylo-fosforan
C23H48NO4P (433,616) x 1/2 H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 9,21 g (38 mmoli) heksadekanolu, 3,9 ml (42 mmoli) tlenochlorku fosforu, 13 - 16 ml pirydyny i 15,1 g (50 mmoli) tozylanu 2-hydroksymetylo-1,1 -dimetylopirolidyniowego.
Oczyszczanie produktu prowadzi się przez rozpuszczenie go w 96% etanolu i potraktowanie jonitem Amberlite MB3.
Wydajność: 8,3 g (51%)
Analiza elementarna:
C H N
obliczono: 62,41% 11,16% 3,16%
znaleziono: 62,09% 11,48% 3,01%
62,25% 11,66% 3,09%
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/1-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,33
Przykład XXI. Oktadecylo-(1,1-dimetylopirolidynio-2-ylo)-metylo-fosforan
C25H52NO4P (461,67) x 1/2 H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 10,3 g (38 mmoli) oktadekanolu, 3,9 ml (42 mmoli) tlenochlorku fosforu, 13 -16 ml pirydyny i 15,1 g (50 mmoli) tozylanu 2-hydroksymetylo-1,1 -dimetylopirolidyniowego.
Oczyszczanie produktu prowadzi się przez rozpuszczenie go w 96% etanolu i potraktowanie jonitem Amberlite MB3.
Wydajność: 9,0 g (52%)
Analiza elementarna:
C H N
obliczono: 63,80% 11,35% 2,98%
znaleziono: 63,13% 11,57% 2,84%
63,55% 11,66% 2,82%
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/1-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) Rf = 0,35
175 607
Przykład XXII. Heksadecylo-(1-metylochinuklidynio-3-ylo)-fosforan
C24H48NO4P (445,64) x 1,5 H2O
2,7 ml (30 mmoli) tlenochlorku fosforu rozpuszcza się w 25 ml chloroformu, ochładza się do temperatury 5 - 10°C i do tego wkrapla się w ciągu godziny roztwór 6,4 g (26 mmoli) heksadekanolu i 10 ml pirydyny w 50 ml chloroformu. Miesza dalej przez pół godziny w temperaturze pokojowej, po czym dodaje roztwór 4,5 g (35 mmoli) 3-hydroksychi.nuklidyny i 5 ml pirydyny w 10 ml chloroformu. Po 5 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej hydrolizuje się przy użyciu 15 ml wody i miesza dalej przez pół godziny. Następnie przemywa się mieszaninę reakcyjną dwukrotnie stosując po 100 ml układu woda/metanol (1:1) i fazę organicznązatęża do sucha po uprzednim wysuszeniu nad MgSO4. Pozostałość chromatografuje się następnie na żelu krzemionkowym stosując układ chlorek metylenu/metanol 80:25 i potem układ chlorek metylenu/metanol /25% amoniak 80:25:5. Frakcje zawierające produkt łączy się, zatęża do sucha i w celu krystalizacji zadaje acetonem. Suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem nad P2O5.
Wydajność: 4,95 g (44%) heksadecylo-(chinuklidynio-3-ylo)-fosforanu
4,95 g (11,5 mmoli) heksadecylo-(chinuklidynio-3-ylo)-fosforanu rozpuszcza się w 30 ml metanolu z 13,7 g (69 mmoli) węglanu potasu, 8,5 ml wody i podczas dobrego mieszania wkrapla się roztwór 3,3 ml (35 mmoli) siarczanu dimetylowego w 5 ml metanolu. Miesza się przez 14 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza nieorganiczne sole, przesącz zatęża do sucha i pozostałość rozprowadza w chlorku metylenu. Po przesączeniu chromatografuje się na żelu krzemionkowym stosuj ąc układ chlorek metylenu/metanol/25% amoniak 70:30:10. Łączy się frakcje zawierające produkt, zatęża do sucha i w celu krystalizacji miesza z acetonem. Suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem nad P2O5.
Wydajność: 2,7 g (49%)
Analiza elementarna:
C H N
obliczono: 60,99% 10,88% 2,99%
znaleziono: 61,38% 11,04% 3,29%
61,46% 11,22% 3,25%
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/25% amoniak 70:40:10) - Rf = 0,44
Przykład XXIII. Oktadecylo-(1-metylochinuklidynio-3-ylo)-fosforan
C26H52NO4P (473,68) x 2 H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 18,3 g (67,5 mmoli) oktadekanolu, 7,0 ml (75 mmoli) tlenochlorku fosforu, 18 - 20 ml pirydyny i 28,3 g (90 mmoli) tozylanu 3-hydroksy-1 -metylochinuklidyniowego
Oczyszczanie produktu prowadzi się przez rozpuszczenie go w 96% etanolu i potraktowanie jonitem Amberlite MB3.
Wydajność: 18,4 g (57%)
Analiza elementarna:
C H N
obliczono: 61,27% 11,07% 2,75%
znaleziono: 61,27% 10,91% 2,45%
61,95% 11,:23% 2,51%
Chromatogram cienkowarstwowy: chloroform/metanol/1 -molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,37 (1 -butanol/lodowaty kwas octowy/woda 40:10:10) - Rf = 0,13
Przykład XXIV. Heksadecylo-(1,1-dimetylotropanio-4-ylo)-fosforan
C25H50NO4P (459,654) x H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 12,1 g (50 mmoli) heksadekanolu,
5,1 ml (55 mmoli) tlenochlorku fosforu, 17 - 40 ml pirydyny i 21,3 g (65 mmoli) tozylanu 4-hydroksy-1,1 -dimetylotropaniowego.
Oczyszczanie · prowadzi się przez rozpuszczenie produktu w 96% etanolu, potraktowanie jonitem Amberlite MB3 i przekrystalizowanie z acetonu.
175 607
Wydajność: 11,3 g (49%)
Analiza elementarna: C H N
obliczono: 62,86% 10,97% 2,93%
znaleziono: 62,45% 11,52% 2,82%
62,58% 11,52% 2,75%
Chromatogram cienkowarstwowy: (chlorbform./metanbl/1-molbwy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,28
Przykład XXV. Oktadecylo-(1,1-dimetylotropanio-4-ylo)-fosforan
C2Ą4NO4P (487,708)
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 13,5 g (50 mmoli) oktadecanolu, 5,1 ml (55 mmoli) tlenochlorku fosforu, 17 - 20 ml pirydyny i 21,3 g (65 mmoli) tozylanu 4-hydroksy- 1,1 -dimetylotropaniowego.
Oczyszczanie produktu prowadzi się przez rozpuszczenie go w 96% etanolu i potraktowanie jonitem Amberlite MB3.
Wydajność: 10,7 g (44%)
Analiza elementarna:
C H N
obliczono: 66,49% 11,16% 2,87%
znaleziono: 65,72% 11,48% 2,64%
66,27% 11,78% 2,65%
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanolT-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,22
Przykład XXVI. Wytwarzanie tabletek 500 g substancji czynnej według przykładu I, 500 g skrobi kukurydzianej i 40 g wysokorozproszonego tlenku krzemu przesiewa się i miesza w odpowiednim mieszalniku w czasie 20 minut. Mieszaninę granuluj e się z 220 g wody przez podanie na sito o wielkości otworów 2,5 mm i suszenie w suszarce sitowej w temperaturze 40°C w czasie 85 minut. Tak otrzymany granulat przesiewa się razem z 620 g skrobi kukurydzianej, 400 g mikrokrystalicznej celulozy, 400 g wodorofosforanu wapnia i 10 g wysoko rozproszonego tlenku krzemu i miesza w czasie 30 minut. Następnie dodaje się 10 g stearynianu magnezu i jeszcze miesza przez 5 minut. Tak otrzymanąmasę sprasowuje się na tabletki o ciężarze 250 mg. Tabletka zawiera 50 mg substancji czynnej.
Przykład XXVII. Wytwarzanie rozpuszczalnych w soku żołądkowym powlekanych tabletek.
Do 400 g podgrzanej wody dodaje się przy mieszaniu 31,25 glikolu polietylenowego/600 i 75 g hydroksypro^^lome^locelulozy i rozpuszcza się w odpowiednim naczyniu, homogenizuje się 93,2 g wody razem z 0,63 g ditlenkiem tytanu. Następnie obie ciecze po ochłodzeniu do temperatury pokojowej miesza się razem. Wytworzoną zawiesinę natryskuje się na 2500 g rdzeni tabletek (wytworzonych w przykładzie XXVI). Wytworzona w ten sposób powleczona tabletka waży 256 mg i zawiera 50 mg substancji czynnej według przykładu 1.
W taki sam albo podobny sposób można wytworzyć środki farmaceutyczne - tabletki zawierające inne tu opisane substancje czynne.
175 607
WZÓR 1
-ch2-ch2-ch2-oWZÓR 2
-ch2-ch2-oWZÓR 3
175 607
CH,-CH-0L I
CH,
WZÓR 4
-s-(ch2)8-o
-(CH2)q-0WZÓR 5
-ch-ch-ch2-o1 h2c :o
CH·
WZÓR 6
-Χ-Α-Η
WZÓR 7
175 607
WZÓR 8
H0-(CH2)y-CH:
lCH2)m. -(CH2)n :N-R'
WZÓR 9
R
R1 (O)n-P-OCH2CH2N-R ó‘R
WZÓR 10
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 4,00 zł

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Środek leczniczy zawieraj ący substancję czynną i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, środek pomocniczy, napełniacze i rozcieńczalniki, znamienny tym, że jako substancję czynnązawiera pochodne fosfolipidów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza prosty albo rozgałęziony rodnik alkilowy o 10 - 24 atomach węgla, który zawiera ewentualnie także jedno do trzech podwójnych i/albo potrójnych wiązań, R1 i R2 niezależnie od siebie oznacząjąkażdorazowo atom wodoru albo prosty, rozgałęziony, cykliczny nasycony albo nienasycony rodnik alkilowy o 1 - 6 atomach węgla, który ewentualnie jest podstawiony atomem chloru, grupą OH albo NH2, przy czym gdy R1 i R2 oznacza grupę alkilowąo 1-6 atomach węgla, podstawniki R1 i R2 są ewentualnie przyłączone też do pierścienia w dowolnym położeniu, A oznacza pojedyncze wiązanie albo jedną z grup o wzorach 2-6, przy czym grupy te są zorientowane tak, że atom tlenu przyłączony jest do atomu fosforu związku o wzorze 1, a X oznacza atom tlenu albo siarki albo grupę NH, gdy A oznacza pojedyncze wiązanie, albo X oznacza atom tlenu lub siarki, gdy A oznaczajedną z grup o wzorach 2 - 6, y oznacza 0 lub naturalną liczbę 1 - 3, m i n niezależnie od siebie oznaczająO albo naturalne liczby pod warunkiem, że m+n = 2 - 8, albo ich farmaceutycznie dopuszczalną sól, przy czym ilość substancji czynnej wynosi 50 - 250 mg.
  2. 2. Środek leczniczy według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera oktadecylo-(1,1 -dimetylopiperydynio-4-ylo)-fosforan, oktadecylo-( 1,1 -dimetyloperhydroazepinio-4-ylo)-fosforan, erucylo-(1,1-dimetylopiperydynio-4-ylo)-fosforan, i/albo erucylo-(1,1 -dimetyloperhydroazepinio-4-ylo)-fosforan.
  3. 3. Środek leczniczy według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję czynnązawiera oktadecylo-(1,1 -dimetylopiperydynio-4-ylo)-fosforan.
  4. 4. Sposób wytwarzania środka leczniczego, znamienny tym, że pochodne fosfolipidów o wzorze o ogólnym 1, w którym R oznacza prosty albo rozgałęziony rodnik alkilowy o 10 - 24 atomach węgla, który zawiera ewentualnie także jedno do trzech podwójnych i/albo potrójnych wiązań, R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają każdorazowo atom wodoru albo prosty, rozgałęziony, cykliczny nasycony albo nienasycony rodnik alkilowy o 1 - 6 atomach węgla, który ewentualnie jest podstawiony atomem chloru, grupą OH albo NH2, przy czym w przypadku gdy R1 i R2 oznacza grupę alkilową o 1 - 6 atomach węgla, podstawniki R1 i R2 są ewentualnie przyłączone też do pierścienia w dowolnym położeniu, A oznacza pojedyncze wiązanie albo jednąz grup o wzorach 2-6, przy czym grupy te są zorientowane tak, że atom tlenu przyłączony j est do atomu fosforu związku o wzorze 1, a X oznacza atom tlenu albo siarki albo grupę NH, gdy A oznacza pojedyncze wiązanie, albo X oznacza atom tlenu lub siarki, gdy A oznacza jedną z grup o wzorach 2 - 6, y oznacza 0 albo naturalnąliczbę 1- 3, m i n niezależnie od siebie oznaczają 0 albo naturalne liczby pod warunkiem, że m + n = 2 - 8, ewentualnie ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, korzystnie w ilości 50-250 mg miesza się ze stosowanymi farmaceutycznie nośnikami, środkami pomocniczymi, napełniaczami i rozcieńczalnikami.
PL93318680A 1992-07-11 1993-07-08 Środek leczniczy zawierający pochodne fosfolipidów oraz sposób wytwarzania środka leczniczego zawierającego pochodne fosfolipidów PL175607B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4222910A DE4222910A1 (de) 1992-07-11 1992-07-11 Neue Phospholipidderivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL175607B1 true PL175607B1 (pl) 1999-01-29

Family

ID=6463031

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93299624A PL173388B1 (pl) 1992-07-11 1993-07-08 Nowe pochodne fosfolipidów i sposób ich wytwarzania
PL93318680A PL175607B1 (pl) 1992-07-11 1993-07-08 Środek leczniczy zawierający pochodne fosfolipidów oraz sposób wytwarzania środka leczniczego zawierającego pochodne fosfolipidów
PL93318679A PL177811B1 (pl) 1992-07-11 1993-07-08 Sposób oczyszczania nowych pochodnych fosfolipidów

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93299624A PL173388B1 (pl) 1992-07-11 1993-07-08 Nowe pochodne fosfolipidów i sposób ich wytwarzania

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93318679A PL177811B1 (pl) 1992-07-11 1993-07-08 Sposób oczyszczania nowych pochodnych fosfolipidów

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP0579939B1 (pl)
JP (1) JP3311431B2 (pl)
KR (1) KR100297180B1 (pl)
CN (1) CN1039012C (pl)
AT (1) ATE176477T1 (pl)
AU (1) AU664101B2 (pl)
BR (1) BR9302809A (pl)
CA (2) CA2511753C (pl)
CZ (1) CZ290863B6 (pl)
DE (2) DE4222910A1 (pl)
DK (1) DK0579939T3 (pl)
EE (1) EE03140B1 (pl)
ES (1) ES2129053T3 (pl)
FI (1) FI111262B (pl)
GR (1) GR3029602T3 (pl)
HR (1) HRP931046B1 (pl)
HU (1) HU218783B (pl)
IL (1) IL106289A (pl)
LT (1) LT3113B (pl)
LV (1) LV10870B (pl)
MX (1) MX9304133A (pl)
NO (1) NO306468B1 (pl)
PL (3) PL173388B1 (pl)
RU (1) RU2108336C1 (pl)
SG (1) SG46249A1 (pl)
SI (1) SI9300365B (pl)
SK (1) SK283827B6 (pl)
TW (1) TW304956B (pl)
UA (1) UA40567C2 (pl)
YU (1) YU49079B (pl)
ZA (1) ZA934971B (pl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2006207321B2 (en) 2005-01-21 2012-09-06 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
JP5232009B2 (ja) * 2005-12-19 2013-07-10 エテルナ ツェンタリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 低減された細胞毒性を有するアルキルリン脂質誘導体並びにそれらの使用
EP1800684A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-27 Zentaris GmbH Novel alkyl phospholipid derivatives and uses thereof
EP1869981A1 (de) * 2006-06-21 2007-12-26 Staatliches Weinbauinstitut Freiburg Alkylphospholipide und Lyso-Phospholipide zur Bekämpfung von Pflanzenpathogenen
JP5528807B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
JP5528806B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3164332D1 (en) * 1980-10-21 1984-07-26 Boehringer Mannheim Gmbh Phospholipids that contain sulphur, process for their preparation and medicines containing these compounds
JPS5984824A (ja) * 1982-11-08 1984-05-16 Takeda Chem Ind Ltd 抗腫瘍剤
DE3530767A1 (de) * 1985-08-28 1987-03-12 Max Planck Gesellschaft Mittel gegen multiple sklerose
CA1338627C (en) * 1985-12-04 1996-10-01 Hansjorg Eibl Pharmaceuticals based on phosphoric acid esters for use in tumor therapy, and process for their preparation
EP0257762B1 (en) * 1986-07-14 1990-10-10 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Novel glycerol derivative and anti-hypertensive agent
US4962096A (en) * 1987-03-24 1990-10-09 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Heterocyclic glycerol derivatives and their use as anti-hypertensive agents
DE3906952A1 (de) * 1989-03-04 1990-09-06 Boehringer Mannheim Gmbh (3-(c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)6(pfeil abwaerts)-c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)8(pfeil abwaerts))alkansulfinyl- und sulfonyl-2-methoxymethyl-propyl)-(2-trimethylammonio-ethyl) phosphate, verfahren zu deren herstellung diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3942933A1 (de) * 1989-12-23 1991-06-27 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von alkylphospholipiden als antivirale arzneimittel und neue phospholipid-derivate
DE4114586A1 (de) * 1991-05-04 1992-11-05 Boehringer Mannheim Gmbh Arzneimittel enthaltend azacyclodiphosphonsaeurederivate, neue azacyclodiphosphonsaeurederivate sowie verfahren zu deren herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
GR3029602T3 (en) 1999-06-30
HUT64548A (en) 1994-01-28
CZ290863B6 (cs) 2002-11-13
CN1039012C (zh) 1998-07-08
HRP931046A2 (en) 1997-04-30
HU9301992D0 (en) 1993-09-28
TW304956B (pl) 1997-05-11
CA2100228A1 (en) 1994-01-12
SK67093A3 (en) 1995-03-08
LTIP620A (en) 1994-07-15
CZ124993A3 (en) 1995-03-15
IL106289A0 (en) 1994-04-12
RU2108336C1 (ru) 1998-04-10
HRP931046B1 (en) 2000-06-30
FI933165A0 (fi) 1993-07-09
UA40567C2 (uk) 2001-08-15
LV10870B (en) 1996-06-20
ZA934971B (en) 1994-02-01
LT3113B (en) 1994-12-27
NO306468B1 (no) 1999-11-08
BR9302809A (pt) 1994-03-15
PL299624A1 (en) 1994-02-21
LV10870A (lv) 1995-10-20
PL173388B1 (pl) 1998-02-27
AU664101B2 (en) 1995-11-02
CA2511753C (en) 2007-09-25
CN1084175A (zh) 1994-03-23
JP3311431B2 (ja) 2002-08-05
HU218783B (hu) 2000-12-28
SK283827B6 (sk) 2004-02-03
ATE176477T1 (de) 1999-02-15
EP0579939B1 (de) 1999-02-03
SI9300365A (en) 1994-03-31
ES2129053T3 (es) 1999-06-01
NO932502L (no) 1994-01-12
SI9300365B (sl) 2002-02-28
FI111262B (fi) 2003-06-30
DE4222910A1 (de) 1994-01-13
NO932502D0 (no) 1993-07-08
EE03140B1 (et) 1998-12-15
YU47393A (sh) 1997-08-22
MX9304133A (es) 1994-04-29
KR940002265A (ko) 1994-02-17
CA2511753A1 (en) 1994-01-12
DE59309355D1 (de) 1999-03-18
FI933165A7 (fi) 1994-01-12
YU49079B (sh) 2003-08-29
IL106289A (en) 2000-06-01
CA2100228C (en) 2006-01-24
AU4186493A (en) 1994-01-13
DK0579939T3 (da) 1999-09-20
KR100297180B1 (ko) 2001-11-30
EP0579939A1 (de) 1994-01-26
PL177811B1 (pl) 2000-01-31
JPH0733791A (ja) 1995-02-03
SG46249A1 (en) 1998-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK167808B1 (da) Methylen-bisphosphonsyrederivat, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt farmaceutisk sammensaetning indeholdende disse derivater
PL174726B1 (pl) Nowe związki fosfonokarboksylanowe i środek farmaceutyczny do leczenia nieprawidłowego metabolizmu wapnia i fosforanów
EP0351561B1 (en) Novel esters of estramustine
PL175607B1 (pl) Środek leczniczy zawierający pochodne fosfolipidów oraz sposób wytwarzania środka leczniczego zawierającego pochodne fosfolipidów
US6172050B1 (en) Phospholipid derivatives
EP0129258B1 (en) Imidazoquinazoline compound
EP0994884A1 (en) Diphosphonic acid salts for the treatment of osteoporosis
US5180717A (en) Bivalent ligands effective for blocking ACAT enzyme for lowering plasma triglycerides and for elevating HDL cholesterol
US4017636A (en) Esters of γ-glutamyl amide of dopamine
US4298609A (en) 4,5-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol and salts, their preparation and use as blood pressure lowering agents
CZ321095A3 (en) Heterocyclic compounds
JP3176720B2 (ja) 抗新生物作用を有する薬剤、オクタデシル−［２−（ｎ−メチルピペリジノ）−エチル］−ホスフェートの製造及び精製法及び薬剤の製法
JPS5843987A (ja) 新規なジメチルホスホルアミデ−ト化合物
US4874779A (en) Mitomycin phosphate derivatives
US4438115A (en) Compositions and methods for treating diseases in circulatory organs
JPH0154326B2 (pl)
PT93675B (pt) Processo para a preparacao de derivados de acidos aminodicarboxilicos insaturados, contendo fosforo
CS266599B2 (en) Method of (s)-1-/6-amino-2-//hydroxy-(4-phenylbutyl) phosphinile /oxy/-1-oxohehexil/ -l-proline production
US4338320A (en) Esters of 6'-hydroxycinchonine, and a method of treating arrythmia with them
US4443458A (en) Aminocrotonyl 3,5-dinitropyridine useful as adjuncts to radiation therapy
JPH09505580A (ja) 鎮痛薬剤の調製のためのイノシトール三燐酸エステルの使用
WO2001030788A1 (en) Novel salts of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid, their preparation and use
DK200200115U1 (da) Hidtil ukendte salte af 4-amino-1-hydroxybutyliden-1, 1-bisphosphonsyre, deres fremstilling og anvendelse