PL173388B1 - Nowe pochodne fosfolipidów i sposób ich wytwarzania - Google Patents
Nowe pochodne fosfolipidów i sposób ich wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL173388B1 PL173388B1 PL93299624A PL29962493A PL173388B1 PL 173388 B1 PL173388 B1 PL 173388B1 PL 93299624 A PL93299624 A PL 93299624A PL 29962493 A PL29962493 A PL 29962493A PL 173388 B1 PL173388 B1 PL 173388B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- optionally
- compound
- atom
- groups
- oxygen
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- -1 tosylate halide Chemical class 0.000 claims description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 16
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BCRVZPHVSAOLKW-SVXWRWBYSA-N (3S,4R,5R)-1-chloro-1,3,4,5,6-pentahydroxyhexan-2-one Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)C(O)Cl BCRVZPHVSAOLKW-SVXWRWBYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 159
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 21
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 19
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- XXHOPWXOMRJTTH-UHFFFAOYSA-N (1,1-dimethylpiperidin-1-ium-2-yl)methanol Chemical compound C[N+]1(C)CCCCC1CO XXHOPWXOMRJTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFOQKXQWGLAKSK-KTKRTIGZSA-N (13Z)-docosen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCCO CFOQKXQWGLAKSK-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- MDUMHXNWZBLANE-UHFFFAOYSA-M 1,1-dimethylpiperidin-1-ium-4-ol;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C[N+]1(C)CCC(O)CC1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 MDUMHXNWZBLANE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CFOQKXQWGLAKSK-UHFFFAOYSA-N 13-docosen-1-ol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCCO CFOQKXQWGLAKSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(2-methylpropoxy)propane Chemical compound CC(C)COCC(C)C SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- HYWXCEOOYVGLSC-UHFFFAOYSA-N (1,1-dimethylpiperidin-1-ium-3-yl)methanol Chemical compound C[N+]1(C)CCCC(CO)C1 HYWXCEOOYVGLSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-O (1,1-dimethylpiperidin-1-ium-4-yl) octadecyl hydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP(O)(=O)OC1CC[N+](C)(C)CC1 SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- XSALNKORXPDAPT-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethylpiperidin-1-ium-3-ol Chemical compound C[N+]1(C)CCCC(O)C1 XSALNKORXPDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYWCCRAWXEEEK-UHFFFAOYSA-M 1,1-dimethylpiperidin-1-ium-3-ol;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C[N+]1(C)CCCC(O)C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 OGYWCCRAWXEEEK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-ol Chemical compound CN1CCC(O)CC1 BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NPDTUHKFDWAVSX-UHFFFAOYSA-N P(=O)(OC1([N+](CCCC1)(C)C)CCCCCCCCCCCCCCCC)(OC)[O-] Chemical compound P(=O)(OC1([N+](CCCC1)(C)C)CCCCCCCCCCCCCCCC)(OC)[O-] NPDTUHKFDWAVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTNKWEDRMHKSGP-UHFFFAOYSA-N P(=O)(OC1C([N+](CCC1)(C)C)CCCCCCCCCCCCCCCC)(OC)[O-] Chemical compound P(=O)(OC1C([N+](CCC1)(C)C)CCCCCCCCCCCCCCCC)(OC)[O-] XTNKWEDRMHKSGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004996 alkyl benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N arachidyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ZJYAYOPCVZDLEP-UHFFFAOYSA-N chloroform methanol Chemical compound OC.OC.ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)Cl ZJYAYOPCVZDLEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(O)=O ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N methyl dihydrogen phosphate Chemical compound COP(O)(O)=O CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
- C07F9/106—Adducts, complexes, salts of phosphatides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/5532—Seven-(or more) membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1 Nowe pochodne fosfolipidów o wzorze ogólnym 1 , znamienne tym, ze podstawniki i wskazniki maja nastepujace znaczenia, a mianowicie R oz- nacza prosty albo rozgaleziony rodnik alkilowy o 10 - 24 atomach wegla, któ- ry zawiera ewentualnie takze jedno do trzech podwójnych i/albo potrójnych wiazan, R1 i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja kazdorazowo atom wodoru albo prosty, rozgaleziony, cykliczny nasycony albo nienasycony rodnik alki- lowy o 1 - 6 atomach wegla, który zawiera ewentualnie takze atom chloru, grupe OH albo NH2 i przy czym w przypadku gdy R1 i R2 oznaczaja grupe C 1-C6-alkilowa, rodniki R1 i R2 sa ewentualnie przylaczone do pierscienia w dowolnym polozeniu, A oznacza pojedyncze wiazanie albo jedna z grup o wzorach 2 - 6, 7 Sposób wytwarzania nowych pochodnych fosfolipidów zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym podstawniki i wskazniki maja nastepujace zna- czenia, a mianowicie R oznacza prosty albo rozgaleziony rodnik alkilowy o 10 - 24 atomach wegla, który zawiera ewentualnie takze jedno do trzech pod- wójnych i/albo potrójnych w iazan,. gdy A oznacza pojedyncze wiazanie, albo X oznacza atom tlenu lub siarki, gdy A oznacza jedna z grup o wzorach 2 - 6, y oznacza 0 albo naturalna liczbe 1 - 3, m i n niezaleznie od siebie oznaczaja 0 albo naturalne liczby pod warun- kiem, ze m + b = 2 - 8, znam ienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 7, w którym R, X i A maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z tleno- chlorkiem fosforu w obecnosci odpowiedniej zasady pomocniczej, 8 Sposób wytwarzania nowych pochodnych fosfolipidów o wzorze ogólnym 1, w którym podstawniki i wskazniki m aja nastepujace znaczenia, a mianowicie R oznacza prosty albo rozgaleziony rodnik alkilowy o 10 - 24 ato- mach wegla, który zawiera ewentualnie takze jedno do trzech podwójnych i/albo potrójnych wiazan, albo X oznacza atom tlenu lub siarki, gdy A oznacza jedna z grup o wzorach 2 - 6, y oznacza 0 albo naturalna liczbe 1 - 3, m i n niezaleznie od siebie ozna- czaja 0 albo naturalne liczby pod warunkiem, z e m + n = 2 - 8, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 7, WZÓR 1 WZÓR 7 WZÓR 8 WZÓR 9 PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne fosfolipidów i sposób ich wytwarzania.
Europejskie zgłoszenie patentowe nr 108 565 dotyczy związków o wzorze ogólnym 10 oraz ich tolerowanych farmaceutycznie soli, w którym R, oznacza alifatyczny rodnik węglowodorowy o 8 - 30 atomach węgla, rodniki R2, R3 i R4 sąjednakowe albo różne i oznaczają atomy wodoru albo niskie rodniki alkilowe, albo w którym grupa NR2R3R4 oznacza cykliczną grupę amoniową, zaś n ma wartości 0 albo 1. Dla tych związków podane jest działanie przeciwguzowe oraz działanie hamujące rozwój grzybów.
Wynalazek dotyczy alkilo- albo alkenofosforanów, których rodnik cholinowy jest częścią heterocyklicznego pierścienia i sposobu wytwarzania tej klasy związków.
Związki według wynalazku wykazują niespodziewanie lepsze działanie przeciwguzowe niż opisane w europejskim zgłoszeniu patentowym EP-A nr 108 565 pochodne o otwartym łańcuchu.
Związki według wynalazku przedstawione są wzorem ogólnym 1, w którym R oznacza prosty albo rozgałęziony rodnik alkilowy o 10 - 24 atomach węgla, który zawiera ewentualnie takżejedno do trzech podwójnych i/albo potrójnych wiązań, R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają każdorazowo atom wodoru albo prosty, rozgałęziony, cykliczny nasycony albo nienasycony rodnik alkilowy o 1- 6 atomach węgla, który zawiera ewentualnie także atom chloru, grupę OH albo NH2 i przy czym w przypadku, gdy R1 i R2 oznaczają grupę CrC6-alkilową, rodniki R1 i R2 są ewentualnie przyłączone do pierścienia w dowolnym położeniu, A oznacza pojedyncze wiązanie albo jedną z grup o wzorach 2-6, przy czym grupy 2 - 6 są zorientowane tak, że atom tlenu przyłączony jest do atomu fosforu związku o wzorze 1, a X oznacza atom tlenu albo siarki albo grupę NH, gdy A oznacza pojedyncze wiązanie, albo oznacza atom tlenu lub siarki, gdy A oznaczajedną z grup o wzorach 2 - 6, Y oznacza 0 albo naturalną liczbę 1- 3, m i n niezależnie od siebie oznaczają 0 albo naturalne liczby pod warunkiem, że m + n = 2 - 8, ewentualnie ich stereoizomery, ewentualnie ich dopuszczalne sole, ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalne kokrystalizaty z solami i/albo ewentualnie ich farmaceutycznie dopuszczalne związki kompleksowe z wodą albo alkoholem.
Sposób według wynalazku wytwarzania związków o wzorze ogólnym 1, w którym podstawniki i wskaźniki mająwyżej podane znaczenia, polega na tym, że związek o wzorze ogólnym 7, w którym R, X i A mająwyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji z tlenochlorkiem fosforu, w obecności odpowiedniej zasady pomocniczej, z rozpuszczalnikiem albo bez rozpuszczalnika i następnie poddaje się reakcji albo ze związkiem o wzorze ogólnym 8, w którym R1 i R2, y, m oraz n mają wyżej podane znaczenia, zaś Y* oznacza halogenek, mezylan albo tozylan, otrzymując
1*73:388 związki o wzorze ogólnym 1, albo ewentualnie ze związkiem o wzorze ogólnym 9, w którym R1, y, m i n mająwyżej podane znaczenia, przy czym związki o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i/albo R2 oznacza atom wodoru, poddaje się reakcji w zasadzie znanym sposobem ze środkami alkilującymi o wzorze R2-Y, w którym R2 ma wyżej podane znaczenia, a Y oznacza atom chloru, bromu, jodu, grupę tozylową albo mezylową.
Pierwszy etap sposobu polega na reakcji tlenochlorku fosforu ze związkiem o wzorze 7 w chlorowcowanych węglowodorach, nasyconych cyklicznych eterach, acyklicznych eterach, nasyconych węglowodorach o 5 - 10 atomach węgla, ciekłych węglowodorach aromatycznych, które mogą być także podstawione przez chlorowiec, zwłaszcza przez chlor, albo w mieszaninach wyżej wymienionych rozpuszczalników, albo bez rozpuszczalnika, ewentualnie w obecności stosowanej zwykle do tego zasadowej substancji.
Jako chlorowcowane węglowodory wchodzą w rachubę na przykład węglowodory o 1 - 6 atomach węgla, przy czym jeden albo kilka albo wszystkie atomy wodoru są zastąpione przez atomy chloru. Można stosować na przykład chlorek metylenu, chloroform, chlorek etylenu, chlorobenzen albo dichlorobenzen. Jeżeli chodzi o chlorowcopodstawione aromatyczne węglowodory, są one korzystnie podstawione przez jeden albo dwa atomy chlorowca.
Jako nasycone cykliczne etery można stosować na przykład etery o wielkości pierścienia 5 - 6 członów, które składają się z atomów węgla i jednego albo dwu atomów tlenu. Przykładami są tu tetrahydrofuran i dioksan.
Acykliczne etery składają się z 2 - 8 atomów węgla i są ciekłe. W rachubę wchodzą na przykład eter dietylowy, eter diizobutylowy, eter metylowo-tert-butylowy, eter diizopropylowy.
Jako nasycone węglowodory wchodzą w rachubę nierozgałęzione i rozgałęzione węglowodory, które składaj ąsięz5-10 atomów węgla i są ciekłe, na przykład pentan, heksan, heptan i cykloheksan.
Jako aromatyczne węglowodory wchodzą w rachubę na przykład benzen i alkilopodstawione benzeny, przy czym podstawniki alkilowe składają się z 1 - 5 atomów węgla.
Jako zasadowe substancje zarówno dla reakcji tlenochlorku fosforu ze związkiem o wzorze 7 jak też dla następnej reakcji do diestru kwasu fosforowego wchodzą w rachubę aminy, na przykład alifatyczne aminy o wzorze NRjR2R3, przy czym R,, R2 i R3 sąjednakowe albo różne i oznacząjąatom wodoru albo grupę C^-alkilową albo też aromatyczne aminy jak pirydyna, pikolina, chinolina. W przypadku reakcji do diestru kwasu fosforowego można wymaganą tu zasadową substancję dodawać jednocześnie albo też przed aminoalkoholem lub soląamonioalkoholu. Dla tej reakcji w każdym przypadku wymagany jest rozpuszczalnik, to znaczy, że jeżeli pierwszy etap reakcji prowadzi się bez specjalnego rozpuszczalnika, teraz należy go dodać. Stosunek molowy tlenochlorku fosforu do związku o wzorze 7 wynosi na przykład 1,5:1 - 0,8:1.
Aminoalkohol lub sól amonioalkoholu stosuje się na przykład w odniesieniu do związku o wzorze 7 w nadmiarze około 1,1 - 1,5-molowym.
Jeżeli reakcję tlenochlorku fosforu ze związkiem o wzorze 7 przeprowadza się w obecności zasadowej substancji, wówczas ilość zasadowej substancji wynosi na przykład 1-3 moli w odniesieniu od 1 mola POO3. Dla następnej reakcji do diestru kwasu fosforowego stosowana ilość zasadowej substancji wynosi na przykład 1-5 moli, w odniesieniu do 1 mola.
Temperatura reakcji tlenochlorku fosforu ze związkiem o wzorze 7 wynosi -30 - +30°C, korzystnie -15 - +5°C, a zwłaszcza -10 - -5°C.
Czas tej reakcji wynosi na przykład 0,5-5 godzin, korzystnie 1-3 godzin, a szczególnie 1,5-2 godzin. Jeżeli reakcję prowadzi się w obecności zasadowej substancji, przebiega ona na ogół szybko, a mianowicie w około 30 minut.
Potem dodaje się aminoalkohol lub sól amonioalkoholu w sposób porcjowany albo całkowicie.
Jako sole amonioalkoholu wchodzą w rachubę sole z nieorganicznymi kwasami jak na przykład kwasem siarkowym albo kwasem solnym, poza tym sole z organicznymi kwasami jak na przykład kwasem octowym, kwasem p-toluenosulfonowym i podobne. Ten etap reakcji prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalniki stosuje się tu takie same jak dla re173 388 akcji tlenochlorku fosforu ze związkiem o wzorze 7, jeżeli tę reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku.
Następnie wkrapla się zasadową substancję rozpuszczoną w jednym z podanych rozpuszczalników albo bez rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalniki dla zasadowej substancji stosuje się tu korzystnie chlorowcowane węglowodory, nasycone cykliczne etery, acykliczne etery, nasycone węglowodory o 5 -10 atomach węgla, ciekłe aromatyczne węglowodory albo mieszaniny wyżej wymienionych rozpuszczalników. Chodzi tu o takie same rozpuszczalniki, jakie można stosować dla reakcji tlenochlorku fosforu ze związkiem o wzorze 7.
Przez dodanie zasadowej substancji wzrasta temperatura. Należy dbać o to, żeby utrzymać temperaturę w zakresie 0 - 40°C, korzystnie 10 - 30°C, a zwłaszcza 15 - 20°C.
Mieszaninę reakcyjną miesza się potem jeszcze w temperaturze 5 - 30°C, korzystnie 15 - 25°C, przez na przykład 1-40 godzin, korzystnie przez 3-15 godzin.
Hydrolizę zestawu reakcyjnego prowadzi się przez dodanie wody, przy czym należy utrzymać temperaturę 10 - 30°C, korzystnie 15 - 30°C, szczególnie 15 - 20°C.
Wspomniane uprzednio ciecze hydrolizujące mogą zawierać także zasadowe substancje. Jako takie zasadowe substancje stosuje się węglany i wodorowęglany metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych.
W celu uzupełnienia hydrolizy miesza się następniejeszcze przez 0,5-4 godzin, korzystnie 1 - 3 godzin, w temperaturze 10 - 30°C, korzystnie 15 - 25°C, zwłaszcza 18 - 22°C.
Następnie roztwór reakcyjny przemywa się mieszaniną złożoną z wody i alkoholi, korzystnie alifatycznych nasyconych alkoholi o 1 - 4 atomach węgla, która ewentualnie może zawierać jeszcze zasadową substancję. Stosunek w mieszaninie woda:alkohol może wynosić na przykład 5 - 0,5, korzystnie 1-3 (objętość/objętość).
Jako zasadowe substancje dla cieczy myjących wchodzą w rachubę na przykład węglany i wodorowęglany metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych oraz amoniak, na przykład wodny roztwór amoniaku. Szczególnie korzystny jest 3% roztwór węglanu sodu w wodzie.
Ewentualnie następnie można przeprowadzić przemycie roztworu reakcyjnego kwaśnym roztworem, co jest korzystne w celu usunięcia jeszcze nie przereagowanych zasadowych udziałów roztworu reakcyjnego, zwłaszcza przy zastosowaniu chlorku metylenu jako rozpuszczalnika.
Roztwór myjący stanowi mieszanina wody i alkoholi. Korzystnie stosuje się mieszaniny zawierające alifatyczne nasycone alkohole o 1 - 4 atomach węgla, przy czym ewentualnie może być obecna jeszcze kwasowa substancja. Stosunek w mieszaninie woda:alkohol może wynosić na przykład 5 - 0,5, korzystnie 1-3 (objętość/objętość).
Jako kwasowe substancje dla cieczy myjących wchodzą w rachubę na przykład kwasy nieorganiczne i organiczne, na przykład kwas solny, kwas siarkowy, kwas winowy albo kwas cytrynowy. Szczególnie korzystny jest 10% roztwór kwasu solnego w wodzie.
Następnie roztwór reakcyjny przemywa się jeszcze raz mieszaniną złożoną z wody i alkoholi. Korzystnie stosuje się mieszaniny złożone z alifatycznych nasyconych alkoholi o 1 - 4 atomach węgla, przy czym ewentualnie może być obecna jeszcze zasadowa substancja. Stosunek w mieszaninie woda : alkohol wynosi na przykład 5 - 0,5 korzystnie 1-3.
Przemyte fazy łączy się następnie i suszy w zwykły sposób, a potem usuwa rozpuszczalnik, korzystnie pod zmniej szonym ciśnieniem, na przykład wynoszącym 0,5 -10 kPa, ewentualnie po dodaniu 150-1000 ml, korzystnie 300-700 ml, zwłaszcza 450-550 ml, alifatycznego alkoholu, licząc na 1 mol część wagową suchego produktu. Jako alkohole stosuje się korzystnie nasycone alifatyczne alkohole o długości łańcucha 1-5 atomów węgla. Jako alkohol szczególnie korzystny jest tu n-butanol i izopropanol. To traktowanie alkoholem ma na celu całkowite usunięcie resztek wody i unikniecie tworzenia się piany.
Dalsze oczyszczanie produktu prowadzi się ewentualnie w ten sposób, że surowy produkt rozpuszcza się na ciepło w etanolu, odsącza pozostałości i traktuje złożem mieszanym jonitów jak na przykład Amberlite MB3 w etanolowym roztworze. Zamiast złoża mieszanego jonitów
173 388 można stosować także wszystkie znajdujące się w handlu kwasowe i zasadowe jonity jednocześnie albo kolejno.
Roztwór przekrystalizowuje następnie z ketonów jak na przykład acetonu albo metyloetyloketonu, w niektórych przypadkach wystarcza ekstrahowanie na ciepło powyższymi rozpuszczalnikami. Może być korzystnie oczyszczanie produktów drogą chromatografii kolumnowej lub chromatografii równowagowej na żelu krzemionkowym. Jako eluenty stosuje się na przykład mieszaniny złożone z chloroformu, chlorku metylenu, metanolu i 25% roztworu amoniaku.
Drugi etap sposobu polega na dodatkowym alkilowaniu produktów, które otrzymuje się w pierwszym etapie sposobu przy użyciu aminoalkoholi. Prócz tego związek o wzorze ogólnym 7, w którym R, X i A maj ^poprzednio podane znaczenie poddaje się reakcji z tlenochlorkiem fosforu w obecności odpowiedniej zasady pomocniczej, z rozpuszczalnikiem albo bez rozpuszczalnika i następnie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 9, w którym R1, y, m i n mająuprzednio podane znaczenie, następnie otrzymany produkt hydrolizuje się, otrzymując związek o wzorze ogólnym 1, w którym R, Ri, X, A, y, m i n mająuprzednio podane znaczenia, a R2 oznacza atom wodoru poddaje się w znany sposób reakcji ze środkiem alkilującym o wzorze ogólnym R2-Y, w którym R2 posiada uprzednio podane znaczenie a Y* oznacza atom chloru, grupę tozylowąalbo mezylową. Jako rozpuszczalniki wchodzą w rachubę wyżej wymienione rozpuszczalniki.
Jako zasadowe substancje stosuje się na przykład węglany metali alkalicznych. Reakcję prowadzi się w podwyższonej temperaturze, na przykład w temperaturze wrzenia rozpuszczalników.
Przykłady
Przykład I. Określenie według nomenklatury IUPAC
Wodorotlenek 4- {[(oktadecyloksy)hydroksyfosfenyl]oksy} -1,1 -dimetylopiperydymowy, sól wewnętrzna
Nazwa skrótowa:
Oktadecylo(1,1-dimetylopiperydynio-4-ylo)-fosforan C25H52NO4P (461,66) x 1/2 H2O
Wariant A wytwarzania:
10,3 ml (0,11 mola) tlenochlorku fosforu umieszcza się w 100 ml chloroformu i ochładza do temperatury 5-10°C. W ciągu 30 minut wkrapla się podczas mieszania 27,0 g (0,10 mola) 1 -oktadekanolu rozpuszczonego w 100 ml chloroformu i 35 ml pirydyny. Po 30 minutach dodatkowego mieszania w temperaturze 5 - 10°C dodaje się w jednej porcji 39,1 g (0,13 mola) tozylanu 4-hydroksy-1,1-dimetylopiperydyniowego. Po dodaniu 40 ml pirydyny i 30 ml dimetyloformamidu miesza się przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Potem hydrolizuje się przy użyciu 15 ml wody, miesza dalej przez 30 minut i fazę organiczną przemywa stosując po 200 ml układu woda/metanol (1:1), układu 3% Na2CO3/metanol (1:1) i następnie układem woda/metanol (1:1). Fazę organiczną zatęża się, pozostałość rozpuszcza na ciepło w 300 ml etanolu i po ochłodzeniu sączy. Przesącz miesza się z 80 g jonitu Amberlite MB3, sączy i zatęża. Pozostałość przekrystalizowuj e się z 300 ml metyloetyloketonu, odsącza na nuczy i suszy pod zmniej szonym ciśnieniem nad P2O5.
Wydajność: 4,71 g (10%) | ||
Analiza elementarna: | ||
C | H | N |
obliczono: 65,26% | 11,63% | 2,62% |
znaleziono: 64,38% | 11,61% | 2,73% |
65,04% | 11,80% | 2,78% |
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/ 1 molowy roztwór octanu sodu w 25 % amoniaku 70:40:10)-Rf=0,17(1 -butanol/lodowaty kwas octowy/woda 40:10:10) - Rf= 0,12
Temperatura topnienia: 270 - 271°C (rozkład)
Wariant B wytwarzania:
20,1 ml (0,22 mola) tlenochlorku fosforu umieszcza się w 100 ml chlorku metylenu, ochładza do temperatury 5 - 10°Cipodczas mieszania dodaje się w ciągu 30 minut roztwór 54,1 g
173 388
Ί (0,20 mola) oktadekanolu w 400 ml chlorku metylenu i 70,5 ml pirydyny. Miesza dalej w ciągu 1 godziny, po czym wkrapla się 29,9 g (0,26 mola) 4-hydroksy-1-metylopiperydyny w 80 ml pirydyny. Po 3 godzinach mieszania w temperaturze 10°C hydrolizuje się podczas chłodzenia lodem przy użyciu 30 ml wody i miesza dalej przez 1 godzinę. Fazę organiczną przemywa się porcjami po 200 ml układu woda/metanol (1:1), 3% kwas solny/metanol (1:1) i układu woda/metanol (1:1). Fazę organiczną suszy się nadNa2SO4, zatęża aż do zmętnienia i zadaje 11 metyloetyloketonu. Otrzymane kryształy przekrystalizowuje się z 11 metyloetyloketonu, odsącza na nuczy i suszy nad P2O5 pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 54,1 g (60%) oktadecylo-(1-metylopiperydynio-4-ylo)-fosforanu
98,1 g (0,22 mola) oktadecylo-(1-metylopiperydynio-4-ylo)-fosforanu zawiesza się w 500 ml absolutnego etanolu i ogrzewa do wrzenia. Przy orosieniu dodaje się w ciągu 2 godzin w ośmiu porcjach na przemian łącznie 71,8 g (0,39 mola) p-toluenosulfonianu metylu i 26,5 g (0,19 mola) węglanu potasu. Po zakończonym dodawaniu ogrzewa się jeszcze przez godzinę przy orosieniu. Po ochłodzeniu odsącza się, przesącz zatęża aż do połowy i roztwór zadaje 150 g wilgotnego jonitu Amberlite MB 3. Po dwu godzinach mieszania sączy się przez układ ziemia okrzemkowa/aktywowany węgiel, przesącz zatęża i krystalizuje przy dodaniu acetonu. Placek filtracyjny przekrystalizowuje się z metyloetyloketonu i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem nad P2O5.
Wydajność: 46,1 g (46%) oktadecylo-(1,1-dimetylopiperydynio-4-ylo)-fosforanu. Analiza elementarna:
C | H | N | |
obliczono: | 65,26% | 11,63% | 2,62% |
znaleziono: | 65,18% | 11,62% | 2,68% |
65,07% | 11,71% | 2,70% |
Temperatura topnienia: 271-272°C (rozkład)
Przykład II. Heksadecylopiperydynio-4-ylo-fosforan
C2,H44NO4P (405,558)
7,1 ml (77 mmoli) tlenochlorku fosforu rozpuszcza się w 50 ml suchego tetrahydrofuranu i po ochłodzeniu do temperatury 5-10°C wkrapla się podczas mieszania roztwór 17 g (70 mmoli) heksadekanolu i 48 ml trietyloaminy w 150 ml tetrahydrofuranu. Po zakończonym dodawaniu miesza się dalej przez 30 minut w łaźni lodowej i następnie pozwala dojść do temperatury pokoj owej. 10,1 g (100 mmoli) 4-piperydynolu rozpuszcza się w 100 ml tetrahydrofuranu, miesza z 17 ml trietyloaminy i wkrapla podczas mieszania do roztworu reakcyjnego w taki sposób, żeby temperatura nie przekroczyła 40°C. Po zakończonym dodawaniu utrzymuje się mieszaninę reakcyjnąprzez godzinę w stanie wrzenia przy orosieniu. Jeszcze gorący roztwór odsącza się od chlorku trietyloamoniowego i po ochłodzeniu wlewa podczas mieszania do mieszaniny lód-2 molowy kwas solny. Produkt wytrącony przy ochłodzeniu w lodówce rozprowadza się w chlorku metylenu, suszy nad MgSO4 i po zatężeniu chromatografuje na żelu krzemionkowym stosując układ chlorek metylenu/metanol/ 25% amoniak (70:30:5). Frakcje zawierające produkt łączy się i zatęża. Po przekrystalizowaniu z metanolu suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem nad P2O5.
Wydajność: | 10,0 g (35%) | ||
Analiza elementarna: | |||
C | H | N | |
obliczono: | 62,19% | 10,94% | 3,45% |
znaleziono: | 65,15% | 11,14% | 3,54% |
62,41% | 11,19% | 3,34% |
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/25% amoniak 70:20:10) - R-= 0,42 (1-butanol/lodowaty kwas octowy/woda 40:10:10) - R- = 0,33
173 388
Przykład III. Heksadecylo-(1,1-dimetylopiperydynio-4-ylo)-fosforan
C25H52NO4P (461,64) x H2O
5,7 g (14 mmoli) heksadecylo-piperydynio-4-ylo-fosforanu rozpuszcza się w 100 ml metanolu i miesza z 11,6 g (84 mmoli) węglanu potasu. Podczas dobrego mieszania wkrapla się w ciągu 30 minut 4,0 ml (42 mmole) siarczanu dimetylowego. Całość miesza się dalej przez 4 godziny w temperaturze 40°C, po ochłodzeniu sączy i zatęża. Pozostałość ekstrahuje się na ciepło acetonem i po odsączeniu pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszcza się w 100 ml 96% etanolu. Dodaje się 15 g jonitu Amberlite MB 3 i miesza przez 3 godziny. Po odsączeniu zatęża się i przykrystalizowuj e dwukrotnie z metyloetyloketonu i suszy nad P2O5 pod zmniej szonym ciśnieniem.
Wydajność: 3,70 g (61%) | |||
Analiza elementarna: | |||
C | H | N | |
obliczono: | 61,17% | 11,16% | 3,10% |
znaleziono: | 60,83% | 11,14% | 2,99% |
60,92% | 11,26% | 3,00% |
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/25% amoniak 70:20:10) - Rf = 0,28 (1-butanol/lodowaty kwas octowy/woda 40:10:10) - Rf = 0,13 Temperatura topnienia: 230°C (rozkład)
Przykład IV. Erucylo-(1,1-dimetylopiperydynio-4-ylo)-fosforan
C29H58NO4P (515,765) x H2O
10,3 ml (0,11 mola) tlenochlorku fosforu umieszcza się w 50 ml chloroformu i zadaje przez wkraplanie roztworem 32,5 g (0,10 mola) alkoholu erucylowego i 32 ml pirydyny w 100 ml chloroformu w temperaturze 5 - 10°C. Miesza się dalej przez pół godziny, po czym dodaje w jednej porcj i 3 9,1 g (0,13 mola) tozylanu 4-hydroksy-1,1 -dimetylopiperydyniowego. Po wkropleniu 40 ml pirydyny pozwala się dojść do temperatury pokojowej i miesza przez 3 godziny. Potem hydrolizuje się przy użyciu 15 ml wody, miesza dalej przez pół godziny i przemywa stosując po 100 ml układu woda/metanol (1:1), układu 3% roztwór węglanu sodu/metanol (1:1), układu 3% kwas cytrynowy/metanol (1:1) i układu woda/metanol (1:1). Pozostałość otrzymaną po zatężeniu fazy organicznej ekstrahuje się na ciepło acetonem i następnie rozpuszcza w 150 ml 96% etanolu. Roztwór ten miesza się przez 3 godziny z 20 g jonitu Amberlite MB 3 i sączy w celu zklarowania przez ziemię okrzemkową. Po zatężeniu chromatografuje się na żelu krzemionkowym stosując układ chloroform/metanol/25% amoniak 70:40:10. Frakcje zawierające produkt łączy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha.
Wydajność: 4,4 g (9%) | |||
Analiza elementarna: | |||
C | H | N | |
obliczono: | 65,26% | 11,63% | 2,62% |
znaleziono: | 64,38% | 11,61% | 2,73% |
65,04% | 11,80% | 2,78% |
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/1-molowy octan sodu w 25 amoniaku 70:20:10) - Rf = 0,30
Przykład V Heksadecylo-(1,1-dimetylopiperydynio-3-ylo)-fosforan
C23H48NO4P (433,616) x^O
10,3 ml (0,11 mola) tlenochlorku fosforu umieszcza się w 50 ml chloroformu i ochładza do temperatury 0-10°C. 24,2 g (0,10 mola) n-heksadekanolu rozpuszcza się w 100 ml chloroformu, dodaje 32 ml pirydyny i w ciągu godziny podczas chłodzenia lodem wkrapla się do roztworu tlenochlorku fosforu. Miesza się dalej przez pół godziny, po czym dodaje się w jednej porcji 39,2 g (0,13 mola) tozylanu 3-hydroksy-1,1-dimetylopiperydyniowego i wkrapla w temperaturze po173 388 kojowej w ciągu 15 minut 40 ml pirydyny. Miesza się przez 16 godzin w temperaturze pokoj owej, następnie hydrolizuje przy użyciu 15 ml wody, miesza przez pół godziny i przemywa stosując po 100 ml układu wodc/metcnrl (1:1), układu 3% roztwór węglanu sodu/metanol (1:1), układu 3% kwas cytrynowy/metanol (1:1) i układu woda/metanol (1:1). Fazę organiczną suszy się nad Na2SO4 i zatęża. Pozostałość rozpuszcza się w 150 ml 96% etanolu, sączy i przesącz miesza z jonitem Amberlite MB 3. Po odsączeniujonitu zatęża się, pozostałość doprowadza do krystalizacji za pomocą acetonu i po odsączeniu pod zmniejszonym ciśnieniem suszy się nad P2O5 pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 13,5 g (31%) Analiza elementarna:
C | H | N | |
obliczono: | 61,17% | 11,16% | 3,10% |
znaleziono: | 60,78% | 11,41% | 2,87% |
60,85% | 11,31% | 2,86% |
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/ 1 molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,37
Przykład VI. Oktacedylo-(1,1-dimetylopiperydynio-3-ylo)-fosforan
C25H52NO4P (461,679) x 1/2 H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 10,3 ml (0,11 mola) tlenochlorku fosforu, 27,0 g (0,10 mola) oktcdekcnolu, 32 + 40 ml pirydyny i 39,2 g (0,13 mola) tozylanu 3-hydroksy-1,1 -dimetylopiperydyniowego.
Wydajność: 18,7 g (40%) Analiza elementarna:
C | H | N | |
obliczono: | 63,80% | 11,35% | 2,98% |
znaleziono: | 63,38% | 11,72% | 2,63% |
63,61% | 11,98% | 2,61% |
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/1 molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,35
Przykład VII. Heksadecylo-(1,1-dimetylopiperydynio-2-ylo)-metylo-fosforan
C24H50NO4P (447,643) x 1/2 H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 10,3 ml (0,11 mola) tlenochlorku fosforu, 24,2 g (0,10 mola) hekscdekcnolu, 32 + 40 ml pirydyny i 41,0 g (0,13 mola) tozylanu 2-hydroksymetylo-1,1 -dimetylopiperydyniowego.
Wydajność: 22,9 g (51%) Analiza elementarna:
C | H | N | |
obliczono: | 63,13% | 11,26% | 3,07% |
znaleziono: | 63,69% | 11,73% | 3,04% |
63,75% | 11,71% | 3,04% |
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/ 1 molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) Rf = 0,47
Przykład VIII. Oktcdecylo-(1,1-dimetylopiperydynio-2-ylo)-metylo-fosforan
C26H54NO4P (475,697) x 1/2 H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 10,3 ml (0,11 mola) tlenochlorku fosforu, 27,0 g (0,10 mola) oktadekanolu, 32 + 40 ml pirydyny i 41,0 g (0,13 mola) tozylanu 2-hydroksymetylo-1,1 -dimetylopiperydyniowego.
173 388
Wydajność: 23,9 g (50%) Analiza elementarna:
C H N obliczono: 64,43% 11,-44% 2,89% znaleziono: 64,50% 11,61% 2,67%
64,11% 11,49% 2,77%
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/ 1-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,47
Przykład IX. Heksadecylo-(1,1-dimetylopiperydynio-3-ylo)-metylo-fosforan
C24H50NO4P (447,643) x 1 H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 10,3 ml (0,11 mola) tlenochlorku fosforu, 24,2 g (0,10 mola) heksadekanolu, 32 + 40 ml pirydyny i 41,0 g (0,13 mola) tozylanu 3-hydroksymetylo-1,1 -dimetylopiperydyniowego.
Wydajność: 17,2 g (39%) Analiza elementarna:
C | H | N | |
obliczono: | 61,91% | 11,26% | 3,01% |
znaleziono: | 62,32% | 12,21% | 2,86% |
61,79% | 11,96% | 2,98% |
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/ 1-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,29
Przykład X. Oktadecylo-(1,1-dimetylopiperydynio-3-ylo)-metylo-fosforan
C26H54NO4P (475,697) x H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 10,3 ml (0,11 mola) tlenochlorku fosforu, 27,0 g (0,10 mola) oktadekanolu, 32 + 40 ml pirydyny i 41.0 g (0,13 mola) tozylanu 3-hydroksymetylo-1,1 -dimetylopiperydyniowego.
Wydajność: 16,7 g (35%) Analiza elementarna:
C | H | N | |
obliczono: | 63,25% | 11,43% | 2,84% |
znaleziono: | 62,98% | 12,21% | 2,76% |
63,67% | 12,47% | 2,80% |
Chromatogram cienkowarstwowy: (chlorofoirmmetanol/ 1-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,30
Przykład XI. Tetradecylo-(1,1-dimetyloheksahydroazepinio-4-ylo)-fosforan
C22H46NO4P (419,54) x H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 9,6 g (45 mmoli) tetradekanolu, 4,6 ml (50 mmoli) tlenochlorku fosforu, 10 + 20 ml pirydyny i 21,3 g (67,5 mmoli) tozylanu hydroksy- 1,1 -dimetyloheksahydroazepiniowego.
Oczyszczanie przez chromatografię równowagową na żelu krzemionkowym przy użyciu układu chlorek metylenu/metanol/25% amoniak 70:40:10.
Wydajność: 2,70 g (15%) Analiza elementarna:
C | H | N | |
obliczono: | 60,40% | 11,05% | 3,20% |
znaleziono: | 60,47% | 11,29% | 3,63% |
60,78% | 11,52% | 3,68% |
177 788
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/ 1-molowy roztwór octanu sodu w <25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,30 (1-butanol/lodowaty kwas octowy/woda 40:10:10) Rf = 0,08
Przykład XII. Heksadecylo-(1,1-dimetyloheksahydroazepinio-4-ylo)-fosforan
C24H4NO4P
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 10,8 g (45 mmoli) heksadekanolu, 4,6 ml (50 mmoli) tlenochlorku fosforu, 10 + 20 ml pirydyny i 21,3 g (67,5 mmoli) tozylanu 4-hydroksy-1,1 -dimetylo-heksahydroazepiniowego.
Oczyszczanie przez chromatografię równowagową na żelu krzemionkowym przy użyciu układu chlorek metylenu/metanol/25% amoniak 70:30:10.
Wydajność: 5,0 g (25%) Analiza elementarna:
C obliczono: 64,69%
Znaleziono: 63,90%
64,08%
H N
10,86% 3,14%
11,54% 3,22%
11,59% 3,24%
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/25% amoniak 80:25:5) - Rf = 0,10 (1-butanol/lodowaty kwas octowy/wody 40:10:10) - Rf= 0,10 Temperatura topnienia: >250°C (rozkład)
Przykład XIII. Oksadecylo-(1,1-dimetyloheksahydroazepinio-4-ylo)-fosforan
C26H54NO4P (475,695) x 1/2 H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 12,1 g (45 mmoli) oktadekanolu, 4,6 ml (50 mmoli) tlenochlorku fosforu, 10 + 20 ml pirydyny i 21,3 g (67,5 mmoli) tozylanu 4-hydroksy-1,1 -dimetyloheksahydroazepiniowego.
Oczyszczanie przez chromatografię równowagową na żelu krzemionkowym przy użyciu układu chlorek metylenu/metanol/25% amoniak 70:30:10.
Wydajność: 5,5 g (26%) Analiza elementarna:
obliczono:
znaleziono:
C
64,43%
64,54%
64,66%
H
11,44%
11,64%
11,58%
N
2,89%
2,82%
2,64%
Chromatogram cienkowarstwowy: (chlorofor^m etanol/1-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,22
Temperatura topnienia: > 250°C (rozkład)
Przykład XIV. cis-A9-oktadecenylo-( 1,1 -dimetyloheksahydroazepmio-4-ylo)-fosibran
C26H52NO4P (473,679) x H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 12,1 g (45 mmoli) cis-DELTA9-oktadecenolu, 4,6 ml (50 mmoli) tlenochlorku fosforu, 10 + 20 ml pirydyny i 21,3 g (67,5 mmoli) tozylanu 4-hydroksy-1,1 -dimetyloheksahydroazepiniowego.
Oczyszczanie przez chromatografię równowagową na żelu krzemionkowym przy użyciu
układu chlorek metylenu/metanol/25% amoniak 70:30:10. | ||
Wydajność: 4,5 g (21%) Analiza elementarna: | ||
C | H | n |
obliczono: 63,51% | 11,07% | 2,85% |
173 388
znaleziono: | 64,05% | 11,21% | 3,10% |
63,80% | 11,06% | 3,06% |
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/25% amoniak 70:40:10) Rf= 0,28 (1-butanol/lodowaty kwas octowy/woda 40:10:10) Rf = 0,10
Przykład XV. Eikozylo-(1,1-dimetyloheksahydroazepinio-4-ylo)-fosforan
C28H58NO4P (503,754) x H2O
Wytwarzanie analogiczne do przykładu V z 13,4 g (45 mmoli) eikozanolu, 4,6 ml (50 mmoli) tlenochlorku fosforu, 10 + 20 ml pirydyny i 21,3 g (67,5 mmoli) tozylanu 4-hydroksy-1,1-dimety* loheksahydroazepiniowego.
Oczyszczanie przez chromatografię równowagową na żelu krzemionkowym przy użyciu układu chlorek metylenu/metanol/25% amoniak 70:30:10.
Wydajność: 5,7 g (25%) Analiza elementarna:
obliczono:
znaleziono:
C
64,46%
63,51%
64,00%
H
11,59%
11,48%
11,79%
N
2,68%
2,95%
2,91%
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/25% amoniak 70:40:10) - Rf = 0,12
Przykład XVI. Erucylo-(1,1-dimetyloheksahydroazepinio-4-ylo)-fosforan
C30H60NO4P (529,789) x HO
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 16,2 g (50 mmoli) alkoholu erucylowego, 5,1 ml (55 mmoli) tlenochlorku fosforu, 18 + 30 ml pirydyny i 20,5 g (65 mmoli) tozylanu 4-hydroksy-1,1 -dimetyloheksahydroazepiniowego.
Oczyszczanie przez chromatografię równowagową na żelu krzemionkowym przy użyciu układu chlorek metylenu/metanol/25% amoniak 70:30:10.
Wydajność: 4,1 g (15%) Analiza elementarna:
obliczono:
znaleziono:
C
66,78%
66,766/o
65,82%
H
11,41%
12,01%
11,63%
N
2,56%
2,970%
2,96%
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol 1-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,30
Przykład XVII. Oktadecylo-(1,1-dimetylopirolidynio-3-ylo)-fosforan
C24H50NO4P (447,643 x 1/2 H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 3,25 g (12 mmoli) oktadekanolu, 1,21 ml (13 mmoli) tlenochlorku fosforu, 3,7 + 4,8 pirydyny i 4,31 g (15 mmoli) tozylanu hydroksy-1,1 -dimetylopirolidyniowego.
Oczyszczanie surowego produktu prowadzi się przez rozpuszczenie go w 96% etanolu i potraktowanie jonitem Amberlite MB 3.
Wydajność: 1,31 g (25%) Analiza elementarna:
C | H | N | |
obliczono: | 63,13% | 11,26% | 3,07% |
znaleziono: | 62,99% | 11,28% | 2,80% |
62,74% | 11,27% | 2,89% |
173 388
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/1-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - R- = 0,25
Przykład XVIII. Heksadecylo-2-(1,1-dimetylopirolidynio-2-ylo)-etylo-fosforan
C24H50NO4P (447,643) x H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 9,21 g (38 mmoli) heksadekanolu, 3,9 ml (42 mmoli) tlenochlorku fosforu, 13 + 16 ml pirydyny i 15,8 g (50 mmoli) tozylanu 2-(2-hydroksyetylo)-1,1 -dimetylopirolidyniowego.
Oczyszczanie prowadzi się przez rozpuszczenie produktu w 96% etanolu i potraktowanie jonitem Amberlite Mb 3.
Wydajność: 6,0 g (35%) Analiza elementarna:
C | H | N | |
obliczono: | 61,91% | 11,26% | 3,01% |
znaleziono: | 61,82% | 11,69% | 3,21% |
61,93% | 11,86% | 3,28% |
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol 1-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - R- = 0,38
Przykład XIX. Oktadecylo-2-(1,1-dimetylopirolidynio-2-ylo)-etylo-fosforan
C26H54NO4P (475,697) x 1/2 H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 10,3 g (38 mmoli) oktadekanolu, 3,9 ml (42 mmoli) tlenochlorku fosforu, 13 + 16 ml pirydyny i 15,8 g (50 mmoli) tozylanu 2-(2-hydroksyetylo)-1,1 -dimetylopirolidyniowego.
Oczyszcza się przez rozpuszczenie produktu w 96% etanolu i potraktowanie jonitem Amberlite MB 3.
Wydajność: 7,8 g (43%) Analiza elementarna:
C | H | N | |
obliczono: | 64,43% | 11,44% | 2,89% |
znaleziono: | 64,69% | 11,77% | 2,64% |
64,84% | 11,88% | 2,69% |
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/1-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - R- = 0,35
Przykład XX. Heksadecylo-(1,1-dimetylopirolidynio-2-ylo)-metylo-fosforan
C23H48NO4P (433,616) x 1/2 H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 9,21 g (38 mmoli) heksadekanolu, 3,9 ml (42 mmoli) tlenochlorku fosforu, 13 + 16 ml pirydyny i 15,1 g (50 mmoli) tozylanu 2-hydroksymetylo-1,1 -dimetylopirolidyniowego.
Oczyszczanie produktu prowadzi się przez rozpuszczenie go w 96% etanolu i potraktowanie jonitem Amberlite MB 3.
Wydajność: 8,3 g (51%) Analiza elementarna:
C | H | N | |
obliczono: | 62,41% | 11,16% | 3,16% |
znaleziono: | 62,09% | 11,48% | 3,01% |
62,25% | 11,66% | 3,09% |
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/1-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - R- = 0,33
173 388
Przykład XXI. Oktαdecylo-(1,1-dlmetylzpirolidyniz-R-ylo)-metylz-fosfzran
C25H52NO4P (461,67) x 1/2 H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 10,3 g (38 mmoli) oktadekanolu, 3,9 ml (42 mmoli) tlenochlorku fosforu, 13 + 16 ml pirydyny i 15,1 g (50 mmoli) tozylanu 2-hydroksymetylo-1,1 -dlmetylzpirzlidynizwegz.
Oczyszczanie produktu prowadzi się przez rozpuszczenie go w 96% etanolu i potraktowanie jonitem Amberlite MB 3.
Wydajność: 9,0 g (52%) | |||
Analiza elementarna: | |||
C | H | N | |
obliczono: | 63,80% | 11,35% | 2,98% |
znaleziono: | 63,13% | 11,57% | 2,84% |
63,55% | 11,66% | 2,82% |
Chromatogram cienkowarstwowy: (chlzrzfzrm/metanzl/1-mzlzwy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) Rf = 0,35
Przykład XXII. Heksadecylz-(1-metylzch^euklidyniz-3-ylz)-fzsfzrao
C24H48NO4P (445,64) x 1,5 H2O
2,7 ml (30 mmoli) tlenochlorku fosforu rozpuszcza się w 25 ml chloroformu, ochładza się do temperatury 5 - 10°C i do tego wkrapla się w ciągu godziny roztwór 6,4 g (26 mmoli) heksadekanolu i 10 ml pirydyny w 50 ml chloroformu. Miesza dalej przez pół godziny w temperaturze pokojowej, po czym dodaje roztwór 4,5 g (35 mmoli) 3-hydtzksychlouklidyoy i 5 ml pirydyny w 10 ml chloroformu. Po 5 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej hydrolizuje się przy użyciu 15 ml wody i miesza dalej przez pół godziny. Następnie przemywa się mieszaninę reakcyjną dwukrotnie stosuj ąc po 100 ml układu woda/metanol (1:1) i fazę organiczną zatęża do sucha po uprzednim wysuszeniu nad MgSO4. Pozostałość chromatografije się następnie na żelu krzemionkowym stosując układ chlorek metylenu/metanol 80:25 i potem układ chlorek metyleou/metαnzl/R5% amoniak 80:25:5. Frakcje zawierające produkt łączy się, zatęża do sucha i w celu krystalizacji zadaje acetonem. Suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem nad P2O5.
Wydajność: 4,95 g (44%) heksadecylz-(chmuklidyolo-3-)-fosforaou
4,95 g (11,5 mmoli) heksadecylz-(chiouklidyolz-3-ylz)-fzsfzraou rozpuszcza się w 30 ml metanolu z 13,7 g (69 mmoli) węglanu potasu; 8,5 ml wody i podczas dobrego mieszania wkrapla się roztwór 3,3 ml (35 mmoli) siarczanu dimetylowego w 5 ml metanolu. Miesza się przez 14 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza nieorganiczne sole, przesącz zatęża do sucha i pozostałość rozprowadza w chlorku metylenu. Po przesączeniu chromatograf^je się na żelu krzemionkowym stosując układ chlorek metyleou/metαnzl/R5% amoniak 70:30:10. Łączy się frakcje zawierające produkt, zatęża do sucha i w celu krystalizacji miesza z acetonem. Suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem nad P2O5.
Wydajność: 2,7 g (49%) Analiza elementarna:
C | H | N | |
obliczono: | 60,99% | 10,88% | 2,96% |
znaleziono: | 61,38% | 11,04% | 3,29% |
61,46% | 11,22% | 3,25% |
Chromatogram cienkowarstwowy: (chlzrzform/metaozl/R5% amoniak 70:40:10) - Rf = 0,44
Przykład XXIII. Oktadecylz-(1-metylochinuklidyniz-3-ylo)-fzsfΌtao
C26H52NO4P (473,68) x 2 H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 18,3 g (67,5 mmoli) oktadekanolu, 7,0 ml (75 mmoli) tlenochlorku fosforu, 18 + 20 ml pirydyny i 28,3 g (90 mmoli) tozylanu 3-hydroksy-1 -metylzchieuklldyoiowego.
173 388
Oczyszczanie produktu prowadzi się przez rozpuszczenie go w 96% etanolu i potraktowanie jonitem Amberlite MB 3.
Wydajność: 18,4 g (57%) Analiza elementarna:
C | H | N | |
obliczono: | 61,27% | 11,07% | 2,75% |
Znaleziono: | 61,27% | 10,91% | 2,45% |
61,95% | 11,23% | 2,51% |
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/1-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf= 0,37 (1-butanol/lodowaty kwas octowy/woda 40:10:10) - Rf = 0,13
Przykład XXIV. Heksadecylo-(l,l-dimetylotropanio-4-ylo)-fosforan
C25H50NO4P (459,654) x H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 12,1 g (50 mmoli) heksadekanolu, 5,1 ml (55 mmoli) tlenochlorku fosforu, 17 + 40 ml pirydyny i 21,3 g (65 mmoli) tozylanu 4-hydroksy- 1,1 -dimetylotropaniowego.
Oczyszczanie prowadzi się przez rozpuszczenie produktu w 96% etanolu, potraktowanie jonitem Amberlite MB 3 i przekrystalizowanie z acetonem.
Wydajność: 11,3 g (49%) Analiza elementarna:
C | H | N | |
Obliczono: | 62,86% | 10,97% | 2,93% |
znaleziono: | 62,45% | 11,52% | 2,82% |
62,58% | 11,52% | 2,75% |
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/1-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,28
Przykład XXV. Oktadecylo-(l,l-dimetylotropanio-4-ylo)-fosforan
C27H54NO4P (487,708)
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 13,5 g (50 mmoli) oktadecanolu, 5,1 ml (55 mmoli) tlenochlorku fosforu, 17 + 20 ml pirydyny i 21,3 g (65 mmoli) tozylanu 4-hydroksy- 1,1 -dimetylotropaniowego.
Oczyszczanie produktu prowadzi się przez rozpuszczenie go w 96% etanolu i potraktowanie jonitem Amberlite MB 3.
Wydajność: 10,7 g (44%) Analiza elementarna:
C | H | N | |
obliczono: | 66,49% | 11,16% | 2,87% |
znaleziono: | 65,72% | 11,48% | 2,64% |
66,27% | 11,78% | 2,65% |
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/1-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,22
173 388
Doświadczenia porównawcze odnośnie działania przeciwnowrtwrrowego
Próby porównawcze wykonano na związku według wynalazku ze związkiem z patentu europejskiego EP-A-108565. Wyniki porównawcze przedstawiono na załączonych diagramach.
Badano zgodny z wynalazkiem związek D-21266(1) w porównaniu ze znanym związkiem D-18506(2), który o ogólnym wzorze strukturalnym I znajduje się na str. 1 opisu EP-A-108565.
Chemiczna budowa związków (1) i (2) wygląda następująco +/
N— ©O 0'
0-21266 (1)
CH s- (CH 2)16- O - P - O - CH £ CH2- N - CH 8 © S 0-18506 (2)
Badano in vivo toksyczność i aktywność przeciwnowotworową obydwu związków na indukowanym przez dimetylobenzoantrccen (DMBA) rakiem sutka samic szczurów SpragneDawley. Substancję (1) i (2) podawano doustnie stosując dawki dzienne wynoszące 14,7; 31,6; 68,1 mg/kg ciężaru ciała dla związku (1) i 6,81; 14,7 i 31,6 mg/kg ciężaru ciała dla związku (2). Jako kontrolę podawano 0,9% roztwór NaCl. Okres doświadczenia trwał 29 dni. Z tego doświadczenia można wyciągnąć następujące wnioski:
- Najwyższą skuteczność przeciwnowotworową posiada związek D-21266, ponieważ już w najniższym dawkowaniu obserwuje się całkowitą remisję. Natomiast ze związkiem D-18506 nie osiąga się całkowitej remisji guza (patrz diagramy 1 i 2 oraz tabela 1)
- Remisje guza w przypadku związku D-21266 utrzymywały się ponad czas trwania terapii. W przeciwieństwie do tego w przypadku grupy leczonej D-18506 następował wzrostjuż cofniętych guzów po zakończeniu leczenia.
- Podczas leczenia związkiem D-21266 nie występowały żadne nowe guzy. Natomiast w przypadku grup leczonych za pomocą D-18506 w czasie leczenia tworzyły się nowe guzy.
- D-21266 w całym zakresie stosowanych dawekj est lepiej tolerowany, to znaczy mniej toksyczny niż substancja porównawcza D-18506.
Ten stan rzeczy można również zbadać na podstawie analizy ciążaru ciała zwierząt doświadczalnych (małe grafiki w górze po lewej stronie odpowiednich rysunków).
Substancję zgodną z wynalazkiem można ocenić w porównaniu ze związkiem D-18506jak następuje
Toksyczność D-21266 « D--88500 skuteczność przeciwnowotworowa przeciwko DMBA-MC D-2-216 >> D--2800
173 388
Tabela
Charakterystyka wzrostu guza podczas leczenia: Tumor growth characteristics during therapy:
1 group | n1 | n29 | dose:: [mg/kg] | tumors/rat dl | progressive | no change | part rem. | compL rem. | new tumors/rat |
control | 14 | 12 | - | 2.42 | 6.5 | 31.0 | 3.5 | 0.0 | 2.8 |
D18506 | 11 | 10 | 6.81 | 2.50 | 8.0 | 32.0 | 48.0 | 12.0 | 1.3 |
D18506 | 11 | 10 | 14.7 | 2.70 | 3.7 | 22.2 | 22.2 | 51.9 | 0.4 |
D21266 | 11 | 11 | 14.7 | 2.36 | 0.0 | 0.0 | 15.3 | 84.7 | 0.0 |
D21266 | 11 | 7 | 31.6 | 2.57 | 11.1 | 0.0 | 16.7 | 72.2 | 0.0 |
n 1: number of rats on dl liczba szczurów dnia pierwszego n29: number of rats on d29 (end of therapy) liczba szczurów dnia 29 (koniec leczenia) dose: daily application p.o.
dawka dzienna stosowana p.o.
progressive: change of tumor volume > 50% zmiana postępująca wielkości guza wynosi > 50% no change: -50% < change of tumor volume < 50% bez zmian: -50% < zmiana objętości guza < 50% part. rem. = partial remission: small palpable tumor < change of tumor volume < -50% częściowa rem^ja: mało namacalny guz < zmiana obj. guza <-50% comp. rem. = complete remission: no tumor palpable kompletna remisja: guz niewyczuwalny new tumors/rat: number of tumors developing during therapy nowe guzy/szczur: ilość guzów powstających w czasie leczenia
177 788
DIAGRa 1
----~---~
173 388
zmiana mediany objętości guza
177 788
WZÓR 1
WZÓR 2
WZÓR 3
173 388
, WZÓR 5
WZÓR 4
WZÓR 6
WZÓR 7
177 788
WZÓR 8
HOHCHoL-CH
CHO)
WZÓR 9
II
WZÓR 10
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 4,00 zł
Claims (8)
1. Nowe pochodne fosfolipidów o wzorze ogólnym 1, znamienne tym, że podstawniki i wskaźniki mają następujące znaczenia, a mianowicie R oznacza prosty albo rozgałęziony rodnik alkilowy o 10 - 24 atomach węgla, który zawiera ewentualnie także jedno do trzech podwójnych i/albo potrójnych wiązań, R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczająkażdorazowo atom wodoru albo prosty, rozgałęziony, cykliczny nasycony albo nienasycony rodnik alkilowy o 1 - 6 atomach węgla, który zawiera ewentualnie także atom chloru, grupę OH albo NH2 i przy czym w przypadku gdy R1 i R2 oznaczają grupę CrC6-alkilową, rodniki R1 i R2 są ewentualnie przyłączone do pierścienia w dowolnym położeniu, A oznacza pojedyncze wiązanie albo jedną z grup o wzorach 2-6, przy czym grupy te są zorientowane tak, że atom tlenu przyłączony jest do atomu fosforu, związku o wzorze 1a X oznacza atom tlenu albo siarki albo grupę NH, gdy A oznacza pojedyncze wiązanie, albo oznacza atom tlenu lub siarki, gdy A oznaczajedną z grup o wzorach 2 - 6, y oznacza 0 albo naturalną liczbę 1- 3, m i n niezależnie od siebie oznaczająO albo naturalne liczby pod warunkiem, że m + n = 2 - 8, ewentualnie ich stereoizomery, ewentualnie ich dopuszczalne sole, ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalne krystalizaty z solami i/albo ewentualnie ich farmaceutycznie dopuszczalne związki kompleksowe z wodą albo alkoholem.
2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że X oznacza atom tlenu.
3. Związki według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że A oznacza pojedyncze wiązanie.
4. Związki według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że R1 i R2 oznaczająkażdorazowo grupy metylowe.
5. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że szczególnie korzystny jest oktadecylo-(1,1 -dimetylopiperydynio-4-ylo)-fosforan.
6. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że szczególnie korzystny jest oktadecylo-(1,1 -dimetyloheks ahydro azepinio-4-ylo)-fosforan.
7. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fosfolipidów związków o wzorze ogólnym 1, w którym podstawniki i wskaźniki mają następujące znaczenia, a mianowicie R oznacza prosty albo rozgałęziony rodnik alkilowy o 10 - 24 atomach węgla, który zawiera ewentualnie także jedno do trzech podwójnych i/albo potrójnych wiązań, R1 i R2 niezależnie od siebie oznaci^ia^każdorazowo atom wodoru albo prosty, rozgałęziony, cykliczny nasycony albo nienasycony rodnik alkilowy o 1 - 6 atomach węgla, który zawiera ewentualnie także atom chloru, grupę Oh albo NH2 i przy czym w przypadku, gdy R1 i R2 oznaczają grupę C1 ^-alkilową, rodniki R1 i R2 są ewentualnie przyłączone do pierścienia w dowolnym położeniu, A oznacza pojedyncze wiązanie albo jedną z grup o wzorach 2-6, przy czym grupy te są zorientowane tak, że atom tlenu przyłączony jest do atomu fosforu związku o wzorze 1, a X oznacza atom tlenu albo siarki albo grupę NH, gdy A oznacza pojedyncze wiązanie, albo X oznacza atom tlenu lub siarki, gdy A oznaczajednąz grup o wzorach 2 - 6, y oznacza 0 albo naturalnąliczbę 1- 3, m i n niezależnie od siebie oznaczają 0 albo naturalne liczby pod warunkiem, że m + b = 2 - 8, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 7, w którym R, X i A mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z tlenochlorkiem fosforu w obecności odpowiedniej zasady pomocniczej, z rozpuszczalnikiem albo bez rozpuszczalnika i następnie tak otrzymany produkt poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 8, w którym R1 i R2, y, m i n mają wyżej podane znaczenia, a Y' oznacza anion halogenku mezylanu albo tozylanu, otrzymując związki o wzorze ogólnym 1 i tak otrzymany produkt następnie hydrolizuje się do związku o wzorze 1.
8. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fosfolipidów o wzorze ogólnym 1, w którym podstawniki i wskaźniki mają następujące znaczenia, a mianowicie R oznacza prosty albo rozgałęziony rodnik alkilowy o 10 - 24 atomach węgla, który zawiera ewentualnie także jedno do trzech podwójnych i/albo potrójnych wiązań, R1 i R2 niezależnie od siebie oznacząjąkażdorazowo atom wodoru albo prosty, rozgałęziony, cykliczny nasycony albo nienasycony rodnik alkilo173 388 wy o 1 - 6 atomach węgla, który zawiera ewentualnie także atom chloru, grupę OH albo NH2 i przy czym w przypadku, gdy R1 i R2 oznacza grupę CrC6-alkilową, rodniki R1 i R2 są ewentualnie przyłączone do pierścienia w dowolnym miejscu, A oznacza pojedyncze wiązanie albo jedną z grup o wzorach 2-6, przy czym grupy te są zorientowane tak, że atom tlenu przyłączony jest do atomu fosforu, związku o wzorze 1a X oznacza atom tlenu albo siarki albo grupę NH, gdy A oznacza pojedyncze wiązanie, albo X oznacza atom tlenu lub siarki, gdy A oznacza jedną z grup o wzorach 2 - 6, y oznacza 0 albo naturalną liczbę 1- 3, m i n niezależnie od siebie oznaczają!) albo naturalne liczby pod warunkiem, żem+n = 2 - 8, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 7, w którym R, X i A mająwyżej podane znaczenie poddaje się reakcji z tlenochlorkiem fosforu w obecności odpowiedniej zasady pomocniczej, z rozpuszczalnikiem albo bez rozpuszczalnika i następnie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 9, w którym Ri, y, m i n mająwyżej podane znaczenie, następnie otrzymany produkt hydrolizuje się, przy czym otrzymane związki o wzorze ogólnym 1, w których R, Ri, X, A, y, m i n maj ąwyżej podane znaczenia, R2 oznacza atom wodoru, poddaje się reakcji w zasadzie znanym sposobem ze środkami alkilującymi o wzorze R2 - Y, w łkórym R2 ma wyżej podane znaczenńe a Y* oznaczz aat^m chloru, grupę tozy Iową a ab o mezylową.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4222910A DE4222910A1 (de) | 1992-07-11 | 1992-07-11 | Neue Phospholipidderivate |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL299624A1 PL299624A1 (en) | 1994-02-21 |
PL173388B1 true PL173388B1 (pl) | 1998-02-27 |
Family
ID=6463031
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL93318680A PL175607B1 (pl) | 1992-07-11 | 1993-07-08 | Środek leczniczy zawierający pochodne fosfolipidów oraz sposób wytwarzania środka leczniczego zawierającego pochodne fosfolipidów |
PL93318679A PL177811B1 (pl) | 1992-07-11 | 1993-07-08 | Sposób oczyszczania nowych pochodnych fosfolipidów |
PL93299624A PL173388B1 (pl) | 1992-07-11 | 1993-07-08 | Nowe pochodne fosfolipidów i sposób ich wytwarzania |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL93318680A PL175607B1 (pl) | 1992-07-11 | 1993-07-08 | Środek leczniczy zawierający pochodne fosfolipidów oraz sposób wytwarzania środka leczniczego zawierającego pochodne fosfolipidów |
PL93318679A PL177811B1 (pl) | 1992-07-11 | 1993-07-08 | Sposób oczyszczania nowych pochodnych fosfolipidów |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0579939B1 (pl) |
JP (1) | JP3311431B2 (pl) |
KR (1) | KR100297180B1 (pl) |
CN (1) | CN1039012C (pl) |
AT (1) | ATE176477T1 (pl) |
AU (1) | AU664101B2 (pl) |
BR (1) | BR9302809A (pl) |
CA (2) | CA2100228C (pl) |
CZ (1) | CZ290863B6 (pl) |
DE (2) | DE4222910A1 (pl) |
DK (1) | DK0579939T3 (pl) |
EE (1) | EE03140B1 (pl) |
ES (1) | ES2129053T3 (pl) |
FI (1) | FI111262B (pl) |
GR (1) | GR3029602T3 (pl) |
HR (1) | HRP931046B1 (pl) |
HU (1) | HU218783B (pl) |
IL (1) | IL106289A (pl) |
LT (1) | LT3113B (pl) |
LV (1) | LV10870B (pl) |
MX (1) | MX9304133A (pl) |
NO (1) | NO306468B1 (pl) |
PL (3) | PL175607B1 (pl) |
RU (1) | RU2108336C1 (pl) |
SG (1) | SG46249A1 (pl) |
SI (1) | SI9300365B (pl) |
SK (1) | SK283827B6 (pl) |
TW (1) | TW304956B (pl) |
UA (1) | UA40567C2 (pl) |
YU (1) | YU49079B (pl) |
ZA (1) | ZA934971B (pl) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080161251A1 (en) | 2005-01-21 | 2008-07-03 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical Compounds |
EP1800684A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-06-27 | Zentaris GmbH | Novel alkyl phospholipid derivatives and uses thereof |
JP5232009B2 (ja) * | 2005-12-19 | 2013-07-10 | エテルナ ツェンタリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 低減された細胞毒性を有するアルキルリン脂質誘導体並びにそれらの使用 |
EP1869981A1 (de) * | 2006-06-21 | 2007-12-26 | Staatliches Weinbauinstitut Freiburg | Alkylphospholipide und Lyso-Phospholipide zur Bekämpfung von Pflanzenpathogenen |
WO2008044045A1 (en) | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
EP2073803B1 (en) | 2006-10-12 | 2018-09-19 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4444766A (en) * | 1980-10-21 | 1984-04-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Sulfur-containing phospholipid compounds and therapeutic compositions |
JPS5984824A (ja) * | 1982-11-08 | 1984-05-16 | Takeda Chem Ind Ltd | 抗腫瘍剤 |
DE3530767A1 (de) * | 1985-08-28 | 1987-03-12 | Max Planck Gesellschaft | Mittel gegen multiple sklerose |
IE59777B1 (en) * | 1985-12-04 | 1994-04-06 | Max Planck Gesellschaft | Medicaments |
ES2036210T3 (es) * | 1986-07-14 | 1993-05-16 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Un procedimiento para la preparacion de un derivado de glicerol. |
US4962096A (en) * | 1987-03-24 | 1990-10-09 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Heterocyclic glycerol derivatives and their use as anti-hypertensive agents |
DE3906952A1 (de) * | 1989-03-04 | 1990-09-06 | Boehringer Mannheim Gmbh | (3-(c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)6(pfeil abwaerts)-c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)8(pfeil abwaerts))alkansulfinyl- und sulfonyl-2-methoxymethyl-propyl)-(2-trimethylammonio-ethyl) phosphate, verfahren zu deren herstellung diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE3942933A1 (de) * | 1989-12-23 | 1991-06-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von alkylphospholipiden als antivirale arzneimittel und neue phospholipid-derivate |
DE4114586A1 (de) * | 1991-05-04 | 1992-11-05 | Boehringer Mannheim Gmbh | Arzneimittel enthaltend azacyclodiphosphonsaeurederivate, neue azacyclodiphosphonsaeurederivate sowie verfahren zu deren herstellung |
-
1992
- 1992-07-11 DE DE4222910A patent/DE4222910A1/de not_active Ceased
-
1993
- 1993-06-01 TW TW082104345A patent/TW304956B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-06-03 ES ES93108904T patent/ES2129053T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-03 DK DK93108904T patent/DK0579939T3/da active
- 1993-06-03 EP EP93108904A patent/EP0579939B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-03 AT AT93108904T patent/ATE176477T1/de active
- 1993-06-03 DE DE59309355T patent/DE59309355D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-03 SG SG1996001626A patent/SG46249A1/en unknown
- 1993-06-04 LT LTIP620A patent/LT3113B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-06-23 CZ CZ19931249A patent/CZ290863B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-06-28 SK SK670-93A patent/SK283827B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-07-06 YU YU47393A patent/YU49079B/sh unknown
- 1993-07-08 PL PL93318680A patent/PL175607B1/pl unknown
- 1993-07-08 PL PL93318679A patent/PL177811B1/pl unknown
- 1993-07-08 JP JP16911493A patent/JP3311431B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-08 NO NO932502A patent/NO306468B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-07-08 PL PL93299624A patent/PL173388B1/pl unknown
- 1993-07-09 ZA ZA934971A patent/ZA934971B/xx unknown
- 1993-07-09 FI FI933165A patent/FI111262B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-07-09 MX MX9304133A patent/MX9304133A/es active IP Right Grant
- 1993-07-09 UA UA93002052A patent/UA40567C2/uk unknown
- 1993-07-09 AU AU41864/93A patent/AU664101B2/en not_active Expired
- 1993-07-09 CA CA002100228A patent/CA2100228C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-09 IL IL10628993A patent/IL106289A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-07-09 RU RU93047049A patent/RU2108336C1/ru active
- 1993-07-09 BR BR9302809A patent/BR9302809A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-07-09 CA CA002511753A patent/CA2511753C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-09 HR HR931046A patent/HRP931046B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-07-09 SI SI9300365A patent/SI9300365B/sl unknown
- 1993-07-09 HU HU9301992A patent/HU218783B/hu unknown
- 1993-07-10 KR KR1019930012980A patent/KR100297180B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-07-10 CN CN93108564A patent/CN1039012C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-12 LV LVP-93-988A patent/LV10870B/lv unknown
-
1994
- 1994-10-25 EE EE9400199A patent/EE03140B1/xx unknown
-
1999
- 1999-03-08 GR GR990400689T patent/GR3029602T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4493832A (en) | Certain glycerol-phosphoryl choline derivatives, compositions containing same and method of using same | |
DE69033614T2 (de) | Kondensierte Purinderivate | |
US4562179A (en) | Phospholipid derivatives, and pharmaceutical composition of the same | |
KR100269544B1 (ko) | 구아니디노알킬-1,1-비스포스폰산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
CA2754390A1 (en) | Methods for the preparation of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)ethyl]phosphonic acid and precursors thereof | |
DE69026964T2 (de) | Gem-diphosphonsäuren, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
PL173388B1 (pl) | Nowe pochodne fosfolipidów i sposób ich wytwarzania | |
AU607554B2 (en) | New n-(23-vinblastinoyl) derivatives of 1-aminomethyl- phosphonic acid, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
US6172050B1 (en) | Phospholipid derivatives | |
JP3176720B2 (ja) | 抗新生物作用を有する薬剤、オクタデシル−[2−(n−メチルピペリジノ)−エチル]−ホスフェートの製造及び精製法及び薬剤の製法 | |
DE69017627T2 (de) | Isochinolinderivate und ihre Salze als Proteasehemmer. | |
CH670091A5 (pl) | ||
US5637577A (en) | Phospholipid derivatives containing higher elements of the fifth group | |
SU858566A3 (ru) | Способ получени четвертичных производных ксантинилалкилнортропина | |
HU218655B (hu) | Daganatellenes hatású tioxantenonszármazékok, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra | |
SU852173A3 (ru) | Способ получени производных дигидРОиМидАзО изОХиНО-лиНА или иХ СОлЕй | |
US5633255A (en) | 1,2-dihydro-2-oxo-3-aminoquinoxaline derivatives, their preparation and their therapeutic application | |
EP0089635A2 (en) | Phospholipid derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition of the same | |
US5958906A (en) | Phospholipid derivatives containing higher elements of the fifth main group | |
JPS6346064B2 (pl) | ||
NZ209226A (en) | Dimethylphosphoramidates |