TW304956B - - Google Patents

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TW304956B
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Peter Hilgard
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Asta Medica Ag
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Description

3u
^82104345 -—號專利申gf案中文説明窨修正頁 #'v； S3. 12.2 i- i ^ :丨i:： 民國83年l2月修正 MS_ .— 五、發明说明(1 ) 歐洲專利申請案第1 〇 8 5 6 5號係關於如下通式之 化合物
以及彼等藥學上可利用之鹽，其中R1表示具有8 — 3 0 個碳原子之脂肪族烴基，而R2 、R3及R4可相同或各 異，並表示爲氫或低碳烷基，或者其中N R2R3R4其係 一環狀銨基，及η爲0或1。這些化合物乃顯現有治腫瘤 作用及抗眞菌作用。 本發明係關於烷基或烯烴磷酸鹽，其中胸鹼基是雜環 的一部份；本發明也係關於此類化合物之製法，及含有該 等化合物做爲活性成份之藥物，以及製備該等藥物之方法 0 令人驚訝地，該等如本發明之化合物比歐洲專利Ε Ρ —A 10 85 6 5號中所揭示之開鏈衍生物更具抗瘤作用。 本發明進一步地係關於該等化合物之製備方法及純化 方法。 此方法之第一步驟乃是在鹵化烴或芳族烴類、飽和環 狀醚或非環狀醚中令三氯氧化磷與長鏈醇反應。 方法A之第一步驟係在鹵化烴、飽和環狀醚、非環狀 醚，具有5至1 0個碳原子之飽和烴類或是也可經鹵素（ 尤其是氯）取代之液態芳族烴類中，或是在上文提及之溶 本紙伕尺度適用中國國家橾隼（CNS ) Α4規格（210X297公釐） --------ί 裝------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局只工消费合作社印製 經濟部中央標準局爵工消費合作社印*'1衣 A6 ------------- ____B6 五、發明説明（2 ) 劑的混合物中，或者不用溶劑，並視需在慣用於此目的之 鹼性物質存在下令三氣氧化磷與長鏈醇反應。 可行之鹵代烴的實例係具有1至6個碳原子烴，且一 或多個氫或所有氫原子被氯原子取代。舉例之，二氣甲燒 、氣仿、氯乙烯、氣苯及二氯苯都可使用。在經鹵素取代 之芳族烴的情況中，較佳的是那些經i或兩個鹵素原子取 代者。 可使用之飽和環狀醚的實例是帶有環尺寸爲5 — 6且 係由碳原子及一或二個氧原子組成的醚，此類醚之實例有 四氫呋晡及二噚烷。 非環狀醚係由2至8個碳原子組成且爲液態者，可行 之實例有二乙醚、二異丙基醚、甲基第三一 丁基醚及二異 丙基醚。 可用之飽和烴類係含有5至10個碳原子的非支鏈及 支鏈烴並且爲液態，可行之實例有戊烷、己烷、庚烷及環 己烷。 可用之芳族烴類的寅例有苯及經烷基取代之苯，該院 基取代基係由1至5個碳原子組成。 可用於三氯氧化磷與長鏈醇之反應以及隨後轉化成之 磷酸二酯上之鹸性物質有胺類，例如化學式N 之胺·，其中Ri、R2及R3可相同或各異並表示爲氫或 Ca—Cs—烷基；或是芳族胺類如吡啶、皮考啉及應啉。 該供轉化成磷酸二酯所需之鹼性物質可同時與胺醇或銨醇 鹽一起加入或在其之前加入。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝· 訂· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2〗〇 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 _. _B6 五、發明説明（3 ) 在此反應的毎一情況下溶劑是褥要的，亦即，若第一 個反應步驟沒有一特定溶劑便進行時，此時就必須加入了 。舉例之，三氯氧化磷與長鏈醇的莫耳係在1. 5:1與 0 . 8 : 1之間。 該胺醇或銨醇鹽係以長鏈醇爲基礎且是過置使用（約 超過1.1—1· 5莫耳）。 若三氯氧化磷與長鏈醇之反應係在一鹸性物質存在下 進行時，舉例之，該鹼性物質的量是1至3莫耳，相對於 1莫耳P0C13 。供隨後之轉化成磷酸二酯所用之驗性 物質的量係1至5莫耳，相對於莫耳。 三氯氧化磷與長鏈醇的反應溫度係在- 3 0°C至 + 3 0°C之間，較佳地—1 5°C至+ 5°C，更佳地在 一 1 〇°C 與一5°C 之間。 反應時間爲〇. 5—5小時，較佳地1一3小時，而 更佳地1. 5-2小時。若該反應係在鹸性物質存在下進 行時，通常反應會快速進行（約3 0分鐘）。 經濟部中央標準局3工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) —装. i 接著，將胺醇或銨醇鹽以遂部份或一次全部方式加入 。可用之銨醇鹽係那些能與無機酸（如硫酸、氫氯酸）反 應者，及那些能與有機酸如醋酸，對甲苯磺酸及其類似物 反應~者。此反應步驟係在惰性溶劑中發生。此處可用之溶 劑乃和用於三氯氧化磷與長鏈醇的反應其中反應係在溶劑 中進行之情況者相同。 然後，將鹸性物質遂滴加入，使溶解於該等所描述溶 劑之一中。本文中較佳地係使用下列者做爲鹸性物質用之 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公嫠） _ ^ - 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印*''衣 3υ4ϋ5β Α6 __Β6_ 五、發明説明（4 ) 溶劑。鹵化烴、飽和環狀醚、非環狀醚、具有5至10個 碳原子之飽和烴類、液態芳族烴類或上文提及之溶劑的混 合物。 有一些溶劑是和用在三氯氧化磷與長鏈醇之反應上的 溶劑相同。 碱性物質的添加將會提高溫度。所以需小心以確使溫 度保持在0°C與4 0°C之間，較佳地1 0°C與3 0°C之間 ，而更佳地係在1 5°C與2 0°C之間。 然後在5°C至3 0°C下，較佳地在1 5°C至2 5°C下 搅拌此反應混合物（舉例之，1小時至4 0小時，較佳地 3小時至1 5小時）。 此反應混合物可藉添加水而水解，但在此期間溫度應 保持在1 0°C與3 OeC之間，較佳地1 5°C至3 0°C，而 更佳地在1 5°C與2 0°C之間。 骸上文提及之水解液體也可含有鹸性物質，此類鹸性 物質可能是鹼金屬及鹸土金屬之碳酸鹽和碳酸氫鹽。 爲了完成水解作用，接著在1 〇°C至3 0°C下，較佳 地1 5°C至2 5°C而更佳地在1 8°C至2 2°C下繼續搅拌 另外的0 . 5小時至4小時，較佳地1至3小時，而更佳 地爲~ 1 . 5至2 . 5小時。 然後，以水及醇（較佳地爲具1至4個碳原子之飽和 脂肪族醇）之混合液清洗骸反應溶液，此混合物視需要也 可包含有鹼性物質。舉例之，水：醇之混合比例可在5與 0. 5之間，較佳地1 — 3 (V/V)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂· / 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4現格（210 X 297公發〉 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局κκ工消t合作社印3农 A6 B6 五、發明説明（5 ) 供洗液用之可用鹸性物質的實例有鹸金屬及鹸土金靥 之碳酸鹽和碳酸氫鹽，以及氣（例如水性氨水〉。而以3 %之碳酸鈉水溶液更隹。 視情況薔要，該反應溶液可用酸溶液來清洗。此酸洗 液對除去反應溶液中尙未反應之鹸性組份（特別是當使用 二氯甲烷做爲溶劑時）較爲有利。 此洗液係由水與醇類之混合物組成。以具有1至4個 碳原子的飽和脂肪醇之混合物爲較佳；視情況需要，若有 酸性物質存在也是可行的。舉例之，水：醇之混合比可在 5與0. 5之間，較佳地爲1 — 3 (V/V)。 供洗液用之可行的酸性物質實例有無機酸及有機酸， 例如氫氯酸、硫酸、酒石酸或檸檬酸。而以1〔丨％之氫氯 酸水溶液更佳。 緊接著，再用水與醇之混合物進一步情況。以具有1 至4個碳原子之飽和脂肪族醇的混合物較佳，視情況需要 ，若有鹼性物質存在也是可行的。舉例之，水：醇之混合 此係在5與0. 5之間，較佳地爲1 — 3。 然後，將洗好之各厝組合起來並以已知之方法乾燥 ，之後，（在減壓下，例如在5至1 0 0 m bar下）除去溶 劑Γ另視情況需要，則是在添加了 1 5 0 — 1 0 0 0毫升 ，較隹地3 0 0 — 7 0 0毫升而更佳地4 5 0 — 5 5 0毫 升之脂肪族醇（相對於1莫耳重量份的乾燥產物）之後才 除去溶劑。較佳的醇爲具1至5個碳原子鏈長之飽和脂肪 族醇，更佳的是正_ 丁醇及異丙醇。此醇處理的目的係要 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝_ 訂. 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（2丨Ο X 297公釐） 82. 5. 20,000 304956 A6 ______B6 五、發明説明（6 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 完全除去殘留的水並避免起泡沬。 舉例說明之，骸產物的進一步純化可藉由將該相產物 溶解於熱乙醇中，過濾掉殘留物，再以混合床式離子交換 劑，例如 Amber 1 Ue MB3乙醇溶液過濾。任何商品化之酸 及鹸性離子交換劑都可同時地或連績地使用以替代混合床 式離子交換劑。 然後，於酮類中，例如丙酮或甲基乙基酮中令該溶液 再結晶，在某些情況，用上文提及之溶劑浸提就足夠了。 經由在矽膠上柱型色屠分析或閃蒸色層分析並使用氯仿、 二氣甲烷、甲醇與2 5 %氨水溶液之混合物做爲洗提液以 純化這些產物，會較便利。 方法變數B係在於令藉由方法A並經使用胺醇所獲得 之產物接著烷基化。可使用之烷基化劑的實例有對一甲苯 磺酸甲酯或硫酸二甲酯。可用之溶劑係那些已在上文提及 者。 鹸金屬碳酸鹽是可用之鹸性物質實例。此反應係在高 溫下，例如在溶劑沸點下進行。 實施例： 經濟部中央標準局3工消#合作社印" 實施—例1 ：名稱（IUPAC命名法） - 氫氧化4—(((十八烷氧基）羥基膦醯）氧 一1 ，1—二甲基季級呱啶內鹽 縮寫名稱： 1 ，1—二甲基呱啶一4 —基磷酸十八烷酯 82. 5. 20,000 本紙張尺度適用中S國家標準（CNS)甲4規恪（210 X 297公垃） 3u4856 A7 -B7 五、發明説明（7 ) C25H52NO4P ( 4 6 1 . 6 6 ) · 1/2 Η 2 0 製備變數A : 將10. 3毫升（0. 11莫耳）三氣氧化磷放入 1 0 0毫升氣仿中並冷卻至5 — 1 0°C。將一溶於1 〇 〇 毫升氯仿及3 5毫升吡啶之2 7二—0~_莧（0 . 1 〇莫耳了 1 一十八烷醇溶液邊搅拌地逐滴加入達3 Q分鐘之久，待 於5 — 1 0°C下隨後搅拌3 0分鐘之後，以一次童將 3 9 . 1克（0. 13莫耳）甲苯磺酸4 —羥基一1，1 一二甲基季級呱啶加入。在添加4 0毫升吡啶及3 0毫升 DMF後，在室溫下搅拌混合物2 4小時。然後用1 5毫 升水使之水解，隨後再攪拌3 0分鐘，並各用2 0 0毫升 的水 / 甲醇（1 : 1) ' 3%Na2C〇3 / 甲醇（1 : 1 )及最後的水/甲醇（1 : 1 )清洗有機層。濃縮有機層 ，將殘留物溶解於熱乙醇中，冷卻後再過濾此溶液。用 8 0克Araberlite MB3離子交換劑攪拌濾出液，過濾此混 合物並將濾出液濃縮。於3 0 0毫升甲基乙基酮中使殘留 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 物再結晶，以抽吸方式濾出，並在眞空中下用P2〇5乾燥 0 產量：4. 71 克（10%) 元素分析： 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印5衣 A6 B6 五、發明説明（8 ) C Η Ν 理論値： 6 5.2 6 % 1 1 .6 3 % 2 , 6 2 % 實際値： 6 4.3 8 % 1 1 .6 1 % 2 „ 7 3 % 6 5.0 4 % 1 1 .8 0 % 2 . 7 8 % 薄層色層分析譜： (氯仿/甲醇/1M醋酸鈉之2 5%氨水溶液7 0 : 4 0 ：1 0 ) R f = 0 . 17 (1 — 丁醇 / 冰醋酸 / 水 4 0 : 1 〇 ·· 1 〇 ) R f = 0 . 12 熔點：2 7 0 — 2 7 1 °C (分解） 製備變數B : 將20_ 1毫升（0· 22莫耳）三氣氧化磷放入 1 0 0毫升二氯甲烷中，並冷卻至5 — 1 0°C，然後邊搅 拌地將54. 1克（0· 20莫耳）十八烷醇之400毫 升二氯甲烷溶液及70. 5毫升吡啶加入使超過30分鐘 之久。待隨後的搅拌1小時後，逐滴加入2 9 9克（ 0 . 2 6莫耳）4 —羥基一1 —甲基呱啶之8 0毫升吡啶 溶液.。在1 0-C下撹拌3小時後，用3 0毫升水令此混合 物水解，同時並用冰冷卻，且隨後再搅抻1小時。各別用 水/甲醇（1 : 1) ，3百分比氫氯酸/甲醇（1 : 1) 及水/甲醇（1 : 1 )清洗有機層。用Na2S〇4乾燥有 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（2丨0 X 297公嫠） -]〇 - 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) •裝. 訂. A6 B6 經濟部中央標準局®工消費合作社印製 五、發明説明（9 ) 機 層 並 使 之 澳 縮 直 到 混 濁 出 現 ， 然 後 將 1 升 甲 基 乙 基 酮 加 入 0 於 1 升 甲 基 乙 基 酮 中 令 骸 結 晶 物 再 結 晶 以 抽 吸 方 式 濾 出 9 並 在 眞 空 下 用 P 2 0 5 乾 燥 0 產 置 • • 5 4 • 1 克 ( 6 0 % ) 1 — 甲 基 — 呱 啶 4 一 基 磷 酸 十 八 焼 酯 將 9 8 • 1 克 ( 0 • 2 2 英 耳 ) 1 一 甲 基 ― 呱 陡 ― 4 ― 基 磷 酸十 八 焼 酯 懸 浮 於 5 0 0 奄 升 無 水 乙 醇 中 J 並 加 熱 至 沸 騰 0 在 回 流 下 9 以 8 部份 方 式將 總 量 7 1 8 克 ( 0 • 3 9 莫 耳 ) 對 ― 甲 苯 磺 酸 甲 酯 及 2 6 • 5 克 ( 0 • 1 9 莫 耳 ) 碳 酸 鉀 互 相 交 替 加 入 達 2 小 時 〇 當 添 加 兀 成 時 > 令 此 浪 合 物 回 流 另 外 1 小 時 〇 待 冷 卻 後 9 過 濾 之 並 將 濾 出 液 濃 縮 至 ― 半 9 然 後 將 1 5 0 克 潮 濕 的 Am be r 1 it e MB 3 離 子 交 換 劑 加 入 於 此 溶 液 中 0 攪 拌 2 小 時 後 > 以 抽 吸 方 式 在 矽 藻 土 / 活 性 碳 上 過 滤 此 混 合 物 ， 並 濃 縮 漉 出 液 然 後 以 丙 酮 使 之 結 晶 0 於 甲 基 乙 基 酮 中 令 結 晶 餅 再 結 晶 9 再 於 眞 空 下 用 P 2 0 5 乾 燥 之 0 產 量 • 4 6 1 克 ( 4 6 % ) 1 1 ― 二 甲 基 呱 啶 ― 4 ― 基 磷 酸 十 八 院 酯 元 素 分 析 C Η Ν 理 論 -値 • 6 5 2 6 % 1 1 6 3 % 2 6 2 % 寅 際 値 • 6 5 1 8 % 1 1 * 6 2 % 2 6 8 % 6 5 0 7 % 1 1 * 7 1 % 2 7 0 % 熔 點 ： 2 7 1 ― 2 7 2 °C ( 分 解 ) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- *π· 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉甲4規格（210 X 297公坌） 11 82. 5. 20,000 五、發明説明（10) A7 一 B7 M濟部中央橾準局贺工消f合作社印製 寅 施 例 2 呱 啶 —— 4 — 基 磷 酸 十 焼 醋 C 2 1 Η 4 4 Ν 0 4 Ρ (4 ί 0 5 . 5 15 8： ) 將 7 * 1 亳 升 ( 7 7 亳 莫 耳 ) 三 氯 氧 化 磷 溶 解 於 5 0 毫 升無水 四 氫呋哺 中 7 並在 冷卻 至 5 — 1 0 °c 後 再 邊 搅 拌 地 逐 滴加 入 1 7 克 ( 7 0 亳 莫耳了 -干 UU. 燒 酵 反 4 8 毫 升 三 乙 胺 之 1 5 0 毫 升 四 氫呋喃 溶 液 0 當 添 加 完 成 時 鼸 後 於 冰 浴 中 攪 拌 此 混 合 物 3 0 分 鏡 > 再 讓 其 溫 热 至 室 溫 〇 將 1 0 * 1 克 ( 1 0 0 毫 莫 耳 ) 4 — 呱 啶 酵 溶 於 1 0 0 奄 升 四 氫 呋 哺 中 9 再 與 1 7 毫 升 三 乙 胺 混 合 9 然 後 將 此 混 合 物 邊 搅 拌 地 逐 滴 加 入 於 反 應 溶 液 中 9 如 此 溫 度 就 不 會 超 過 4 0 °c 0 當 添 加 完 成 後 > 令 此 混 合 物 回 流 1 小 時 0 趁 還 熱 著 時 9 經 由 過 滤 以 令 該 溶 液 與 氯 化 三 乙 錢 分 開 > 冷 卻 後 9 邊 搅 拌 地 將 該 溶 液 倒 入 — 冰 / 2 Μ 鹽 酸 混 合 物 〇 將 在 冷 凍 器 中 冷 卻 所 得 之 產 物 溶 解 於 二 氯 甲 焼 中 9 用 Μ g S 〇 4 乾 燥 並 濃 縮 9 然 後 在 矽 膠 上 並 使 用 二 氯 甲 烷 / 甲 醇 / 2 5 % 氨 水 來 層 析 〇 將 產 物 溶 離 份 組 合 起 來 並 澳 縮 之 〇 於 甲 醇 中 再 結 晶 後 9 在 眞 空 下 用 Ρ 2 0 5 乾 燥 此 產 物 〇 產 量 二 1 0 0 克 ( 3 5 % ) 元 素 分 析 • C Η N 理 論 値 ; 6 2 • 1 9 % 1 0 9 4 % 3 4 5 % 實 際 値 : 6 2 1 5 % 1 1 1 4 % 3 5 4 % 6 2 4 1 % 1 1 1 9 % 3 3 4 % 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4规格（210X297公釐> -12 - ^ 裝 訂 备 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印" A6 B6 五、發明説明（11) 薄層色層分析譜： (氯仿/甲醇/2 5%氨水7 0 : 2 0 : 1 0 ) R 0 . 4 2 (1 一丁醇/冰酯酸/水4 0 : 1 0 : 1 〇) R f = 0 . 3 3 眚施例3 : 1 ，1—二甲基呱啶一 4 —基磷酸十六烷酯 C25H52NO4P ( 4 6 1 . 6 4 ) . Η 2 Ο 將5. 7克（14毫莫耳）呱啶_4_基磷酸+六烷 酯溶解於1 〇 〇毫升甲醇中，再與1 1. 6克（8 4毫莫 耳）碳酸鉀混合。經由徹底的攪拌逐滴加入4. 0毫升（ 4 2毫莫耳）硫酸二甲酯達3 0分鐘之久。隨後在4 0°C 下撹拌此混合物4小時，再冷卻，過濾並濃縮之。以丙酮 浸提此殘留物，待用抽吸戶式過濾後，再將之溶解於 10 0毫升9 6%乙醇中。將15克人1^61'丨46}183離子 交換劑加入並攪拌此混合物3小時。過濾後，使濾出液濃 縮並於甲基乙基酮中再結晶兩次。在眞空下用P2〇5乾燥 此結晶。 產量：3. 70 克（61%) 元素分析： (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· ，一1T. C Η Ν 理論値： 6 1.1 7 % 1 1 . 1 6 % 3 . 1 0 % 實際値： 6 0.8 3 % 1 1 . 1 4 % 2 . 9 9 % 6 0.9 2 % 1 1 . 2 6 % 3 . 0 0 % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） _ 13 — 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（12) 薄層色層分析譜： (氯仿/甲酵/2 5%氨水7 0 : 2 0 : 1 〇 ) R f = 0 . 2 8 (1— 丁醇/冰酯酸/水4 0 : 1 0 : 1 0 ) R 〇 - 13 溶點：230 °C (分解） 啻施例4 ： 1 ，1一二甲基呱啶一 4一基磷酸輒兒菜酯 C25H58NO4P ( 5 1 5.7 6 5 ) · Η 2 0 將10. 3毫升（0.11莫耳）三氯氧化磷放入 5 0毫升氯仿中，在5 — 1 0°C下逐滴加入一含3 2 . 5 克（0· 1〇莫耳）輒兒菜醇及32毫升吡啶之1〇〇毫 升氯仿溶液。在隨後撹拌半小時之後，以單一次量將 3 9. 1克（0· 13莫耳）甲苯磺酸4 —羥基一1，1 _二甲基季級呱啶加入。並於逐滴添加了 4 0毫升吡啶之 後，該此混合物溫熱至室溫，再搅拌3小時。然後用1 5 毫升水來水解，隨後撹拌半小時，再各用1 0 0毫升水/ 甲醇（1:1) 、3%檸檬酸/甲醇（1:1)及水/甲 醇（1:1)清洗。用丙酮浸提該經由濃縮有機層後所得 之殘留物，然後將之溶解於1 5 0毫升9 6%乙醇中。用 2 0-克Araberlite MB3離子交換劑來攪拌此溶液3小時並 在矽藻土上過濾，則可獲得一澄清溶液。澳縮此溶液並在 矽膠上用氯仿/甲醇/2 5%氨水7 0 : 4 0 : 1 0來層 析。將道些產物溶離份組份起來並於眞空下濃縮至乾燥。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝· ，1T· 經濟部中央標準局®工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國囤家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公垃） -14 - 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（13) 產 量 • • 4 . 4 克 ( 9 % ) 元 素 分 析： C Η Ν 理 論 値 • 6 5 • 2 6 % 1 1 .6 3 % 2 . 6 2 % 實 際 値 ： 6 4 - 3 8 % 1 1 .6 1 % 2 . 7 3 % 6 5 • 0 4 % 1 1 .8 0 % 2 . 7 8 % 薄 層 色 層分析 譜 ( 氣 仿 /甲醇 / 1 Μ 醋 酸鈉之 2 5 % 氨 水溶液7 0 ； 2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R f = 0 . 3 0 實施例5 : 1 ，1 一二甲基呱啶一 3 —基磷酸十六烷酯 C23H48NO4P ( 4 3 3 . 6 1 6 ) · Η 2 Ο 將10. 3毫升（0. 11莫耳）三氯氧化磷放入 5 0毫升氯仿中並冷卻至0 — 10°(：。將2 4. 2克（ 〇. 10莫耳）正一十六烷醇溶解於100毫升氯仿中， 再加入3 2毫升吡啶，然後邊冰冷卻地將此混合物逐滴加 入於該三氯氧化磷溶液達1小時之久。待隨後之撹拌半小 時後，以單一次量將39. 2克（0.13莫耳）甲苯磺 酸3羥基一 1 ，1—二甲基季級呱啶加入，並在室溫下 逐滴，加入4 0毫升吡啶達1 5分鐘。在室溫下搅拌1 6小 時後，用1 5毫升水使此混合物水解，再撹拌半小時，並 各用1 0 0毫升水/甲醇（1 : 1 ) 、3%碳酸鈉溶液/ 甲醇（1 : 1) 、3%檸檬酸/甲醇（1 : 1)及水/甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公坫） -15 - 82. 5. 20,000 -丨裝_ ,π. 經濟部中央標準局3工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（14) 醇 ( 1 ： 1 ) 清 洗 0 用 硫 酸 鈉 乾 燥 有機 層 並 濃 縮 之 0 將 此 殘 留 物溶解 於 1 5 0 毫 升 9 6 % 乙 醇 中 9 過 濾 此 溶 液 並 以 Amb e r 1 i t e MG 1 3 離 子 交 換 劑 搅 拌 濾 出 液 0 將 離 子 交 換 劑 濾 出 後 ，濃縮 濾 出 液 並 用 丙 嗣 使 該 殘 留 物 結 晶 化 9 以 抽 吸 方 式 過 濾並在 眞 空 下 用 Ρ 2 0 5 乾 燥 0 產 量 ：1 3 • 5 克 ( 3 1 % ) • 元 素 分析： C Η Ν 理 論 値： 6 1 1 7 % 1 1 • 1 6 % 3 1 0 % 實 際 値： 6 0 7 8 % 1 1 4 1 % 2 • 8 7 % 6 0 8 5 % 1 1 • 3 1 % 2 8 6 % 薄 層 色層分 析 譜 • ( 氯 仿/甲 醇 / 1 Μ 醋 酸 鈉 之 2 5 % 氨 水 溶 液 7 0 ； 4 0 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) •裝. •π. 經濟部中央標準局3工消费合作社印製 ：1 0 ) R 0 . 3 7 實施例6 : 1 ，1—二甲基呱啶一3 _基磷酸十八烷酯 C25H52N〇4P ( 4 6 1 . 6 7 0 ) · 1 / 2 Η 2 0 "類似於實施例5，從1 0 . 3毫升（0 . 1 1莫耳） 三氯-氧化磷、27. 0克（0. 10莫耳）十八烷醇、 32 + 40毫升吡啶及39. 2克（0. 13莫耳）甲苯 磺酸3 _羥甲基一1 ，1 一二甲基季級呱啶中製備該化合 物。 本紙張尺度適用中國a家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） 16 82, 5. 20,000 3ϋ4956 A6 B6 五、發明説明（15) 產 置 • 1 8 1 7 克 ( 4 0 % ) 元 素 分 析： C Η Ν 理 論 値 ： 6 3 - 8 0 % 1 1 .3 5 % 2 . 9 8 % 實 際 値 • 6 3 3 8 % 1 1 .7 2 % 2 . 6 3 % 6 3 6 1 % 1 1 .9 8 % 2 . 6 1 % 薄 層 色 層分析 譜 • ( 氯 仿 /甲醇 / 1 Μ 醋 酸 鈉 之 2 5 % 氣 水溶液7 0 4 R ,= Ο . 35 例 施 實 + 酸 碟 基 甲 \—/ 基 - 2 I 陡 孤 基 甲
酯 烷 六 C ο 5 Η 4 2 P 4 3 4 6 7 4 4 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 1 ^ 1 _ % 0從克 4 1 1 2 ， 2 .及， Η 5 .陡 1 2 例 4妣1 \ 施 2 升基 1 寅、毫甲 於磷 Q 羥 2 : 似化 4 | 2 析 類氧 + 2·分 氛 2 酸。量素 三 3 磺物產元 5 /_\ 克 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规恪（2丨0 X 297 W贷） ί 耳 升莫 毫 ο ) 苯合 耳、甲化 莫醇}該 1 烷耳備 1 六莫製 . 十 3 中 ο } 1 陡 .呱 ο 級 ί季 克基 甲 3 ο 7 11 82. 5. 20,000 A6 B6 經濟部中央標準肩員工消费合作社印- 五、發明説明（16) C Η Ν 理論値： 6 3 . 1 3 % 1 1 2 6 % 3 .0 7 % 實際値： 6 3 . 6 9 % 1 1 7 3 % 3 .0 4 % 6 3 . 7 5 % 1 1 7 1 % 3 .0 4 % 薄層色層分析譜： (氯仿/甲醇/ 1 Μ醋酸鈉之 2 5 %氨水溶液 7 0 ：4 0 ：1 0 ) R f = 0 . 4 7 官施例8 :(1， 1 — 二甲基呱啶 -2 — 基 ) 甲基磷酸十 六烷酯 C 26h 5 4 Ν 〇 4 Ρ ( 4 7 ,5 . 6 1 9 丨7 Γ ) · » 1/2 Η 2〇 類似於實施例 5 > 從 1 0 3 毫升 ( 0 1 1 莫耳） 三氯氧化磷、2 7 0 克 ( 0 1 0莫耳 ) 十八烷醇、 3 2 + 4 0毫升吡啶及 4 1 0 克 (0 1 3 莫耳 )甲苯 磺酸2 — 羥甲基一 1 > 1 — 二甲基季級呱啶中製備該化合 物。 產量：2 3 . 9克 ( 5 0 % ) 元素分析 • - C Η Ν 理論値： 6 4 . 4 3 % 1 1 4 4 % 2 .8 9 % 實際値： 6 4 . 5 0 % 1 1 6 1 % 2 6 7 % 6 4 . 1 1 % 1 1 4 9 % 2 .7 7 % (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝_ *1T. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規恪（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 -18 - A6 B6 五、發明説明（17) 薄層色層分析譜： (氯仿/甲醇/1M醋酸鈉之2 5%氨水溶液7 0 : 4 0 ：1 0 ) R f= 0 . 4 7 窗施例9 ： ( 1 ，1—二甲基呱啶一3 —基）甲基磷酸十 六烷酯 C24H5〇N〇4P ( 4 4 7 . 6 4 3 ) · 1/2 Η 2 0 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局®工消费合作社印^ 類 似 於 實 施 例5 ί ， 從 1 0 3 毫 升 ( 0 1 1 莫 耳 ) 三 Asst 勘 氧 化 磷 2 4 . 2 克 ( 0 1 0 莫 耳 ) 十 焼 醇 、 3 2 + 4 0 毫 升 吡啶及 4 1 0 克 ( 0 1 3 莫 耳 ) 甲 苯 磺 酸 3 — 羥 甲 基 —1 9 1 — 二 甲 基 季 級 呱 口定 中 製 備 該 化 合 物 0 產 量 ： 1 7 2 克< ：3 9 % ) 元 素 分 析 C Η N 理 論 値 6 1 .S 丨1 % 1 1 2 6 % 3 0 1 % 實 際 値 : 6 2 .2 ! 2 % 1 2 2 1 % 2 8 6 % 6 1 .7 r 9 % 1 1 9 6 % 2 9 8 % 薄 層 -色 層 分 析 譜 • ( 氯 仿 / 甲 醇 / 1 Μ醋 酸 鈉 之 2 5 % 氨 水 溶 液 7 0 • 4 0 :10) R f= 0 . 2 9 .裝. 訂. 82. 5. 20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印奴 A6 B6 五、發明説明（18) 眚施例1 0 : (1 ，1—二甲基呱啶一 3 —基）甲基磷酸 十八烷酯 C26H54NO4P ( 4 7 5 . 6 9 7 ) · Η 2〇 類 似 於 實 施 例 5 > 從 1 0 • 3 毫 升 ( 0 1 1 莫 耳 ) 三 氯 氧 化 磷 > 2 7 0 克 ( 0 1 0 莫 耳 ) 十 八 院 醇 3 2 + 4 0 毫 升吡 啶 及 4 1 0 克 ( 0 1 3 莫 耳 ) 甲 苯 磺 酸 3 — 羥 甲 基 — 1 5 1 — 二 甲 基 季 級 呱 啶 中 製 備 該 化 合 物 〇 產 量 • 1 6 7 克 ( 3 5 % ) 元 素 分 析 • C Η Ν 理 論 値 • 6 3 2 5 % 1 1 4 3 % 2 8 4 % 實 際 値 : 6 2 9 8 % 1 2 2 1 % 2 7 6 % 6 3 6 7 % 1 2 4 7 % 2 8 0 % 薄 層 色 層 分 析 譜 • ( 氯 仿 / 甲 醇 / 1 Μ 醋 酸 鈉 之 2 5 % 氨 水 溶 液 7 0 • 4 0 ：1 0 ) R f= 0 . 3 0 苜施例1 1 : 1 ，1—二甲基六氫吖庚因一4 —基磷酸十 四烷酯 C 22H 4βΝ Ο 4P (4 1 9 . 54) · Η 2 0 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝. ,1Τ. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 20 82. 5. 20,000 3u4u56 A6 __B6 五、發明説明（19) 類 似於 實 施 例 5 9 從 9 6 克 ( 4 5 毫 莫 耳 ) 十 四 醇 N 4 6 毫 升 ( 5 0 毫 莫 耳 ) 三 氯 氧 化 磷 1 0 + 2 毫 升 吡 陡 及 2 1 3 克 ( 6 7 • 5 毫 莫 耳 ) 甲 苯 磺 酸 羥 --- 1 9 1 — 二 甲 基 7^ 氫 季 級 吖 庚 因 中 製 備 該 化 α 物 〇 並 由 在 矽 膠 上 用 二 氯 甲 焼 / 甲 醇 / 2 5 % 氨 水 7 0 ： 4 0 1 0 閃 蒸 層 析 來 純 化 此 化 合 物 0 產 量 « • 2 • 7 0 克 元 素 分 析 • • C Η N 理 論 値 6 0 • 4 0 % 1 1 0 5 % 3 2 0 % 贲 際 値 ·· 6 0 4 7 % 1 1 2 9 % 3 6 3 % 6 0 7 8 % 1 1 5 2 % 3 6 8 % 薄 層 色 層 分 析 譜 ( 氣 仿 / 甲 醇 / 1 Μ 醋 酸 納 之 2 5 % 氨 水 溶 液 7 0 ： 4 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝· 訂. 絰;^部中央標準局®工消赀合作社印製 ：1 0 ) R f= 0 . 3 0 (1— 丁醇/冰醋酸/水40 : 10 : 1〇) R f = 0 . 0 8 官施—例1 2 : 1 ，1—二甲基六氣ΠΥ庚因一4 —基碟酸十 坤麻 . /、阮0曰 C24H48N〇4P ( 4 4 5 . 6 2 ) 類似於實施例5，從1 〇 . 8克（4 5毫莫耳）十六 焼醇、4 . 6毫升（5 Q毫莫耳）三氛氧化碟、1 〇 + 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 29/公轮） -21 ~ 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（20) 2 0 毫 升 吡 啶 及 2 1 3 克 ( 6 7 5 Μ 莫 耳 ) 甲 苯 磺 4 一 羥 基 — 1 9 1 — 二 甲 基 六 氫 季 級 吖 庚 因 中 製 備 該 化 物 〇 並 經 由 在 矽 膠 上 用 二 氯 甲 焼 / 甲 醇 / 2 5 % 氨 水 7 « • 3 0 • 1 0 閃 蒸 層 析 來 純 化 此 化 合 物 〇 產 量 • 5 0 克 ( 2 5 % ) 元 素 分 析 • C Η Ν 理 論 値 ； 6 4 6 9 % 1 0 8 6 % 3 1 4 % 實 際 値 • 6 3 9 0 % 1 1 5 4 % 3 2 2 % 6 4 0 8 % 1 1 5 9 % 3 2 4 % 薄 層 色 層 分 析 譜 • ( 氣 仿 / 甲 醇 / 2 5 % 氨 水 溶 液 8 0 ： 2 5 5 ) R f - 二( ). ] L ( ) ( 1 — 丁 醇 / 冰 醋 酸 / 水 4 0 _ 1 0 1 0 ) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) ’裝， *1Τ. 經濟部中央標準局3工消費合作社印*'*衣 R f= 0 . 10 熔點：>250 °C (分解） 官施例1 3 : 1 ，1 一二甲基六氫吖庚因一4 —基磷酸十 八烷酯 " C26H54N〇4P(4 7 5. 6 9 5) · - 1 / 2 Η 2 0 類似於實施例5,從12. 1克（4 5毫莫耳）十八 烷醇、4. 6毫升（5 0毫莫耳）三氯氧化磷、1 0 + 2 0毫升吡啶及2 1. 3克（6 7. 5毫莫耳）甲苯磺酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（2〗0 X 297公楚） _ 22 ~ 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（21) 4 一 羥 基 —— 1 9 1 — 二 甲 基 «JU /\ 無季 級 吖 庚 因 中 製 備 該 化合 物 〇 並 經 由 在 矽 膠 上 用 二 氣 甲 焼 / 甲 醇 / 2 5 % 氨 水 7 0 • 3 0 • • 1 0 閃 蒸 層 析 來 純 化 此 化 合 物 0 產 量 5 • 5 克 ( 2 6 % ) 元 素 分 析 • • C Η Ν 理 論 値 * 6 4 4 3 % 1 1 4 4 % 2 8 9 % 實 際 値 ： 6 4 - 5 4 % 1 1 • 6 4 % 2 8 2 % 6 4 6 6 % 1 1 • 5 8 % 2 6 4 % 薄 層 色 層 分 析 譜 • ( 氯 仿 / 甲 醇 / 1 Μ 醋 酸 鈉 之 2 5 % 氨 水 溶 液 7 0 4 0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. R f= 0 . 2 2 熔點：>250 °C (分解） 實施例1 4 : 1 ，1—二甲基六氫吖庚因一 4 —基磷酸順 式一Λ9 —十八烷酯 C26H52NO4P ( 4 7 3 . 6 7 9 ) · Η 2 0 —類似於實施例5，從1 2 · 1克（4 5毫莫耳）順式 一 Λ9 —十八烯醇、4. 6毫升（50毫莫耳）三氯氧化 磷、10+20毫升吡啶及21. 3克（67. 5毫莫耳 )甲苯磺酸4一羥基一1 ，1一二甲基六氫季級吖庚因中 製備該化合物。並經由在矽膠上用二氯甲烷/甲醇/2 5 ,1Τ. Κ 經濟部中央標準局員工消費合作社印52 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規·格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 B6 經濟部中央標準局3工消費合作社印3农 五、發明説明（22) % 氣 水 7 0 • 3 0 • 1 0 閃 蒸 層 析來純 化 此 化合物 〇 產 量 • 4 • 5 克 ( 2 1 % ) 元 素 分 析 C Η N 理 論 値 • • 6 3 5 1 % 1 1 * 0 7 % 2 . 8 5 % 實 際 値 ： 6 4 0 5 % 1 1 * 2 1 % 3 . 1 0 % 6 3 8 0 % 1 1 • 0 6 % 3 . 0 6 % 薄 層 色 層 分 析 譜 • ( 氯 仿 / 甲 醇 / 2 5 % 氨 水溶 液 7 0 ： 4 0 ：1 0 ) R f = =t ). r ί ί ( 1 — 丁 醇 / 冰 醋 酸 / 水 4 0 1 0 1 0 ) R f - =C ). 1 .( ) 寅 蓋 例 1 5 ： 1 ， 1 — 二 甲 基 -X- /\ 氫 吖. 庚 因 — 4 基 磷 酸 廿 焼 酯 C 2 8 Η 5 8 Ν 0 4 Ρ ( 5 0 3 . 7 '5 k ί ) • Η 2 C ) 類 似 於 實 施 例 5 5 從 1 3 * 4 克 ( 4 5 毫莫 耳 ) 廿 焼 醇 N 4 6 毫 升 ( 5 0 毫 莫 耳 ) 三 氯 氧 化 磷 ' 1 0 + 2 0 毫 升吡 陡 及 2 1 3 克 ( 6 7 5 毫 莫 耳 ) 甲苯 傾 酸 4 — 羥 基 1 9 1 — 二 甲 基 -JU 氩 季 級 ΡΥ 庚 因 中 製 備該 化 合 物 0 並 經 由 在 矽 膠 上 用 二 氯 甲 院 / 甲 醇 / 2 5 % 氨水 7 0 • 3 0 : 1 〇閃蒸層析來純化。 產量：5. 7克（25%) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) .裝‘ 訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公货） -24 - 82. 5. 20,000 A7 -B7 五、發明说明（23) 元素分析： C Η Ν 理論値： 1 5 4.4 6 % 1 1 . 5 9 % 2 . 6 8 % 實際値： 1 5 3.5 1 % 1 1 . 4 8 % 2 . 9 5 % 1 5 4.0 0 % 1 1 . 7 9 % 2 . 9 1 % 薄層色厝分析譜： (氣仿/甲醇/2 5%氨水7 0 R f= 0 . 12 4 0 (請先閲讀背面之註意事項再填寫本頁) 經濟部中央榡準局Β工消費合作社印製 實施例1 6 _: 1 ，1—二甲基六氫吖庚因一 4 —基磷酸胍 兒菜酯 C30H60NO4P ( 5 2 9 . 7 8 9 ) · Η 2 0 類似於實施例5，從1 6 . 2克（5 0毫升）瓢兒菜 醇、5· 1亳升（55莫耳）三氯氧化磷、18 + 30亳 升吡啶及2 0 · 5克（6 5毫莫耳）甲苯磺酸4 一羥基— 1 ，1—二甲基六氫季級吖庚因中製備該化合物。並經由 在矽膠上用二氯甲烷/甲醇/2 5%氨水7 0 : 3 0 : 1 0閃蒸層析來純化。 產量：4.1克（15%) 元素分析： C Η Ν 理論値： 65.78% 11. 4 1 % 2.56% 實際値： 65.76% 12. 01% 2.97% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ：297公釐） -25 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印焚 A6 B6 五、發明説明（24) 6 5. 8 2 % 11. 6 3 % 2.96% 薄靨色層分析譜： (氯仿/甲醇/1M醋酸鈉之2 5%氨水溶液7 0 : 4 0 ：1 0 ) R f= 0 . 3 0 實施例1 7 : 1 ，1 一二甲基吡咯啶—3 —基磷酸十八烷 酯 C24Hs〇N〇4P ( 4 4 7 . 6 4 3 ) · 1 / 2 Η 2 Ο 類似於實施例5，從3. 25克（12毫莫耳）十八 烷醇、1· 2 1毫升（1 3毫莫耳）三氯氧化磷、3. 7 +4. 8毫升吡啶及4. 31克（15毫莫耳）甲苯磺酸 羥基一 1，1—二甲基季級吡咯啶中製備該化合物。經由 將該粗產物溶解於9 6%乙醇中並以 Amberlite ΜΒ3離子 交換劑處理來純化。 產量：13. 1 克（25%) 元素分析：
C Η N 理論値： 63.13% 11. 2 6 % 3.07% 實際-値： 6 2. 9 9 % 11. 2 8 % 2.80% 62.74% 11. 2 7 % 2.89% 薄層色層分析譜： (氯仿/甲醇/1Μ醋酸鈉之2 5%氨水溶液7 0 : 4 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -26 ' 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂. 經濟部中央標準局爵工消費合作社印製 304956 A6 _^_ B6 五、發明説明（25) ：1 0 ) R f = 0 . 2 5 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) -丨裝-- -3T. 寅 施 例 1 8 • • 2 — ( 1 ， 1 — 二 甲 基 吡 咯 啶 _ 2 — 基 ) 乙 基 磷 酸 十 焼 酯 C 2 4 Η 5 0 1 N 〇 4 P ( 4 4 r‘ I . 6 4 3 ) • Η 2 0 類 似 於 實 施 例 5 5 從 9 2 1 克 ( 3 8 毫 莫 耳 ) 十 -JL- 醇 、 3 9 毫 升 ( 4 2 毫 莫 耳 ) —* 氯 氧 化 磷 1 3 + 1 6 毫 升 吡 啶 及 1 5 8 克 ( 5 0 毫 莫 耳 ) 甲 苯 磺 酸 2 一 ( 2 — 羥 乙 基 ) — 1 > 1 — 一 甲 基 季 級 吡 咯 啶 中 製 備 該 化 合 物 〇 經 由 將 該 粗 產 物 溶 解 於 9 6 % 乙 醇 中 並 以 A mb e r 1 - it e MB3離子交換劑處理來純化（ 產 量 ; 6 0 克 ( 3 5 % ) 元 素 分 析 • C Η N 理 論 値 • 6 1 9 1 % 1 1 2 6 % 3 0 1 % 寅 際 値 - 6 1 • 8 2 % 1 1 6 9 % 3 2 1 % 6 1 9 3 % 1 1 8 6 % 3 2 8 % 薄 層 色 層 分 析 譜 • ( 氯 -仿 / 甲 醇 / 1 Μ 醋 酸 鈉 之 2 5 % 氨 水 溶 液 7 0 • 4 0 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公货） -27 - 82. 5. 20,000 Α6 Β6 五、發明説明（26) 實施例1 9 ： 2— ( 1 ，1-二甲基吡咯啶一2 —基）乙 基磷酸十八燒酯 C26H54NO4P ( 4 7 5 6 9 7 ). 1 / 2 Η 2 0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) |裝· 訂. 經濟部中央標準局员工消費合作社印S衣 類 似 於實 施例 5 > 從 1 0 • 3 克 ( 3 8 毫 莫 耳 ) 十 八 焼 醇 3 • 9 毫 升 ( 4 2 亳 莫 耳 ) rr 氯 氧 化 磷 1 3 + 1 6 毫 升 吡 啶 及 1 5 * 8 克 ( 5 0 毫 莫 耳 ) 甲 苯 磺 酸 2 — ( 2 — 羥 乙 基 ) — 1 9 1 — 二 甲 基 季 級 吡 咯 陡 中 製 備 該 化 合物 〇 經 由 將 該 產 物 溶 解 於 9 6 % 乙 醇 中 並 以 A mb e r 1 i t e MB3 離 子 交 換 劑 處 理 來 純 化 〇 產 量 : 7 8 克 ( 4 3 % ) 元 素 分 析 • C Η N 理 論 値 • 6 4 4 3 % 1 1 • 4 4 % 2 8 9 % 實 際 値 二 6 4 6 9 % 1 1 • 7 7 % 2 6 4 % 6 4 8 4 % 1 1 8 8 % 2 6 9 % 薄 層 色 層 分 析 譜 * ( J^SSt 氣 仿 / 甲 醇 / 1 Μ 醋 酸鈉 之 2 5 % 氨 水 溶 液 7 0 ♦· 4 〇 ： 1 0 ) R f 二 :( ). 3 5 寅 施 例 2 0 . ( 1 ， 1 ___ 二 甲 基 mt 咯 啶 . 2 — 基 ) 甲 基 磷 酸十六院醋 C23H48N〇4P ( 4 3 3 . 6 1 6) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲!规格（_210 X 297公贷） -28 - 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（27) 1 / 2 Η 2 0 類 似 於 實 施 例 5 » 從 9 暑 2 1 克 ( 3 8 奄 莫 耳 ) 十 7^ 焼 醇 3 * 9 毫 升 ( 4 2 毫 莫 耳 ) 二 氯 氧 化 磷 、 1 3 + 1 6 毫 升吡 陡 及 1 5 • 1 克 ( 5 0 毫 莫 耳 ) 甲 苯 磺 酸 2 — 羥 甲 基 — 1 9 1 — 二 甲 基 季 級吡 咯 啶 中 製 備 該 化 合 物 0 經 由 將 該 產 物 溶 解 於 9 6 % 乙 醇 中 並 以 A mb e r • 1 i t e MB3離 子 交 換 劑 處 理 來 純 化 〇 產 量 • 8 • 3 克 ( 5 1 % ) 元 素 分 析 • • C Η N 理 論 値 • • 6 2 4 1 % 1 1 - 1 6 % 3 * 1 6 % 實 際 値 • • 6 2 • 0 9 % 1 1 4 8 % 3 * 0 1 % 6 2 2 5 % 1 1 • 6 6 % 3 0 9 % 薄 層 色 層 分 析 譜 ( 氯 仿 / 甲 醇 / 1 Μ 醋 酸 鈉 之 2 5 % 氨 水 溶 液 7 0 • 4 0 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) ’裝· 訂· Μ 經濟部中央標準局3工消費合作社印® R f= Ο . 3 3 實施例2 1 ： (1 ，1—二甲基吡咯啶一2 —基）甲基磷 酸十八烷酯 . C25H52NO4P ( 4 6 1 6 7 ) · 1 / 2 Η 2 0 類似於實施例5，由10_ 3克（38毫莫耳）十八 院醇、3. 9毫升（4 2毫莫耳）三氯氧化磷、1 3 + 本紙張尺度適用中國g家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公坌） -29 - 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（28) 1 6 毫 升 吡 陡 及 1 5 • 1 克 ( 5 0 毫 莫 耳） 甲 本値 酸 2 一 羥 甲 基 — 1 9 1 — 二 甲 基 季級吡 咯 啶 中 製備 該 化合 物 0 經 由 將 該 産 物 溶 解 於 9 6 % 乙 醇 中 並 以 Amber • 1 i te ΜΒ3ϋ 子 交 換 劑 處 理 來 純 化 〇 產 量 • 9 0 克 ( 5 2 % ) 元 素 分 析 ； C Η Ν 理 論 値 • 6 3 • 8 0 % 1 1 • 3 5 % 2 .9 8 % 實 際 値 • 6 3 • 1 3 % 1 1 • 5 7 % 2 .8 4 % 6 3 善 5 5 % 1 1 • 6 6 % 2 .8 2 % 薄 層 色 層 分 析 譜 • • ( 氯 仿 / 甲 醇 / 1 Μ 醋 酸 鈉 之 2 5 % 氨 水溶 液 7 0 4 0 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 丨裝· 訂. 經濟部中央標準局員工消費合作社印¾ R 0 . 3 5 實施例2 2 ： 1 —甲基奎寧環一3 —基磷酸十六烷酯 C24H48NO4P ( 4 5 5 . 6 4 ) · 1 . 5 Η 2 0 將2. 7毫升（30毫莫耳）三氯氧化磷溶解於25 毫升名仿中，並冷卻至5 — 1 0 °C，然後逐滴加入6 . 4 克（-2 6毫莫耳）十六烷醇及1 〇毫升吡啶之5 0毫升氯 仿溶液達1小時之久。待隨後在室溫下搅拌半小時之後， 將4. 5克（35毫莫耳）3-羥基喹寧環及5毫升吡陡 之10毫升氯仿溶液加入。在室溫下搅拌5小時後，以 本紙張尺度適用中國國家橒準（CN-S)甲4規格（210 X 297公釐） • 30 - 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局®工消t合作社印¾ A6 B6 五、發明説明（29) 1 5奄升水來水解此混合物，隨後再搅拌半小時。然後用 1 0 0毫升水/甲醇（1 : 1 )清洗兩次，並以硫酸鎂乾 燥該有機層，且澳縮至乾燥。在矽膠上用二氯甲烷/甲烷 8 0 : 2 5，接著用二氣甲烷/甲醇/2 5%氨水8 0 : 2 5 : 5來層析殘留物.。純化該產物溶離份並蒸發至乾燥 ，然後以丙酮使之結晶化。在眞空下用P2〇5乾燥該結晶 Λ.Ι-. 物。 產量：4 . 9 5克（4 4%)奎寧環—3 —基磷酸十六烷 酯 將4. 9 5克（11. 5毫莫耳）_寧環一3 —基磷 酸十六烷酯溶解於30毫升甲醇中，再加入13. 7克（ 69毫莫耳）碳酸鉀及8. 5毫升水，接著，以徹底撹拌 將3. 3毫升（35毫莫耳）硫酸二甲酯之5毫升甲醇溶 液逐滴加入。待在室溫下搅拌14小時後，濾出無機鹽， 且將濾出液濃縮至乾燥，再將殘留物溶解於二氯甲烷中。 過澜;後，在矽膠上用二氯甲烷/甲醇/ 2 5%氨水7 0 : 30 : 5來層析該濾出液。將產；物溶離份組合起來，蒸 發至乾燥，並以丙酮搅拌直至結晶發生。在眞空下用 P 2〇5乾燥該結晶物。 產量· ： 2 · 7 克（4 9 % ) 元素分析： -----------；---.—Γ------裝------1T------{ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公埜） 31 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（30) C Η Ν 理論値： 60. 9 9 % 1 0 .8 8 % 2-96% 實際値： 61. 6 8 % 1 1 .0 4 % 3 - 2 9 % 6 1 . 4 6 % 1 1 .2 2 % 3-25% 薄層色層分析譜： (氯仿/甲醇/2 5 % 氨水 7 0 ：4 0 ：1 〇 ) R f — 0 . 4 4 寅:2 3 : 1 一甲基睦寧環—3 —基磷酸十八烷醋 C26H52N〇4P( 4 7 3. 6 8 ) · 2 Η 2〇 類似於實施例5，從18. 3克（67_ 5毫莫耳） 十八烷醇、7. 0毫升（7 5毫莫耳）三氯氧化磷、；l 8 +20毫升吡啶及28. 3克（90毫莫耳）甲苯磺酸3 一羥基一1 -甲基季級晻寧環中製備該化合物。經由將該 產物溶解於9 6 %乙醇中並用Amber lite MB3離子交換劑 處理來純化之。 產量：18. 4 克（57%) 元素分析： (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁} •裝. .11. 經濟部中央標準局员工消费合作社印繫 C Η Ν 理論·値： 6 1.2 7 % 1 1 .0 7 % 2 . 7 5 % 實際値： 6 1.2 7 % 1 0 .9 1 % 2 . 4 5 % 6 1.9 5 % 1 1 .2 3 % 2 . 5 1 % 薄層色層分析譜： 本·紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公货） -32 _ 82. 5. 20,000 3ύ4956 Α6 __^_ Β6_ 五、發明説明（31) (氯仿/甲醇/1Μ醋酸鈉之2 5%氨水溶液7 〇 : 4 Ο ：1 0 ) R r= 0 . 37 (1— 丁醇/冰醅酸/水4 Ο : 1 Ο : 1 0) R f= 0 . 13 實施例2 4 ： 1，1—二甲基托烷一 4 —基磷酸十六烷醋 C25H50NO4P ( 4 5 9 . 6 5 4 ) · Η 2 Ο (請先閲讀背面之注意事項再埙寫本頁) --裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印52 類似實施例5，從12.1克（50毫莫耳）十六燒 醇 、 5 • 1 毫 升 ( 5 5 毫 莫 耳 ) 二 氯 氧 化 磷 、 1 7 + 4 0 毫 升 吡 啶 及 2 1 • 3 克 ( 6 5 毫 莫 耳 ) 甲 苯 磺 酸 4 — 羥 基 — 1 9 1 — 二 甲 基 季 級 托 焼 中 製 備 骸 化 合 物 Ο 經 由 將 該 產 物 溶 解 於 9 6 % 乙 醇 中 > 並 用 A mb e r 1 i t e MB3離 子 交 換 劑 處 理 來純 化 9 然 後 於 丙 酮 中 再 結 晶 0 產 量 • 1 1 3 克 ( 4 9 % ) 元 素 分 析 • C Η N 理 論 値 ; 6 2 8 6 % 1 0 9 7 % 2 * 9 3 % 實 際. •値 • 6 2 • 4 5 % 1 1 5 2 % 2 * 8 0 % - 6 2 5 8 % 1 1 * 5 2 % 2 * 7 5 % 薄 層 色 層 分 析 譜 二 ( 氯 仿 / 甲 醇 / 1 Μ 醋 酸 鈉 之 2 5 % 氣 水 7 0 4 0 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（2丨0 X 297公發） 82. 5. 20,000 -33 - A6 ______B6 五、發明説明（32) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R f二 0 2 8 訂_ 寅 施 例 2 5 • 1 9 1 一 二 甲 基 托 烷 — 4 — 基丨 鱗酸 十 八 焼 酯 C 2 7 Η 5 4 Ν 〇 4 Ρ (4 8 7 . 7 0 8 ί ) 類 似 實 施 例 5 9 從 1 3 5 克 ( 5 0 毫; 莫耳 ) 十 八 焼 醇 > 5 • 1 毫 升 ( 5 5 毫 莫 耳 ) 二 氛 氧 化 磷 ' 1 7 + 2 0 奄 升 吡 淀 及 2 1 3 克 ( 6 5 毫 莫 耳 ) 甲 苯: 瞒酸 4 — 羥 基 — 1 9 1 — 二 甲 基 季 級 托 焼 中 製 備 該 化 合 物 。經 由 將 該 產 物 溶 解 於 9 6 % 乙 醇 中 5 並 用 A mb e r 1 i ί t e MB3離 子 交 換 劑 處 理 來 純 化 0 產 量 ； 1 0 7 克 ( 4 4 % ) 元 素 分 析 • • C Η Ν 理 論 値 • 6 6 • 4 9 % 1 1 . 1 6 % 2 . 8 7 % 實 際 値 • 6 5 7 2 % 1 1 * 4 8 % 2 . 6 4 % 6 6 2 7 % 1 1 7 8 % 2 . 6 5 % 薄 層 色 層 分析 譜 • ( 氣 仿 / 甲 醇 / 1 Μ 醋 酸 鈉 之 2 5 % η ‘水 7 0 ： 4 0 經濟部中央標準局8工消#合作社印焚 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公發） 34 82. 5. 20,000

Claims (1)

  1. 304^56 Α8 Β8 C8 D8 六 、申請專利範圍 附件Η :第82 1 04345號專利申請案，τι 丨公 中文申請專利範圍修正本丨侦炎 Ο 衣I 民國85年6月修正 •一種如通式I之化合物： 〇„ II R-Χ-Λ-ρ-ο-(CH2) CH；
    R1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 其中R表示具有1 〇至2 4個碳原子之直鏈或支鏈烷基， 同時並可選擇性地包含有一個雙鍵， R1及R1 2互相各別表示氫，或者在個別情況中表示具有 1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基， A表示一單鍵， X表示氧原子， y等於0或1至3之自然數，以及 m和η互相各別表示0或自然數，但條件是m + η = 2至 訂 線 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 1 .如申請專利範圍第1項之化合物，其特徵爲R1 及R 1個別表示甲基。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，係爲1 ，1 — 二甲基呱啶一4一基磷酸十八烷酯或1 ， 1一二甲基一六 ΜΡΥ庚因一 4 一基碟酸十八院醋。 4.—種供製備如申請專利範圍第1至3項中任—項 本紙張尺度逋用中《國家梯率（CNS)Α4规格（210x297公釐） 304^56
    六、申請專利範固 之化合物的方法，其特徴爲在合適之輔助鹼、配合有或無 溶劑存在下令如下通式之化合物 R - X - A - Η ( VII ) (其中R、X及A係如申請專利第1項所定義）與三氯氧 化磷反應，然後再與如下通式之化合物反應 HO-(CIU), -R1 CH y' (viii) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、（ch2) 通式 )之化合物，或視需要之如下通式之化合物 (CHA 訂· CH： (cm2)i (IX) 線 經濟部中央梯準局®:工消费合作社印製 碘 (其中R 1 、y、m及η係如申請專利第1項所定義）也 町以已知之方法當場反應，亦即通式（I )其中R1及/ 或R2表示氫之化合物可與烷基化劑R2_Y (其中R2 係如申請專利範圈第1項所定義，而Y表示C β、溴、 、甲苯磺醯或甲磺醯）反應。 5.—種使如申請專利範園第1項之通式I之化合％ 跑化的方法，其特徴爲在有機溶劑中將經由已知之方 本紙張尺度逋用中國國家梯率（CNS >八4规格（2丨0><297公釐） 304956 Α» Β8 C8 D8 '申請專利範圍 胃由如申請專利範圍第4項之方法所製備的通式I之化合 MM '液用一混合床式離子交換劑處理或者連績地或同時地 用酸或鹸性離子交換劑處理。 6 .—種用於腫瘤及原蟲狀態的薬學組合物，其特徵 爲彼含有一或多個如申請專利範圍第1至3項中任一項之 化合物或彼之藥學上可接受的 需要與藥學上已知之賦形劑、 合，該活性成份的量係在5 0 7.如申請專利範園第6項之藥學組合 鹽做爲活性成 佐藥、塡充劑 毫克及2 5 0 彼含有1，1_二甲基呱啶— 1 一二甲基全氫化吖庚咽一4 —二甲基呱啶一 4 一基磷酸瓢 4 -基磷酸十 —基磷酸十八 份，並視情況 、及稀釋劑組 毫克之間。 物，其特徵爲 八烷酯、1， 燒酯 二甲基全 兒菜酯或1 ，1 氫化吖庚咽、4 _基磷酸輒兒菜酯做爲活性成份，該活性 成份的置係在5 0毫克與2 5 0毫克之間。 8.如申請專利範圍第6項之薬學組合物，其特徵爲 彼含有1 ，1—二甲基呱啶—4 —基磷酸十八烷酯做爲活 性成份，該活性成份的量係在5 0毫克與2 5 0毫克之間 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 寫 頁 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 言紙張/〇1逋用中國國家梂率(CNS ) A4洗格（210X297公釐） 附件A :第82104345號專利申請案 中文補充資料（一） 修/£
    補充本 85年6月呈 存碧肉，由[^1^所誘牛的^丨.癌 令50天大之雌性Sprague-Dawley鼠（Mel iegard Breed ing Center, DK-4236)各經口 服用單一劑董為20 mg 之 溶於lml橄横油的7,12-二甲苯並想（DMBA) ·在服用DMBA大 約一個月後 第一個腫瘤産生。根據Druckrey et alG' 採用合成的塑性黏土模型，利用觸診及比較來評估腫瘤的 重量。測定模型的重量並使用慮及腫瘤組織與塑性黏土之 比重差的因子，將模型的重量轉換為腫瘤的重量。一方面 ,利用觸診法同時測定99個各別腫瘤的重暈，另一方面. 直接測量切除之腫瘤的重量.以核對該方法的有效性.:統 計分析顯示相關偽數為0.98 對腫瘤總重為lg之所有鼠進行隨機分配.分為各種不同 的劑量組及對照組，各組有6-7隻動物。因此.在各實驗 組中.不同·潛伏狀態.總重.及不同單结節數之腫瘤的分 怖大約相當。在隨機分配完成後.立即進行治療實驗：，將 受試物溶於9% NaCl溶液中，並用胃探針（stomach probe) 來投服:，在投服最後一次劑量後，觀察彼等動物至少7天 且記錄腫瘤重。依治療方案.供給自來水予對照組。以生 長抑制指數（WH I_) ( 2〉（以百分比表示）.來評估結果 1- V, 3041156 wm = ^ loo m frC .，， Wc;相對方§治療開始時之對照組腫瘤重的中位差(med i li m difference) =相對於治療開始時之治療組腫瘤重的中位差 飼養條件： 所有的動物皆是飼養在無病原物（SPF),可自由飲水（酸 化至PH3)及取食（標準的實驗室食物Altromin 1324)的待 定條件下。 參考資料： (1) H. Druckrey, D. Steinhoff, M. Hakayama, R. Preussmann, K. Anger， Experimental contributions to the dosage problem in the chemotherapy of cancer diseases and to the mode of action of endoxan, Dtsch * Med. Wschr. 88 - 651 (1963) (2) R. Voege1i, C. Echarti, H--R. Maurer , J. Stekar, P. H ilgard, C * Unger , Selective cytostat I c activity of Hexadecy 1 phosphocho11n against tumor cells in vitro leads to the establishment of an in vivo screening system for phospholipid analogues, Int, J. Oncol . 2， 161 (1993). 附件C :第82104345號專利申請案 中文補充資料（二） 修A補充 !、.炉 f\an 85年6月呈 細东蘭.碟肉：> KR脯瘤 本試驗像使用九至十星期大的雌性N M R I - n U / n u無毛鼠 (Bomho 1tgard Breeding and Research Center, DK-8680 Ry)。將人類KB腫瘤碎片（平均直徑為2nm)經皮下移植至 鼠的右側。將動物隨機分組，分為各有7雙動物的治療組 及對照組。在測得植入物之重逹約2g後，開始治療。根 據Druckrey et ，採用合成的塑性黏土模型，利用 觸診及比較來評估腫瘤的重量。測定楔型的重量並使用慮 及臞瘤組織與塑性黏土之比重差的因子，將模型的重量轉 換為腫瘤的重量。一方面.利用觸診法同時測定9Q個各別 腫瘤的重置，另一方面，直接測量切除之腫瘤的重量，以 核對該方法的有效性。統計分析顯示相關俗數為(）.9 8。 對腫瘤總重為lg之所有鼠進行隨機分配，分為各種不同 的劑量組及對照組 各組有6-7隻動物:，因此，在各實驗 組中，不同潛伏狀態.總重.及不同單結節數之腫瘤的分 怖大約相當在隨機分配完成後，立即進行治療實驗。將 受試物溶於9% NaCl溶液中，並用胃探針（stomach probe) 來投服在投服最後一次劑量後，觀察彼等動物至少7天 且記錄腫瘤重。依治療方粟，供給自來水予對照組。以生 304956 長抑制指數（WHI) (以百分比表示）.來評估結果。 WlU = χ 100 ί%] W c=相對於治療開始時之對照組腫瘤重的中位差（m e d i u m difference) 相對於治療開始時之治療組腫瘤重的中位差 飼養條件： 所有的動物皆是飼養在無病原物（SPF).可自由飲水（酸 化至pH3)及取食（檫準的實驗室食物Altromin 1324)的恃 定條件下。 參考資料： (1) Η· Druckrey，D. Ste I nhof f, M· Nakayama, R. Preussmarvn, K · Anger, Experimental contributions to the dosage probIem In the chemotherapy of cancer diseases and to the mode of action of endoxan，Dtsch· Med, Wschr. 88:651 (1963) (2) R. Voege1i, C· Echart i, H.-R· Maurer , J· Stekar, P * H i1 sard, C. Unger，Selective cytostatic activity of Hexadecy1phosphocho1in against tumor cells in vitro leads to the establishment of an in vIvo screening system for phospholipid ana l ogues， Int. J. Oncol . 2, 161 (1993). # i iv 補充
    附件F :第82104345號專利申請案 中文補充資料（三） 85年6月呈 十八碳院基-(1 , 1-二甲基-峨陡-4-基）礎酸酯對抗寄生蟲 病的功效 本案之化合物乃可有效治療萊什曼體病的活性物質。此 一功效可由十八碳院基-(1,1-二甲基-呢症-4-基）礎酉聋Θ旨 對於墨西哥萊什曼原蟲的抑制作用獲得證實。在培育24小 時後，EC90為 1.2jug/roi .而在48小時後，EC90為 1. Lug/m 1 · 前述實驗&依 F . Steiger et a 1 . , European Journal of Biochemistry 105 (1980) , 163-175及0. Τ· Hardt, F. R. Opperdoes, Molecular and Biochemistry Parasitology 113 (1984)，159-172P/?述類似之方法進i了
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