JPH0747537B2 - 破骨細胞の骨吸収活性の抑制用医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、破骨細胞として知られる種類の
細胞により媒介される骨吸収を抑制する新規な方法であ
って、破骨細胞部位の活性に対して破骨細胞と拮抗する
化合物に関する。

【０００２】破骨細胞は脊椎動物において鉱質化組織
（主に炭酸カルシウム及びリン酸カルシウム）を吸収す
る直径４００μｍまでの多核細胞である。これらは骨の
表面に沿って移動する活発な運動性細胞である。これら
は骨に結合し、必要な酸及びプロテアーゼを分泌して骨
から鉱質化組織を実際に吸収することができる。

【０００３】本発明の方法において、Ｎ−複素環アルキ
ル置換フェニル誘導体は破骨細胞が骨吸収を開始するこ
とを抑制する薬理学的に有効な量で投与される。これら
の化合物は一般構造式：

【化９】 〔式中ｎは０乃至６の整数であり；Ｙは

【化１０】 から選択され；Ｒ¹ は１、２又は３個のヘテロ原子を有
する置換されない又は置換された飽和単環又は多環複素
環式環系であり、ここで該ヘテロ原子はＯ、Ｎ又はＳか
ら選択され、該置換基は独立してＲ² から選択され；Ｒ
² はＣ_1-6 アルキル、アリールＣ_0-6 アルキル、ヒドロ
キシＣ_0-6 アルキル、Ｃ_1-4 アルキルオキシＣ_0-6 アル
キル、カルボキシＣ_0-6 アルキル、オキソ、ハロゲン、
ＣＦ₃ 、Ｃ_0-4 アルキルアミノＣ_0-6 アルキル、又はＣ
_0-4 ジアルキルアミノＣ_0-6 アルキルであり；Ｒ³ は水
素、Ｃ_1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_0-4 アルキル、Ｃ
_1-4 アルキルオキシＣ_0-4 アルキル、カルボキシＣ_0-4
アルキル、ハロゲン又はＣＦ₃ であり；Ｒ⁴ は水素、Ｃ
_1-6 アルキル、アリールＣ_0-4 アルキル、Ｃ_1-6 アルキ
ルカルボニルオキシメチルであり；さらにＲ⁵ はＣ_1-6
アルキル、アリールＣ_0-4 アルキル又はヘテロシクリル
Ｃ_0-4 アルキルである〕及びその医薬的に許容しうる塩
を有する。

【０００４】本発明の好ましい化合物は下記に示される
一般構造式で定義されるものである：

【化１１】 〔式中ｎは１乃至６の整数であり；ＹはＯ、−NHCO−、
−CONH−又はCH₂ から選択され；Ｒ¹ は１、２個又は３
個のヘテロ原子を有する、置換されない又は置換され
た、５又は６員複素環式環系であり、ここで該ヘテロ原
子は独立してＮ又はＯから選択され、該置換基はＣ_1-6
アルキル、アリールＣ_1-3 アルキル、ヒドロキシ、Ｃ
_1-4 アルコキシ又はオキソであり；Ｒ² 及びＲ³ は独立
して水素、Ｃ_1-6 アルキル、アリールＣ_0-4 アルキル、
ヒドロキシＣ_0-2 アルキル、Ｃ_1-4 アルコキシＣ_0-2 ア
ルキル、カルボキシＣ_0-3 アルキル又はオキソであり；
Ｒ⁴ はＨ又はＣ_1-4 アルキルである〕及びその医薬的に
許容しうる塩。

【０００５】本発明の更に好ましい化合物は下記に示さ
れる一般構造式で定義されるものである：

【化１２】 〔式中ｎは１乃至６の整数であり；ＹはＯ、−NHCO−、
−CONH−又はCH₂ から選択され；Ｒ¹ は１又は２個のヘ
テロ原子を有する、置換されない又は置換された、５又
は６員の複素環であり、ここで該ヘテロ原子はＮであ
り、該置換基はＣ_1-3 アルキル、ヒドロキシ又はオキソ
であり；Ｒ² はＣ_1-6 アルキル又はアリールＣ_0-4 アル
キルである〕及びその医薬的に許容し得る塩。

【０００６】これらの化合物の薬理的活性は家禽及びヒ
トを含む哺乳動物の治療に有効である。現在よく知られ
ている主要な骨の病気は骨粗鬆症、悪性高カルシウム血
症、骨転移による骨減少症、歯肉の病気、副甲状腺機能
亢進症、リウマム様関節炎の関節周囲のびらん、パジェ
ット病、固定による骨減少症及びグルココルチコイド治
療である。

【０００７】これらの症状はすべて骨量減少が特徴であ
り、平均して一年に約１４％の割合で一生を通じて続い
ている骨吸収（破壊）と骨形成のバランスがくずれるこ
とに起因する。しかし骨の交替の割合は部位によって異
なり、例えば長骨の皮質よりも脊椎の骨梁や顎の歯槽骨
の方が高い。骨量減少の可能性は直接、骨の交替に関係
し、閉経直後の脊椎では１年に５％以上になり、この状
態は骨折の危険の増加を招く。

【０００８】現在米国では骨粗鬆症による脊椎の骨折が
２０００万人に達するといわれる。更に骨粗鬆症に起因
する大腿骨頸部骨折は１年に２５０，０００人で、最初
の２年以内の死亡率は１２％であり、患者の３０％が骨
折後ホームケアの看護を必要としている。上記で挙げた
症状は全て骨吸収を抑制する薬剤による治療が有効であ
る。

【０００９】本発明は骨吸収の亢進が原因又は媒介とな
る骨の症状に罹患している哺乳動物の治療方法であっ
て、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容しうる塩の薬理
学的に有効な量をそのような治療を必要としている哺乳
動物に投与して哺乳動物破骨細胞の活性を抑制すること
からなる方法を提供する。“医薬学的に許容しうる塩”
とは本発明の化合物の非毒性塩を意味し、一般的には遊
離塩基を適切な有機又は無機塩と反応させることにより
製造される。代表的な塩としては下記塩が挙げられる： 酢酸塩 ベンゼンスルホン酸塩 安息香酸塩 炭酸水素塩 硫酸水素塩 酒石酸水素塩 ホウ酸塩 臭化物 エデト酸カルシウム カルシウム酸塩 炭酸塩 塩化物 クラブラン酸塩 クエン酸塩 二塩酸塩 エデト酸塩 エジシル酸塩 エストール酸塩 エシル酸塩 フマル酸塩 グルセプト酸塩 グルコン酸塩 グルタミン酸塩 グリコリルアルサニル酸塩 ヘキシルレゾルシン酸塩 ヒドラバミン 臭化水素酸塩 塩酸塩 ヒドロキシナフトエ酸塩 ヨウ化物 イソチオン酸塩 乳酸塩 ラクトビオン酸塩 ラウリン酸塩 リンゴ酸塩 マレイン酸塩 マンデル酸塩 メシル酸塩 メチル臭化物 メチル硝酸塩 メチル硫酸塩 粘液酸塩 ナプシル酸塩 硝酸塩 オレイン酸塩 シュウ酸塩 パモ酸塩 パルミチン酸塩 パントテン酸塩 リン酸塩／二リン酸塩 ポリガラクツロン酸塩 サリチル酸塩 ステアリン酸塩 スバセチン酸塩 コハク酸塩 タンニン酸塩 酒石酸塩 テオクリン酸塩 トシル酸塩 トリエチオジド 吉草酸塩 更にアルカリ金属及びアルカリ土類カチオンのような適
切なカチオンも含まれる。

【００１０】“薬理学的に有効な量”とは研究者又は医
師によって探索されている組織、体系又は動物の生体又
は薬剤応答を誘発させる薬又は薬剤の量を意味する。
“骨吸収活性”とは破骨細胞が骨塩を溶解し、骨基質を
分解する酵素の活性を高めるプロセスを意味する。“ア
ルキル”とは直鎖又は分枝鎖アルカン、いずれかの位置
に１個以上の不飽和を有するアルケン又はアルキンを意
味する。

【００１１】下記スキーム及び実施例において種々の試
薬記号は以下の意味を有する：“オキソ”とは

【化１３】 を意味する。“ヘテロシクリル”とはＯ、Ｎ又はＳから
選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む５又
は６員の単環又は多環式環系を意味する。“ハロゲン”
とはＦ、Cl、Br又はＩを意味する。“アリール”とはフ
ェニル又はベンジルを意味する。 ＢＯＣ： ｔ−ブトキシカルボニル Ｐｄ−Ｃ： パラジウム／活性炭触媒 ＤＭＦ： ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド ＣＢＺ： カルボベンジルオキシ ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル ＴＨＦ： テトラヒドロフラン ＨＯＡｃ： 酢酸 ＣＨＣl₃： クロロホルム ＭｅＯＨ： メタノール ＣＨ₃ ＣＮ：アセトニトリル ＴＦＡ： トリフルオロ酢酸 ＢＯＰ： ベンゾトリアゾール−４−イルオキシ−ト
リス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホ
スフェート

【００１２】本発明の化合物は錠剤、カプセル剤（各々
徐放又は時間放出処方を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、
エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液剤、シロップ剤及び乳
剤のような経口剤形で投与することができる。同様にこ
れらは静脈内（ボラス又は注入）、腹腔内、皮下及び筋
肉内に全て当業者によく知られている形を用いて投与す
ることもできる。本発明の化合物を使用する投薬用法は
患者のタイプ、種類、年令、体重、性別及び診療状況；
治療される症状の重篤度；投与経路；患者の腎及び肝機
能；及び用いられる個々の化合物又はその塩を含む種々
の要因に従って選択される。通常の医師又は獣医師は症
状の進行を予防、阻止又は停止させるのに必要な薬剤の
有効量を容易に決定及び処方することができる。

【００１３】本発明の経口投薬量は必要とした効果に用
いられる場合、体重１kg当たり１日約０．０１mg（mg／
kg／日）乃至約１００mg／kg／日、好ましくは１．０−
１００mg／kg／日、最も好ましくは１．０−２０mg／kg
／日の範囲である。静脈内には一定速度の注入において
約１乃至約１０mg／kg／分の範囲である。本発明の化合
物は１日１回で投与しても、全日用量を１日２、３又は
４回に分けて投与してもよく有利である。更にその上、
本発明の好ましい化合物は、局所用の適切な経鼻用賦形
剤により経鼻投与するか又は当業者によく知られている
経皮貼付剤を用いた経皮経路により投与することができ
る。経皮送達系として投与される場合、投薬は投薬の期
間中間欠投与よりむしろ連続投与となることは当然であ
る。

【００１４】本発明の方法において、本明細書で詳細に
記載した化合物は有効成分であり、典型的には経口錠
剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤等で、従来
の医薬実施と一致している形の意図した投与に関して適
切に選択される適切な医薬希釈剤、賦形剤又はキャリア
（本明細書ではまとめて“キャリア”材料と呼ぶ）と混
合して投与される。

【００１５】例えば錠剤又はカプセルとして経口投与す
る場合、活性薬剤成分はラクトース、スターチ、スクロ
ース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マ
グネシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、マン
ニトール、ソルビトール等の医薬的に許容しうる経口非
毒性不活性キャリアと混合することができ、液状として
経口投与する場合、経口薬剤成分はエタノール、グリセ
リン、水等の医薬的に許容し得るいずれの経口非毒性不
活性キャリアとも混合することができる。更にその上、
所望又は必要とする場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊
剤及び着色剤を混合物に取り入れることもできる。適切
な結合剤としてはスターチ、ゼラチン、グルコース又は
β−ラクトースのような天然の糖、コーン甘味剤、アラ
ビアゴム、トラガント又はアルギン酸ナトリウムのよう
な天然及び合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポ
リエチレングリコール、ロウ等が挙げられる。これらの
剤形に用いられる滑沢剤としてはオレイン酸ナトリウ
ム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリ
ウム等が挙げられる。崩壊剤としてはスターチ、メチル
セルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が
あるがこれらに限定されない。

【００１６】本発明の化合物はまた小さな単ラメラ小
胞、大きな単ラメラ小胞及び多重ラメラ小胞のようなリ
ポソーム送達系として投与することもできる。リポソー
ムはコレステロール、ステアリルアミン又はホスファチ
ジルコリンのような種々のリン脂質から作製することが
できる。

【００１７】本発明の化合物はまた、化合物分子が結合
される個々のキャリアとしてモノクローナル抗体を用い
て送達することができる。本発明の化合物はまたターゲ
ッタブル薬剤キャリアとして可溶性ポリマーと結合させ
ることもできる。このようなポリマーとしては、ポリビ
ニルピロリドン、ピランコーポリマー、ポリヒドロキシ
プロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシ
エチルアスパルタミドフェノール又はポリエチレンオキ
シド−パルミトイル残基で置換したポリリシンを挙げる
ことができる。更にその上、本発明の化合物は薬剤の制
御された放出を得るのに有用な種類の生体分解可能なポ
リマー、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸
とポリグリコール酸のコーポリマー、ポリエプシロンカ
プロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステ
ル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノ
アクリレート及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロッ
クコーポリマーに結合される。

【００１８】本発明の方法において用いられる新規な化
合物は、適切な材料を用いた下記スキーム及び実施例の
方法に従って製造され、更に個々の下記実施例によって
例示される。最も好ましい化合物はこれらの実施例で詳
細に示される化合物のいずれか又は全部である。しかし
これらの化合物はこれだけで本発明をなすものとして解
釈されるべきではなく、これらの化合物又はそれらの部
分のいくつかの組合わせで本発明とするものである。当
業者は下記製造方法の条件及びプロセスを既知の変法を
用いてこれらの化合物を製造することができることを容
易に理解するであろう。温度は特にことわらない限り全
て℃である。

【化１４】

【００１９】実施例１

【化１５】 ２−Ｓ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３
−［４−（３−クロロプロピルオキシ）フェニル］プロ
ピオン酸（１−１） Ｎ−ＣＢＺ−チロシン（３ｇ、９．９ミリモル）（Bach
em Chemical Supply,California) をＤＭＦに溶解し、N
aH(油中の５０％分散液、０．９５ｇ、１９．８ミリモ
ル）で１時間処理した。次いで１，３−ブロモクロロプ
ロパン（１ml、９．９ミリモル）を添加して反応混合物
を１６時間攪拌した。ＤＭＦを真空で除去して残分を水
に溶解し、pH３まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層を MgSO₄で乾燥し、濾過して蒸発した。カ
ラムクロマトグラフィ（SiO₂、９７：３：１ CHCl₃ ／
CH₃OH ／HOAc）により黄色油として１−１を得た。 Rf＝９７：３：１ CHCl₃ ／CH₃OH ／HOAcにて０．３、
ニンヒドリン呈色。¹ H NMR (300MHz, CDCl₃)δ7.3 (bs, 5H)、7.03 (d, J=
8.3, 2H) 、6.8 (d, J=8.3, 2H)、5.2 (d, H=8Hz, 1
H)、5.05 (bs, 2H) 、4.65 (m, 1H)、4.05 (t, J=5.7H
z, 2H) 、3.73 (t, J=6.3Hz, 2H) 、3.1 (m, 2H) 、2.2
(m, 2H) 。

【００２０】実施例２

【化１６】 ２−Ｓ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３
−［４−（３−ｔ−ブチルアミノプロピルオキシ）フェ
ニル］プロピオン酸（１−２） 化合物１−１、０．４ｇ、１．１ミリモルをｔ−ブチル
アミン（２０ml）およびアセトニトリル（２０ml）中で
３日間還流した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物を水
に溶解し、エーテルで抽出した。水層を次いでpH４〜５
まで酸性化して沈澱を生成した。固体分を収集し、乾燥
して１−２を得た。 Ｒf ＝９：１ EtOH／NH₄OH にて０．８、ニンヒドリン
呈色。 300 MHz ¹H NMR (D₂O ＋NaOH) δ7.4 (bs, 2H)、7.2 (b
s, 4H)、6.85 (d, J=8.55, 2H)、5.2 (d, J=12.8Hz, 1
H) 、5.0 (d, J=12.8Hz, 1H) 、4.3 (dd, J=4.0, 9.6H
z, 1H)、4.0 (bs, 2H)、3.2 (dd, J=4.0, 13.6Hz, 1H)
、2.8 (dd, J=9.6, 13.6Hz, 1H) 、2.65 (t, J=7.3Hz,
2H) 、1.8 (m, 2H) 、1.09 (s, 9H)、マススペクトル
(FAB) m/e = 429 (m ＋ 1) 。 C₂₄H₃₂N₂O₅・０．６５H₂O のＣ，Ｈ，Ｎ分析 分子量＝４４０．２４４ 計算値 Ｃ＝６５．４７、 Ｈ＝７．６２、 Ｎ＝６．
３６ 実測値 Ｃ＝６５．５２、 Ｈ＝７．５４、 Ｎ＝６．
２７

【００２１】実施例３

【化１７】 ２−Ｓ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３
−［４−（Ｎ，Ｎ，２，２−テトラメチルプロパンジア
ミノ）プロピルオキシフェニル］プロピオン酸（１−
３） アセトニトリル中で３日間還流することにより、化合物
１−１をＮ，Ｎ，２，２−テトラメチル−１，３−プロ
ペンジアミンで処理し、続いて水性仕上げして粗製１−
３を得た。これを９：１：１ EtOH／H₂O ／NH₄OH を使
用して溶離するシリカゲル上のクロマトグラフにかけて
純粋な１−３（Ｒf ＝０．３７、ニンヒドリン呈色）を
得た。 300 MHz ¹H NMR (D₂O ）δ7.5 (bs, 3H)、7.4 (bs, 2
H)、7.33 (d, J=8.3Hz,2H) 、7.0 (d, J=8.3Hz, 2H)、
5.20 (d, J=10Hz, 1H)、5.10 (d, J=10Hz, 1H)、4.25
(m, 1H)、4.25 (t, J=5.6Hz, 2H) 、3.4 (t, J=7.8Hz,
2H)、3.4 (s, 2H)、3.25-2.95 (m, 2H) 、3.22 (s, 2
H)、3.1 (s, 6H) 、2.35 (m, 2H)、1.38 (s,6H)。 分子量：７５９．２８ C₂₇H₃₉N₂O₅・２．４ CF₃CO₂Hに対するＣ，Ｈ，Ｎ分析 計算値： Ｃ，５０．３０； Ｈ，５．５０； Ｎ，
５．５３。 実測値： Ｃ，５０．３５； Ｈ，５．４３； Ｎ，
５．５６。

【００２２】実施例４

【化１８】 ２−Ｓ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３
−［４−（３−Ｎ−ピロリジニルプロピルオキシ）フェ
ニル］プロピオン酸（１−４） 還流により、化合物１−１を CH₃CN中ピロリジンで３日
間処理して粗製１−４を得た。これを９：１：１ EtOH
／H₂O ／NH₄OH を使用して溶離するシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィにより精製して純粋な１−４
（Ｒf ＝０．８１、ニンヒドリン呈色）を得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ7.3 (bs, 5H)、7.0 (d, J=
8.1Hz, 2H)、6.7 (d,J=8.1Hz, 2H)、5.5 (d, J=7.4Hz,
1H)、5.0 (bs, 2H)、4.5 (m, 1H) 、3.8 (m,2H) 、3.75
(bs, 1H) 、3.4 (m, 2H) 、3.18 (t, J=8.5Hz, 2H) 、
3.1 (bs, 2H)、2.8 (bs, 1H)、2.2-1.8 (m, 6H) 。 C₂₄H₃₀N₂O₅・０．２５ CH₂Cl₂ のＣ，Ｈ，Ｎ分析 計算値： Ｃ，６５．０５； Ｈ，６．８７； Ｎ，
６．２６。 実測値： Ｃ，６５．２８； Ｈ，６．７８； Ｎ，
６．２７。

【００２３】実施例５

【化１９】 ２−Ｓ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３
−［４−（３−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノプロピ
ルオキシフェニル）プロピオン酸（１−５） 還流により、アセトニトリル中でＮ−メチルベンジルア
ミンで１−１を３日間処理して粗製１−５を得た。溶媒
をロータリーエバポレータによって除去し、残留物を水
に溶解し、エーテル７５mlで３回抽出した。生成物を油
状物として分離し、これを収集、濃縮し、EtOAc および
CH₂Cl₂ で摩砕後、泡状物として１−５を得た。 300 MHz ¹H NMR (CDCl₃/CD₃OD)δ 7.4 (m, 10H) 、7.0
(d, J=8.5Hz, 2H)、6.6 (d, J=8.5Hz, 2H)、5.0 (bs, 2
H)、4.5 (m, 1H) 、4.2 (bs, 2H)、3.88 (t, J=5.3Hz,
2H) 、3.1-2.8 (m, 4H) 、2.69 (s, 3H)、2.2 (bs, 2
H)。 C₂₈H₃₂N₂O₅・０．８ CH₂Cl₂ ０．２５ EtOAcのＣ，Ｈ，
Ｎ分析 計算値： Ｃ，６３．１７； Ｈ，６．３３； Ｎ，
４．９４。 実測値： Ｃ，６３．１６； Ｈ，６．４０； Ｎ，
５．０４。 分子量＝５４８．７７１

【００２４】実施例６

【化２０】 ２−Ｓ−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−
３−［４−（３−Ｎ−ｔ−ブチルプロピルオキシ）フェ
ニル］プロピオン酸（１−６） ＤＭＦ中で、水素化ナトリウム、続いて１，３−ブロモ
クロロプロパンでＮ−ＢＯＣ−Ｌ−チロシンを処理して
１−１のＮ−ＢＯＣ類似体を得た。これを還流するアセ
トニトリル中の過剰量のｔ−ブチルアミンで２日間処理
し、水性仕上げおよび抽出後に粗製１−６を得た。精製
１−６を調製用逆相クロマトグラフィにより調製した。 300 MHz ¹H NMR (CD₃OD)δ 7.17 (d, J=8.5Hz, 2H)、6.
85 (d, J=8.5Hz, 2H)、4.28 (dd, J=4.8, 9.1Hz, 1H)
、4.1 (t, J=5.9Hz, 2H)、3.2 (t, J=7.7Hz, 2H)、3.1
(dd, J=4.8, 13.3Hz, 1H) 、2.8 (dd, J=9.1, 13.3Hz,
1H) 、2.15 (m,2H)、1.38 (s, 18H) 。 C₂₁H₃₄N₂O₇・１．０５ CF₃CO₂HのＣ，Ｈ，Ｎ分析 分子量＝５１４．２４３ 計算値： Ｃ，５３．９５； Ｈ，６．８７； Ｎ，
５．４５。 実測値： Ｃ，５４．０１； Ｈ，６．９７； Ｎ，
５．５１。

【００２５】実施例７

【化２１】 ２−Ｓ−（Ｎ−ベンシルオキシカルボニルアミノ）−３
−［４−（４−ピペラジニル）ブチルオキシフェニル］
プロピオン酸（１−７） １−１の製造について説明したように、ＤＭＦ中の水素
化ナトリウム、続いて１，４−ジブロモブタンでＮ−Ｃ
ＢＺ−Ｌ−チロシンを処理して、対応するブチル類似体
を得た。これを還流するアセトニトリル中の１，４−ピ
ペラジンで３日間処理して反応混合物から沈澱として粗
製１−７を得た。逆相ＨＰＬＣ精製により純粋な１−７
を得た。¹ H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ7.3 (m, 5H) 、7.23 (d, 2
H)、6.83 (d, 2H)、5.0 (bs, 2H)、4.35 (dd, 1H) 、4.
0 (t, 2H) 、3.6 (bs, 8H)、3.1 (dd, 1H)、2.85 (dd,
1H) 、2.00-1.8 (m, 4H)。 C₂₆H₃₅N₃O₅・１．２ H₂O のＣ，Ｈ，Ｎ分析 分子量＝４９１．２０６ 計算値： Ｃ，６３．５７； Ｈ，７．６７； Ｎ，
８．５６。 実測値： Ｃ，６３．３３； Ｈ，７．２８； Ｎ，
８．５５。

【００２６】実施例７（ａ）

【化２２】 ２−Ｓ−（Ｎ−ベンシルオキシカルボニルアミノ）−３
−［４−（１，１，３，３−テトラメチルブチルアミ
ノ）プロピルオキシフェニル］吉草酸（１−８） 化合物１−２について説明したように、１，１，３，３
−テトラメチルブチルアミンで１−１を処理して、ＴＦ
Ａ塩として１−８を得た。¹ H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ7.35 (5H, m)、7.18 (2H,
d)、6.85 (1H, d)、5.00 (2H, s)、4.35 (1H, dd) 、4.
10 (2H, t)、3.1 (2H, t) 、3.15 (1H, dd) 、2.50 (1
H, dd) 、2.1 (2H, m) 、1.70 (2H, s)、1.5 (6H, s)
、1.10 (9H, s)。 C₂₈H₄₀N₂O₅・０．９ CF₃CO₂Hに対する分析結果 計算値： Ｃ，６０．９４； Ｈ，７．０２； Ｎ，
４．７７。 実測値： Ｃ，６０．８５； Ｈ，７．０１； Ｎ，
４．６９。

【００２７】実施例７（ｂ）

【化２３】 ２−Ｓ−（Ｎ−ベンシルオキシカルボニル）−３−［４
−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルオキ
シフェニル］吉草酸（１−９） １−２について説明したようにＮ−メチルピペラジンで
１−１を処理して粗製１−９を得た。これを９：１：１
のC₂H₅OH／H₂O ／NH₄OH を使用して溶離するシリカゲル
上のカラムクロマトグラフィにより精製して、ＴＦＡ塩
として純粋な１−９を得た。¹ H NMR (300 MHz, D₂O) δ 7.5 (3H, m)、7.4 (2H, d)
、7.0 (2H, d) 、5.18(1H, d)、5.05 (1H, d)、4.5 (1
H, m) 、4.2 (2H, t) 、3.8 (8H, s) 、3.6 (2H, t) 、
3.3 (1H, m) 、3.1 (3H, s) 、3.0 (1H, m) 、2.4 (2H,
m) 。 C₂₅H₃₃N₃O₅・２．３ CF₃CO₂Hに対する分析結果 計算値： Ｃ，４９．５２； Ｈ，４．９６； Ｎ，
５．８５。 実測値： Ｃ，４９．４２； Ｈ，４．９８； Ｎ，
６．０１。

【００２８】実施例７（ｃ）

【化２４】 ２−（Ｎ−ベンシルオキシカルボニルアミノ）−３−
［４−（５−ブロモペンチルオキシ）フェニル］プロピ
オン酸（１−１０） Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−チロシン（２．０６ｇ、５．８６ミリ
モル）をNaH(０．５８ｇ、５．８７ミリモル）および
１，５−ジブロモペンタン（０．８ml、５．８７ミリモ
ル）によって、実施例１で１−１について説明したよう
に処理した。粗生成物をメタノールに溶解してシリカゲ
ルと共に０．５時間攪拌後、溶媒を除去した。これを乾
燥充填し、フラッシュカラム上で CHCl₃、次いで９７：
３：０．３のCHCl₃ ／CH₃OH ／HOAcを使用して溶離して
純粋な１−１０を得た。¹ H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.50-1.65 (2H, m)、1.63
-1.95 (4H, m) 、3.10(2H, m)、3.45 (1H, t)、3.92 (2
H, m)、4.40 (1H, m)、6.80 (2H, d)、7.10 (2H, d)、
7.28 (5H, m)。

【００２９】実施例７（ｄ）

【化２５】 ２−Ｓ−（Ｎ−ベンシルオキシカルボニルアミノ）−３
−［４−（４−ピペラジン−１−イル）ペンチルオキシ
フェニル］プロピオン酸（１−１１） １−１０（０．６５８ｇ、１．４２ミリモル）を CH₃CN
３０ml中に溶解して１，４−ピペラジン（１．２２
ｇ、１４．１６ミリモル）を添加した。この溶液を室温
で４日間攪拌した。次いで溶媒を除去して残分をシリカ
ゲルカラムに乾式充填し、１８：１：１のC₂H₅OH／H₂O
／NH₄OH で溶離して白色固体として純粋な１−１１を得
た。¹ H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.52 (4H, m) 、1.77 (2
H, m)、2.40 (2H, t)、2.59 (4H, m)、2.80-2.84 (1H,
m) 、3.01-3.12 (5H, m) 、3.94 (2H, m)、4.21(1H,
m)、6.76 (2H, d)、7.09 (2H, d)。 C₂₆H₃₅N₃O₅・１．２ H₂O に対する分析結果 計算値： Ｃ，６３．５７； Ｈ，７．６７； Ｎ，
８．５６。 実測値： Ｃ，６３．３３； Ｈ，７．２８； Ｎ，
８．５５。

【化２６】

【００３０】実施例８

【化２７】 ２−Ｓ−（Ｎ−ベンシルオキシカルボニルアミノ）−３
−［４−（６−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ
ヘキシルオキシ）フェニル］プロピオン酸（２−１） Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−チロシン（１５．０ｇ、０．０４５ミ
リモル）をＤＭＦ７５mlに溶解し、０〜１０℃で（−SO
UTH −）中の水素化ナトリウム（２．１６ｇ、０．０９
モル）の懸濁液に添加した。その結果生じた懸濁液を０
〜１０℃で１．０時間攪拌し、次いでＤＭＦ２５ml中の
６−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ヘキシ
ル臭化物（１２．６ｇ、０．０４５モル）を０〜５℃で
滴加し、透明で、暗色の反応混合物を室温で一晩中攪拌
した。 溶媒を除去後、残分を EtOAcに溶解し、これを１０％ K
HSO₄溶液で酸性にした。有機相を分離し、食塩水で洗浄
し、乾燥し（Na₂SO₄）、溶媒を除去して油を得た。これ
を９８：２：１の CHCl₃／CH₃OH ／HOAcで溶離するシリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製して透明
な油として純粋な２−１を得た。¹ H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.45 (15H, m)、1.75 (2
H, m)、2.80-3.15 (6H,m) 、3.91 (2H, t)、4.38 (1H,
m)、4.95 (6H, m)、6.79 (2H, d)、7.10 (2H,d)、7.28
(5H, m)。

【００３１】実施例９

【化２８】 ２−Ｓ−（Ｎ−ベンシルオキシカルボニルアミノ）−３
−［４−（６−アミノヘキシルオキシフェニル］プロピ
オン酸塩酸塩（２−２） 化合物２−１（５１．４mg、０．１ミリモル）を EtOAc
２０mlに溶解し、Ｎ₂ 下に−２０℃まで冷却した。−
５℃まで昇温しながらHCl ガスを１０分間この溶液中に
通気した。反応混合物に栓をして０乃至−５℃で１時間
攪拌した。次いで溶媒をロータリーエバピレーター中で
除去して残留物をエーテルで粉砕して白色固体として２
−２を得た。Ｒf ＝０．４（SiO₂、９：１：１のEtOH／
NH₄OH 、H₂O ）。¹ H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.45 (6H, m) 、1.73 (4
H, m)、2.90 (3H, m)、3.13 (1H, m)、3.95 (2H, m)、
4.30 (1H, bs) 、6.77 (2H, d)、7.10 (2H, d)、7.32
(4H, m)。 C₂₃H₃₁N₂O₅・０．５ H₂O に対する分析結果 計算値： Ｃ，６０．０５； Ｈ，７．０１； Ｎ，
６．０９。 実測値： Ｃ，６０．０８； Ｈ，７．０６； Ｎ，
６．０９。

【００３２】実施例１０

【化２９】 ２−Ｓ−（Ｎ−ベンシルオキシカルボニルアミノ）−３
−［４−（７−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ
ヘプチルオキシ）フェニル］プロピオン酸（２−３） Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−チロシン（１．２７ｇ、４．０２ミリ
モル）を、化合物２−１について実施例８において教示
したように、７−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルア
ミノヘプチル）臭化物でアルキル化した。粗生成物を９
５：５：０．５の CHCl₃／CH₃OH ／HOAcで溶離するシリ
カゲル上でフラッシュクロマトグラフィにより精製して
透明な油として２−３を得た。¹ H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.40 (20H, m)、1.66 (2
H, m)、2.82 (1H, m)、2.97-3.18 (4H, m) 、3.91 (2H,
m)、4.19 (1H, m)、5.0 (2H, q) 、6.77 (2H,d)、7.10
(2H, d)、7.30 (5H, m)。

【００３３】実施例１１

【化３０】 ２−Ｓ−（Ｎ−ベンシルオキシカルボニルアミノ）−３
−［４−（７−アミノヘプチルオキシ）フェニル］プロ
ピオン酸塩酸塩（２−４） 化合物２−３（６７．４mg、０．１２７ミリモル）を、
２−２について実施例９で説明したように、ＨＣｌガス
で脱保護した。¹ H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.32 (9H, m) 、1.60 (4
H, m)、2.77 (3H, m)、3.00 (1H, m)、3.18 (2H, m)、
3.72 (2H, m)、4.25 (1H, m)、4.90 (2H, q)、6.70 (2
H, d)、7.00 (2H, d)、7.18 (5H, m)。 C₂₄H₃₂N₂O₅・０．２ EtOH・０．７５ H₂Oに対する分析
結果 計算値： Ｃ，６４．９４； Ｈ，７．７５； Ｎ，
６．２１ 実測値： Ｃ，６４．９７； Ｈ，７．８４； Ｎ，
６．２２

【００３４】実施例１２

【化３１】 ２−Ｓ−（Ｎ−ベンシルオキシカルボニルアミノ）−３
−［４−（８−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ
オクチルオキシ）フェニル］プロピオン酸（２−５） Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−チロシン・H₂O(１．５ｇ、４．２９ミ
リモル）を EtOAc／CH₂Cl₂に溶解し、MgSO₄ 上で乾燥
し、濾過して蒸発した。残分をＤＭＦに溶解してNaH(油
中の５０％懸濁液、０．４３ｇ、８．９６ミリモル）で
１時間処理した。Ｎ−ＢＯＣ−８−アミノ−１−ブロモ
オクタン（１．３３ｇ、４．３４ミリモル）を添加して
反応混合物を１６時間攪拌した。ＤＭＦを真空で除去
し、残分を水に溶解し、pH３まで酸性化し、 EtOAcで抽
出した。 EtOAc層を合わせ、乾燥し、濃縮した。カラム
クロマトグラフィ（SiO₂、９７：３：１の CHCl₃／MeOH
／HOAc）により２−５を得た。¹ H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.3 (m, 5H)、7.1 (d, 2
H) 、6.78 (d, 2H)、5.0 (2q, 2H)、4.38 (dd, 1H) 、
3.8 (m, 2H) 、3.13 (dd, 1H) 、3.0 (t, 2H) 、2.85
(dd, 1H) 、1.75 (m, 2H)、1.4 (s, 9H) 、1.35 (m, 3
H)、1.3 (bs, 7H)。

【００３５】実施例１３

【化３２】 ２−Ｓ−（Ｎ−ベンシルオキシカルボニルアミノ）−３
−［４−（８−アミノオクチルオキシ）フェニル］プロ
ピオン酸（２−６） 化合物２−５（１．３５ｇ、２．４９ミリモル）を酢酸
エチルに溶解し、HClガスによって−２０℃で処理し、
Ｎ₂ でパージし、濃縮して白色の固体を得た。この固体
を酢酸エチルで洗浄し、乾燥して２−６を得た。¹ H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.3 (m, 5H)、7.1 (d, 2
H) 、6.8 (d, 2H) 、5.02 (2q, 2H) 、4.35 (dd, 1H)
、4.93(t, 2H) 、3.1 (dd, 1H)、2.9 (t, 2H) 、2.85
(dd, 1H) 、1.75 (m, 2H)、1.65 (m, 2H)、1.5 (m, 2H)
、1.4 (bs, 6H)。 C₂₅H₃₄N₂O₅・HCl ・０．６５ H₂Oに対する分析結果 分子量＝４９０．７３２ 計算値： Ｃ，６１．１８； Ｈ，７．４６； Ｎ，
５．７１ 実測値： Ｃ，６１．１８； Ｈ，７．４５； Ｎ，
５．７７

【００３６】実施例１４

【化３３】 ２−Ｓ−（Ｎ−ベンシルオキシカルボニルアミノ）−３
−［４−（５−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ
ペンチルオキシ）フェニル］プロピオン酸（２−７） Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−チロシン（１．０６ｇ、３．０１ミリ
モル）を、実施例８において化合物２−１について説明
したように５−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミ
ノ）ペンチル臭化物でアルキル化した。粗生成物を９
７：３：０．５のCHCl₃／CH₃OH ／HOAcで溶離するシリ
カゲル上でフラッシュクロマトグラフィにより精製して
精製２−７を得た。¹ H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.42 (9H, S) 、1.52 (4
H, m)、1.76 (2H, m)、3.05 (3H, m)、3.92 (2H, t)、
5.00 (2H, m)、6.79 (2H, d)、7.11 (2H, d)、7.28 (5
H, m)。

【００３７】実施例１５

【化３４】 ２−Ｓ−（Ｎ−ベンシルオキシカルボニルアミノ）−３
−［４−（５−アミノペンチルオキシ）フェニル］プロ
ピオン酸塩酸塩（２−８） ２−７を、化合物２−２について実施例９に教示したよ
うに HClガスで処理して、白色粉末として精製２−８を
得た。¹ H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.60 (2H, m) 、1.77 (4
H, m)、2.90 (3H, m)、3.12 (1H, m)、3.96 (2H, t)、
4.37 (1H, m)、5.02 (2H, m)、6.81 (2H, d)、7.12 (2
H, d)、7.30 (5H, m)。 C₂₂H₂₉N₂O₅・０．２５ H₂Oに対する分析結果 計算値： Ｃ，５９．８５； Ｈ，６．７４； Ｎ，
６．３５ 実測値： Ｃ，５９．８５； Ｈ，６．７３； Ｎ，
６．３２

【化３５】

【００３８】実施例１６

【化３６】 ２−（４−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン
−４−イル）エタノール（２−１０） ４−ピペリジン−２−エタノール（Aldrich 社から市販
されている）（１３０ｇ、１．０モル）をジオキサン７
００mlに溶解し、０℃まで冷却して３Ｎ NaOH（３３６
ml、１．０モル）およびジ−ｔ−ブチルカルボネート
（２２１．８ｇ、１．０モル）で処理した。氷浴を取り
除いて反応混合物を一晩中攪拌した。反応混合物を濃縮
し、水で希釈し、エーテルで抽出した。エーテル層を合
わせ、食塩水で洗浄し、MgSO₄ 上で乾燥し、濾過し、蒸
発して２−１０を得た。 Ｒf ＝１：１の EtOAc／ヘキサンで０．３７、ニンヒド
リン呈色¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.07 (bs, 2H)、3.7 (bs,
2H)、2.7 (t, J=12.5Hz, 2H) 、1.8-1.6 (m, 6H) 、1.
51 (s, 9H)、1.11 (ddd, J=4.3, 12.5, 12Hz,2H) 。

【００３９】実施例１７

【化３７】 メチル４−（４−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペ
リジン−４−イル）ブト−２−エノエート（２−１１） 塩化オキザリル（５５．８ml、０．６４モル）をCH₂Cl₂
１リットルに溶解してＮ₂ 下に−７８℃まで冷却し
た。ＤＭＳＯ（５４．２ml、０．７６モル）を滴加し
た。ガス発生が終った後、２−１０（１０２．５ｇ、
０．４５モル）をCH₂Cl₂ ２００mlに溶解し、２０分間
にわたって添加した。更に２０分攪拌後、トリエチルア
ミン（２１３ml、１．５３モル）を滴加し、冷浴を取り
除いた。１時間半後ＴＬＣは出発物質を使い果たしたこ
とを示した。カルボメトキシトリフェニルホスホラン
（１７９ｇ、０．５３６モル）を添加して反応混合物を
一晩攪拌した。溶液をEt₂O ３００mlで希釈し、水８０
０mlで１回、KHSO₄ １０％溶液３００mlで２回、次いで
食塩水３００mlで１回抽出した。有機層をMgSO₄ 上で乾
燥し、濾過して蒸発した。カラムクロマトグラフィ（Si
O₂、５％ EtOAc／ヘキサン）により精製２−１を得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.9 (ddd J=15.6, 7.6Hz,
1H)、5.8 (d, J=15.6Hz, 1H) 、4.0 (bs, 2H)、3.7
(s, 3H) 、2.6 (t, J=12.6Hz, 2H, 2.1 (t, J=7.4Hz, 2
H)、1.7-1.4 (m, 3H) 、1.4 (s, 9H) 、1.1 (m, 2H) 。

【００４０】実施例１８

【化３８】 ４−（４−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン
−４−イル）ブチル臭化物（２−１２） 化合物２−１１（３６．２ｇ、０．１２８モル）を EtO
Ac ５００mlに溶解した。炭素上の１０％パラジウム
（１０ｇ）を EtOAc中のスラリーとして添加し、反応混
合物Ｈ₂ （風船中で）のもとに一夜置いた。反応混合物
Solka-Fioc を通して濾過し、ケーキを EtOAcで洗浄
し、酢酸エチルを蒸発して４−（４−Ｎ−ｔ−ブチルオ
キシカルボニルピペリジン−４−イル）ブタノエートを
得た。ＴＬＣ Ｒf ＝３０％ EtOAc／ヘキサンで０．６９。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.0 (bs, 2H) 、3.6 (s,
3H) 、2.60 (t, J=12.3Hz, 2H)、2.20 (t, J=7.4, 2H)
、1.6 (m, 4H) 、1.40 (s, 9H)、1.40 (m, 1H)、1.20
(m, 2H)、1.0 (m, 2H) 。 ブタン酸エステル（４５．３ｇ、０．１５９モル）を C
H₃OHに溶解して１ＮNaOH（５００ml、０．５モル）で一
晩処理した。溶媒を真空で除去し、水を添加して溶液を
エーテルで洗浄し、次いでKHSO₄ １０％溶液で酸性化し
た。水層をエーテルで洗浄し、エーテル層を合わせ、食
塩水で洗浄し、MgSO₄ 上で乾燥し、濃縮して透明な油と
して対応する酸を得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.0 (bs, 2H) 、2.6 (m,
2H) 、2.25 (m, 2H)、1.6 (bs, 4H, 1.4 (s, 9H)、1.3-
0.9 (9H)。 この酸（２０．４ｇ、０．０７７モル）をＴＨＦ中のボ
ラン（BH₃ ／ＴＨＦ、２３５ml、２３５ミリモル）で０
℃にて１時間処理した。NaOH（１Ｎ、２５０ml）を滴加
して溶液を一夜攪拌した。反応混合物を濃縮してＴＨＦ
を除去し、エーテルで抽出し、エーテル抽出物を合わ
せ、MgSO₄ 上で乾燥し、濾過し、蒸発して無色の油とし
て対応するアルコールを得た。 Ｒf ＝２：１の酢酸エチル／ヘキサンで０．７¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.1 (bs, 2H) 、3.6 (s,
2H) 、2.65 (t, 2H)、2.1 (bs, 1H)、1.65 (bs, 2H) 、
1.55 (m, 2H)、1.4 (s, 9H) 、1.35 (m, 3H)、1.25 (m,
2H)、1.1 (m, 2H) 。 このアルコール（１９．７ｇ、７６．５ミリモル）をＴ
ＨＦに溶解してトリフェニルホスフィン（２３．１ｇ、
８８ミリモル）で処理して０℃まで冷却した。四臭化炭
素（２９．８ｇ、８９．９ミリモル）を一度に添加し、
冷浴を除去して反応混合物を一夜攪拌した。更にトリフ
ェニルホスフィン（１１．７１ｇ）および四臭化炭素
（１４．９ｇ）を添加して反応を完了するまで続けた。
混合物を濾過して濾液をエーテルで希釈し、再度濾過し
た。溶媒を除去後、生じる液体をSiO₂上に吸着させて５
％ EtOAc／ヘキサンを使用してクロマトグラフに付して
透明無色の油として２−１２を得た。 Ｒf ＝１：４の酢酸エチル／ヘキサンで０．６¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.1 (bs, 2H) 、3.4 (t,
2H) 、2.65 (t, 2H)、1.85 (m, 2H)、1.65 (bd, 2H) 、
1.4 (s, 9H) 、1.35 (m, 2H)、1.3 (m, 3H) 、1.1 (m,
2H) 。

【００４１】実施例１９

【化３９】 ２−Ｓ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３
−［４−（４−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリ
ジン−４−イルブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸
（２−１３） Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−チロシンを、実施例１２において化合
物２−５について教示したように、２−１２によってア
ルキル化して２−１３を得た。 Ｒf ＝９７：３：１の CHCl₃／CH₃OH ／HOAcで０．１
５、ヨウ素呈色。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.2 (d, J=7.5Hz, 2H) 、
7.1 (d, J=7.5Hz, 2H)、7.0 (d, J=7.3Hz, 2H)、6.8
(d, J=7.3Hz, 2H)、5.2 (d, J=7.9Hz, 1H)、5.1(s, 2H)
、4.6 (m, 1H) 、4.01 (bd, 2H) 、3.92 (t, J=6Hz, 2
H) 、3.7 (m, 2H) 、3.7 (m, 2H) 、2.65 (bt, 7H) 、
1.75-1.4 (m, 7H)、1.45 (s, 9H)、1.3 (m, 2H) 、1.1
(m, 2H) 。

【００４２】実施例２０

【化４０】 ２−Ｓ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３
−［４−（４−ピペリジン−４−イルブチルオキシ）フ
ェニル］プロピオン酸（２−１４） 化合物２−１３を、実施例９において化合物２−２につ
いて教示したように、脱保護した。溶媒をロータリーエ
バポレーターによって除去して残分を水に溶解し、酢酸
エチルで抽出した。水層を乾燥するまで濃縮し、蒸発し
て残留物をクロマトグラフ（SiO₂、９：１：１のEtOH／
H₂O ／NH₄OH ）に付した。次いでほんの一部をＨＰＬＣ
により更に精製してＴＦＡ塩として単離した。¹ H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.3 (m, 5H)、7.1 (d, 2
H) 、6.8 (d, 2H) 、5.0 (q, 2H) 、2.93 (t, 2H)、2.8
5 (dd, 1H) 、1.92 (bd, 2H) 、1.75 (m, 2H)、1.6-1.4
5 (m, 3H)、1.35 (m, 4H)。 マススペクトル（ＦＡＢ） m/e＝４５５（ｍ＋１）。

【００４３】実施例２１

【化４１】 ２−Ｓ−アミノ−３−［４−（６−Ｎ−ｔ−ブチルオキ
シカルボニルアミノヘキシルオキシ）フェニルプロピオ
ン酸（２−１ａ） ４：１のエタノール／HOAc ２０ml中の化合物２−１
（０．５２ｇ、１．０ミリモル）の溶液を風船圧力のも
とに８時間水素添加した。触媒を濾別して溶媒をロータ
リーエバポレーターによって除去して残留物を得て、そ
れをエーテル３０mlで粉砕して２−１ａを得た。¹ H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.40 (9H, m) 、1.75 (2
H, m)、2.90-3.05 (3H,m) 、3.10-3.23 (3H, m) 、3.70
(1H, m)、3.96 (3H, t)、6.88 (2H, d)、7.20(2H,
d)。

【００４４】実施例２２

【化４２】 ２−Ｓ−（フェニルカルボニルアミノ）−３［４−（６
−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノヘキシルオキ
シ）フェニル］プロピオン酸（２−１５） ０．１５２ｇ（０．４ミリモル）の化合物２−１ａを水
１０ml中の１Ｎ NaOH（０．４ml）の溶液に添加し、こ
れを固体の大部分が溶解されるように０〜５℃で１０分
間攪拌した。この激しく攪拌されている懸濁液に塩化ベ
ンゾイル（０．０６２ｇ、０．４４ミリモル）、続いて
固形の重炭酸ナトリウム（０．０３７ｇ、０．４４ミリ
モル）を添加し、その結果生じる混合物を０〜５℃で１
時間攪拌した。次いで反応混合物を水３０mlで希釈し、
KHSO₄ の１０％溶液でpH２〜３まで酸性化した。これを
EtOAc ５０mlで３回抽出し、合わせた有機抽出物を水３
０ml、食塩水３０mlで洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、溶媒
を除去して粘稠な残分を得て、それをクロロホルム（９
５）−メタノール（５）で溶離するシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィにより精製して粘稠な残留物と
して２−１５を得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.40 (9H, m) 、1.75 (2
H, bs) 、3.20 (m, 4H)、3.92 (2H, m)、5.03 (2H,
m)、6.79 (2H, d)、7.10 (2H, d)、7.45 (3H, m)、7.72
(2H, m)。

【００４５】実施例２３

【化４３】 ２−Ｓ−（フェニルカルボニルアミノ）−３［４−（６
−アミノヘキシルオキシ）フェニル］プロピオン酸塩酸
（２−１６） ０．２８ｇ（２．０ミリモル）の化合物２−１５をEtOA
c ２０mlに溶解し、これを−１５℃まで冷却し、HCl ガ
スをその溶液中に１０分間通気した。その結果生じる混
合物を栓をして０℃で１．５時間攪拌したが、その時点
で全ての出発物質は使い果たされた。次いでロータリー
エバポレーターによって溶媒を除去して白色、泡状の残
留物を得た。これをエーテル３０mlと共に１時間攪拌
し、その結果生じる固体を濾過により収集して白色の固
体として純粋な２−１６を得た。¹ H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.50 (3H, m) 、1.70 (2
H, m)、1.78 (2H, m)、2.90 (2H, t)、3.21 (4H, m)、
3.94 (2H, t)、6.80 (2H, d)、7.19 (2H, d)、7.42 (2
H, m)、7.50 (1H, m)、7.72 (2H, d)。 C₂₂H₃₈N₂O₄・HCl ・０．７５ H₂Oに対する分析結果 計算値： Ｃ＝６０．８２； Ｈ＝６．９０； Ｎ＝
６．４５。 実測値： Ｃ＝６０．８９； Ｈ＝６．６７； Ｎ＝
６．３５。

【００４６】実施例２４

【化４４】 ２−Ｓ−フェネチルカルボニルアミノ−３［４−（６−
Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノヘキシルオキ
シ）フェニル］プロピオン酸（２−１７） ０〜５℃に冷却された攪拌されている水１５ml中の１Ｎ
NaOH １．２mlの溶液に０．４５７ｇ（１．２ミリモ
ル）の化合物２−１４を添加し、その結果生じる混合物
を１０分間攪拌したが、その時間に固体の大部分は溶解
した。次いでこの激しく攪拌されている懸濁液に３−フ
ェニルプロパノイル塩化物（０．２２３ｇ、１．３２ミ
リモル）、続いて固形炭酸ナトリウム（０．１１１ｇ、
１．３２ミリモル）を添加した。その結果生じる混合物
を０〜５℃で１．５時間激しく攪拌した。次いで反応混
合物を水４０mlで希釈し、これをKHSO₄ １０％溶液でpH
２〜３まで酸性化した。その結果生じる水相を次いでEt
OAc ５０mlで４回抽出し、合わせた有機相を水５０ml、
食塩水５０mlで洗浄して乾燥した（Na₂SO₄）。溶媒の除
去により粘稠な固体を得てそれをクロロホルム（９５）
−メタノール（５）で溶離する、シリカゲル上のクロマ
トグラフィにより精製して透明な粘稠なガムとして純粋
な２−１７を得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.40 (9H, m) 、1.72 (2
H, bs) 、2.50 (2H, m)、3.02 (6H, m)、3.91 (2H,
m)、6.72 (2H, d)、6.88 (2H, m)、7.20 (3H, m)、7.29
(2H, m)。

【００４７】実施例２５

【化４５】 ２−Ｓ−（フェネチルカルボニルアミノ）−３−［４−
（６−アミノヘキシルオキシ）フェニル］プロピオン酸
塩酸塩（２−１８） EtOAc １５ml中の化合物２−１７（０．３ｇ、３．０ミ
リモル）の溶液を−１５℃まで冷却してHCl ガスを１０
分間通気した。栓をした反応混合物を次いで０℃で２時
間攪拌したが、その時点ですべての２−１７は使い果た
された。次いで溶媒をロータリーエバポレーターによっ
て除去し、その結果生じる泡をエーテル４０mlで室温に
て１．０時間摩砕して白色の固体として純粋な２−１８
を得た。¹ H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.48 (3H, m) 、1.67 (2
H, m)、1.80 (2H, m)、2.46 (2H, m)、2.80 (3H, m)、
2.90 (2H, m)、3.30 (3H, m)、3.95 (2H, t)、6.79 (2
H, d)、7.06 (2H, d)、7.15 (3H, m)、7.22 (2H, m)。 C₂₄H₃₂N₂O₄・HCl ・ H₂Oに対する分析結果 計算値： Ｃ＝６１．７２； Ｈ＝７．５５； Ｎ＝
６．００。 実測値： Ｃ＝６１．９７； Ｈ＝７．１１； Ｎ＝
５．９６。

【００４８】実施例２６

【化４６】 ２−Ｓ−（２−ベンジルオキシカルボニル）フェニルア
セチルアミノ−３−［４−（６−Ｎ−ｔ−ブチルオキシ
カルボニルアミノヘキシルオキシ）フェニル］プロピオ
ン酸（２−１９） 水１５ml中の１Ｎ NaOH １．８mlの冷溶液に攪拌しな
がら０．６８５ｇ（１．８ミリモル）の化合物２−１ａ
を添加し、１０分後透明な溶液を得た。次いで、２−ベ
ンジルオキシカルボニルフェニルアセチル塩化物（０．
５７７ｇ、２．０ミリモル）、続いて重炭酸ナトリウム
（０．１６８ｇ、２．０ミリモル）を添加し、その結果
生じる混合物を０〜５℃で１．０時間攪拌した。反応混
合物を水で希釈し、KHSO₄ １０％溶液でpH２〜３まで酸
性化し、EtOAc ５００mlで４回抽出した。合わせた有機
抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄) 、溶媒を除
去して粘稠なコハク色の残留物を得た。これをCHCl₃(９
８）−メタノール（２）で溶離する、シリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフィにより精製して油として純粋２−
１９を得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.45 (9H, 6s)、1.75 (2
H, 6s) 、3.07 (4H, m)、3.89 (2H, bs) 、4.57 (2H, b
s) 、5.15 (2H, m)、6.69 (2H, d)、6.88 (2H,d)、7.30
(5H, m)。

【００４９】実施例２７

【化４７】 ２−Ｓ−（２−カルボキシフェニルアセチルアミノ）−
３−［４−（６−アミノヘキシルオキシ）フェニル］プ
ロピオン酸塩酸塩（２−２０） 化合物２−１９（０．３４ｇ、０．５５ミリモル）を無
水エタノール２５mlに溶解して１００mgの１０％Ｐｄ／
Ｃを添加後、懸濁液を風船圧力のもとに水素添加した。
次いで、触媒を濾別し、溶媒をロータリーエバポレータ
ーによって除去して０．２５ｇの２−Ｓ−（２−カルボ
キシフェニルアセチルアミノ）−３−［４−（６−Ｎ−
ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノヘキシルオキシ）フ
ェニル］プロピオン酸を得た。¹ H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.47 (12H, m)、1.78 (2
H, m)、3.06 (3H, m)、3.32 (4H, m)、3.92 (2H, m)、
4.60 (2H, m)、6.72 (2H, d)、6.96 (2H, d)、7.30 (5
H, m)。 この酸をEtOAc ２５mlに溶解し、実施例９において化合
物２−２について説明したように、HCl ガスで処理し
た。溶媒を除去して残分を得、これを９：１：１のエタ
ノール／水／NH₄OH で溶離するシリカゲル上のフラッシ
ュクロマトグラフィにより精製して純粋な２−２０を得
た。¹ H NMR (300 MHz, D₂O) δ 1.55 (H, m)、1.90 (2H,
m)、2.83-3.09 (4H, m)、3.28 (1H, m)、4.15 (2H,
m)、6.88-7.45 (9H, m) 。 C₂₄H₃₀N₂O₆・１．５ H₂O・０．２５ NH₃に対する分析結
果 計算値： Ｃ＝６０．８４； Ｈ＝７．１８； Ｎ＝
６．６５。 実測値： Ｃ＝６０．４８； Ｈ＝６．８１； Ｎ＝
６．９９。

【００５０】実施例２８

【化４８】 ２−Ｓ−（フェナシルアミノ）−３−［４−（６−Ｎ−
ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノオキシ）フェニル］
プロピオン酸（２−２１） 化合物２−１ａ（０．６８５ｇ、１．８ミリモル）を、
実施例２６において化合物２−１９について説明したよ
うに、塩化フェナシルによってアシル化した。粗生成物
を９５：５：０．５の CHCl₃／CH₃OH ／HOAcで溶離する
シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィにより精製
して粘稠な油として純粋な２−２１を得た。¹ H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.45 (12H, m)、1.78 (2
H, m)、2.88 (1H, m)、3.10 (3H, m)、3.30 (1H, m)、
3.48 (2H, m)、3.92 (2H, m)、4.61 (1H, m)、6.74 (2
H, d)、7.02 (2H, d)、7.12 (2H, m)、7.22 (3H, m)。

【００５１】実施例２９

【化４９】 ２−Ｓ−（フェニルアシルアミノ）−３−［４−（６−
アミノフェキシルオキシ）フェニル］プロピオン酸（２
−２２） 化合物２−２１（０．３５ｇ）をEtOAc ２５mlに溶解
し、この溶液を、実施例２３において化合物２−１６に
ついて説明したように、HCl ガスで処理して白色の固体
として純粋な２−２２を得た。¹ H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.50 (6H, m) 、1.65 (2
H, m)、2.20 (2H, m)、2.88 (3H, m)、3.12 (1H, m)、
3.30 (2H, m)、3.47 (2H, m)、3.94 (2H, m)、4.61 (1
H, m)、6.75 (2H, d)、7.02 (2H, d)、7.13 (2H, d)、
7.30 (3H, m)。 C₂₃H₃₀N₂O₄・ HCl・ H₂Oに対する分析結果 計算値： Ｃ＝６０．９８； Ｈ＝７．３４； Ｎ＝
６．１９。 実測値： Ｃ＝６１．２９； Ｈ＝６．９２； Ｎ＝
６．１２。

【００５２】実施例３０

【化５０】 ２−Ｓ−［（２−ベンジルオキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピオニルアミノ］−３−［４−（６−Ｎ−ｔ−
ブチルオキシカルボニルアミノヘキシルオキシ）フェニ
ル］プロピオン酸（２−２３） 化合物２−１ａ（０．６８５ｇ、１．８ミリモル）を、
実施例２６において化合物２−１９について説明したよ
うに、２−ベンジルオキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピオニル塩化物でアシル化した。粗生成物を９８：
２：１の CHCl₃／CH₃OH ／HOAcで溶離するシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィにより精製して粘稠な油
として純粋な２−２３を得た。¹ H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.40 (16H, m)、1.61 (2
H, m)、3.03 (8H, m)、3.30 (6H, m)、3.71 (1H, m)、
3.86 (2H, m)、4.60 (1H, m)、5.02 (2H, m)、6.70 (2
H, d)、6.86 (1H, d)、7.02 (1H, 3)、7.22 (5H, m)。

【００５３】実施例３１

【化５１】 ２−Ｓ−（２−カルボキシ−３−フェニルプロピオニル
アミノ）−３−［４−（６−アミノヘキシルオキシ）フ
ェニル］プロピオン酸（２−２４） 化合物２−２３（０．４９ｇ、０．７６ミリモル）をエ
タノール２５mlに溶解し、１００mgの１０％Ｐｄ／Ｃの
添加後風船圧力で一晩水素添加した。溶媒の除去により
粘稠な残留物として２−Ｓ−（２−カルボキシ−３−フ
ェニルプロピオニルアミノ）−３−［４−（６−Ｎ−ｔ
−ブチルオキシカルボニルアミノオキシ）フェニル］プ
ロピオン酸を得た。¹ H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.42 (10H, m)、1.75 (2
H, m)、2.80-3.15 (5H,m) 、3.30 (1H, m)、3.90 (2H,
m)、4.58 (2H, m)、6.68-6.85 (4H, m) 、7.06-7.27 (5
H, m) 。 この酸（０．３２ｇ）を、化合物２−１２について上記
したように、HCl ガスで処理し、溶媒の除去後、粗生成
物を得て、これを９０：５：５の CHCl₃／CH₃OH ／HOAc
で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
により精製してジアステレオマーの生成物２−２４ａお
よび２−２４ｂを得た。 ２−２４ａは ¹H NMR (300 MHz, D₂O)δ 1.58 (4H, m)
、1.83 (4H, m)、2.95(2H, m)、3.08 (3H, m)、3.20
(1H, m)、3.51 (1H, m)、4.18 (2H, m)、4.53 (1H,
m)、4.95 (2H, g)、6.92 (4H, m)、7.43 (5H, m)を有し
ていた。 ２−２４ｂは ¹H NMR (400 MHz, D₂O)δ 1.40 (4H, m)
、1.62 (2H, m)、1.73(2H, m)、2.90 (6H, m)、3.31
(1H, m)、4.17 (2H, m)、4.32 (1H, m)、6.93 (2H,
d)、7.07 (2H, d)、7.15 (2H, d)、7.26 (3H, m)を有し
ていた。

【００５４】実施例３１（ａ）

【化５２】 ２−Ｓ−（ヘキサノイルアミノ）−３−［４−（６−Ｎ
−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノヘキシルオキシ）
フェニル］プロピオン酸（２−２５） （２−１ａ）（０．６８５ｇ、１．８ミリモル）を、２
−１５について記載したように、塩化ヘキサノイル
（０．３８ｇ、２．０ミリモル）で処理して粗製２−２
５を得た。これを９５：５：１の CHCl₃／CH₃OH ／HOAc
で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
により精製して油として純粋な２−２５を得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.89 (3H, t) 、1.20-1.6
5 (21H, m)、1.75 (2H, m)、2.19 (2H, t)、3.11 (4H,
m)、3.92 (2H, m)、4.83 (1H, m)、6.80 (2H,d)、7.05
(2H, d)。

【００５５】実施例３１（ｂ）

【化５３】 ２−Ｓ−（ヘキサノイルアミノ）−３−［４−（６−ア
ミノヘキシルオキシ）フェニル］プロピオン酸塩酸塩
（２−２６） ２−２５（０．３５ｇ、０．７５ミリモル）をEtOAc ３
０mlに溶解し、化合物２−２について説明したように、
HCl で処理して泡状の固体を得、これをエーテル５０ml
で室温にて１時間粉砕した。これにより白色固体として
純粋な２−２６を得た。¹ H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0.85 (3H, t) 、1.20 (4
H, m)、1.48 (6H, m)、1.68 (2H, m)、1.77 (2H, m)、
2.14 (2H, m)、4.61 (1H, m)、6.81 (5H, d)、7.13 (2
H, m)。 C₂₁H₃₄N₂O₄・ HCl・０．５ H₂Oに対する分析結果 計算値： Ｃ＝５９．４９， Ｈ＝８．５６， Ｎ＝
６．６１ 実測値： Ｃ＝５９．３２， Ｈ＝８．４８， Ｎ＝
６．５５

【００５６】実施例３１（ｃ）

【化５４】 ２−Ｓ−（２−ナフタノイルアミノ）−３−［４−（６
−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノオキシ）フェ
ニル］プロピオン酸（２−２７） ２−１ａ（０．６８５ｇ、１．８ミリモル）を、２−５
について説明したように、２−ナフタノイル塩化物
（０．４０９ｇ、２．０ミリモル）で処理して粗製２−
２７を得た。これを９５：４：１の CHCl₃／CH₃OH ／HO
Acで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
ィにより精製して白色の固体として純粋な２−２７を得
た。¹ H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.45 (16H, m)、1.70 (2
H, m)、2.88 (1H, m)、3.08 (3H, m)、3.57-3.08 (4H,
m) 、4.62 (1H, m)、6.54 (2H, d)、6.92 (2H,d)、7.25
(1H, d)、7.42 (2H, m)、7.61 (1H, bs) 、7.77 (3H,
m)。

【００５７】実施例３１（ｄ）

【化５５】 ２−Ｓ−（２−ナフタノイルアミノ）−３−［４−（６
−アミノヘキシルオキシ）フェニル］プロピオン酸（２
−２８） ２−２７（０．１４ｇ、０．３１ミリモル）をEtOAc ２
５mlに溶解し、２−２について説明したように、HCl ガ
スで処理した。粗生成物を１０：１：１のC₂H₅OH／H₂O
／NH₄OH で溶離するシリカゲル上でフラッシュクロマト
グラフィにより精製して白色の固体として純粋な２−２
８を得た。¹ H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.42 (5H, m) 、1.71 (2
H, m)、2.63 (2H, m)、2.86 (1H, m)、3.07 (2H, m)、
3.30 (3H, m)、3.55-3.75 (4H, m) 、4.47 (1H,m)、6.4
3 (2H, d)、6.82 (2H, d)、7.30 (1H, dd) 、7.45 (2H,
m)、7.64 (1H,bs) 、7.80 (3H, m)。 C₂₇H₃₂N₂O₄・０．５ H₂Oに対する分析結果 計算値： Ｃ＝７０．８７， Ｈ＝７．２７， Ｎ＝
６．１２ 実測値： Ｃ＝７０．９３， Ｈ＝７．０４， Ｎ＝
６．１１

【００５８】実施例３１（ｅ）

【化５６】 ２−Ｓ−（２−ブタノイルアミノ）−３−［４−（６−
Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノヘキシルオキ
シ）フェニル］プロピオン酸（２−２９） ２−１ａ（０．６８５ｇ、１．８ミリモル）を、２−１
５について説明したように塩化ブタノイルでアシル化し
て粗製２−２９を得た。これを９５：４：１のCHCl₃／C
H₃OH ／HOAcで溶離するフラッシュクロマトグラフィに
より精製して油として純粋２−２９を得た。¹ H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0.73 (3H, t) 、1.32-1.6
0 (16H, m)、1.73 (2H, m)、2.12 (2H, m)、2.87 (1H,
m)、3.03 (2H, t)、3.12 (1H, m)、3.92 (2H,t)、4.61
(1H, m)、6.80 (2H, d)、7.12 (2H, d)。

【００５９】実施例３１（ｆ）

【化５７】 ２−Ｓ−（ブタノイルアミノ）−３−［４−（６−アミ
ノヘキシルオキシ）フェニル］プロピオン酸（２−３
０） ２−２９（０．０５ｇ、１．０ミリモル）を酢酸エチル
２５mlに溶解し、２−２について説明したように、HCl
ガスで処理した。粗生成物をエーテル２５mlで粉砕して
白色の固体として純粋な２−３０を得た。¹ H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0.72 (3H, t) 、1.45-1.6
0 (6H, m) 、1.70 (2H, m)、1.79 (2H, m)、2.12 (2H,
m)、2.80-2.95 (3H, m) 、3.14 (1H, dd) 、3.30 (1H,
m)、3.95 (2H, t)、4.40 (1H, m)、6.80 (2H, d)、7.13
(2H, d)。 C₁₉H₃₀N₂O₄・HCl ・ H₂Oに対する分析結果 計算値： Ｃ＝５６．３５， Ｈ＝８．２１， Ｎ＝
６．９２ 実測値： Ｃ＝５６．７０， Ｈ＝８．１２， Ｎ＝
６．９１。

【００６０】実施例３１（ｇ）

【化５８】 ２−Ｓ−（ヘプタノイルアミノ）−３−［４−（６−Ｎ
−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノオキシ）フェニ
ル］プロピオン酸（２−３１） ２−１ａ（０．６８５ｇ、１．８ミリモル）を、２−１
５について説明したように塩化ヘプタノイルでアシル化
した。粗生成物を９６：３：１の CHCl₃／CH₃OH ／HOAc
で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
により精製して油として純粋な２−３１を得た。¹ H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0.78 (3H, t) 、1.22 (6
H, m)、1.32-1.55 (16H, m)、1.73 (2H, m)、2.13 (2H,
m)、2.85 (1H, m)、3.02 (2H, t)、3.15 (1H,m)、4.91
(2H, t)、4.61 (1H, m)、6.81 (2H, d)、7.12 (2H,
d)。

【００６１】実施例３１（ｈ）

【化５９】 ２−Ｓ−（ヘプタノイルアミノ）−３−［４−（６−ア
ミノヘキシルオキシ）フェニル］プロピオン酸塩酸塩
（２−３２） ２−３１（０．０７０ｇ）をEtOAc に溶解し、２−２に
ついて説明したように、HCl ガスで処理した。粗反応生
成物をエーテル３０mlで粉砕して白色の固体として純粋
な２−２８を得た。¹ H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0.88 (3H, t) 、1.22 (6
H, m)、1.47 (6H, m)、1.68 (2H, m)、1.78 (2H, m)、
2.13 (2H, t)、2.80-2.95 (3H, m) 、3.14 (1H,m)、3.3
0 (1H, m)、3.94 (2H, m)、4.61 (1H, m)、6.80 (2H,
d)、7.13 (2H, d)。 C₂₂H₃₆N₂O₄・HCl ・０．７５ H₂Oに対する分析結果 計算値： Ｃ＝５９．７１， Ｈ＝８．７７， Ｎ＝
６．３３ 実測値： Ｃ＝５９．７６， Ｈ＝８．４０， Ｎ＝
６．２５。

【００６２】実施例３１（ｉ）

【化６０】 ２−（Ｓ）−（５−フェニルペンタノイルアミノ）−３
−［４−（６−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ
ヘキシルオキシ）フェニル］プロピオン酸（２−３３） ２−１ａ（０．６８５ｇ、１．８mmole)を、５−フェニ
ルペンタノイルクロライドを用いて、２−１５について
の記載に準じてアシル化した。粗生成物をシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、９６：３：
１の CHCl₃／CH₃OH ／HOAcで溶離し、透明油状物の精製
された２−３３を得た。¹ H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.32-1.60 (1H, m)、1.73
(2H, m)、2.18 (2H,m)、2.53 (2H, m)、2.80-2.90 (1
H, m) 、3.02 (2H, t)、3.04 (1H, m)、4.62 (1H, m)、
6.78 (2H, d)、7.08-7.28 (7H, m) 。

【００６３】実施例３１（ｊ）

【化６１】 ２−Ｓ−（５−フェニルペンタノイルアミノ）−３−
［４−（６−アミノヘキシルオキシ）フェニル］プロピ
オン酸塩酸塩（２−３４） ２−３３（０．４９ｇ）を３０mLの酢酸エチルに溶解
し、２−２について記載に準じてHCl ガスを用いて処理
した。粗生成物を５０mLのエーテル中で磨砕し、白色結
晶の精製された２−３４（０．３２ｇ）を得た。¹ H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.40-1.58 (8H, m)、1.62
-1.70 (2H, m) 、1.80(2H, m)、2.19 (2H, m)、2.55 (2
H, m)、2.80-2.95 (3H, m) 、3.15 (1H, m0,3.30 (1H,
m)、3.90 (2H, t)、4.62 (1H, m)、6.88 (2H, d)、7.08
-7.27 (7H, m) 。 C₂₆H₃₆N₂O₄・HCl ・ H₂Oに対する分析 計算値： 炭素 ６４．２４ 水素 ７．８８ 窒
素 ５．７６ 実測値： 炭素 ６４．５３ 水素 ７．８４ 窒
素 ５．７１

【化６２】

【００６４】実施例３２

【化６３】 メチル２−Ｓ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）−３−［４−（６−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミノヘキシル）−オキシフェニル］プロピオネート
（３−１） ７５mLのＤＭＦ中の化合物２−１（１０．０ｇ、１９．
４３mmole)を、炭酸セシウム（３．１６ｇ、９．７２mm
ole)と、室温で１．９時間攪拌し反応させた。次いで、
ヨー化メチル（２．７６ｇ、１９．４３mmole)を滴下添
加し、この反応混合物を一晩常温で攪拌した。溶媒を高
い減圧下で溜圧下で溜去（３０℃）し、残渣を３００mL
の酢酸エチル中にとり出し、２×４０mLの飽和重炭酸ナ
トリウム溶液のそれぞれと、塩水で洗浄し、乾燥した
（Na₂SO₄) 。溶剤を溜去し、透明油状の３−１を得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.25-1.53 (16H, m) 、1.
76 (2H, m)、2.96-3.17 (4H, m) 、3.71 (3H, s)、3.90
(2H, t)、4.61 (1H, m)、5.10 (2H, m)、5.19(1H,
m)、6.88 (2H, d)、6.98 (2H, d)、7.32 (5H, m)。

【００６５】実施例３３

【化６４】 メチル２−Ｓ−アミノ−３−［４−（６−Ｎ−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニルアミノヘキシルオキシ）フェニル］
プロピオネート（３−２） 化合物３−１（８．０ｇ、１５．１mmole)を、１５０mL
の無水エタノールに溶解し、１．０ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ
を添加した。この懸濁液をパー（Parr）装置（５０psi)
内で、３．５時間水素化させた。次いで、触媒を濾別
し、溶剤をロータリーエバポレーターで溜去し、透明、
油状の精製された３−２を得た。９５：５の CHCl₃／CH
₃OH による SiO₂ 上のＲf は０．４であった。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.30-1.55 (16H, m) 、1.
70 (2H, m)、2.80 (1H, m)、3.00-3.17 (3H, s) 、3.71
(3H, s)、3.93 (2H, t)、6.82 (2H, d)、7.09(2H,
d)。

【００６６】実施例３４

【化６５】 メチル２−Ｓ−［（５−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ）ペンタノイルアミノ］−３−［４−（６−Ｎ
−ブチルオキシカルボニルアミノヘキシルオキシ）フェ
ニル］プロピオネート（３−３） １０mLのEtOAc 中の、５−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカル
ボニルアミノ）−ペンタン酸（０．２９３ｇ、１．３５
mmole)と、Ｎ−メチルモルホリン（０．１８７ｇ、１．
３５mmole)の溶液に、ｉ−ブチルクロロホーメート
（０．１８４ｇ、１．３５mmole)を０〜５℃で、シリン
ジを通して添加し、得られた白色の懸濁液を、０．５時
間、攪拌した。次いで、１０mLのEtOAc に溶解した３−
２（０．５ｇ、１．２７mmole)を滴下添加し、この反応
混合物を０℃で２時間攪拌した。次いで、反応混合物を
２５mLの水／４０mLのEtOAc を用いて稀釈し、有機相を
分離、水、１０％ KHSO₄、水、飽和 NaHCO₃ 、塩水で洗
浄後、乾燥した（Na₂SO₄）。溶剤を溜去し、油状物を
得、これをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフに
かけ２％ CH₃OH／CH₃Cl （Ｒf ＝０．３５）で溶離し、
透明な油状物の精製された３−３を得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.35-1.55 (26H, m) 、1.
62 (2H, m)、1.68 (2H, m)、2.20 (2H, t)、3.0-3.16
(6H, m)、3.33 (3H, s)、3.92 (2H, t)、4.83 (1H,
m)、6.80 (2H, d)、6.99 (2H, m)。

【００６７】実施例３５

【化６６】 ２−Ｓ−（５−アミノペンタノイル）アミノ−３−［４
−（６−アミノヘキシルオキシ）フェニル］プロピオン
酸、二塩酸塩（３−４） ３０mLのＴＨＦ（１）／MeOH（１）／H₂O(１）に、３−
３（０．６８ｇ、１．１４mmole)を溶解し、LiOH・H₂O
（０．１３７ｇ、５．７３mmole)を加え、この反応混合
物を室温で一晩攪拌した。次いで、溶剤を溜去し、残渣
を７５mLの水に取り込み、１０％ KHSO₄溶液を用いてpH
２−３に調製した。これをEtOAc を用いて抽出し、有機
抽出液をまとめ、塩水で洗浄し乾燥した（Na₂SO₄）。溶
剤を溜去し、２−Ｓ−（５−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカル
ボニル−アミノペンテル）アミノ−３−［４−（６−Ｎ
−ｔ−ベチルオキシカルボニルアミノ−ヘキシル）オキ
シフェニル］−プロピオン酸を得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.40-1.55 (22H, m) 、1.
60 (2H, m)、1.73 (2H, m)、2.20 (2H, m)、3.10 (4H,
m)、3.90 (2H, m)、4.60 (1H, m)、4.72 (1H,m)、4.83
(1H, m)、6.78 (2H, d)、7.05 (2H, d)。 この酸をEtOAc に溶解し、２−２についての記載に準じ
てHCl ガスを用いて処理した。粗製の吸湿性の白色固体
を１０mLの EtOAc／５０mlの Et₂O の溶液を用いて磨砕
し、白色固体の精製された３−４を得た。¹ H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.42-1.85 (14H, m) 、2.
23 (2H, m)、2.90 (6H, m)、3.14 (1H, dd) 、3.30 (1
H, m)、3.97 (2H, t)、4.60 (1H, m)、6.82 (2H, d)、
7.13 (2H, d)。 C₂₀H₃₃N₃O₄・２HCl ・３ H₂Oに対する分析 計算値： 炭素 ４７．４３ 水素 ８．１６ 窒
素 ８．３０ 実測値： 炭素 ４７．８７ 水素 ７．４９ 窒
素 ７．９０

【００６８】実施例３６

【化６７】 メチル２−Ｓ−［（４−カルボメトキシブタノイル）ア
ミノ］−３−［４−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシ）カルボニ
ルアミノヘキシルオキシ）フェニル］プロピオネート
（３−５） ２０mLの CH₃CN中の３−２（０．５ｇ、１．２７mmol
e)、４−カルボメトキシ酪酸（０．２１３ｇ、１．５mm
ole)およびトリエチルアミンの１滴の溶液に、ＢＯＰ試
薬（０．６６ｇ、１．５mmole)を加え、得られた透明な
溶液を室温で一晩攪拌した。ロータリーエバポレーター
で溶剤を溜去し、残渣を EtOAc中に取り込み、これを
水、１０％ KHSO₄、水、飽和 NaHCO₃ 、塩水で洗浄後、
乾燥した（Na₂SO₄）。溶剤を溜去して残渣を得、これを
１％ CH₃OH／CHCl₃ を用いて溶離するシリカゲル上のフ
ラッシュクロマトグラフィーで精製し、透明油状の精製
された３−５を得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.35-1.55 (14H, m) 、1.
75 (3H, m)、1.94 (2H, m)、2.26 (2H, t)、2.35 (2H,
t)、2.98-3.16 (4H, m) 、3.60 (3H, s)、3.73(3H,
s)、3.91 (2H, t)、4.82 (1H, m)、6.80 (2H, d)、6.95
(2H, d)。

【００６９】実施例３７

【化６８】 ２−Ｓ−（４−カルボキシブタノイルアミノ）−３−
［４−（６−アミノヘキシルオキシ）フェニル］プロピ
オン酸（３−６） 化合物３−４についての記載に準じ、３−５（０．１１
ｇ、０．２１mmole)をLiOH（０．０２５ｇ、１．０５mm
ole)を用いて処理し、所期の二酸を得た。¹ H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.30-1.55 (16H, m) 、1.
70-1.82 (4H, m) 、2.20 (4H, m)、2.85 (1H, m)、3.03
(2H, m)、3.13 (1H, dd) 、3.30 (1H, m)、3.92 (2H,
m)、4.62 (1H, m)、6.81 (2H, d)、7.12 (2H, d)。 この二酸（０．１０５ｇ）を３０mLの EtOAcに溶解し、
化合物２−２について記載に準じ、HCl ガスを用いて処
理した。得られた固体を９０：８：８のエタノール／NH
₄OH ／H₂O を用いて溶離するシリカゲル上のフラッシュ
クロマトグラフィーで精製し、精製された白色固状の３
−６を得た。¹ H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.42 (2H, m) 、1.50 (2
H, m)、1.63 (2H, m)、1.76 (4H, m)、2.17 (4H, m)、
2.85 (3H, m)、3.16 (1H, m)、4.0 (2H, t) 、4.48 (1
H, m)、6.78 (2H, d)、7.12 (2H, d)。 C₂₀H₃₀N₂O₆・１．２ H₂Oに対する分析 計算値 炭素 ５７．７３ 水素 ７．８５ 窒
素 ６．７３ 実測値 炭素 ５７．６６ 水素 ７．２１ 窒
素 ６．８３

【００７０】実施例３８

【化６９】 メチル２−Ｓ−［（３−カルボエトキシプロパノイル）
アミノ］−３−［４−（６−Ｎ−ｔ−ベチルオキシカル
ボニルアミノヘキシルオキシ）フェニル］プロピオネー
ト（３−７） １５mLの EtOAcに、３−２（０．５６２ｇ、１．４２mm
ole)を溶解し、NaHCO₃（０．３６ｇ、４．２７mmole)
と、３−カルボエトキシプロパノイルクロライド（０．
２３５ｇ、１．４２mmole)とを処理し、一晩攪拌した。
この反応混合物を１５０mLの EtOAcを用いて稀釈し、こ
の有機相を水、塩水で洗浄後、乾燥した（Na₂SO₄）。溶
剤を溜去して残渣を得、これを９８：２の CHCl₃／CH₃O
H で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
ィーで精製し、精製された３−７を得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.26 (3H, m) 、1.35-1.6
1 (16H, m)、1.76 (2H, m)、2.48 (2H, m)、2.63 (2H,
m)、3.05 (2H, m)、3.11 (2H, m)、3.72 (3H,s)、3.92
(2H, t)、4.13 (2H, q)、4.82 (2H, m)、6.80 (2H,
d)、7.00 (2H, d)。

【００７１】実施例３９

【化７０】 ２−Ｓ−［（３−カルボキシプロパノイル）アミノ］−
３−［４−（６−アミノヘキシルオキシ）フェニル］プ
ロピオン酸塩酸塩（３−８） ３−３についての記載に準じて、３−７（０．５８ｇ、
１．１１mmole)をLiOHで処理し、泡状の２−Ｓ−［（３
−カルボキシプロパノイル）アミノ−３−［４−（６−
Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノヘキシルオキ
シ）フェニル］プロピオン酸を得た。¹ H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.32-1.58 (16H, m) 、1.
77 (2H, m)、2.40 (4H, m)、2.89 (1H, m)、3.0-3.16
(3H, m)、3.33 (1H, m)、3.90 (2H, t)、4.42 (1H,
m)、6.78 (2H, d)、7.11 (2H, d)。 この酸（０．４３５ｇ）を、２−２についての記載に準
じて EtOAc（３０mL）中のHCl ガスで処理し、泡状物を
得、これを EtOAc中で磨砕し、白色固状の精製された３
−８を得た。¹ H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.4-1.6 (4H, m)、1.76
(2H, m)、2.46 (4H, m)、2.92 (3H, m)、3.14 (1H,
m)、3.30 (1H, m)、3.96 (2H, m)、4.60 (1H, m)、6.81
(2H, d)、7.14 (2H, d)。 C₁₉H₂₈N₂O₅・HCl ・０．５ H₂Oに対する分析 計算値 炭素 ５３．５８ 水素 ７．１０ 窒
素 ６．５８ 実測値 炭素 ５３．１８ 水素 ６．９３ 窒
素 ６．２７

【００７２】実施例４０

【化７１】 メチル２−Ｓ−（アセチルアミノ）−３−［４−（６−
Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノヘキシルオキ
シ）フェニル］プロピオネート（３−９） ３−７についての記載に準じ、３−２（０．５６２ｇ、
１．４２mmole)をアセチルクロライド（０．１１２ｇ、
４．２７mmole)で処理し、黄色油状物を得た。これを９
８：２の CHCl₃／CH₃OH を用いて溶離するシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、透明油状の
精製された３−９を得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.30-1.56 (14H, m) 、1.
78 (2H, m)、2.00 (3H, s)、3.05-2.16 (4H, m) 、3.73
(3H, s)、3.92 (2H, t)、4.84 (1H, m)、6.80(2H,
d)、6.98 (2H, d)。

【００７３】実施例４１

【化７２】 ２−Ｓ−（アセチルアミノ）−３−［４−（６−アミノ
ヘキシルオキシ）フェニル］プロピオン酸ハイドロクロ
ライド（３−１０） ３−３についての記載に準じ、３−９（０．５８ｇ、
１．３３mmole)を、LiOH（０．１６ｇ、６．６４mmole)
で処理し、白色固状の２−Ｓ（アセチルアミノ）−３−
［４−（６−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノヘ
キシルオキシ）フェニル］プロピオン酸を得た。¹ H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.35-1.53 (16H, m) 、1.
75 (2H, m)、1.90 (3H, s)、2.86 (1H, m)、3.00-3.15
(3H, m) 、3.30 (1H, m)、3.93 (2H, t)、4.59(1H,
m)、6.82 (2H, d)、7.12 (2H, d)。 この化合物を３０mLの EtOAc中に溶解し、２−２につい
ての記載に準じHCl ガスで処理し、残渣を得、これを E
tOAc中で磨砕し、白色固体の精製された３−１０を得
た。¹ H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.42-1.60 (4H, m)、1.66
(2H, m)、1.70 (2H,m)、1.90 (3H, s)、2.82 (1H,
m)、2.92 (2H, m)、3.12 (1H, dd) 、3.30 (1H,m)、3.9
5 (2H, t)、4.60 (1H, m)、6.82 (2H, d)、7.13 (2H,
d)。 C₁₇H₂₆N₂O₄・HCl ・ H₂Oに対する分析 計算値： 炭素 ５４．１７ 水素 ７．７６ 窒
素 ７．４３ 実測値： 炭素 ５４．３０ 水素 ７．７１ 窒
素 ７．０９

【化７３】

【化７４】

【００７４】実施例４２

【化７５】 ２−Ｓ−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−
３−［４−（４−ヒドロキシブチ−１−ニル）−フェニ
ル］プロピオン酸（４−２） Ｎ−ＢＯＣ−４−インド−Ｌ−フェニルアラニン（４−
１）（１．０ｇ、２．５５mmole)を窒素ガスのもとで、
ジエチルアミンに溶解し、３−ブチ−１−ンオル（０．
２３mL、３．０６mmole)、Pd[PPh₃Cl₂（０．０８９ｇ、
０．１２７mmole)および CuI（０．０１２ｇ、０．０６
４mmole)で処理した。３時間後に溶剤を溜去し、残渣を
水に（pH＝１１）に溶解し、酢酸エチルを用いて抽出し
た。次いで水相をpH３とし、酢酸エチルを用いて抽出し
た。この有機抽出液を乾燥後、蒸発させて４−２の粗生
成物を得た。９７／３／１の CHCl₃／CH₃OH ／HOAcによ
るＲf は０．４７、ニンヒドリン呈色。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.35 (2H, d) 、7.1 (2H,
d) 、6.4 (1H, broad) 、5.0 (1H, d) 、4.6 (1H, m)
、3.8 (2H, t) 、3.1 (2H, m) 、2.65 (2H, t)、1.4
(9H, s) 。

【００７５】実施例４３

【化７６】 ２−Ｓ−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−
３−［４−（４−ヒドロキシブチル）フェニル］プロピ
オン酸（４−３） ４−２（０．４０ｇ、１．２mmole)をエタノール／水溶
液（２５mL）に溶解し、パー（Parr) 装置上で１０％Ｐ
ｄ／Ｃ（０．１ｇ）とＨ₂ で処理した。２時間後、溶液
を濾過し、蒸発させた。シリカゲル上のカラムクロマト
グラフィー（９４：５：１、 CHCl₃／CH₃OH ／HOAc）
で、４−３を得た。９７：３：１の CHCl₃／CH₃OH ／HO
AcにおけるＲf は０．５７、ニンヒドリン呈色。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.1 (s, 4H)、4.95 (1H,
m)、4.9 (1H, broad)、4.55 (1H, m)、3.65 (2H, t)、
3.1 (2H, m) 、1.6 (4H, m) 、1.4 (9H, s) 。

【００７６】実施例４４

【化７７】 メチル２−Ｓ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）
−３−［４−（４−トシルオキシブチル）−フェニル］
プロピオネート（４−４） ４−３（０．２８５ｇ、０．８５mmole)をCH₂Cl₂（１０
mL）に溶解し、０℃に冷却し、CH₂N₂ 溶液で処理した。
１０分後に反応を MgSO₄でクエンチし、濾過後蒸発させ
てエステルを得、これを次の反応に用いた。９２：８：
１の CHCl₃／CH₃OH ／HOAcにおけるＲf は０．５ニンヒ
ドリン呈色。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.05 (d, J=7.8Hz, 2H)、
7.0 (d, J=7.8Hz, 2H)、5.0 (1H, m) 、4.55 (1H, m)、
3.69 (3H, s)、3.6 (2H, J=6.2Hz, t)、3.0 (2H, m) 、
2.6 (2H, J=7.5Hz, t)、1.7 (4H, m) 、1.4 (9H, s) 。 このエステルを１０mLの CH₂Cl₂ に溶解し、７８℃で C
H₂Cl₂ にｐ−トルエンスルホニルクロライド（０．１４
ｇ、０．６７mmole)を処理して調製した溶液に加え、−
７８℃でピリジンと１０分間処理した。この反応物を、
１．０時間かけて室温まで加温し、次いで水を加えた。
有機層を分離、乾燥して蒸発させた。９７：３：１の C
HCl₃／CH₃OH ／HOAcのカラムクロマトグラフィーによ
り、４−４を得た。９７：３：１の CHCl₃／CH₃OH ／HO
AcによるＲf は０．８５。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.88 (2H, J=7.2Hz, d)、
7.74 (2H, J=7.2Hz, d) 、7.38 (2H, J=Hz, d)、7.30
(2H, J=8Hz, d) 、5.0 (1H, m) 、4.5 (1H, m)、4.0 (2
H, J=5.3Hz, t)、3.67 (3H, s)、3.0 (2H, m) 、2.5 (2
H, t) 、2.0 (3H, s) 、1.6 (4H, m) 、1.4 (9H, s) 。

【００７７】実施例４５

【化７８】 ２−Ｓ−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−
３−［４−（４−ｔ−ブチルアミノブチル）フェニル］
プロピオン酸（４−５） ４−４（０．２６ｇ、０．４８mmole)をｔ−ブチルアミ
ン（５mL）に溶解し、この溶液を、２日間還流した。こ
の反応物を濾過し、過剰のｔ−ブチルアミンを高真空下
（３０℃）で除いた。この残渣を９８：２の CHCl₃（NH
₃ で飽和させた）／CH₃OH を用いて溶離するシリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、油状物と
しての２−Ｓ−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミ
ノ）−３−［４−（４−ｔ−ブチルアミノブチル）フェ
ニル］プロピオン酸を得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.05 (2H, d) 、7.0 (2H,
d) 、4.95 (1H, d)、4.55 (1H, m)、3.7 (3H, s) 、3.
0 (2H, m) 、2.55 (2H, d)、1.80 (4H, m)、1.40 (18H,
s) 。 このエステル（０．１０ｇ、２．７mmole)を、１：１：
１のＴＨＦ／CH₃OH ／H₂O （１０mL）に溶解し、室温で
LiOH ・H₂O （０．０３３ｇ、１．３８mmole)を加え
た。２時間攪拌後、溶剤を除き、残渣を９：１：１のC₂
H₅OH／H₂O ／NH₄OH で溶離するシリカゲル上でクロマト
グラフィーにかけ、精製された４−５を得た。¹ H NMR (300 MHz, D₂O) δ 7.35 (4H, s) 、4.25 (1H,
dd) 、3.2 (1H, m) 、3.1 (2H, t) 、2.9 (1H, m) 、2.
8 (2H, t) 、1.8 (4H, m) 、1.4 (18H, s)。 C₂₂H₃₆N₂O₄・１．０ CF₂CO₂H 計算値： 炭素 ５６．９０ 水素 ７．３６ 窒
素 ５．５３ 実測値： 炭素 ５６．７３ 水素 ７．５１ 窒
素 ５．５８

【化７９】

【００７８】実施例４６

【化８０】 ２−Ｓ−アミノ−３−［４−（４−Ｎ−ｔ−ブチルオキ
シカルボニル−ピペリジン−４−イル）ブチルオキシフ
ェニル］プロピオン酸（５−１） ２−１３（２．０ｇ）を１００mLの EtOH に溶解し、
０．２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを仕込んだ。この懸濁液をバ
ルーン圧下で一晩水素化させた。溶剤を除き、白色固体
の５−１を得た。¹ H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0.97-1.12 (2H, m)、1.20
-1.54 (14H, m)、1.72(4H, m) 、2.71 (2H, m)、2.90-
3.00 (1H, m) 、3.22 (1H, dd) 、3.30 (1H, m)、3.71
(1H, m)、3.95-4.10 (4H, m) 、6.88 (2H, d)、7.21 (2
H, d)。

【００７９】実施例４７

【化８１】 ２−Ｓ−（ペンタノイルアミノ）−３−［４−（４−Ｎ
−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）
ブチルオキシフェニル］プロピオン酸（５−２） ５−１（１．０５ｇ、２．５mmole)を、２０mLのH₂O 中
の１ＮのNaOH（２．５mL）の溶液を冷却したものに加
え、０−１０℃で５分間攪拌し、透明な溶液を得た。次
いで、ペンタノイルクロライド（０．３３２ｇ、２．７
５mmole)を滴下添加し、次にNaHCO₃（０．２３１ｇ、
２．７５mmole)を加え、得られた混合物を、激しく０−
１０℃で１時間攪拌した。この反応混合物を水（７５m
L）で稀釈し、１０％ KHSO₄を用いpH２−３に調整し、E
tOAc で抽出した。この抽出液を濾過し、塩水で洗浄、
乾燥（Na₂SO₄）し、溶剤を除き油状物を得た。これを、
９７：３：１の CHCl₃／CH₃OH ／HOAcで溶離するシリカ
ゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、透明
油状の精製された５−２を得た。¹ H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0.90 (3H, t) 、1.20-1.6
2 (16H, m)、1.72(2H,m) 、2.14 (2H, m)、2.30 (8H,
m)、2.65-2.90 (4H, m) 、3.30 (1H, m)、3.93(2H,
m)、4.61 (1H, m)、6.81 (2H, d)、7.12 (2H, d)。

【００８０】実施例４８

【化８２】 ２−Ｓ−（ペンタノイルアミノ）−３−［４−（４−ピ
ペリジニルブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸 ハ
イドロクロライド（５−３） ５−２（０．４４９ｇ）を３０mLのEtOAc に溶解し、２
−２についての記載に準じ、−１０℃でHCl ガスを処理
した。得られた固体を４０mLの Et₂O 中で磨砕し、白色
固体の精製された５−３を得た。¹ H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0.85 (3H, t) 、1.19 (2
H, m)、1.30-1.65 (9H,m) 、1.73 (2H, m)、1.95 (2H,
m)、2.15 (2H, m)、2.80-3.02 (3H, m) 、3.14(1H, dd)
、3.30-3.40 (3H, m) 、3.95 (2H, t)、4.61 (1H,
m)、6.82 (2H, d)、7.13 (2H, d)。 C₂₃H₃₆N₂O₄・HCl ・０．７５ H₂Oに対する分析 計算値 炭素 ６０．７７ 水素 ８．５４ 窒
素 ６．１６ 実測値 炭素 ６０．９７ 水素 ８．３９ 窒
素 ６．０６

【００８１】実施例４９

【化８３】 ２−Ｓ−（ヘキサノイルアミノ）−３−［４−（４−Ｎ
−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）
ブチルオキシフェニル］プロピオン酸（５−４） ５−２についての記載に準じ、５−１（０．４１ｇ）を
ヘキサノイルクロライド（０．２１mL、１．５０mmole)
で処理した。粗生成物を９７：３：１の CHCl₃／CH₃OH
／HOAcで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグ
ラフィーで精製し、精製された５−４を得た。¹ H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0.85 (3H, t) 、0.97-1.3
5 (8H, M) 、1.37-1.53 (12H, m)、1.60-1.80 (4H, m)
、2.13 (2H, t)、2.80 (2H, m)、2.85 (1H, m)、3.12
(1H, dd) 、3.90 (2H, t)、4.04 (2H, d)、4.62 (1H,
m)、6.80 (2H, d)、7.12 (2H, d)。

【００８２】実施例５０

【化８４】 ２−Ｓ−（ヘキサノイルアミノ）−３−［４−（４−ピ
ペリジン−４−イル−ブチルオキシ）フェニル］プロピ
オン酸（５−５） 化合物２−２についての記載に準じ、５−４（０．１９
９ｇ）を、２５mLのEtOAc に溶解し、HCl ガスで処理
し、精製された５−５を得た。¹ H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0.84 (3H, t) 、1.08-1.2
0 (4H, m) 、1.35 (4H, m)、1.52 (4H, m)、1.77 (2H,
m)、1.92 (2H, d)、2.16 (2H, t)、2.80-3.-2(3H, m)
、3.15 (1H, dd) 、3.40-3.52 (2H, m) 、3.92 (2H,
t)、4.61 (1H, m)、6.81 (2H, d)、7.13 (2H, d)。 C₂₆H₃₉N₂O₆F₃ ・０．５５ H₂O・０．３０ＴＦＡに対す
る分析 計算値 炭素 ５５．３９ 水素 ７．０６ 窒
素 ４．８６ 実測値 炭素 ５５．３８ 水素 ７．０３ 窒
素 ４．８５ 本発明の調製に用いることのできる試料の他の保護基に
は、ベンジルエステル、シクロヘキシルエステル、４−
ニトロベンジルエステル、ｔ−ブチルエステル、４−ピ
リジルメチルエステル、ベンジルオキシカルボニル、イ
ソニコチニルオキシカルボニル、Ｏ−クロロベンジルオ
キシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブト
キシカルボニル、ｔ−アミノオキシカルボニル、イソボ
ルニルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニ
ル、２−（４−ビフェニル）−２−プロピルオキシカル
ボニル及び９−フルオレニルメトキシカルボニルがあげ
られる。上記に例示した特定の化合物に加え、本発明の
別の化合物を以下に表示する。これらの化合物は上記の
スキーム及び実施例に記載した方法と合成経路、及び当
業者にとって既知であって、不当な実験を要することな
しにそれらを改変した方法で合成することができる。下
表のすべての可変部分は以下の一般式に示す記号によ
る：

【化８５】

【化８６】 本発明の方法において用いられる化合物の破骨細胞抑制
活性を測定するために採用される試験方法を以下に記載
する。

【００８３】実施例５１ 破骨細胞が骨吸収を行なう場合、それらが作用する骨の
表面に文字どおり陥凹が形成される。従って破骨細胞を
抑制する能力について化合物を試験する場合、抑制化合
物が存在するときの破骨細胞の吸収陥凹する能力を測定
することが有効である。ウシ大腿骨の連続的横断方法
（４．４×４．４×０．２mm）を、低速ダイヤモンド鋸
（ISOmet. Buehler 社、Lake Bluff. IL) を用いて Arn
ett. Dempter. Endocrinology １２０：６０２−６９８
の方法により骨幹から切断した。破骨細胞とインキュベ
ーションする前に、切片を４８ウェルプレート中０．１
mlの完全培地１９９（Costar. ケンブリッジＭＡ）に一
晩試験される化合物の所望投与量の２倍を存在させて再
水和した。１−３日生育ラット（Sprague-Dawley) の長
骨から Chambers 等、J. Cell Sci.６６：３８３−３９
９で用いられた方法を修正して破骨細胞を単離した。大
腿骨脛骨及び上腕骨を小刀の刃で分解して刻け２−５ml
の培地１９９（GIBCO 、ニューヨーク) に入れた。得ら
れた浮遊液を穏やかにピペットでとり（太い口径のピペ
ットで６０回）、ペトリ皿（Costar) 又は骨切片（１切
片につき０．１ml）に分注した。細胞を湿潤 CO₂−空気
中３７℃で３０−４０分間沈降させた後、穏やかに洗浄
し、希釈しないインキュベーション培地中で再インキュ
ベートした。破骨細胞の収量は３００−１４００／ラッ
トに変動し、代表的には全細胞集団の１％以下であっ
た。単離の日とインキュベーションの１日後に位相差顕
微鏡（Nikon Diaphot)によって破骨細胞を計数した。全
付着細胞を単離５０−７０時間後 Coulterカウンター
（モデルＺＭ、Coulter Electronics. Inc. Hialeah. F
L ）を用いて計数した。対照の細胞数は３．３５２×１
０⁴ 〜２．３２２×１０⁵ ／ウェルに変動した。単離の
ときに単核細胞を計数することは基質及び細胞デブリを
除去することができないために実施できなかった。単離
後２０時間破骨細胞にさらされた骨切片を０．２５水酸
化アンモニウム中で超音波処理（２倍、１５ｓ、Branso
n)した後、２．５％グルタルアルデヒド、０．１Ｍカコ
ジレート、pH７．４（EM Supplies 、フォートワシント
ン、ＰＡ）中で固定して染色用に処理した。試料をエタ
ノールで脱水（４０、７０及び１００％；５分）し、２
時間風乾し、次に濾過した１％トルイジンブルー及び１
％ボラックス（Sigma 、セントルイス、ＭＯ）で４分間
染色した。破骨細胞を計数するために用いた試料を、水
酸化アンモニウムで超音波処理をせずに前のように処理
した。走査型電子顕微鏡用に処理される試料は、風乾せ
ずに１：１のエタノール−Reldri II （Ted Pella 社、
レッジング、（Ａ）で４０分間浸潤させた。１００％ P
eldri II中でインキュベーションした後、１００％ Pel
dri IIを昇華させるために凝固した試料を一晩エキサキ
ュエートした。切片を全（ＤＶ−５０２Ａ、Denton Vac
uum 、チェリーヒル、ＮＪ）で回転シャドウし、次いで
ＪＥＯＬＪＳＭ８４０により加速電圧３kVで試験した。
生存している破骨細胞の形態及び運動性をｕ−マチック
ＶＣＲ（Model VO 5800H. Sony) を用いて３／４インチ
ビデオテープに位相差像（Nikon. NY)を同時に記録して
分析した。蛍光顕微鏡（Microphot. Nikon) をエピモー
ドのクロスポラライザーにλ／４プレートを挿入するこ
とによって反射光顕微鏡にアダプトした。調整補正環を
有する長い作動距離の蛍光に対物レンズ（１０×２０×
Nikon)をフロント要素として備えた回転可能なλ／４プ
レート（Polaroid社、ＭＡ）に取り付けた。補正環はλ
／４プレートを用いカバーガラスを用いないことを補正
するために２０×以上の対物レンズを必要とした。λ／
４プレートの下の迷反射を排除するためにカバーガラス
を用いなかった。この境界面での反射を最小にするため
に、油浸用油（Nikon)を対物フロントレンズとλ／４プ
レートの間に加えた。油は対物レンズと標品の間には入
れなかった。λ／４プレートをエピタングステン照明の
偏光面に関して０−４５°に回転させて骨切片の吸収陥
凹を走査した。またＨg 照明（ＨＢＯ １００ｗ、Niko
n)を４５°に固定したλ／４プレートについて用い、Ｎ
ＣＢ１０フィルター（Nikon)を備えた透過明視野顕微鏡
によって染色像を断続的に見た。明視野、ＲＬＭ及びＳ
ＥＭによって試験される骨切片の吸収面は、ＮＴＳＣ／
ＰＡＬデジタルスタンダードコンバーター（ＣＥＬ Ｐ
１５６、James Grunderand Assoc.社ミッション、Ｋ
Ｓ）から送られるビデオ画像（Newvicon又はＳＩＴ．Da
ge−ＭＴＩ社、ミシガンシチュー、ＩＮ）のデジタルイ
メージプロセッシング（Magiscan 2A. Joyce Loebl. ニ
ューヨーク) により定量した。カバーガラスをバッファ
Ｓ（６０mM Pipes, pH６．９；２５mM Hepes :１０ｍＭ
ＥＧＴＡ及び２ｍＭ MgCl₂)中３７℃で簡単に洗い次い
でバッファＳ＋１０％ホルムアルデヒドpH７．０中に２
分間固定することによって破骨細胞を蛍光免疫用に処理
した。細胞をバッファＳ＋０．５％ Tritonx−１００中
で透過性を上げた後、洗浄した。標品を適切な抗体又は
ローダミン−ファロイジン（Molecular プローブ、ユー
ジーン、ＯＲ）次いで蛍光ヤギ抗ウサギ抗体（Cappel)
中でインキュベートした（３０分）。骨切片アッセイを
用いてラット長骨から単離した破骨細胞の活性について
問題の化合物の効果を試験する。まずウシ大腿骨の連続
的横断切片について、破骨細胞によって１日後に形成さ
た吸収陥凹の数を、Arnett. Dempster Endocrinology１
２０：６０２−６０８の方法によって、対照試料と比較
し、次いで問題の化合物の濃度の関数としてプロットし
た。これを図１に示す。このアッセイからのデータを哺
乳類（ヒトを含む）の病状における有用性及び用途に推
定するには、Sato. M.等 Journal of Bone and Mineral
Research. Vol. ５、No. １、１９９０に見られる教示
によることが適切である。この文献にはある種ビスホス
ホネートが臨床的に用いられており、パジェット病、悪
性高カルシウム血症、骨転移によって生じた骨溶解病変
及び固定又は性ホルモン欠乏による骨減少に有効である
ことを教示している。次いでこれらの同じビスホスホネ
ートを、上記の吸収陥凹アッセイで試験してアッセイに
おけるそれらの既知の有用性と正の機能との相関を確認
する。本発明はその特定の好ましい実施態様について記
載し、具体的に説明したが、当業者はそこで本発明の精
神及び範囲を逸脱することなく種々の変更、修正及び置
き換えをすることができることを理解するであろう。例
えば上記で示した好ましい投与量以外の有効な投薬は吸
収による骨の障害の重篤度に対する治療される哺乳動物
の応答性の変化の結果として又は本発明の化合物に対し
て上記で必要とした以外の徴候として使用できるもので
ある。同様に個々に見出される薬理的応答は選択される
個々の活性化合物又は医薬担体が存在するかどうか及び
用いられる処方の種類の投与方法に従って異なりこれら
に左右されるものであり、そのような予定の変動や結果
の差異は本発明の目的及び実施に従って予想される。従
って本発明は前記特許請求の範囲によってのみ限定され
るものであり、かなり幅広く解釈されるものである。

【図面の簡単な説明】

【図１】ウシ大腿骨の連続的横断切片について破骨細胞
によって形成された吸収陥凹の数を、化合物の濃度の関
数としてプロットしたものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロバート ジェー．ゴールド アメリカ合衆国，18054 ペンシルヴァニ ア，グリーン レーン，グラベル パイク 973 (72)発明者 ジョージ デー．ハートマン アメリカ合衆国，19446 ペンシルヴァニ ア，ランスデール，テニス サークル 1529

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 〔式中 ｎは０乃至６の整数であり； Ｙは 【化２】 であり； Ｒ¹ は１、２又は３個のヘテロ原子を有する置換されな
   い又は置換された飽和単環又は多環複素環式環系であ
   り、ここで該ヘテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、
   該置換基は独立してＲ² から選択され； Ｒ² はＣ_1-6 アルキル、 アリールＣ_0-6 アルキル、 ヒドロキシＣ_0-6 アルキル、 Ｃ_1-4 アルコキシＣ_0-6 アルキル、 カルボキシＣ_0-6 アルキル、 オキソ、 ハロゲン、 ＣＦ₃ 、 Ｃ_0-4 アルキルアミノＣ_0-6 アルキル又は Ｃ_0-4 ジアルキルアミノＣ_0-6 アルキルであり； Ｒ³ は水素、 Ｃ_1-6 アルキル、 ヒドロキシＣ_0-4 アルキル、 Ｃ_1-4 アルコキシＣ_0-4 アルキル、 カルボキシＣ_0-4 アルキル、 ハロゲン又は ＣＦ₃ であり； Ｒ⁴ は水素、 Ｃ_1-6 アルキル、 アリールＣ_0-4 アルキル、又は Ｃ_1-6 アルキルカルボニルオキシメチルであり； Ｒ⁵ はＣ_1-6 アルキル、 アリールＣ_0-4 アルキル、又は ヘテロシクリルＣ_0-4 アルキルである〕 を有する化合物及びその医薬的に許容しうる塩からなる
   哺乳動物破骨細胞の骨吸収活性の抑制用医薬組成物。
2. 【請求項２】 式： 【化３】 〔式中 ｎは１乃至６の整数であり； ＹはＯ、 −NHCO−、 −CONH−、又は CH₂ から選択され； Ｒ¹ は１又は２個のヘテロ原子を有する置換されない又
   は置換された５又は６員の複素環であり、ここで該ヘテ
   ロ原子は独立してＯ及びＮから選択され、該置換基はＣ
   _1-6 アルキル、アリールＣ_1-3 アルキル、ヒドロキシ、
   Ｃ_1-4 アルコキシ又はオキソであり； Ｒ² 及びＲ³ は独立して 水素、 Ｃ_1-6 アルキル、 アリールＣ_0-4 アルキル、 ヒドロキシＣ_0-2 アルキル、 Ｃ_1-4 アルコキシＣ_0-2 アルキル、又は カルボキシＣ_0-3 アルキルであり； Ｒ⁴ はＨ又は Ｃ_1-4 アルキルである〕 を有する化合物及びその医薬的に許容しうる塩からなる
   哺乳動物破骨細胞の骨吸収活性の抑制用医薬組成物。
3. 【請求項３】 式： 【化４】 〔式中 ｎは１乃至６の整数であり； ＹはＯ、 −NHCO−、 −CONH−、又は CH₂ から選択され； Ｒ¹ は１又は２個のヘテロ原子を有する置換されない又
   は置換された５又は６員の複素環であり、ここで該ヘテ
   ロ原子はＮであり、該置換基はＣ_1-3 アルキル、ヒドロ
   キシ又はオキソであり； Ｒ² はＣ_1-6 アルキル、又は アリールＣ_0-4 アルキルである〕 を有する化合物からなる哺乳動物破骨細胞の骨吸収活性
   の抑制用医薬組成物。
4. 【請求項４】 式 【化５】 〔式中 ｎは１乃至６の整数であり； Ｙは存在する場合Ｏである任意の置換基であり； Ｒ¹ は１又は２個のヘテロ原子を有する置換されない又
   は置換された５又は６員の飽和複素環であり、ここで該
   ヘテロ原子はＮであり、該置換基はアルキルであり； Ｒ² はアルキル、 フェニル又は フェナルキルである〕 を有する化合物からなる哺乳動物破骨細胞の骨吸収活性
   の抑制用医薬組成物。
5. 【請求項５】 式 【化６】 〔式中 ｎは１乃至４の整数であり； Ｙは存在する場合Ｏである任意の置換基であり； Ｒ¹ は１又は２個のヘテロ原子を有する置換されない又
   は置換された５又は６員の飽和複素環であり； Ｒ² は１乃至４個の炭素原子を有するアルキル又はベン
   ジルである〕 を有する化合物からなる哺乳動物破骨細胞の骨吸収活性
   の抑制用医薬組成物。
6. 【請求項６】 該化合物が 【化７】 である請求項２記載の医薬組成物。
7. 【請求項７】 該化合物が 【化８】 である請求項２記載の医薬組成物。