HU218783B - Eljárás foszfolipidszármazékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents
Eljárás foszfolipidszármazékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU218783B HU218783B HU9301992A HU9301992A HU218783B HU 218783 B HU218783 B HU 218783B HU 9301992 A HU9301992 A HU 9301992A HU 9301992 A HU9301992 A HU 9301992A HU 218783 B HU218783 B HU 218783B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- mmol
- phosphate
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 title abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 37
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 100
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- -1 1-methyl-tropanio-4-yl Chemical group 0.000 claims description 35
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 34
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 27
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims description 18
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical group CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 2
- HXESHZGTABLAFS-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-8-octadecoxy-7,9-dioxa-5-azonia-8$l^{5}-phosphabicyclo[4.3.1]decane 8-oxide Chemical compound C1C2OP(OCCCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)OC1CCC[N+]2(C)C HXESHZGTABLAFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims 1
- 208000015322 bone marrow disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 49
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 37
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 29
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 14
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N perifosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OC1CC[N+](C)(C)CC1 SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N methyl dihydrogen phosphate Chemical compound COP(O)(O)=O CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- YQDGWZZYGYKDLR-UZVLBLASSA-K sodium stibogluconate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].O1[C@H]([C@H](O)CO)[C@H](O2)[C@H](C([O-])=O)O[Sb]21([O-])O[Sb]1(O)(O[C@H]2C([O-])=O)O[C@H]([C@H](O)CO)[C@@H]2O1 YQDGWZZYGYKDLR-UZVLBLASSA-K 0.000 description 4
- 229960001567 sodium stibogluconate Drugs 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- OLLDHFQXYFLFBE-UHFFFAOYSA-M 1,1-dimethylazepan-1-ium-4-ol;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C[N+]1(C)CCCC(O)CC1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 OLLDHFQXYFLFBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MDUMHXNWZBLANE-UHFFFAOYSA-M 1,1-dimethylpiperidin-1-ium-4-ol;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C[N+]1(C)CCC(O)CC1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 MDUMHXNWZBLANE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950010632 perifosine Drugs 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- LJMPIYRMZZHFHA-UHFFFAOYSA-M (1,1-dimethylpiperidin-1-ium-2-yl)methanol;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C[N+]1(C)CCCCC1CO.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 LJMPIYRMZZHFHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YLBKALSVIVIOSN-UHFFFAOYSA-M (1,1-dimethylpiperidin-1-ium-3-yl)methanol;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C[N+]1(C)CCCC(CO)C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 YLBKALSVIVIOSN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- TVIVIMTXHOLYOB-UHFFFAOYSA-N (1-methylpiperidin-1-ium-4-yl) octadecyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OC1CC[NH+](C)CC1 TVIVIMTXHOLYOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFOQKXQWGLAKSK-KTKRTIGZSA-N (13Z)-docosen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCCO CFOQKXQWGLAKSK-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- OGYWCCRAWXEEEK-UHFFFAOYSA-M 1,1-dimethylpiperidin-1-ium-3-ol;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C[N+]1(C)CCCC(O)C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 OGYWCCRAWXEEEK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CFOQKXQWGLAKSK-UHFFFAOYSA-N 13-docosen-1-ol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCCO CFOQKXQWGLAKSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPROLPUZEHXGRA-UHFFFAOYSA-M 2-(1,1-dimethylpyrrolidin-1-ium-2-yl)ethanol;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C[N+]1(C)CCCC1CCO.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 CPROLPUZEHXGRA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(2-methylpropoxy)propane Chemical compound CC(C)COCC(C)C SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- GRDJSSFSAPQZLS-UHFFFAOYSA-M 4-methylbenzenesulfonate;1,1,2-trimethylpyrrolidin-1-ium-2-ol Chemical compound CC1(O)CCC[N+]1(C)C.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 GRDJSSFSAPQZLS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LDMKOJHMJGFOOC-UHFFFAOYSA-M [Br-].OC1CC[N+](CC1)(CC1=CC=CC=C1)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound [Br-].OC1CC[N+](CC1)(CC1=CC=CC=C1)CC1=CC=CC=C1 LDMKOJHMJGFOOC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- TXIFIJNEHJIPOI-UHFFFAOYSA-M [Br-].OC1CC[N+](CC1)(CCOCC)C Chemical compound [Br-].OC1CC[N+](CC1)(CCOCC)C TXIFIJNEHJIPOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- YLUUKNUBNYBBTG-UHFFFAOYSA-N (1-hexadecylpiperidin-4-yl) dihydrogen phosphate Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCCCC)N1CCC(CC1)OP(O)(O)=O YLUUKNUBNYBBTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRYCWXQHUUTAOV-UHFFFAOYSA-M 1,1-dimethylpyrrolidin-1-ium-2-ol;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C[N+]1(C)CCCC1O.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 NRYCWXQHUUTAOV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGSABPWOCSIIY-UHFFFAOYSA-M 1-methyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-ol;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1CC2CC[N+]1(C)CC2O.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 XAGSABPWOCSIIY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-ol Chemical compound CN1CCC(O)CC1 BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYCOJIVDCGJKDB-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1C WYCOJIVDCGJKDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSAZJVCAMPOTQ-UHFFFAOYSA-N 3-hexadecoxy-2,4-dioxa-1-aza-3lambda5-phosphabicyclo[3.2.2]nonane 3-oxide Chemical compound O1P(OCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)OC2CCN1CC2 DRSAZJVCAMPOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFWJDXMPDLWKRU-UHFFFAOYSA-N 3-hexadecoxy-2,4-dioxa-1-azonia-3lambda5-phosphatricyclo[4.2.2.11,5]undecane 3-oxide Chemical compound C1CC(CC2)C3OP(OCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O[N+]21C3 WFWJDXMPDLWKRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 3-quinuclidinol Chemical compound C1C[C@@H]2C(O)C[N@]1CC2 IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 description 1
- 241000222727 Leishmania donovani Species 0.000 description 1
- 241000016315 Marsilea ancylopoda Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- AZGOKDRZJQMAHS-UHFFFAOYSA-M [Br-].OC1CC[N+](CC1)(C(C)C)C Chemical compound [Br-].OC1CC[N+](CC1)(C(C)C)C AZGOKDRZJQMAHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SIDBJBSZHFRKRG-UHFFFAOYSA-M [Br-].OC1CC[N+](CC1)(CC#C)C Chemical compound [Br-].OC1CC[N+](CC1)(CC#C)C SIDBJBSZHFRKRG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004996 alkyl benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 231100001018 bone marrow damage Toxicity 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(O)=O ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 206010024378 leukocytosis Diseases 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003775 miltefosine Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- URMHMMMIVAECEM-UHFFFAOYSA-N octadecan-9-ol Chemical compound CCCCCCCCCC(O)CCCCCCCC URMHMMMIVAECEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
- C07F9/106—Adducts, complexes, salts of phosphatides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/5532—Seven-(or more) membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
Description
HU 218 783 Β
A találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek, valamint e vegyületeket és sóikat mint hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása képezi.
A 108 565 számú európai szabadalmi leírás A általános képletű vegyületekre és gyógyszerészetileg hasznosítható sóikra vonatkozik, mely képletben R1 jelentése
8-30 szénatomos alifás szénhidrogénlánc, az R2, R3 és R4 szubsztituensek jelentése azonos vagy különböző, és hidrogén vagy kisebb molekulatömegű alkilcsoport vagy az NR2R3R4 csoport jelentése gyűrűs ammóniumcsoport, és n jelentése 0 vagy 1. E vegyületeknek tumorellenes és gombásodásgátló hatásuk van.
Az (I) általános képletben
R jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú,
10-24 szénatomos alkilcsoport, amely egy kettős vagy egy hármas kötést is tartalmazhat,
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy jelentésük egyenként egy egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 3-6 szénatomos alkinilcsoport, vagy
R1 és R2 együtt 2-5 szénatomos alkiléncsoport, y értéke 0,1 vagy 2, m és n értéke egymástól függetlenül 1, 2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogy m és n összege 3, 4 vagy 5, mimellett az (I) általános képletben az (a) általános képletű részletet egy l-metil-tropanio-4-il- vagy 1metil-kinuklidinio-3-il-csoport is helyettesítheti.
A találmány szerinti vegyületeknek meglepően jobb tumorellenes hatásuk van, mint a 108 565 számú európai szabadalmi leírásban leírt nyílt láncú származékoknak.
A találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárását követő tisztítási eljárás is.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy
a) valamely (VII) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése a fenti foszfor-oxi-kloriddal reagáltatunk, valamely megfelelő segédbázis jelenlétében, oldószerrel vagy anélkül, majd egy (VIII) általános képletű vegyülettel, a képletben R1, R2, y, m és n jelentése, illetve értéke a fenti és Y_ halogenidiont, mezilát- vagy tozilátcsoportot jelent - reagáltatunk, és ezt követően a kívánt (I) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk, vagy
b) valamely (VII) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése a fenti foszfor-oxi-kloriddal reagáltatunk, valamely megfelelő segédbázis jelenlétében, oldószerrel vagy anélkül, majd egy (IX) általános képletű vegyülettel - a képletben R1, y, m és n és jelentése, illetve értéke a fenti - reagáltatunk és ezt követően hidrolizáljuk, és a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R, R1, y, m és n jelentése, illetve értéke a fenti, és R2 jelentése hidrogénatom, egy R2-Y általános képletű alkilezőszerrel - a képletben R2 jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott, és Y jelentése halogenidion, tozil- vagy mezilcsoport - a kívánt (I) általános képletű vegyületté reagáltatjuk, mimellett a (VIII) vagy (IX) általános képletben az (a) általános képletű részletet egy 1metil-tropanio-4-il- vagy l-metil-kinuklidinio-3-ilcsoport is helyettesítheti.
Az a) eljárásváltozat első lépésében a foszfor-oxikloridot a hosszú szénláncú alkohollal halogénezett vagy aromás szénhidrogénekben, telített ciklikus éterekben vagy aciklusos éterekben, telített, 5-10 szénatomos szénhidrogénekben, folyékony, aromás, adott esetben halogénatommal (különösen klóratommal) helyettesített aromás szénhidrogénekben vagy az említett oldószerek elegyében vagy oldószer nélkül reagáltatjuk, adott esetben e célra szokásos bázikus anyag jelenlétében.
Halogénezett szénhidrogénként például 1-6 szénatomos szénhidrogének jönnek számításba, melyeknek egy vagy több vagy valamennyi hidrogénatomja klóratommal van helyettesítve. Használható például metilén-klorid, kloroform, etilén-klorid, klór-benzol, diklórbenzol. Ha halogénnel szubsztituált aromás szénhidrogénekről van szó, úgy ezek előnyösen egy vagy két halogénatommal vannak szubsztituálva.
Telített ciklikus éterként például 5-6 tagú éterek használhatók, melyek szénatomokból és egy vagy két oxigénatomból állnak. Ilyenek például a tetrahidrofürán és a dioxán.
Az aciklusos éterek 2-8 szénatomosak és folyékonyak. Például dietil-éter, diizobutil-éter, metil-terc-butil-éter, diizopropil-éter jönnek számításba.
Telített szénhidrogénekként egyenes és elágazó szénláncú, 5-10 szénatomból álló, folyékony szénhidrogének jönnek számításba, például pentán, hexán, heptán, ciklohexán.
Aromás szénhidrogénekként például benzol és olyan alkilcsoporttal szubsztituált benzolok jönnek számításba, melyek alkilszubsztituensei 1-5 szénatomosak.
Mind a foszfor-oxi-klorid és a hosszú láncú alkohol, mind az ezt követő foszforsav-diészterré reagáltatása során bázisos anyagként aminok jönnek számításban, például NRiR2R3 általános képletű alifás aminok, mely képletben Rb R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző, és hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy aromás aminok is, mint piridin, pikolin, kinolin. A foszforsav-diészter reagáltatásánál az ehhez szükséges bázikus anyag az amino-alkohollal, illetve ammónio-alkohol-sóval egyidejűén vagy azt megelőzően is hozzáadható.
Ehhez a reakcióhoz minden esetben oldószer szükséges; vagyis, ha az első reakciólépés adott oldószer hozzáadása nélkül történik, akkor azt most hozzá kell adni a reakcióelegyhez. A foszfor-oxi-klorid hosszú láncú alkoholhoz viszonyított mólaránya például 1,5:1 és 0,8:1 között van.
Az amino-alkoholt, illetve ammónio-alkohol-sót a hosszú láncú alkoholra számítva például fölöslegben (mintegy 1,1-1,5 mólfölöslegben) alkalmazzuk.
Abban az esetben, ha a foszfor-oxi-klorid hosszú láncú alkohollal végzett reakciója valamely bázisos
HU 218 783 Β anyag jelenlétében történik, akkor a bázisos anyag mennyisége 1 mól foszfor-oxi-kloridra számítva például 1 -3 mól. Az ezt követő, foszforsav-diészterré alakításánál felhasznált bázisos anyag mennyisége 1 mólra számítva 1-5 mól.
A foszfor-oxi-klorid hosszú láncú alkohollal végzett reakciójának hőmérséklete -30 °C és +30 °C között, előnyösen -15 °C és +5 °C között, különösen -10 °C és -5 °C között van.
Ennek a reakciónak a reakcióideje például 0,5-5 óra, előnyösen 1-3 óra, különösen 1,5-2 óra. Ha a reakció valamely bázikus anyag jelenlétében megy végbe, úgy gyorsan (körülbelül 30 perc alatt) játszódik le.
Ezután a reakcióelegyhez részletekben vagy egyszerre hozzáadjuk az amino-alkoholt, illetve ammónioalkohol-sót.
Az ammónio-alkohol sóiként az ásványi savakkal (mint például kénsavval, sósavval), továbbá szerves savakkal, mint ecetsavval, para-toluolszulfonsavval és hasonlókkal képezett sók jönnek számításba. Ez a reakciólépés iners oldószerben történik. Oldószerként itt ugyanazok az oldószerek jönnek számításba, amelyeket a foszfor-oxi-klorid hosszú láncú alkoholokkal történő reakciójánál használunk, feltéve hogy ez utóbbit oldószerben hajtjuk végre.
Ezután a bázisos anyagot a nevezett oldószerek egyikében oldjuk vagy oldószer nélkül csepegtetjük a reakcióelegyhez.
A bázisos anyag oldószereként itt előnyösen halogénezett szénhidrogéneket, telített ciklikus étereket, aciklikus étereket, 5-10 szénatomos telített szénhidrogéneket, folyékony aromás szénhidrogéneket vagy az előzőkben említett oldószerek elegyét használjuk.
Itt ugyanazokról az oldószerekről van szó, mint amelyeket a foszfor-oxi-klorid hosszú láncú alkoholokkal végzett reakciója során használunk.
A bázisos anyag hozzáadásának hatására a hőmérséklet nő. Gondoskodni kell arról, hogy a hőmérsékletet 0-40 °C tartományban, előnyösen 10-30 °C, különösen előnyösen 15-20 °C tartományban tartsuk.
A reakcióelegyet ezután 5-30 °C hőmérsékleten, különösen 15-25 °C hőmérsékleten (például 1 órától 40 óráig, előnyösen 3 órától 15 óráig terjedő ideig) keverjük.
A reakcióelegyet víz hozzáadásával hidrolizáljuk, aminek során 10 °C és 30 °C, előnyösen 15 °C és 30 °C, különösen előnyösen 15 °C és 20 °C közötti hőmérsékletet kell betartani.
Az előzőkben említett hidrolízisfolyadékok bázisos anyagokat is tartalmazhatnak. Ilyen bázisos anyagokként az alkálifémek és alkáliföldfémek karbonátjai és hidrogén-karbonátjai jönnek számításba.
A hidrolízis teljessé tétele érdekében a reakcióelegyet ezt követően még 0,5-4, előnyösen 1-3, különösen előnyösen 1,5-2,5 órán át 10-30 °C közötti, előnyösen 15-25 °C közötti, különösen előnyösen 18-22 °C közötti hőmérsékleten keverjük.
A reakcióoldatot ezután víz és alkohol (előnyösen 1-4 szénatomos, adott esetben bázisos anyagot tartalmazó, alifás, telített alkohol) elegyével mossuk.
A víz: alkohol keverési aránya például 5 és 0,5 közötti, előnyösen 1-3 (térfogat/térfogat) arányú lehet.
A mosófolyadék bázisos anyagaiként például alkálifém- és alkáliföldfém-karbonátok és hidrogén-karbonátok, valamint vizes ammónium-hidroxid jön szóba. Különösen előnyös a 3%-os vizes nátrium-karbonát-oldat használata.
Ezután adott esetben a reakcióoldatot ezt követően savas oldattal is mosni lehet.
A reakcióoldat még nem reagált bázisos részeinek eltávolítása céljából előnyös a savas mosás, különösen metilén-klorid oldószer használata mellett.
A mosóoldat víz-alkohol elegyből áll. Előnyösen 1-4 szénatomos, telített, alifás alkoholok vízzel képezett elegyei jönnek számításba, ahol adott esetben még egy savas anyag lehet jelen. A víz:alkohol keverési arány például 5 és 0,5, előnyösen 1 és 3 közötti (térfogat/térfogat) lehet.
A mosófolyadék savas anyagaként például ásványi és szerves savak, például sósav, kénsav, bórsav vagy citromsav jönnek számításba. Különösen előnyös a sósav 10%-os vizes oldatának használata.
Ezt követően a reakcióelegyet még egyszer vízalkohol eleggyel mossuk. Itt előnyösen 1-4 szénatomos alkoholok elegyei jönnek számításba, ahol adott esetben még egy bázikus anyag is jelen lehet.
A víz:alkohol keverési arány például 5 és 0,5 között lehet, előnyösen 1:3.
A mosott fázisokat ezután egyesítjük, a szokásos módon szárítjuk, és azután az oldószert, adott esetben 1 mól tömegrész száraz termékre számítva 150-1000 ml, előnyösen 300-700 ml, különösen előnyösen 450-550 ml alifás alkohol hozzáadása után, előnyösen csökkentett, például 5-100 mbar nyomáson eltávolítjuk. Alkoholként előnyösen 1-5 szénatomos hosszú láncú, alifás alkoholok jönnek számításba. Különösen előnyös alkoholok itt az n-butanol, izopropanol. Ennek az alkoholos kezelésnek a célja a maradék víz tökéletes eltávolítása és a habképződés elkerülése.
A termék további tisztítása úgy történhet például, hogy a nyersterméket etanolban forrón oldjuk, a maradéktól leszűrjük, és egy kevert ágyas ioncserélőn, mint például Amberlite MB3-on etanolos oldatban kezeljük. Kevertágyas ioncserélő helyett valamennyi kereskedelemben beszerezhető savas és bázikus ioncserélő használható egyidejűén vagy egymás után.
Az oldatot ezután ketonokból, mint például acetonból vagy metil-etil-ketonból átkristályosítjuk, egyes esetekben elegendő a fenti oldószerekkel végzett digerálás. Célszerű lehet a termékek oszlopkromatográfiás, illetve flash-kromatográfiás tisztítása kovasavgélen. Futtatószerként például kloroformból, metilén-kloridból, metanolból és 25%-os ammónium-hidroxidból álló elegyek használhatók.
A b) eljárásváltozat abból áll, hogy az a) eljárásváltozatnál amino-alkoholok felhasználása után nyert termékeket alkilezzük. Alkilezőszerként például p-toluolszulfonsav-metil-észter vagy dimetil-szulfát használható.
Oldószerként az előzőkben említett oldószerek jönnek szóba.
HU 218 783 Β
Bázisos anyagként például alkálifém-karbonátokat használunk. A reakciót magasabb hőmérsékleten, például az oldószer forráspontján hajtjuk végre.
1. példa 5 (Megnevezés: IUPAC nómenklatúra szerint) 4-[((oktadecil-oxi)-hidroxi-foszforil)-oxi]-l,l-dimetilpiperidinium-hidroxid belső só rövid megnevezés:
oktadecil-( 1 ,l-dimetil-piperidinio-4-il)-foszfát 10
C25H52NO4P (461,66) x 1/2 H2O a) előállítási változat
10,3 ml (0,11 mól) foszfor-oxi-kloridot 100 ml kloroformban oldunk, és 5-10 °C-ra hűtünk. Körülbelül 30 perc alatt keverés közben 27,0 g (0,10 mól) 100 ml 15 kloroformban és 35 ml piridinben oldott 1-oktadekanolt csepegtetünk hozzá. 30 perc 5-10 °C hőmérsékleten végzett utókeverés után az elegyhez 39,1 g (0,13 mól) 4-hidroxi-l,l-dimetil-piperidinium-tozilátot adunk hozzá egy adagban. 40 ml piridin és 30 ml dimetil-forma- 20 mid hozzáadása után 24 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 15 ml vízzel hidrolizáljuk, 30 percig utókeveijük és a szerves fázist egyenként 200-200 ml (1:1 arányú) víz/metanol eleggyel, (1,1 arányú) nátrium-karbonát/metanol eleggyel, majd (1:1 arányú) 25 víz/metanol eleggyel mossuk. A szerves fázist bepároljuk, a maradékot 300 ml etanolban forrón oldjuk, és lehűlés után szűrjük. A szűrletet 80 g Amberlite MB3 ioncserélő gyantával keverjük, leszűrjük és bepároljuk.
A maradékot 300 ml metil-etil-ketonból kristályosítjuk 30 át, vákuum alatt szűrjük és foszfor-pentoxiddal vákuumban megszárítjuk.
Elemanalízis:
c | H | N |
számított: 65,26, | 11,63 | 2,62%; |
talált: 64,38, | 11,61, | 2,73%; |
65,04, | 11,80, | 2,78%. |
Vékony réteg-kromatográfia: |
(kloroform/metanol/1 mólos nátrium-acetát 25%-os ammónium-hidroxidban 70:40:10) 40
Rf: 0,17 (izobutanol/jégecet/víz 40:10:10)
Rf: 0,12.
Olvadáspont: 270-271 °C (bomlik).
b) előállítási változat 45
20,1 ml (0,22 mól) foszfor-oxi-kloridot 100 ml metilén-kloridban oldunk, 5-10 °C hőmérsékletre hűtjük, és keverés közben 30 perc alatt hozzáadjuk 54,1 g (0,20 mól) oktadekanol 400 ml metilén-kloriddal és 70,5 ml piridinnel készült oldatát. Egyórás utókeverés 50 után cseppenként 29,9 g (0,26 mól) 80 ml piridinben oldott 4-hidroxi-l-metil-piperidint adunk hozzá. 3 óra 10 °C hőmérsékleten végzett keverés után jéghűtés közben 30 ml vízzel hidrolizáljuk, és még egy órán át keverjük. A szerves fázist egyenként 200 ml (1:1 ará- 55 nyú) víz/metanol, (1:1 arányú) 3%-os sósav/metanol és (1:1 arányú) víz/metanol eleggyel mossuk. A nátrium-szulfáton megszárított szerves fázist addig pároljuk be, míg zavarossá válik, és 1 liter metil-etil-ketont adunk hozzá. A kristályokat 1 liter metil-etil-ketonból 60 átkristályosítjuk, vákuum alatt szűrjük, és foszfor-pentoxidon vákuumban szárítjuk.
Kitermelés: 54,1 g (60%) oktadecil-(l-metil-piperidinio-4-il)-foszfát.
98,1 g (0,22 mól) oktadecil-(l-metil-piperidinio-4il)-foszfátot 500 ml abszolút etanolban szuszpendálunk és forrásig melegítünk. Visszafolyató hűtő használata mellett 8 adagban felváltva, 71,8 g (0,39 mól) p-toluolszulfonsav-metil-észtert és 26,5 g (0,19 mól) káliumkarbonátot adunk hozzá 2 óra alatt. A hozzáadagolás befejezése után még egy órán át visszafolyató hűtő használata mellett forraljuk a reakcióelegyet. Lehűlés után leszűrjük, a szűrletet felére bepároijuk, és az oldathoz 150 g nedves Amberlite MB3 ioncserélő gyantát adunk. 2 óra keverés után az elegyet kovasavgél/aktív szén keveréken leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és aceton alatt kristályosítjuk. A kristálypogácsát metil-etilketonból átkristályosítjuk és vákuumban, foszfor-pentoxid felett megszárítjuk.
Kitermelés: 46,1 g (46%)oktadecil-(l,l-dimetil-piperi-
dinio-4-il)-foszfát. | ||
Elemanalízis: | ||
C | H | N |
számított: 65,26, | 11,63, | 2,62%; |
talált: 65,18, | 11,62, | 2,68%; |
65,07, | 11,71, | 2,70%. |
Olvadáspont: 271-272 °C (bomlik).
2. példa
Hexadecil-piperidinio-4-il-foszfát
CjjH^NO^ (405,558)
7,1 ml (77 mmol) foszfor-oxi-kloridot 50 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk, és az oldat 5-10 °C-ra keverés közben végzett hűtése után cseppenként 17 g (70 mmol) hexadekanol 48 ml trietil-aminnal és 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá. Az adagolás befejezése után 30 percig jégfördőben utókeverjük, és ezt követően szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. 10,1 g (100 mmol) 4-piperidinolt 100 ml tetrahidrofuránban oldunk, 17 ml trietil-amint adunk a reakcióelegyhez keverés közben úgy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 40 °C fölé. Az adagolás befejezése után az elegyet egy órán át visszafolyató hűtő használata mellett forraljuk. A még forró oldatot a trietil-ammónium-kloridtól leszűrjük, és lehűlés után jég—2 mólos sósavoldat elegybe öntjük. A hűtőszekrényben végzett hűtés során kicsapódó terméket metilén-kloridban vesszük fel, magnézium-szulfáton szárítjuk, és kovasavgélen végzett bepárlás után metilén-klorid/metanol/25%-os ammónium-hidroxid (70:30:5) eleggyel kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. Metanolból végzett átkristályosítás után foszfor-pentoxid felett vákuumban megszárítjuk.
Kitermelés: 10,0 g (35%)
Elemanalízis:
C | H | N |
számított: 62,19, | 10,94, | 3,45%; |
talált: 65,15, | 11,14, | 3,54%; |
62,41, | 11,19, | 3,34%. |
HU 218 783 Β
Vékonyréteg-kromatogáfia:
(kloroform/metanol/25%-os ammónium-hidroxid
Kitermelés: 4,4 g (9%). Elemanalízis:
70:20:10) | C | H | N |
Rf: 0,42 | számított: 65,25, | 11,63, | 2,62%; |
(1-butanol/ecetsav/víz 40:10:10) | 5 talált: 64,38, | 11,61, | 2,73%; |
Rf: 0,33. | 65,04, | 11,80, | 2,78%. |
3. példa
Hexadecil-( 1,1 -dimetil-piperidinio-4-il)-foszfát C22H52NO4P (461,64) x H2O
5,7 (14 mmol) hexadecil-piperidinio-4-il-foszfátot 100 ml metanolban oldunk, és 11,6 g (84 mmol) kálium-karbonátot keverünk hozzá. Keverés közben 30 perc alatt 4,0 ml (42 mmol) dimetil-szulfátot csepegtetünk hozzá. Az elegyet 4 órán át 40 °C hőmérsékleten keverjük, lehűtés után szűrjük, és bepároljuk. A maradékot acetonnal digeráljuk, és leszívatás után 100 ml 96%-os etanolban oldjuk. 15 g Amberlite MB3 ioncserélő gyantát adunk hozzá, és 3 órán át keverjük. Leszűrés után bepároljuk, és metil-etil-ketonból kétszer átkristályosítjuk. Foszfor-pentoxidon vákuumban szárítjuk.
Kitermelés: 3,70 g (61%).
Elemanalízis:
C Η N számított: 61,17, 11,16, talált: 60,83, 11,14,
60,92, 11,26,
Vékonyréteg-kromatográfia:
(kloroform/metanol/25%-os
3,10%;
2,89%;
3,00%.
ammónium-hidroxid
70:20:10)
Rf: 0,28 (1-butanol/jégecet/víz 40:10:10) Rf: 0,13.
Olvadáspont: 230 °C (bomlik).
4. példa
Erucil-( 1,1 -dimetil-piperidinio-4-il)-foszfát C29H58NO4P (515,765) x H2O
10,3 ml (0,11 mól) foszfor-oxi-kloridot 50 ml kloro- 40 formhoz adunk, és cseppenként hozzáadjuk 32,5 g (0,10 mól) erucil-alkohol 32 ml piridinnel és 100 ml kloroformmal készült oldatát 5-10 °C hőmérsékleten. Félórás utókeverés után egy adag, 39,1 g (0,13 mól) 4hidroxi-l,l-dimetil-piperidinium-tozilátot adunk hoz- 45 zá. 40 ml piridin hozzácsepegtetése után az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 3 órán át keverjük. Ezután 15 ml vízzel hidrolizáljuk, fél órán át keverjük és 100-100 ml (1:1 arányú) víz/metanol, (1:1 arányú) nátrium-karbonát-oldat/metanol, (1:1 arányú) 50 3%-os citromsav/metanol és (1:1 arányú) víz/metanol eleggyel mossuk. A szerves fázis bepárlása után nyert maradékot acetonnal digeráljuk, majd ezután 150 ml 96%-os etanolban oldjuk. Ezt az oldatot 3 órán át 20 g Amberlite MB3 ioncserélő gyantával keverjük, és kova- 55 savgélen átlátszóra szüljük. Bepárlás után kovasavgélen kloroform/metanol/25%-os ammónium-hidroxid 70:40:10 arányú eleggyel kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. 60
Vékonyréteg-kromatográfia:
(kloroform/metanol/1 mólos nátrium-acetát 25%-os ammónium-hidroxid 70:20:10)
Rf: 0,30.
5. példa
Hexadecil-( 1,1 -dimetil-piperidinio-3-il)-foszfát C23H48NO4P (433,616) x H2O
10,3 ml (0,11 mól) foszfor-oxi-kloridot 50 ml kloroformhoz adunk, és 0-10 °C-ra lehűtünk. 24,2 g (0,10 mól) n-hexadekanolt 100 ml kloroformban oldunk, 32 ml piridint adunk hozzá, és 1 órán belül jéghűtés közben a foszfor-oxi-klorid-oldathoz csepegtetjük. Fél óra utókeverés után egy adagban 39,2 g (0,13 mól) 3-hidroxi-l,l-dimetil-piperidinium-tozilátot adunk az elegyhez, és 15 perc alatt szobahőmérsékleten 40 ml piridint csepegtetünk hozzá. 16 órás, szobahőmérsékleten végzett keverés után 15 ml vízzel hidrolizáljuk, fél órán át keverjük és 100-100 ml (1:1 arányú) víz/metanol, (1:1 arányú) 3%-os nátrium-karbonát-oldat/metanol, (1:1 arányú) citromsav/metanol és (1:1 arányú) víz/metanol eleggyel mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton végzett szárítás után bepároljuk. A maradékot 150 ml 96%-os etanolban feloldjuk, leszűrjük, és a szűrletet Amberlite MB3 ioncserélő gyantával keverjük. Az ioncserélő gyanta leszűrése után a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot acetonnal kristályosítjuk, és vákuumban végzett leszívatás után foszfor-pentoxid felett vákuumban megszárítjuk.
Kitermelés: 13,5 g (31%).
Elemanalízis:
C Η N számított: 61,17, 11,16, talált: 60,78, 11,41,
60,85, 11,31,
Vékonyréteg-kromatográfia:
3,10%;
2,87%;
2,86%.
(kloroform/metanol/1 mólos nátrium-acetát 25%-os ammónium-hidroxidban 70:40:10)
Rf: 0,37.
6. példa
Oktadecil-( 1,1 -dimetil-piperidinio-3-il)-foszfát C25H52NO4P (461,670) x 1/2 H2O
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon 10,3 ml (0,11 mól) foszfor-oxi-kloridból, 27,0 g (0,10 mól) oktadekanolból, 32+40 ml piridinből és 39,2 g (0,13 mól) 3-hidroxi-l,l-dimetil-piperidiniumtozilátból történik.
Kitermelés: 18,7 g (40%).
Elemanalízis:
számított: C | H | N |
számított: 63,80, | 11,35, | 2,98%; |
talált: 63,38, | 11,72, | 2,63%; |
63,61, | 11,98, | 2,61%. |
HU 218 783 Β
Vékonyréteg-kromatográfia:
(kloroform/metanol/1 mól nátrium-acetát 25%-os ammónium-hidroxidban 70:40:10)
Rf: 0,35.
7. példa
Hexadecil-( 1,1 -dimetil-piperidinio-2-il)-metilfoszfát
C24H50NO4P (447,643) χ 1/2 H2O
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon 10,3 ml (0,11 mól) foszfor-oxi-kloridból, 24,2 g (0,10 mól) hexadekanolból, 32+40 ml piridinből és 41,0 g (0,13 mól) 2-hidroxi-metil-l,l-dimetil-piperidinium-tozilátból történik.
Kitermelés: 22,9 g (51%).
Elemanalízis:
c | H | N | C | H | N |
számított: 63,13, | 11,26, | 3,07%; | számított: 63,25, | 11,43, | 2,84%; |
talált: 63,69, | 11,73, | 3,04%; | talált: 62,98, | 12,21, | 2,76%; |
63,75, | 11,71, | 3,04%. | 20 63,67, | 12,47, | 2,80%. |
Vékonyréteg-kromatográfia:
(kloroform/metanol/1 mólos nátrium-acetát 25%-i ammónium-hidroxidban 70:40:10).
Rf: 0,47.
8. példa
Oktadecil-(l,l-dimetil-piperidinio-2-il)-metilfoszfát
C26H54NO4P (475,697) χ 1/2 H2O
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon 10,3 ml (0,11 mól) foszfor-oxi-kloridból, 27,0 g (0,10 mól) oktadekanolból, 32+40 ml piridinből és 41,0 g (0,13 mól) 2-hidroxi-metil-l,l-dimetil-piperidinium-tozilátból történik.
Kitermelés: 23,9 g (50%).
Elemanalízis:
C | H | N | Kitermelés: 2,70g (15%). | ||
számított: 64,43, | 11,44, | 2,89%; | Elemanalízis: | ||
talált: 64,50, | 11,61, | 2,67%; | C | H | N |
64,11, | 11,49, | 2,77%. | 40 számított: 60,40, | 11,05, | 3,20%; |
Vékonyréteg-kromatográfia: | talált: 60,47, | 11,29, | 3,63%; | ||
(kloroform/metanol/1 mólos nátrium-acetát 25%-os | 60,78, | 11,52, | 3,68%. |
ammónium-hidroxidban 70:40:10). Vékonyréteg-kromatográfia:
Rf: 0,47.
9. példa
Hexadecil-( 1,1 -dimetil-piperidinio-3-il)-metilfoszfát
C25H50NO4P (447,643) χ 1 H2O
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg mó- 50 dón 10,3 ml (0,11 mól) foszfor-oxi-kloridból, 24,2 g (0,10 mól) hexadekanolból, 32+40 ml piridinből és 41,0 g (0,13 mól) 3-hidroxi-metil-l,l-dimetil-piperidinium-tozilátból történik.
Kitermelés: 17,2 g (39%). 55
Elemanalízis:
C | H | N | |
számított: 61,91, | 11,26, | 3,01%; | |
talált: 62,32, | 12,21, | 2,86%; | |
61,79, | 11,96, | 2,98%. | 60 |
V ékonyréteg-kromatográfia:
(kloroform/metanol/1 mólos nátrium-acetát 25%-os ammónium-hidroxidban 70:40:10).
Rf: 0,29.
10. példa
Oktadecil-( 1,1 -dimetil-piperidinio-3-il)-metilfoszfát
C26H54NO4P (475,697) xH2O
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon 10,3 ml (0,11 mól) foszfor-oxi-kloridból, 27,0 g (0,10 mól) oktadekanolból, 32+40 ml piridinből és 41,0 g (0,13 mól) 3-hidroxi-metil-l,l-dimetil-piperidinium-tozilátból történik.
Kitermelés: 16,7 g (35%)
Elemanalízis:
V ékonyréteg-kromatográfia:
(kloroform/metanol/1 mólos nátrium-acetát 25%-os ammónium-hidroxidban 70:40:10).
Rf: 0,30. 25
11. példa
T etradecil-( 1,1 -dimetil-hexahidro-azepinio-4-il)-foszfát C22H46NO4P (419,54) xH2O
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon 9,6 g (45 mmol) tetradekanolból, 4,6 ml (50 mmol) foszfor-oxi-kloridból, 10+20 ml piridinből és 21,3 g (67,5 mmol) hidroxi-l,l-dimetil-hexahidro-azepiniumtozilátból történik.
A tisztítást „flash”-kromatográfiával kovasavgélen metilén-diklorid/metanol/25%-os ammónium-hidroxidban 70:40:10 végezzük.
(kloroform/metanol/1 mólos nátrium-acetát 25%-os ammónium-hidroxidban 70:40:10).
Rf: 0,30.
(1-butanol/jégecet/víz; 40:10:10)
Rf: 0,08.
12. példa
Hexadecil-( 1,1 -dimetil-hexahidro-azepinio-4-il)-foszfát C24H48NO4P (445,62)
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon 10,8 g (45 mmol) hexadekanolból, 4,6 ml (50 mmol) foszfor-oxi-kloridból, 10+20 ml piridinből és 21,3 g (67,5 mmol) 4-hidroxi-l,l-dimetil-hexahidroazepinium-tozilátból történik.
A tisztítást „flash”-kromatográfíával, kovasavgélen metilén-diklorid/metanol/25%-os ammónium-hidroxiddal 70:30:10 végezzük.
HU 218 783 Β
Kitermelés: 5,0 g (25%). Elemanalízis:
C H számított: 64,69, 10,86, talált: 63,90, 11,54,
64,08, 11,59,
Vékonyréteg-kromatográfia:
(kloroform/metanol/25%-os
80:25:5).
Rf: 0,10.
(1-butanol/jégecet/víz, 40:10 Rf: 0,10.
Olvadáspont: >250 °C (bomlik).
N
3,14%;
3,22%;
3,24%.
ammónium-hidroxid
10)
13. példa 15
Oktadecil-( 1,1 -dimetil-hexahidro-azepinio-4-il)foszfát
C26H54NO4P (475,695) χ 1/2 H2O
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon
12,1 g (45 mmol) oktadekanolból, 4,6 ml (50 mmol) 20 foszfor-oxi-kloridból, 10+20 ml piridinből és 21,3 g (67,5 mmol) 4-hidroxi-l,l-dimetil-hexahidro-azepinium-tozilátból történik.
A tisztítást „flash”-kromatográfiával, kovasavgélen, metilén-diklorid/metanol/25%-os ammónium-hid- 25 roxid 70:30:10 arányú eleggyel végezzük.
Kitermelés: 5,5 g (26%).
Elemanalízis:
c | H | N | |
számított: 64,43, | 11,44, | 2,89%; | 30 |
talált: 64,54, | 11,64, | 2,82%; | |
64,66, | 11,58, | 2,64%. | |
V ékonyréteg-kromatográfia: |
(kloroform/metanol/1 mólos nátrium-acetát 25%-os ammónium-hidroxidban 70:40:10). 35
Rf: 0,22.
Olvadáspont: >250 °C (bomlik).
14. példa cisz-A9-Oktadecenil-( 1,1 -dimetil-hexahidro-azepinio4-il)-foszfát
C26H52NO4P (473,679) x H2O
Az előállítás az 5. példában leírt módon 12,1 g (45 mmol) cisz-A9-oktadekanolból, 4,6 ml (50 mmol) foszfor-oxi-kloridból, 10+20 ml piridinből és 21,3 g (67,5 mmol) 4-hidroxi-l,l-dimetil-hexahidro-azepinium-tozilátból történik.
A tisztítást „flash”-kromatográfiával, kovasavgélen, metilén-diklorid/metanol/25%-os ammónium-hidroxid oldat 70:30:10 arányú elegyével végezzük.
Kitermelés: 4,5 g (21%).
Elemanalízis:
C Η N számított: 63,51, 11,07, talált: 64,05, 11,21,
63,80, 11,06,
V ékonyréteg-kromatográfi a:
2,85%;
3,10%;
3,06%.
(kloroform/metanol/1 mólos nátrium-acetát 25%-os ammónium-hidroxid oldat 70:40:10).
Rf: 0,28.
(1-butanol/jégecet/víz, 40:10:10). Rf: 0,10.
15. példa
Ejkozil-( 1,1 -dimetil-hexahidro-azepinio-4-il)-foszfát C28H58NO4P (503,754) xH2O
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon 13,4 g (45 mmol) ejkozanolból, 4,6 ml (50 mmol) foszfor-oxi-kloridból, 10+20 ml piridinből és 21,3 g (67,5 mmol) 4-hidroxi-l,l-dimetil-hexahidro-azepinium-tozilátból történik.
A tisztítást „flash”-kromatográfiával, kovasavgélen, metilén-diklorid/metanol/25%-os ammónium-hidroxid 70:30:10 arányú eleggyel végezzük.
Kitermelés: 5,7 g (25%).
Elemanalízis:
C Η N számított: 64,46, 11,59, 2,68%;
talált: 63,51, 11,48, 2,95%;
64,00, 11,79, 2,91%.
V ékonyréteg-kromatográfia:
(kloroform/metanol/1 mólos nátrium-acetát 25%-os ammónium-hidroxid oldat 70:40:10 arányú elegye)·
Rf: 0,12.
16. példa
Erucil-( 1,1 -dimetil-hexahidro-azepinio-4-il)-foszfát C30H60NO4P (529,789) xH2O
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon történik 16,2 g (50 mmol) erucil-alkoholból, 5,1 ml (55 mmol) foszfor-oxi-kloridból, 18+30 ml piridinből és 20,5 g (65 mmol) 4-hidroxi-l,l-dimetil-hexahidroazepinium-tozilátból.
A tisztítást „flash”-kromatográfiával, kovasavgélen, metilén-diklorid/metanol/25%-os ammónium-hidroxid 70:30:10 arányú elegyével végezzük.
Kitermelés: 4,1 g (15%).
Elemanalízis:
C | H | N |
számított: 65,78, | 11,41, | 2,56%; |
talált: 65,76, | 12,01, | 2,97%; |
65,82, | 11,63, | 2,96%. |
Vékonyréteg-kromatográfia: |
(kloroform/metanol/1 mólos nátrium-acetát 25%-os ammónium-hidroxidban 70:40:10).
Rf: 0, 30.
17. példa
Oktadecil-( 1,1 -dimetil-pirrolidinio-3-il)-foszfát C24H50NO4P (447,643) x 1/2 H2O
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon 3,25 (12 mól) oktadekanolból, 1,21 ml (13 mmol) foszfor-oxi-kloridból, 3,7+4,8 ml piridinből és 4,31 g (15 mmol) hidroxi-l,l-dimetil-pirrolidinium-tozilátból történik.
A nyersterméket úgy tisztítjuk, hogy azt 96%-os etanolban oldjuk fel, és Amberlite MB3 ioncserélő gyantával kezeljük.
Kitermelés: 1,31 g (25%).
HU 218 783 Β
Elemanalízis: C | H | N |
számított: 63,13, | 11,26, | 3,07%; |
talált: 62,99, | 11,28, | 2,80%; |
62,74, | 11,27, | 2,89%. |
Vékonyréteg-kromatográfia:
(kloroform/metanol/1 mólos nátrium-acetát 25%-os ammónium-hidroxidban 70:40:10 arányú elegyben).
Rf: 0,25. 10
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon 9,21 g (38 mmol) hexadekanolból, 3,9 ml (42 mmol) foszfor-oxi-kloridból, 13 + 16 ml piridinből és 15,1 g (50 mmol) 2-hidroxi-metil-l,l-dimetil-pirrolidinium-tozilátból történik.
A tisztítást 96%-os etanolban végzett oldás és Amberlite MB3 ioncserélő gyantán történő kezelés útján hajtjuk végre.
Kitermelés: 8,3 g (51%).
Elemanalízis:
18. példa
Hexadecil-2-(l,l-dimetil-pirrolidinio-2-il)-etilfoszfát
C24H50NO4P (447,643) x H2O
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon 9,21 g (38 mmol) hexadekanolból, 3,91 ml (42 mmol) foszfor-oxi-kloridból, 13 + 16 ml piridinből és 15,8 g (50 mmol) 2-(2-hidroxi-etil)-l,l-dimetil-pirrolidinium-tozilátból történik.
A nyersterméket úgy tisztítjuk, hogy azt 96%-os etanolban végzett oldás és Amberlite MB3 ioncserélő gyantával végzett kezelés útján hajtjuk végre. Kitermelés: 6,0 g (35%).
Elemanalízis:
C Η N számított: 61,91, talált: 61,82,
61,93,
11,26, 3,01%;
11,69, 3,21%;
11,86, 3,28%.
Vékonyréteg-kromatográfia:
(kloroform/metanol/1 mólos nátrium-acetát 25%-os ammónium-hidroxidban 70:40:10 arányú elegyében).
Rf: 0,38.
19. példa
Oktadecil-2-( 1,1 -dimetil-pirrolidinio-2-il)-etil-foszfát C26H54NO4P (475,697) x 1/2 H2O
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon 10,3 g (38 mmol) oktadekanolból, 3,9 ml 40 (42 mmol) foszfor-oxi-kloridból, 13 + 16 ml piridinből és 15,8 g (50 mmol) 2-(2-hidroxi-etil)-l,l-dimetil-pirrolidinium-tozilátból történik.
A tisztítást 96%-os etanolban végzett oldás és Amberlite MB3 ioncserélő gyantával végzett kezelés útján 45 hajtjuk végre.
Kitermelés : 7,8 g (43%).
Elemanalízis:
C | H | N | |
számított: 64,43, | 11,44, | 2,89%; | 50 |
talált: 64,69, | 11,77, | 2,64%; | |
64,84, | 11,88, | 2,69%. | |
Vékonyréteg-kromatográfia: |
(kloroform/metanol/1 mólos nátrium-acetát 25%-os ammónium-hidroxidban 70:40:10 arányú elegye). 55
Rf: 0,35.
20. példa
Hexadecil-( 1,1 -dimetil-pirrolidinío-2-il)-metil-foszfát C23H48NO4P (433,616) x 1/2 H2O 60 számított: 62,41, 11,16, talált: 62,09, 11,48,
62,25, 11,66,
Vékonyréteg-kromatográfia:
(kloroform/metanol/1 mólos
3,16%;
3,01%;
3,09%.
nátrium-acetát 25%-os ammónium-hidroxidban 70:40:10 arányú elegyében).
Rf: 0,33.
21. példa
Oktadecil-( 1,1 -dimetil-pirrolidinio-2-il)-metil-foszfát C25H52NO4P (461,67) x 1/2 H2O
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon 10,3 g (38 mmol) oktadekanolból, 3,9 ml (42 mmol) foszfor-oxi-kloridból, 13+16 ml piridinből és 15,1 g (50 mmol) 2-hidroxi-metil-l,l-dimetil-pirrolidinium-tozilátból történik.
A tisztítást 96%-os etanolban végzett oldás, és Amberlite MB3 ioncserélő gyantával végzett kezelés útján hajtjuk végre.
Kitermelés: 9,0 g (52%).
Elemanalízis:
C Η N számított: 63,80, talált: 63,13,
63,55,
11,35, 2,98%;
11,57, 2,84%;
11,66, 2,82%.
Vékonyréteg-kromatográfia:
(kloroform/metanol/1 mólos nátrium-acetát 25%-os ammónium-hidroxidban 70:40:10 arányú elegyben).
Rf: 0,35.
22. példa
Hexadecil-(l-metil-kinuklidinio-3-il)-foszfát C24H48NO4P (445,64) x 1,5 H2O
2,7 ml (30 mmol) foszfor-oxi-kloridot 25 ml kloroformban oldunk, az oldatot 5-10 °C-ra lehűtjük és 1 órán belül 6,4 g (26 mmol) hexadekanol és 10 ml piridin 50 ml kloroformmal készült oldatát adjuk hozzá. Félórás, szobahőmérsékleten végzett keverés után az elegyhez 10 ml kloroformban oldott 4,5 g (35 mmol) 3hidroxi-kinuklidint és 5 ml piridint adunk hozzá. Szobahőmérsékleten 5 órán át végzett keverés után a reakcióelegyet 15 ml vízzel hidrolizáljuk, és még egy fél órán át keverjük. Ezután az elegyet kétszer, 100 ml 1:1 arányú víz/metanol eleggyel mossuk, és a szerves fázist magnézium-szulfáton végzett szárítás után szárazra bepároljuk. A maradékot kovasavgélen 80:25 arányú metilén-diklorid/metanol, majd 80:25:5 arányú metilén-diklorid/metanol/25%-os ammónium-hidroxid
HU 218 783 Β eleggyel kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, szárazra bepároljuk, és kristályosítás céljából acetont adunk hozzájuk. A terméket vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk.
Kitermelés: 4,95 g (44%) hexadecil-(kinuklidinio-3il)-foszfát.
4,95 g (11,5 mmol) hexadecil-(kinuklidinio-3-il)foszfátot 30 ml metanolban oldunk, 13,7 g (69 mmol) kálium-karbonátot, 0,5 ml vizet és élénk keverés közben 3,3 ml (35 mmol) dimetil-szulfát 5 ml metanollal készült oldatát adjuk hozzá. 14 órás, szobahőmérsékleten végzett keverés után a szervetlen sóktól az elegyet leszűrjük, a szűrletet szárazra bepároljuk, és a maradékot metilén-dikloridban oldjuk. Szűrés után az oldatot kovasavgélen metilén-diklorid/metanol/25%-os ammónium-hidroxid oldat 70:30:5 arányú elegyével kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, szárazra bepároljuk, és kristályosítás céljából acetonnal keveqük. A szárítást vákuumban, foszfor-pentoxid felett végezzük.
Kitermelés: 2,7 g (49%).
Elemanalízis:
C Η N számított: 60,99, 10,88, talált: 61,38, 11,04,
61,46, 11,22,
Vékonyréteg-kromatográfia:
(kloroform/metanol/25%-os 70:40:10 arányú elegye).
Rf: 0,44.
2,96%;
3,29%;
3,25%.
ammónium-hidroxid
23. példa
Oktadecil-(l-metil-kinuklidinio-3-il)-foszfát
C26H52NO4P (473,68) x 2 H2O
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg mó- 35 dón 18,3 g (67,5 mmol) oktadekanolból, 7,0 ml (75 mmol) foszfor-oxi-kloridból, 18+20 ml piridinből és 28,3 g (90 mmol) 3-hídroxi-l-metil-kinuklidiniumtozilátból történik.
A tisztítást 96%-os etanolban végzett oldás és Am- 40 berlite MB3 ioncserélő gyantával végzett kezelés útján hajtjuk végre.
Kitermelés: 18,4 g (57%).
Elemanalízis:
c | H | N |
számított: 61,27, | 11,07, | 2,75%; |
talált: 61,27, | 10,91, | 2,45%; |
61,95, | 11,23, | 2,51%. |
Vékonyréteg-kromatográfia: |
(kloroform/metanol/1 mólos nátrium-acetát 25%-os 50 ammónium-hidroxid 70:40:10 arányú eleggyel).
Rf: 0,37.
(1-butanol/jégecet/víz 40:10:10 arányú eleggyel).
Rf: 0,13.
24. példa
Hexadecil-(l-metil-tropanio-4-il)-foszfát
C25H50NO4P (459,654) xH2O
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon
12,1 g (50 mmol) hexadekanolból, 5,1 ml (55 mmol) 60 foszfor-oxi-kloridból, 17+40 ml piridinből és 21,3 g (65 mmol) 4-hidroxi-l-metil-tropanium-tozilátból történik.
A tisztítást 96%-os etanolban végzett oldás, Amberlite MB3 ioncserélő gyantával végzett kezelés és acetonból végzett átkristályosítás útján hajtjuk végre. Kitermelés: 11,3 g (49%).
Elemanalízis:
C Η N számított: 62,86, 10,97, 2,93%;
talált: 62,45, 11,52, 2,82%;
62,58, 11,52, 2,75%.
Vékonyréteg-kromatográfia:
(kloroform/metanol/1 mólos nátrium-acetát 25%-os ammónium-hidroxid 70:40:10 arányú elegyben).
Rf: 0,28.
25. példa
Oktadecil-( 1 -metil-tropanio-4-il)-foszfát
C27H54NO4P (487,708)
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon 13,5 g (50 mmol) oktadekanolból, 5,1 ml (55 mmol) foszfor-oxi-kloridból, 17+20 ml piridinből és 21,3 g (65 mmol) 4-hidroxi-l-metil-tropanium-tozilátból történik.
A tisztítást 96%-os etanolban végzett oldás, és Amberlite MB3 ioncserélő gyantán végzett kezelés útján hajtjuk végre.
Kitermelés : 10,7 g (44%).
Elemanalízis:
C Η N számított: 66,49, talált: 65,72,
6627,
11,16, 2,87%;
11,48, 2,64%;
11,78, 2,65%.
V ékonyréteg-kromatográfia:
(kloroform/metanol/1 mólos nátrium-acetát 25%-os ammónium-hidroxid oldat 70:40:10 arányú elegyével).
Rf: 0,22.
26. példa
R=A9-oktadecinil-csoport
R1=R2=metilcsoport y=0, m=n=2
A9-Oktadecinil-( 1,1 -dimetil-piperidinio-4-il)-foszfát C2JH48NO4P (457,64) xH2O
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon történik, 3,66 ml (40 mmol) foszfor-oxi-kloridból, 11,3 g (42 mmol) A9-oktadecinolból, 13 ml piridinből és 12,7 g (42 mmol) 4-hidroxi-l,l-dimetilpiperidinium-tozilát 20 ml piridinnel készített oldatából.
Kitermelés: 3,20 g (18%).
Elemanalízis:
C Η N számított: 63,13%, 10,60%, 2,94%;
talált: 63,21%, 11,07%, 2,55%;
63,02%, 10,82%, 2,81%.
'H-NMR (500 MHz, CDC13): a szerkezetnek megfelelő.
HU 218 783 Β
Vékonyréteg-kromatográfia:
(SiO2 F60, CHC13/CH3OH/1 mólos nátrium-acetát
25%-os ammónium-hidroxidban 70:40:10 arányú elegy).
Rf: 0,30.
27. példa
R=oktadecilcsoport
Ri=R2=-CH2-CH2-CH2-CH2y=0, m=n=2
Oktadecil-( 1,1 -tetrametilén-piperidinio-4-il)-foszfát C27H54NO4P (487,71) x 3 H2O
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon történik, 3,22 ml (35 mmol) foszfor-oxi-kloridból,
10,1 g (37 mmol) oktadekanolból, 11 ml piridinből és 8,81 g (37 mmol) 4-hidroxi-l,1-tetrametilén-piperidinium-bromid 14 ml piridinnel készített oldatából. Kitermelés: 2,56 g (15%).
Olvadáspont: 250 °C.
Elemanalízis:
C Η N számított: 59,86%, 11,16%, 2,59%;
talált: 59,97%, 11,02%, 2,95%;
60,04%, 10,94%, 2,92%.
H-NMR (500 MHz, CDC13): a szerkezetnek megfelelő.
Vékonyréteg-kromatográfia:
(SiO2 F60, CHC13/CH3OH/1 mólos nátrium-acetát 25%-os ammónium-hidroxidban 70:40:10 arányú elegy).
Rf: 0,45.
28. példa
R=oktadecilcsoport
Ri=R2=-CH2-CH2_CH2-CH2-CH2y=0,m=n=2
Oktadecil-( 1,1 -pentametilén-piperidinio-4-il)-foszfát C28H58NO4P (501,74) x H2O
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon történik, 1,63 ml (18 mmol) foszfor-oxi-kloridból, 5,11 g (19 mmol) oktadekanolból, 5,7 ml piridinből és 4,73 g (19 mmol) 4-hidroxi-l, 1-pentametilén-piperidinium-bromid 7,1 ml piridinnel készített oldatából. Kitermelés: 680 mg (8%o).
Olvadáspont: >250 °C.
Elemanalízis:
C Η N számított: 64,71%, 11,25%, 2,69%;
talált: 64,08%, 11,21%, 2,61%;
64,46%, 11,30%, 2,53%.
H-NMR (500 MHz, CDC13); a szerkezetnek megfelelő.
V ékonyréteg-kromatográfía:
(SiO2 F60, CHC13/CH30OH/1 mólos nátrium-acetát
25%-os ammónium-hidroxidban 70:40:10 arányú elegy).
Rf: 0,53.
29. példa
R=hexadecilcsoport
R·=R2=benzilcsoport y=0, m=n=2
Hexadecil-( 1,1 -dibenzil-piperidinio-4-il)-foszfát C35H56NO4P (585,81) xH2O
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon történik, 4,6 ml (50 mmol) foszfor-oxi-kloridból, 12,9 g (53 mmol) hexadekanolból, 16 ml piridinből és
19,2 g (53 mmol) 4-hidroxi-l, l-dibenzil-piperidiniumbromid 20 ml piridinnel készített oldatából.
Kitermelés: 10,8g(37%>).
Olvadáspont: 160 °C.
Elemanalízis :
C Η N számított: 69,62%, 9,68%, 2,32%;
talált: 69,41%, 9,88%, 2,16%;
68,72%, 9,56%, 2,03%.
H-NMR (500 MHz, CDC13): a szerkezetnek megfelelő.
Vékonyréteg-kromatográfia:
(SiO2, F60, CHCl3/CH3OH/25% ammóniumhidroxid, 70:40:10 arányú elegy).
Rf: 0,63.
30. példa
R=oktadecilcsoport
Rí=R2=benzilcsoport y=0, m=n=2
Oktadecil-( 1,1 -dibenzil-piperidinio-4-il)-foszfát C37H60NO4P (613,87) xH2O
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon történik, 4,6 ml (50 mmol) foszfor-oxi-kloridból, 14,3 g (53 mmol) oktadekanolból, 16 ml piridinből és 19,2 g (53 mmol) 4-hidroxi-l, 1-dibenzilpiperidinium-bromid 20 ml piridinnel készített oldatából.
Kitermelés: 11,1 g (31%).
Elemanalízis:
C Η N számított: 70,33%, 9,89%, 2,22%;
talált: 69,89%, 10,00%, 2,07%;
69,95%, 9,98%, 2,05%.
H-NMR (500 MHz, CDC13): a szerkezetnek megfelelő.
V ékonyréteg-kromatográfía:
(SiO2 F60, CHCl3/CH3OH/25%-os ammóniumhidroxid 70:40:10 arányú elegy).
Rf: 0,60.
31. példa
R=oktadecilcsoport
R1=izopropilcsoport, R2=metilcsoport y=0, m=n=2
Oktadecil-( 1 -metil-1 -izopropil-piperidinio-4-il)-foszfát C27H56NO4P (489,72) xH2O
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon történik, 2,1 ml (22 mmol) foszfor-oxi-kloridból, 6,49 g (24 mmol) oktadekanolból, 7,3 ml piridinből és 5,72 g (24 mmol) 4-hidroxi-l-metil-1-izopropilpiperidinium-bromid 9,0 ml piridinnel készített oldatából.
HU 218 783 Β
Kitermelés: 1,67 g (15%).
Olvadáspont: 221 °C.
Elemanalízis:
C Η N számított: 63,87%, 11,51%, 2,76%;
talált: 63,57%, 11,37%, 2,39%;
64,00%, 11,47%, 2,21%.
H-NMR (500 MHz, CDC13): a szerkezetnek megfelelő.
Vékonyréteg-kromatográfia:
(SiO2 F60, CHC13/CH3OH/1 mólos nátrium-acetát 25%-os ammónium-hidroxidban, 70:40:10 arányú elegy).
Rf: 0,47.
32. példa
R=hexadecilcsoport
R1=allilcsoport, R2=metilcsoport y=0, m=n=2
Hexadecil-( 1 -metil-1 -allil-piperidinio-4-il)-foszfát C25H50NO4P (459,66) χ 0,5 H2O
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon történik, 4,6 ml (50 mmol) foszfor-oxi-kloridból, 12,9 g (53 mmol) hexadekanolból, 16 ml piridinből és 12,1 g (53 mmol) 4-hidroxi-l-metil-1-allil-piperidinium-bromid 20 ml piridinnel készített oldatából.
Kitermelés: 5,13 g (22%).
Olvadáspont: 208 °C.
Elemanalízis:
C Η N számított: 64,07%, 10,97%, 2,99%;
talált: 63,42%, 11,21%, 2,79%;
63,69%, 11,39%, 2,85%.
•H-NMR (500 MHz, CDC13): a szerkezetnek megfelelő. Vékonyréteg-kromatográfia:
(SiO2 F60, CHC13/CH3OH/1 mólos nátrium-acetát 25%-os ammónium-hidroxidban, 70:40:10 arányú elegy).
Rf: 0,47.
33. példa
R=oktadecilcsoport
R1=allilcsoport, R2=metilcsoport y=0, m=n=2
Oktadecil-(l-metil-l-allil-piperidinio-4-il)-foszfát C27H54NO4P (505,72) xH2O
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon történik, 4,6 ml (50 mmol) foszfor-oxi-kloridból, 14,3 g (53 mmol) oktadekanolból, 16 ml piridinből és 12,5 g (53 mmol) 4-hidroxi- l-metil-1-allil-piperidinium-bromid 20 ml piridinnel készített oldatából.
Kitermelés: 7,93 g (32%).
Olvadáspont: 210 °C.
Elemanalízis:
C Η N számított: 64,13%, 11,16%, 2,77%;
talált: 64,54%, 11,60%, 2,59%;
64,68%, 11,48%, 2,56%.
'H-NMR (500 MHz, CDC13): a szerkezetnek megfelelő.
V ékonyréteg-kromatográfia:
(SiO2 F60, CHC13/CH3OH/1 mólos nátrium-acetát
25%-os ammónium-hidroxidban, 70:40:10 arányú elegy).
Rf: 0,43.
34. példa
R=hexadecilcsoport
R1 =2-propinilcsoport, R2=metilcsoport y=0, m=n=2
Hexadecil-[l-metil-l-(2-propinil)-piperidinio-4-il]foszfát
C25H4SNO4P (457,64)
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon történik, 4,6 ml (50 mmol) foszfor-oxi-kloridból, 12,9 g (53 mmol) hexadekanolból, 16 ml piridinből és 12,4 g (53 mmol) 4-hidroxi-l-metil-l-(2-propinil)piperidinium-bromid 20 ml piridinnel készített oldatából.
Kitermelés: 4,85 g (21%).
Olvadáspont: 209 °C.
Elemanalízis:
C Η N számított: 65,61%, 10,57%, 3,06%;
talált: 65,38%, 11,19%, 2,47%;
65,33%, 11,13%, 2,47%.
H-NMR (500 MHz, CDC13): a szerkezetnek megfelelő.
V ékonyréteg-kromatográfia:
(SiO2 F60, CHC13/CH3OH/0,25 mólos p-toluolszulfonsav 25%-os ammónium-hidroxidban, 70:40:10 arányú elegy).
Rf: 0,58.
35. példa
R=oktadecilcsoport
R1 =2-propinilcsoport, R2=metilcsoport y=0, m=n=2
Oktadecil- [ 1 -metil-1 -(2-propinil)-piperidinio-4-il]foszfát
C27H52NO4P (485,69)
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon történik, 4,6 ml (50 mmol) foszfor-oxi-kloridból,
14.3 g (53 mmol) oktadekanolból, 16 ml piridinből és
12.4 g (42 mmol) 4-hidroxi-l-metil-l-(2-propinil)-piperidinium-bromid 20 ml piridinnel készített oldatából. Kitermelés: 4,75 g (21%).
Olvadáspont: 212 °C.
Elemanalízis:
C Η N számított: 66,67%, 10,79%, 2,88%;
talált: 67,01%, 11,19%, 2,11%;
67,05%, 11,54%, 2,06%.
H-NMR (500 MHz, CDC13): a szerkezetnek megfelelő.
V ékonyréteg-kromatográfia:
(SiO2 F60, CHC13/CH3OH/0,25 mólos p-toluolszulfonsav 25%-os ammónium-hidroxidban, 70:40:10 arányú elegy).
Rf: 0,58.
HU 218 783 Β
36. példa
R=hexadecilcsoport
R1 =2-etoxi-etil-csoport, R2=metilcsoport y=0, m=n=2
Hexadecil-[l-metil-l-(2-etoxi-etil)-piperidinio-4-il]-foszfát C26H54NO5P (491,70) χ 2 H2O
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon történik, 3,2 ml (35 mmol) foszfor-oxi-kloridból, 9,00 g (37 mmol) hexadekanolból, 11 ml piridinből és
9,95 g (37 mmol) 4-hidroxi-l-metil-l-(2-etoxi-etil)-piperidinium-bromid 14 ml piridinnel készített oldatából. Kitermelés: 4,00 g (23%).
Olvadáspont: 205 °C.
Elemanalízis:
C Η N számított: 59,18%, 11,08%, 2,65%;
talált: 59,23%, 11,31%, 2,75%;
59,21%, 11,46%, 2,81%.
'H-NMR (500 MHz, CDC13): a szerkezetnek megfelelő.
Vékonyréteg-kromatográfia:
(SiO2 F60, CHCI3/CH3OH/I mólos nátrium-acetát
25%-os ammónium-hidroxidban, 70:40:10 arányú elegy).
Rf: 0,55/0,63.
37. példa
R=oktadecilcsoport
R1 =2-etoxi-etil-csoport, R2=metilcsoport y=0, m=n=2
Oktadecil-[ 1 -metil-1 -(2-etoxi-etil)-piperidinio-4-il]foszfát
C28H58NO5P (519,75) χ 2 H2O
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon történik, 3,2 ml (35 mmol) foszfor-oxi-kloridból, 10,0 g (37 mmol) oktadekanolból, 11 ml piridinből és
9,95 g (37 mmol) 4-hidroxi-l-metil-l-(2-etoxi-etil)-piperidinium-bromid 14 ml piridinnel készített oldatából.
Kitermelés: 4,24 g (23%).
Olvadáspont: 208 °C.
Elemanalízis:
C Η N számított: 60,51%, 11,24%, 2,52%;
talált: 60,66%, 11,42%, 2,60%;
60,55%, 11,25%, 2,47%.
'H-NMR (500 MHz, CDC13): a szerkezetnek megfelelő.
Vékonyréteg-kromatográfia :
(SiO2 F60, CHCI3/CH3OH/I mólos nátrium-acetát
25%-os ammónium-hidroxidban, 70:40:10 arányú elegy).
Rf: 0,58/0,60.
Farmakológiai vizsgálati eredmények
Antitumorhatékonyság
A kapott eredményeket az 1. és 2. jelzésű diagramok, valamint az 1. táblázat szemlélteti.
Vizsgáltuk a találmány szerinti, D-21 266 (1) jelzésű vegyületet, összehasonlítva a D-18 506 (2) jelzésű ismert vegyülettel, amit az EP-A 108 565 számú szabadalmi leírás ismertet. Az említett vegyületek kémiai szerkezetét a rajz szemlélteti.
A vizsgálatok az in vivő toxicitásra és antitumoraktivitásra (antineoplasztikus aktivitásra) terjedtek ki, mindkét vegyület esetében dimetil-benzantracén (DMBA) által nőstény Sprague-Dawley-patkányokon indukált emlőrákoknál.
Az (1) és (2) anyagokat orálisan adtuk be, a napi dózis 14,7, 31,6 és 68,1 mg/testtömegkilogramm volt az (1) és 6,81, 14,7 és 31,6 mg/testtömegkilogramm volt a (2) jelzésű vegyületnél. Kontrollként 0,9%-os NaCloldatot alkalmaztunk. A kísérlet időtartama 29 nap volt.
Ebből a kísérletből a következők adódtak
a) A D-21 266 jelzésű vegyület rendelkezik a legnagyobb antitumorhatékonysággal, mivel már a legkisebb adagolásnál komplett remisszió volt észlelhető. A D-18 506 jelzésű vegyülettel komplett tumorremisszió nem érhető el (lásd 1. és 2. diagram, valamint
1. táblázat).
b) A tumorremisszió a D-21 266 esetében a terápiás időtartamon túl is megmarad. Ezzel ellentétben a D-18 506 esetében a már visszafejlődött tumoroknál növekedés jelentkezik a kezelés abbahagyása után.
c) A D-21 266 jelzésű vegyülettel végzett kezelés alatt nem jelentkeznek új tumorok. Ezzel szemben a D-18 506-tal kezelt csoportoknál új tumorok képződnek a kezelési időtartam alatt.
d) A D-21 266 minden dózisban jobban elviselhető, vagyis kevésbé toxikus, mint az összehasonlító anyag. Ez a tény a kísérleti állatok testtömegének az idő függvényében való fejlődéséből következtethető (kis ábrák a megfelelő ábrák felső bal oldalsó szélén).
A találmány szerinti vegyület az összehasonlításul alkalmazotthoz képest a következőképpen értékelhető: Toxicitás D-21 266 « D-18 506
Antitumorhatékonyság
DMBA-MC-n vizsgálva D-21 266 » D-18 506
2.2. Protozoon elleni hatékonyság
A 2. táblázatban a Perifosine (1NN) (1. példa) biológiai eredményeit szemléltetjük a Pentostam standard készítményéhez képest, Leishmaniasis leküzdésénél. Az eredmények alátámasztják a találmány szerinti vegyületek kiváló hatékonyságát Protozoon és gombabetegségek, különösen Leishmaniasis leküzdésénél.
2.3. Gombabetegségek
A gombabetegségek kezelését illetően utalunk Eibl H.-ra és munkatársaira (DE-A 41 11 105).
2.4. Autoimmunmegbetegedések
Az autoimmunmegbetegedések (sclerosis multiplex) kezelését illetően utalunk Eibl. H.-ra és munkatársaira (DE-A 41 11 105).
2.5. Bőrmegbetegedések
A bőrmegbetegedések kezelését illetően utalunk Reutter W.-re (DE 3829899). Psoriasis leküzdését illetően lásd Eibl H., Engel J„ EP 9011788.9 (0419998 A2).
2.6. Csontvelő-károsodások terápiája
Pronk és szerzőtársai „Increases in leucocyte and platelet counts induced by the alkyl phospholipid hexadecyl-phosphocholine” közleményében [megjelent Eur.
HU 218 783 Β
J. Cancer, Vol. 30A (7), 1019-1022 (1994)] leukocitózis indukálását ismertetik klinikai kezelés alatt Miltefosinnal, egy hatás, amely - citosztatikumterápia alatt gyakran fellépő - leukopénia kezelésére használható.
2.7. Vírusmegbetegedések
Vírusinfekciók, különösen HÍV leküzdésére vonatkozóan lásd Zilch H., Bosies E., Herrmann D munkáját a WO 91/0962-ben.
1. táblázat
A tumor növekedésének jeltényezői a kezelés alatt
Csoport | ni | n29 | adag (mg/kg) | tumor/patkány dl | progresszív súlyosbodás | nincs változás | részleges csökkenés | teljes csökkenés | új tumor/pat- kány |
Kontroll | 14 | 12 | - | 2,42 | 65,5 | 31,0 | 3,5 | 0,0 | 2,8 |
D-18 506 | 11 | 10 | 6,81 | 2,50 | 8,0 | 32,0 | 48,0 | 12,0 | 1,3 |
D-18 506 | 11 | 10 | 14,7 | 2,70 | 3,7 | 22,0 | 22,0 | 51,9 | 0,4 |
D-21 266 | 11 | 11 | 14,7 | 2,36 | 0,0 | 0,0 | 15,3 | 84,7 | 0,0 |
D-21 266 | 11 | 7 | 31,6 | 2,57 | 11,0 | 0,0 | 16,7 | 72,2 | 0,0 |
ni: patkányok száma az 1. napon n29: patkányok száma a 29. napon dózis: napi adag p. o.
súlyosbodás: a tumortérfogat változása >50% nincs változás: -50% < tumortérfogat-változás <50% részleges csökkenés: kis érzékelhető tumor < a tumortérfogat változása <-50% teljes csökkenés: nem érzékelhető tumor új tumorok/patkány: a kezelés alatt kifejlődött tumorok száma.
2. táblázat
In vitro adatok a Perifosine (1. példa) hatásához összehasonlítva a Pentostam standardkészítménnyel, különböző Leishmaniasis-törzseknél
Gátló aktivitás Leishmania m.mexicananál. (IC50-érték)
Vegyidet | 24 óra | 24 óra | 48 óra | 48 óra |
pg/ml | μΜ | pg/ml | μΜ | |
Pentostam | >100 | nd | >100 | nd |
Perifosine | 1,0+0,1 | 2,2+0,2 | 0,9+0,1 | l,9±0,2 |
nd=nem határoztuk meg
Gátló aktivitás Leishmania donovani promastigotesnél (IC50-érték)
Vegyüld | 24 óra | 24 óra | 48 óra | 48 óra |
pg/ml | μΜ | μμ/ml | μΜ | |
Pentostam | nd | nd | nd | nd |
Perifoxine | 1,1+0,4 | 2,3±0,3 | 0,8±0,l | l,7±0,2 |
nd=ncm határoztuk meg
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, a képletbenR jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 10-24 szénatomos alkilcsoport, amely egy kettős vagy egy hármas kötést is tartalmazhat, 60R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy jelentésük egyenként egy egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 3-6 szénatomos alkinilcsoport, vagy R1 és R2 együtt 2-5 szénatomos alkiléncsoport,HU 218 783 Β y értéke 0,1 vagy 2, m és n értéke egymástól függetlenül 1,2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogy m és n összege 3, 4 vagy 5, mimellett az (I) általános képletben az (a) általános képletű részletet egy l-metil-tropanio-4-ilvagy l-metil-kinuklidinio-3-il-csoport is helyettesítheti, azzal jellemezve, hogya) valamely (VII) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése a fenti foszfor-oxi-kloriddal reagáltatunk, valamely megfelelő segédbázis jelenlétében, oldószerrel vagy anélkül, majd egy (VIII) általános képletű vegyülettel- a képletben R1, R2, y, m és n jelentése, illetve értéke a fenti és Y - halogenidiont, mezilát- vagy tozilátcsoportot jelent - reagáltatunk, és ezt követően a kívánt (I) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk, vagyb) valamely (VII) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése a fenti foszfor-oxi-kloriddal reagáltatunk, valamely megfelelő segédbázis jelenlétében, oldószerrel vagy anélkül, majd egy (IX) általános képletű vegyülettel - a képletben R1, y, m és n jelentése, illetve értéke a fenti - reagáltatunk, és ezt követően hidrolizáljuk, és a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R, R1, y, m és n jelentése, illetve értéke a fenti, és R2 jelentése hidrogénatom, egy R2-Y általános képletű alkilezőszerrel - a képletben R2 jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott, és Y jelentése halogenidion, tozil- vagy mezilcsoport- a kívánt (I) általános képletű vegyületté reagáltatjuk, mimellett a (VIII) vagy (IX) általános képletben az (a) általános képletű részletet egy 1-metiltropanio-4-il- vagy l-metil-kinuklidinio-3-il-csoport is helyettesítheti, és kívánt esetben a kapott vegyületet tisztítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 és R2 jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazzuk.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás oktadecil(l,l-dimetil-piperidinio-4-il)-foszfát vagy oktadecil(1,1 -dimetil-hexahidroazepinio-4-il)-foszfát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapott vegyület tisztítására a vegyület szerves oldószeres oldatához kevert ágyas ioncserélő gyantát, vagy egymás után vagy egyidejűleg savas és/vagy bázisos ioncserélő gyantát adunk, a komponenseket keverés közben egymással érintkeztetjük, majd az oldatot a kevert ágyas ioncserélő gyantától vagy a savas és/vagy bázisos ioncserélő gyantától elkülönítjük.
- 5. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy (I) általános képletű vegyületet, a képletben R, R1, R2 jelentése, illetve y, m és n értéke az 1. igénypontban megadott, mimellett az (I) általános képletben az (a) általános képletű részletet egy l-metil-tropanio-4-il- vagy l-metil-kinuklidinio-3-ilcsoport is helyettesítheti, vagy ennek valamilyen gyógyszerészetileg elviselhető sóját mint hatóanyagot, egy vagy több, gyógyszerészetileg szokásos hordozóanyaggal, segédanyaggal, töltőanyaggal és/vagy hígítószerrel összekeverünk, és önmagában ismert módszerek szerint szokásos adagolási formává alakítunk át.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 50-250 mg (I) általános képletű vegyületet használunk a gyógyszerkészítmény előállítására.
- 7. Az 5. vagy 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítmény előállítására hatóanyagként oktadecil-( 1,1 -dimetil-piperidinio-4-il)-foszfátot, oktadecil-( 1,1 -dimetil-perhidroazepinio-4-il)foszfátot, erucil-(l ,l-dimetil-piperidinio-4-il)-foszfátot és/vagy erucil-( 1,1 -dimetil-perhidroazepinio-4-il)-foszfátot alkalmazunk.
- 8. Az 5-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítmény előállításánál hatóanyagként 50-250 mg oktadecil-(l,l-dimetil-piperidinio-4-il)-foszfátot alkalmazunk.
- 9. Eljárás főképpen tumorok, protozoon- és gombabetegségek, különösen Leishmaniasis leküzdésére, autoimmunbetegségek, különösen sclerosis multiplex gyógyítására, bőrmegbetegedések, különösen psoriasis leküzdésére, citosztatikumokkal és egyéb csontvelő-károsító hatóanyagokkal végzett kezelés okozta csontvelőkárosodások gyógyítására, vírusmegbetegedések, többek között az AIDS gyógyítására szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy (I) általános képletű vegyület, a képletben R, R1, R2 jelentése, illetve y, m és n értéke az 1. igénypontban megadott, mimellett az (I) általános képletben az (a) általános képletű részletet egy l-metil-tropanio-4-ilvagy l-metil-kinuklidinio-3-il-csoport is helyettesítheti, vagy ezen vegyületek valamilyen gyógyszerészetileg elviselhető sóját mint hatóanyagot, egy vagy több, gyógyszerészetileg szokásos hordozóanyaggal, segédanyaggal, töltőanyaggal és/vagy hígítószerrel összekeverünk, és önmagában ismert módszerek szerint szokásos adagolási formává alakítunk át.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4222910A DE4222910A1 (de) | 1992-07-11 | 1992-07-11 | Neue Phospholipidderivate |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9301992D0 HU9301992D0 (en) | 1993-09-28 |
HUT64548A HUT64548A (en) | 1994-01-28 |
HU218783B true HU218783B (hu) | 2000-12-28 |
Family
ID=6463031
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9301992A HU218783B (hu) | 1992-07-11 | 1993-07-09 | Eljárás foszfolipidszármazékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0579939B1 (hu) |
JP (1) | JP3311431B2 (hu) |
KR (1) | KR100297180B1 (hu) |
CN (1) | CN1039012C (hu) |
AT (1) | ATE176477T1 (hu) |
AU (1) | AU664101B2 (hu) |
BR (1) | BR9302809A (hu) |
CA (2) | CA2100228C (hu) |
CZ (1) | CZ290863B6 (hu) |
DE (2) | DE4222910A1 (hu) |
DK (1) | DK0579939T3 (hu) |
EE (1) | EE03140B1 (hu) |
ES (1) | ES2129053T3 (hu) |
FI (1) | FI111262B (hu) |
GR (1) | GR3029602T3 (hu) |
HR (1) | HRP931046B1 (hu) |
HU (1) | HU218783B (hu) |
IL (1) | IL106289A (hu) |
LT (1) | LT3113B (hu) |
LV (1) | LV10870B (hu) |
MX (1) | MX9304133A (hu) |
NO (1) | NO306468B1 (hu) |
PL (3) | PL175607B1 (hu) |
RU (1) | RU2108336C1 (hu) |
SG (1) | SG46249A1 (hu) |
SI (1) | SI9300365B (hu) |
SK (1) | SK283827B6 (hu) |
TW (1) | TW304956B (hu) |
UA (1) | UA40567C2 (hu) |
YU (1) | YU49079B (hu) |
ZA (1) | ZA934971B (hu) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2006207321B2 (en) | 2005-01-21 | 2012-09-06 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical compounds |
PL1962862T3 (pl) * | 2005-12-19 | 2014-01-31 | Aeterna Zentaris Gmbh | Pochodne alkilofosfolipidów o ograniczonej cytotoksyczności i ich zastosowania |
EP1800684A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-06-27 | Zentaris GmbH | Novel alkyl phospholipid derivatives and uses thereof |
EP1869981A1 (de) * | 2006-06-21 | 2007-12-26 | Staatliches Weinbauinstitut Freiburg | Alkylphospholipide und Lyso-Phospholipide zur Bekämpfung von Pflanzenpathogenen |
EP2073807A1 (en) | 2006-10-12 | 2009-07-01 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
US8916552B2 (en) | 2006-10-12 | 2014-12-23 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0050327B1 (de) * | 1980-10-21 | 1984-06-20 | Roche Diagnostics GmbH | Neue schwefelhaltige Phospholipide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
JPS5984824A (ja) * | 1982-11-08 | 1984-05-16 | Takeda Chem Ind Ltd | 抗腫瘍剤 |
DE3530767A1 (de) * | 1985-08-28 | 1987-03-12 | Max Planck Gesellschaft | Mittel gegen multiple sklerose |
IE59778B1 (en) * | 1985-12-04 | 1994-04-06 | Max Planck Gesellschaft | Medicament with anti-tumour action containing hexadecylphosphocholine |
EP0257762B1 (en) * | 1986-07-14 | 1990-10-10 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Novel glycerol derivative and anti-hypertensive agent |
ES2058260T3 (es) * | 1987-03-24 | 1994-11-01 | Nippon Chemiphar Co | Un proceso para la preparacion de un derivado del glicerol. |
DE3906952A1 (de) * | 1989-03-04 | 1990-09-06 | Boehringer Mannheim Gmbh | (3-(c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)6(pfeil abwaerts)-c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)8(pfeil abwaerts))alkansulfinyl- und sulfonyl-2-methoxymethyl-propyl)-(2-trimethylammonio-ethyl) phosphate, verfahren zu deren herstellung diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE3942933A1 (de) * | 1989-12-23 | 1991-06-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von alkylphospholipiden als antivirale arzneimittel und neue phospholipid-derivate |
DE4114586A1 (de) * | 1991-05-04 | 1992-11-05 | Boehringer Mannheim Gmbh | Arzneimittel enthaltend azacyclodiphosphonsaeurederivate, neue azacyclodiphosphonsaeurederivate sowie verfahren zu deren herstellung |
-
1992
- 1992-07-11 DE DE4222910A patent/DE4222910A1/de not_active Ceased
-
1993
- 1993-06-01 TW TW082104345A patent/TW304956B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-06-03 SG SG1996001626A patent/SG46249A1/en unknown
- 1993-06-03 DE DE59309355T patent/DE59309355D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-03 EP EP93108904A patent/EP0579939B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-03 ES ES93108904T patent/ES2129053T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-03 DK DK93108904T patent/DK0579939T3/da active
- 1993-06-03 AT AT93108904T patent/ATE176477T1/de active
- 1993-06-04 LT LTIP620A patent/LT3113B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-06-23 CZ CZ19931249A patent/CZ290863B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-06-28 SK SK670-93A patent/SK283827B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-07-06 YU YU47393A patent/YU49079B/sh unknown
- 1993-07-08 PL PL93318680A patent/PL175607B1/pl unknown
- 1993-07-08 PL PL93318679A patent/PL177811B1/pl unknown
- 1993-07-08 NO NO932502A patent/NO306468B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-07-08 JP JP16911493A patent/JP3311431B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-08 PL PL93299624A patent/PL173388B1/pl unknown
- 1993-07-09 CA CA002100228A patent/CA2100228C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-09 BR BR9302809A patent/BR9302809A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-07-09 RU RU93047049A patent/RU2108336C1/ru active
- 1993-07-09 FI FI933165A patent/FI111262B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-07-09 CA CA002511753A patent/CA2511753C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-09 ZA ZA934971A patent/ZA934971B/xx unknown
- 1993-07-09 HR HR931046A patent/HRP931046B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-07-09 HU HU9301992A patent/HU218783B/hu unknown
- 1993-07-09 MX MX9304133A patent/MX9304133A/es active IP Right Grant
- 1993-07-09 SI SI9300365A patent/SI9300365B/sl unknown
- 1993-07-09 AU AU41864/93A patent/AU664101B2/en not_active Expired
- 1993-07-09 IL IL10628993A patent/IL106289A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-07-09 UA UA93002052A patent/UA40567C2/uk unknown
- 1993-07-10 CN CN93108564A patent/CN1039012C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-10 KR KR1019930012980A patent/KR100297180B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-07-12 LV LVP-93-988A patent/LV10870B/lv unknown
-
1994
- 1994-10-25 EE EE9400199A patent/EE03140B1/xx unknown
-
1999
- 1999-03-08 GR GR990400689T patent/GR3029602T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU204061B (en) | Process for producing ascrobic acid-2-phosphate esters | |
HU223752B1 (hu) | A gasztrointesztinális keringést elősegítő gyógyászati készítmény | |
DK167808B1 (da) | Methylen-bisphosphonsyrederivat, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt farmaceutisk sammensaetning indeholdende disse derivater | |
JPH06279470A (ja) | グアニジンアルキル−1,1−ビスホスホン酸誘導体、その製法およびその使用 | |
KR100269544B1 (ko) | 구아니디노알킬-1,1-비스포스폰산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
IL89752A (en) | History of 1-hydroxy-3- (1) -pyrrolidinyl (- propylidene-1,1-bisphosphonic acid, their production and pharmaceutical preparations containing them | |
JPH06504045A (ja) | 新規なメチレンビスホスホン酸誘導体 | |
US20110212923A1 (en) | Phosphate Derivatives of Substituted Benzoxazoles | |
RU2043994C1 (ru) | Глутатионалкиловые эфиры окисленного типа и способ их получения | |
HUT64075A (en) | Process for producing chelate complexes and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
HU218783B (hu) | Eljárás foszfolipidszármazékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
HU206181B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising optically pure r-(+)-niguldipin and its derivatives and suitable for treating tumoros diseases | |
US6172050B1 (en) | Phospholipid derivatives | |
ES2519441T3 (es) | Compuestos para tratar la impotencia | |
FR2549058A1 (fr) | Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
US4585589A (en) | Water-soluble alkanoyloxy and alkoxycarbonyloxy rifampicin derivatives, process for its preparation, intermediates, and its pharmaceutical composition as antibacterials | |
US4897503A (en) | 1,1,2-triaryl-1-alkene derivatives | |
KR0171190B1 (ko) | 신규 아스코르브산 유도체 | |
DE69113338T2 (de) | Pyranobenzoxadiazolderivate. | |
FI80440C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara afidkolanderivat. | |
HU202245B (en) | Process for producing phsophono-oxy-alkyl-derivatives of mitomycin-c, their corresponded sulfur-analogues and pharmaceutical compositions containing them | |
KR890004348B1 (ko) | 1,1,2-트리아릴-1-부텐 유도체 | |
JPH07118262A (ja) | 新規1,2−ジチオール−3−チオン誘導体 | |
WO1994007865A1 (en) | Carboxylic ester compound | |
JPS60246376A (ja) | N置換3,4−ジヒドロピリミジン誘導体、その製造方法および循環系疾患治療剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: ZENTARIS AG, DE |
|
GB9A | Succession in title |
Owner name: ZENTARIS GMBH, DE Free format text: FORMER OWNER(S): ASTA MEDICA AG., DE; ZENTARIS AG, DE |
|
HC9A | Change of name, address |
Owner name: ZENTARIS GMBH, DE Free format text: FORMER OWNER(S): ASTA MEDICA AG., DE; ZENTARIS AG, DE; ZENTARIS GMBH, DE |
|
HC9A | Change of name, address |
Owner name: AETERNA ZENTARIS GMBH, DE Free format text: FORMER OWNER(S): ASTA MEDICA AG., DE; ZENTARIS AG, DE; ZENTARIS GMBH, DE; ZENTARIS GMBH, DE |