HU218783B - Eljárás foszfolipidszármazékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Eljárás foszfolipidszármazékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU218783B
HU218783B HU9301992A HU9301992A HU218783B HU 218783 B HU218783 B HU 218783B HU 9301992 A HU9301992 A HU 9301992A HU 9301992 A HU9301992 A HU 9301992A HU 218783 B HU218783 B HU 218783B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
mmol
phosphate
methyl
Prior art date
Application number
HU9301992A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9301992D0 (en
HUT64548A (en
Inventor
Jürgen Engel
Peter Hilgard
Bernhard Kutscher
Gerhard Nössner
Wolfgang Schumacher
Jurij Stekar
Original Assignee
Asta Medica Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asta Medica Ag. filed Critical Asta Medica Ag.
Publication of HU9301992D0 publication Critical patent/HU9301992D0/hu
Publication of HUT64548A publication Critical patent/HUT64548A/hu
Publication of HU218783B publication Critical patent/HU218783B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
    • C07F9/106—Adducts, complexes, salts of phosphatides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/5532—Seven-(or more) membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

HU 218 783 Β
A találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek, valamint e vegyületeket és sóikat mint hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása képezi.
A 108 565 számú európai szabadalmi leírás A általános képletű vegyületekre és gyógyszerészetileg hasznosítható sóikra vonatkozik, mely képletben R1 jelentése
8-30 szénatomos alifás szénhidrogénlánc, az R2, R3 és R4 szubsztituensek jelentése azonos vagy különböző, és hidrogén vagy kisebb molekulatömegű alkilcsoport vagy az NR2R3R4 csoport jelentése gyűrűs ammóniumcsoport, és n jelentése 0 vagy 1. E vegyületeknek tumorellenes és gombásodásgátló hatásuk van.
Az (I) általános képletben
R jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú,
10-24 szénatomos alkilcsoport, amely egy kettős vagy egy hármas kötést is tartalmazhat,
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy jelentésük egyenként egy egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 3-6 szénatomos alkinilcsoport, vagy
R1 és R2 együtt 2-5 szénatomos alkiléncsoport, y értéke 0,1 vagy 2, m és n értéke egymástól függetlenül 1, 2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogy m és n összege 3, 4 vagy 5, mimellett az (I) általános képletben az (a) általános képletű részletet egy l-metil-tropanio-4-il- vagy 1metil-kinuklidinio-3-il-csoport is helyettesítheti.
A találmány szerinti vegyületeknek meglepően jobb tumorellenes hatásuk van, mint a 108 565 számú európai szabadalmi leírásban leírt nyílt láncú származékoknak.
A találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárását követő tisztítási eljárás is.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy
a) valamely (VII) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése a fenti foszfor-oxi-kloriddal reagáltatunk, valamely megfelelő segédbázis jelenlétében, oldószerrel vagy anélkül, majd egy (VIII) általános képletű vegyülettel, a képletben R1, R2, y, m és n jelentése, illetve értéke a fenti és Y_ halogenidiont, mezilát- vagy tozilátcsoportot jelent - reagáltatunk, és ezt követően a kívánt (I) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk, vagy
b) valamely (VII) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése a fenti foszfor-oxi-kloriddal reagáltatunk, valamely megfelelő segédbázis jelenlétében, oldószerrel vagy anélkül, majd egy (IX) általános képletű vegyülettel - a képletben R1, y, m és n és jelentése, illetve értéke a fenti - reagáltatunk és ezt követően hidrolizáljuk, és a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R, R1, y, m és n jelentése, illetve értéke a fenti, és R2 jelentése hidrogénatom, egy R2-Y általános képletű alkilezőszerrel - a képletben R2 jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott, és Y jelentése halogenidion, tozil- vagy mezilcsoport - a kívánt (I) általános képletű vegyületté reagáltatjuk, mimellett a (VIII) vagy (IX) általános képletben az (a) általános képletű részletet egy 1metil-tropanio-4-il- vagy l-metil-kinuklidinio-3-ilcsoport is helyettesítheti.
Az a) eljárásváltozat első lépésében a foszfor-oxikloridot a hosszú szénláncú alkohollal halogénezett vagy aromás szénhidrogénekben, telített ciklikus éterekben vagy aciklusos éterekben, telített, 5-10 szénatomos szénhidrogénekben, folyékony, aromás, adott esetben halogénatommal (különösen klóratommal) helyettesített aromás szénhidrogénekben vagy az említett oldószerek elegyében vagy oldószer nélkül reagáltatjuk, adott esetben e célra szokásos bázikus anyag jelenlétében.
Halogénezett szénhidrogénként például 1-6 szénatomos szénhidrogének jönnek számításba, melyeknek egy vagy több vagy valamennyi hidrogénatomja klóratommal van helyettesítve. Használható például metilén-klorid, kloroform, etilén-klorid, klór-benzol, diklórbenzol. Ha halogénnel szubsztituált aromás szénhidrogénekről van szó, úgy ezek előnyösen egy vagy két halogénatommal vannak szubsztituálva.
Telített ciklikus éterként például 5-6 tagú éterek használhatók, melyek szénatomokból és egy vagy két oxigénatomból állnak. Ilyenek például a tetrahidrofürán és a dioxán.
Az aciklusos éterek 2-8 szénatomosak és folyékonyak. Például dietil-éter, diizobutil-éter, metil-terc-butil-éter, diizopropil-éter jönnek számításba.
Telített szénhidrogénekként egyenes és elágazó szénláncú, 5-10 szénatomból álló, folyékony szénhidrogének jönnek számításba, például pentán, hexán, heptán, ciklohexán.
Aromás szénhidrogénekként például benzol és olyan alkilcsoporttal szubsztituált benzolok jönnek számításba, melyek alkilszubsztituensei 1-5 szénatomosak.
Mind a foszfor-oxi-klorid és a hosszú láncú alkohol, mind az ezt követő foszforsav-diészterré reagáltatása során bázisos anyagként aminok jönnek számításban, például NRiR2R3 általános képletű alifás aminok, mely képletben Rb R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző, és hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy aromás aminok is, mint piridin, pikolin, kinolin. A foszforsav-diészter reagáltatásánál az ehhez szükséges bázikus anyag az amino-alkohollal, illetve ammónio-alkohol-sóval egyidejűén vagy azt megelőzően is hozzáadható.
Ehhez a reakcióhoz minden esetben oldószer szükséges; vagyis, ha az első reakciólépés adott oldószer hozzáadása nélkül történik, akkor azt most hozzá kell adni a reakcióelegyhez. A foszfor-oxi-klorid hosszú láncú alkoholhoz viszonyított mólaránya például 1,5:1 és 0,8:1 között van.
Az amino-alkoholt, illetve ammónio-alkohol-sót a hosszú láncú alkoholra számítva például fölöslegben (mintegy 1,1-1,5 mólfölöslegben) alkalmazzuk.
Abban az esetben, ha a foszfor-oxi-klorid hosszú láncú alkohollal végzett reakciója valamely bázisos
HU 218 783 Β anyag jelenlétében történik, akkor a bázisos anyag mennyisége 1 mól foszfor-oxi-kloridra számítva például 1 -3 mól. Az ezt követő, foszforsav-diészterré alakításánál felhasznált bázisos anyag mennyisége 1 mólra számítva 1-5 mól.
A foszfor-oxi-klorid hosszú láncú alkohollal végzett reakciójának hőmérséklete -30 °C és +30 °C között, előnyösen -15 °C és +5 °C között, különösen -10 °C és -5 °C között van.
Ennek a reakciónak a reakcióideje például 0,5-5 óra, előnyösen 1-3 óra, különösen 1,5-2 óra. Ha a reakció valamely bázikus anyag jelenlétében megy végbe, úgy gyorsan (körülbelül 30 perc alatt) játszódik le.
Ezután a reakcióelegyhez részletekben vagy egyszerre hozzáadjuk az amino-alkoholt, illetve ammónioalkohol-sót.
Az ammónio-alkohol sóiként az ásványi savakkal (mint például kénsavval, sósavval), továbbá szerves savakkal, mint ecetsavval, para-toluolszulfonsavval és hasonlókkal képezett sók jönnek számításba. Ez a reakciólépés iners oldószerben történik. Oldószerként itt ugyanazok az oldószerek jönnek számításba, amelyeket a foszfor-oxi-klorid hosszú láncú alkoholokkal történő reakciójánál használunk, feltéve hogy ez utóbbit oldószerben hajtjuk végre.
Ezután a bázisos anyagot a nevezett oldószerek egyikében oldjuk vagy oldószer nélkül csepegtetjük a reakcióelegyhez.
A bázisos anyag oldószereként itt előnyösen halogénezett szénhidrogéneket, telített ciklikus étereket, aciklikus étereket, 5-10 szénatomos telített szénhidrogéneket, folyékony aromás szénhidrogéneket vagy az előzőkben említett oldószerek elegyét használjuk.
Itt ugyanazokról az oldószerekről van szó, mint amelyeket a foszfor-oxi-klorid hosszú láncú alkoholokkal végzett reakciója során használunk.
A bázisos anyag hozzáadásának hatására a hőmérséklet nő. Gondoskodni kell arról, hogy a hőmérsékletet 0-40 °C tartományban, előnyösen 10-30 °C, különösen előnyösen 15-20 °C tartományban tartsuk.
A reakcióelegyet ezután 5-30 °C hőmérsékleten, különösen 15-25 °C hőmérsékleten (például 1 órától 40 óráig, előnyösen 3 órától 15 óráig terjedő ideig) keverjük.
A reakcióelegyet víz hozzáadásával hidrolizáljuk, aminek során 10 °C és 30 °C, előnyösen 15 °C és 30 °C, különösen előnyösen 15 °C és 20 °C közötti hőmérsékletet kell betartani.
Az előzőkben említett hidrolízisfolyadékok bázisos anyagokat is tartalmazhatnak. Ilyen bázisos anyagokként az alkálifémek és alkáliföldfémek karbonátjai és hidrogén-karbonátjai jönnek számításba.
A hidrolízis teljessé tétele érdekében a reakcióelegyet ezt követően még 0,5-4, előnyösen 1-3, különösen előnyösen 1,5-2,5 órán át 10-30 °C közötti, előnyösen 15-25 °C közötti, különösen előnyösen 18-22 °C közötti hőmérsékleten keverjük.
A reakcióoldatot ezután víz és alkohol (előnyösen 1-4 szénatomos, adott esetben bázisos anyagot tartalmazó, alifás, telített alkohol) elegyével mossuk.
A víz: alkohol keverési aránya például 5 és 0,5 közötti, előnyösen 1-3 (térfogat/térfogat) arányú lehet.
A mosófolyadék bázisos anyagaiként például alkálifém- és alkáliföldfém-karbonátok és hidrogén-karbonátok, valamint vizes ammónium-hidroxid jön szóba. Különösen előnyös a 3%-os vizes nátrium-karbonát-oldat használata.
Ezután adott esetben a reakcióoldatot ezt követően savas oldattal is mosni lehet.
A reakcióoldat még nem reagált bázisos részeinek eltávolítása céljából előnyös a savas mosás, különösen metilén-klorid oldószer használata mellett.
A mosóoldat víz-alkohol elegyből áll. Előnyösen 1-4 szénatomos, telített, alifás alkoholok vízzel képezett elegyei jönnek számításba, ahol adott esetben még egy savas anyag lehet jelen. A víz:alkohol keverési arány például 5 és 0,5, előnyösen 1 és 3 közötti (térfogat/térfogat) lehet.
A mosófolyadék savas anyagaként például ásványi és szerves savak, például sósav, kénsav, bórsav vagy citromsav jönnek számításba. Különösen előnyös a sósav 10%-os vizes oldatának használata.
Ezt követően a reakcióelegyet még egyszer vízalkohol eleggyel mossuk. Itt előnyösen 1-4 szénatomos alkoholok elegyei jönnek számításba, ahol adott esetben még egy bázikus anyag is jelen lehet.
A víz:alkohol keverési arány például 5 és 0,5 között lehet, előnyösen 1:3.
A mosott fázisokat ezután egyesítjük, a szokásos módon szárítjuk, és azután az oldószert, adott esetben 1 mól tömegrész száraz termékre számítva 150-1000 ml, előnyösen 300-700 ml, különösen előnyösen 450-550 ml alifás alkohol hozzáadása után, előnyösen csökkentett, például 5-100 mbar nyomáson eltávolítjuk. Alkoholként előnyösen 1-5 szénatomos hosszú láncú, alifás alkoholok jönnek számításba. Különösen előnyös alkoholok itt az n-butanol, izopropanol. Ennek az alkoholos kezelésnek a célja a maradék víz tökéletes eltávolítása és a habképződés elkerülése.
A termék további tisztítása úgy történhet például, hogy a nyersterméket etanolban forrón oldjuk, a maradéktól leszűrjük, és egy kevert ágyas ioncserélőn, mint például Amberlite MB3-on etanolos oldatban kezeljük. Kevertágyas ioncserélő helyett valamennyi kereskedelemben beszerezhető savas és bázikus ioncserélő használható egyidejűén vagy egymás után.
Az oldatot ezután ketonokból, mint például acetonból vagy metil-etil-ketonból átkristályosítjuk, egyes esetekben elegendő a fenti oldószerekkel végzett digerálás. Célszerű lehet a termékek oszlopkromatográfiás, illetve flash-kromatográfiás tisztítása kovasavgélen. Futtatószerként például kloroformból, metilén-kloridból, metanolból és 25%-os ammónium-hidroxidból álló elegyek használhatók.
A b) eljárásváltozat abból áll, hogy az a) eljárásváltozatnál amino-alkoholok felhasználása után nyert termékeket alkilezzük. Alkilezőszerként például p-toluolszulfonsav-metil-észter vagy dimetil-szulfát használható.
Oldószerként az előzőkben említett oldószerek jönnek szóba.
HU 218 783 Β
Bázisos anyagként például alkálifém-karbonátokat használunk. A reakciót magasabb hőmérsékleten, például az oldószer forráspontján hajtjuk végre.
1. példa 5 (Megnevezés: IUPAC nómenklatúra szerint) 4-[((oktadecil-oxi)-hidroxi-foszforil)-oxi]-l,l-dimetilpiperidinium-hidroxid belső só rövid megnevezés:
oktadecil-( 1 ,l-dimetil-piperidinio-4-il)-foszfát 10
C25H52NO4P (461,66) x 1/2 H2O a) előállítási változat
10,3 ml (0,11 mól) foszfor-oxi-kloridot 100 ml kloroformban oldunk, és 5-10 °C-ra hűtünk. Körülbelül 30 perc alatt keverés közben 27,0 g (0,10 mól) 100 ml 15 kloroformban és 35 ml piridinben oldott 1-oktadekanolt csepegtetünk hozzá. 30 perc 5-10 °C hőmérsékleten végzett utókeverés után az elegyhez 39,1 g (0,13 mól) 4-hidroxi-l,l-dimetil-piperidinium-tozilátot adunk hozzá egy adagban. 40 ml piridin és 30 ml dimetil-forma- 20 mid hozzáadása után 24 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 15 ml vízzel hidrolizáljuk, 30 percig utókeveijük és a szerves fázist egyenként 200-200 ml (1:1 arányú) víz/metanol eleggyel, (1,1 arányú) nátrium-karbonát/metanol eleggyel, majd (1:1 arányú) 25 víz/metanol eleggyel mossuk. A szerves fázist bepároljuk, a maradékot 300 ml etanolban forrón oldjuk, és lehűlés után szűrjük. A szűrletet 80 g Amberlite MB3 ioncserélő gyantával keverjük, leszűrjük és bepároljuk.
A maradékot 300 ml metil-etil-ketonból kristályosítjuk 30 át, vákuum alatt szűrjük és foszfor-pentoxiddal vákuumban megszárítjuk.
Elemanalízis:
c H N
számított: 65,26, 11,63 2,62%;
talált: 64,38, 11,61, 2,73%;
65,04, 11,80, 2,78%.
Vékony réteg-kromatográfia:
(kloroform/metanol/1 mólos nátrium-acetát 25%-os ammónium-hidroxidban 70:40:10) 40
Rf: 0,17 (izobutanol/jégecet/víz 40:10:10)
Rf: 0,12.
Olvadáspont: 270-271 °C (bomlik).
b) előállítási változat 45
20,1 ml (0,22 mól) foszfor-oxi-kloridot 100 ml metilén-kloridban oldunk, 5-10 °C hőmérsékletre hűtjük, és keverés közben 30 perc alatt hozzáadjuk 54,1 g (0,20 mól) oktadekanol 400 ml metilén-kloriddal és 70,5 ml piridinnel készült oldatát. Egyórás utókeverés 50 után cseppenként 29,9 g (0,26 mól) 80 ml piridinben oldott 4-hidroxi-l-metil-piperidint adunk hozzá. 3 óra 10 °C hőmérsékleten végzett keverés után jéghűtés közben 30 ml vízzel hidrolizáljuk, és még egy órán át keverjük. A szerves fázist egyenként 200 ml (1:1 ará- 55 nyú) víz/metanol, (1:1 arányú) 3%-os sósav/metanol és (1:1 arányú) víz/metanol eleggyel mossuk. A nátrium-szulfáton megszárított szerves fázist addig pároljuk be, míg zavarossá válik, és 1 liter metil-etil-ketont adunk hozzá. A kristályokat 1 liter metil-etil-ketonból 60 átkristályosítjuk, vákuum alatt szűrjük, és foszfor-pentoxidon vákuumban szárítjuk.
Kitermelés: 54,1 g (60%) oktadecil-(l-metil-piperidinio-4-il)-foszfát.
98,1 g (0,22 mól) oktadecil-(l-metil-piperidinio-4il)-foszfátot 500 ml abszolút etanolban szuszpendálunk és forrásig melegítünk. Visszafolyató hűtő használata mellett 8 adagban felváltva, 71,8 g (0,39 mól) p-toluolszulfonsav-metil-észtert és 26,5 g (0,19 mól) káliumkarbonátot adunk hozzá 2 óra alatt. A hozzáadagolás befejezése után még egy órán át visszafolyató hűtő használata mellett forraljuk a reakcióelegyet. Lehűlés után leszűrjük, a szűrletet felére bepároijuk, és az oldathoz 150 g nedves Amberlite MB3 ioncserélő gyantát adunk. 2 óra keverés után az elegyet kovasavgél/aktív szén keveréken leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és aceton alatt kristályosítjuk. A kristálypogácsát metil-etilketonból átkristályosítjuk és vákuumban, foszfor-pentoxid felett megszárítjuk.
Kitermelés: 46,1 g (46%)oktadecil-(l,l-dimetil-piperi-
dinio-4-il)-foszfát.
Elemanalízis:
C H N
számított: 65,26, 11,63, 2,62%;
talált: 65,18, 11,62, 2,68%;
65,07, 11,71, 2,70%.
Olvadáspont: 271-272 °C (bomlik).
2. példa
Hexadecil-piperidinio-4-il-foszfát
CjjH^NO^ (405,558)
7,1 ml (77 mmol) foszfor-oxi-kloridot 50 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk, és az oldat 5-10 °C-ra keverés közben végzett hűtése után cseppenként 17 g (70 mmol) hexadekanol 48 ml trietil-aminnal és 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá. Az adagolás befejezése után 30 percig jégfördőben utókeverjük, és ezt követően szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. 10,1 g (100 mmol) 4-piperidinolt 100 ml tetrahidrofuránban oldunk, 17 ml trietil-amint adunk a reakcióelegyhez keverés közben úgy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 40 °C fölé. Az adagolás befejezése után az elegyet egy órán át visszafolyató hűtő használata mellett forraljuk. A még forró oldatot a trietil-ammónium-kloridtól leszűrjük, és lehűlés után jég—2 mólos sósavoldat elegybe öntjük. A hűtőszekrényben végzett hűtés során kicsapódó terméket metilén-kloridban vesszük fel, magnézium-szulfáton szárítjuk, és kovasavgélen végzett bepárlás után metilén-klorid/metanol/25%-os ammónium-hidroxid (70:30:5) eleggyel kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. Metanolból végzett átkristályosítás után foszfor-pentoxid felett vákuumban megszárítjuk.
Kitermelés: 10,0 g (35%)
Elemanalízis:
C H N
számított: 62,19, 10,94, 3,45%;
talált: 65,15, 11,14, 3,54%;
62,41, 11,19, 3,34%.
HU 218 783 Β
Vékonyréteg-kromatogáfia:
(kloroform/metanol/25%-os ammónium-hidroxid
Kitermelés: 4,4 g (9%). Elemanalízis:
70:20:10) C H N
Rf: 0,42 számított: 65,25, 11,63, 2,62%;
(1-butanol/ecetsav/víz 40:10:10) 5 talált: 64,38, 11,61, 2,73%;
Rf: 0,33. 65,04, 11,80, 2,78%.
3. példa
Hexadecil-( 1,1 -dimetil-piperidinio-4-il)-foszfát C22H52NO4P (461,64) x H2O
5,7 (14 mmol) hexadecil-piperidinio-4-il-foszfátot 100 ml metanolban oldunk, és 11,6 g (84 mmol) kálium-karbonátot keverünk hozzá. Keverés közben 30 perc alatt 4,0 ml (42 mmol) dimetil-szulfátot csepegtetünk hozzá. Az elegyet 4 órán át 40 °C hőmérsékleten keverjük, lehűtés után szűrjük, és bepároljuk. A maradékot acetonnal digeráljuk, és leszívatás után 100 ml 96%-os etanolban oldjuk. 15 g Amberlite MB3 ioncserélő gyantát adunk hozzá, és 3 órán át keverjük. Leszűrés után bepároljuk, és metil-etil-ketonból kétszer átkristályosítjuk. Foszfor-pentoxidon vákuumban szárítjuk.
Kitermelés: 3,70 g (61%).
Elemanalízis:
C Η N számított: 61,17, 11,16, talált: 60,83, 11,14,
60,92, 11,26,
Vékonyréteg-kromatográfia:
(kloroform/metanol/25%-os
3,10%;
2,89%;
3,00%.
ammónium-hidroxid
70:20:10)
Rf: 0,28 (1-butanol/jégecet/víz 40:10:10) Rf: 0,13.
Olvadáspont: 230 °C (bomlik).
4. példa
Erucil-( 1,1 -dimetil-piperidinio-4-il)-foszfát C29H58NO4P (515,765) x H2O
10,3 ml (0,11 mól) foszfor-oxi-kloridot 50 ml kloro- 40 formhoz adunk, és cseppenként hozzáadjuk 32,5 g (0,10 mól) erucil-alkohol 32 ml piridinnel és 100 ml kloroformmal készült oldatát 5-10 °C hőmérsékleten. Félórás utókeverés után egy adag, 39,1 g (0,13 mól) 4hidroxi-l,l-dimetil-piperidinium-tozilátot adunk hoz- 45 zá. 40 ml piridin hozzácsepegtetése után az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 3 órán át keverjük. Ezután 15 ml vízzel hidrolizáljuk, fél órán át keverjük és 100-100 ml (1:1 arányú) víz/metanol, (1:1 arányú) nátrium-karbonát-oldat/metanol, (1:1 arányú) 50 3%-os citromsav/metanol és (1:1 arányú) víz/metanol eleggyel mossuk. A szerves fázis bepárlása után nyert maradékot acetonnal digeráljuk, majd ezután 150 ml 96%-os etanolban oldjuk. Ezt az oldatot 3 órán át 20 g Amberlite MB3 ioncserélő gyantával keverjük, és kova- 55 savgélen átlátszóra szüljük. Bepárlás után kovasavgélen kloroform/metanol/25%-os ammónium-hidroxid 70:40:10 arányú eleggyel kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. 60
Vékonyréteg-kromatográfia:
(kloroform/metanol/1 mólos nátrium-acetát 25%-os ammónium-hidroxid 70:20:10)
Rf: 0,30.
5. példa
Hexadecil-( 1,1 -dimetil-piperidinio-3-il)-foszfát C23H48NO4P (433,616) x H2O
10,3 ml (0,11 mól) foszfor-oxi-kloridot 50 ml kloroformhoz adunk, és 0-10 °C-ra lehűtünk. 24,2 g (0,10 mól) n-hexadekanolt 100 ml kloroformban oldunk, 32 ml piridint adunk hozzá, és 1 órán belül jéghűtés közben a foszfor-oxi-klorid-oldathoz csepegtetjük. Fél óra utókeverés után egy adagban 39,2 g (0,13 mól) 3-hidroxi-l,l-dimetil-piperidinium-tozilátot adunk az elegyhez, és 15 perc alatt szobahőmérsékleten 40 ml piridint csepegtetünk hozzá. 16 órás, szobahőmérsékleten végzett keverés után 15 ml vízzel hidrolizáljuk, fél órán át keverjük és 100-100 ml (1:1 arányú) víz/metanol, (1:1 arányú) 3%-os nátrium-karbonát-oldat/metanol, (1:1 arányú) citromsav/metanol és (1:1 arányú) víz/metanol eleggyel mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton végzett szárítás után bepároljuk. A maradékot 150 ml 96%-os etanolban feloldjuk, leszűrjük, és a szűrletet Amberlite MB3 ioncserélő gyantával keverjük. Az ioncserélő gyanta leszűrése után a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot acetonnal kristályosítjuk, és vákuumban végzett leszívatás után foszfor-pentoxid felett vákuumban megszárítjuk.
Kitermelés: 13,5 g (31%).
Elemanalízis:
C Η N számított: 61,17, 11,16, talált: 60,78, 11,41,
60,85, 11,31,
Vékonyréteg-kromatográfia:
3,10%;
2,87%;
2,86%.
(kloroform/metanol/1 mólos nátrium-acetát 25%-os ammónium-hidroxidban 70:40:10)
Rf: 0,37.
6. példa
Oktadecil-( 1,1 -dimetil-piperidinio-3-il)-foszfát C25H52NO4P (461,670) x 1/2 H2O
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon 10,3 ml (0,11 mól) foszfor-oxi-kloridból, 27,0 g (0,10 mól) oktadekanolból, 32+40 ml piridinből és 39,2 g (0,13 mól) 3-hidroxi-l,l-dimetil-piperidiniumtozilátból történik.
Kitermelés: 18,7 g (40%).
Elemanalízis:
számított: C H N
számított: 63,80, 11,35, 2,98%;
talált: 63,38, 11,72, 2,63%;
63,61, 11,98, 2,61%.
HU 218 783 Β
Vékonyréteg-kromatográfia:
(kloroform/metanol/1 mól nátrium-acetát 25%-os ammónium-hidroxidban 70:40:10)
Rf: 0,35.
7. példa
Hexadecil-( 1,1 -dimetil-piperidinio-2-il)-metilfoszfát
C24H50NO4P (447,643) χ 1/2 H2O
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon 10,3 ml (0,11 mól) foszfor-oxi-kloridból, 24,2 g (0,10 mól) hexadekanolból, 32+40 ml piridinből és 41,0 g (0,13 mól) 2-hidroxi-metil-l,l-dimetil-piperidinium-tozilátból történik.
Kitermelés: 22,9 g (51%).
Elemanalízis:
c H N C H N
számított: 63,13, 11,26, 3,07%; számított: 63,25, 11,43, 2,84%;
talált: 63,69, 11,73, 3,04%; talált: 62,98, 12,21, 2,76%;
63,75, 11,71, 3,04%. 20 63,67, 12,47, 2,80%.
Vékonyréteg-kromatográfia:
(kloroform/metanol/1 mólos nátrium-acetát 25%-i ammónium-hidroxidban 70:40:10).
Rf: 0,47.
8. példa
Oktadecil-(l,l-dimetil-piperidinio-2-il)-metilfoszfát
C26H54NO4P (475,697) χ 1/2 H2O
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon 10,3 ml (0,11 mól) foszfor-oxi-kloridból, 27,0 g (0,10 mól) oktadekanolból, 32+40 ml piridinből és 41,0 g (0,13 mól) 2-hidroxi-metil-l,l-dimetil-piperidinium-tozilátból történik.
Kitermelés: 23,9 g (50%).
Elemanalízis:
C H N Kitermelés: 2,70g (15%).
számított: 64,43, 11,44, 2,89%; Elemanalízis:
talált: 64,50, 11,61, 2,67%; C H N
64,11, 11,49, 2,77%. 40 számított: 60,40, 11,05, 3,20%;
Vékonyréteg-kromatográfia: talált: 60,47, 11,29, 3,63%;
(kloroform/metanol/1 mólos nátrium-acetát 25%-os 60,78, 11,52, 3,68%.
ammónium-hidroxidban 70:40:10). Vékonyréteg-kromatográfia:
Rf: 0,47.
9. példa
Hexadecil-( 1,1 -dimetil-piperidinio-3-il)-metilfoszfát
C25H50NO4P (447,643) χ 1 H2O
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg mó- 50 dón 10,3 ml (0,11 mól) foszfor-oxi-kloridból, 24,2 g (0,10 mól) hexadekanolból, 32+40 ml piridinből és 41,0 g (0,13 mól) 3-hidroxi-metil-l,l-dimetil-piperidinium-tozilátból történik.
Kitermelés: 17,2 g (39%). 55
Elemanalízis:
C H N
számított: 61,91, 11,26, 3,01%;
talált: 62,32, 12,21, 2,86%;
61,79, 11,96, 2,98%. 60
V ékonyréteg-kromatográfia:
(kloroform/metanol/1 mólos nátrium-acetát 25%-os ammónium-hidroxidban 70:40:10).
Rf: 0,29.
10. példa
Oktadecil-( 1,1 -dimetil-piperidinio-3-il)-metilfoszfát
C26H54NO4P (475,697) xH2O
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon 10,3 ml (0,11 mól) foszfor-oxi-kloridból, 27,0 g (0,10 mól) oktadekanolból, 32+40 ml piridinből és 41,0 g (0,13 mól) 3-hidroxi-metil-l,l-dimetil-piperidinium-tozilátból történik.
Kitermelés: 16,7 g (35%)
Elemanalízis:
V ékonyréteg-kromatográfia:
(kloroform/metanol/1 mólos nátrium-acetát 25%-os ammónium-hidroxidban 70:40:10).
Rf: 0,30. 25
11. példa
T etradecil-( 1,1 -dimetil-hexahidro-azepinio-4-il)-foszfát C22H46NO4P (419,54) xH2O
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon 9,6 g (45 mmol) tetradekanolból, 4,6 ml (50 mmol) foszfor-oxi-kloridból, 10+20 ml piridinből és 21,3 g (67,5 mmol) hidroxi-l,l-dimetil-hexahidro-azepiniumtozilátból történik.
A tisztítást „flash”-kromatográfiával kovasavgélen metilén-diklorid/metanol/25%-os ammónium-hidroxidban 70:40:10 végezzük.
(kloroform/metanol/1 mólos nátrium-acetát 25%-os ammónium-hidroxidban 70:40:10).
Rf: 0,30.
(1-butanol/jégecet/víz; 40:10:10)
Rf: 0,08.
12. példa
Hexadecil-( 1,1 -dimetil-hexahidro-azepinio-4-il)-foszfát C24H48NO4P (445,62)
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon 10,8 g (45 mmol) hexadekanolból, 4,6 ml (50 mmol) foszfor-oxi-kloridból, 10+20 ml piridinből és 21,3 g (67,5 mmol) 4-hidroxi-l,l-dimetil-hexahidroazepinium-tozilátból történik.
A tisztítást „flash”-kromatográfíával, kovasavgélen metilén-diklorid/metanol/25%-os ammónium-hidroxiddal 70:30:10 végezzük.
HU 218 783 Β
Kitermelés: 5,0 g (25%). Elemanalízis:
C H számított: 64,69, 10,86, talált: 63,90, 11,54,
64,08, 11,59,
Vékonyréteg-kromatográfia:
(kloroform/metanol/25%-os
80:25:5).
Rf: 0,10.
(1-butanol/jégecet/víz, 40:10 Rf: 0,10.
Olvadáspont: >250 °C (bomlik).
N
3,14%;
3,22%;
3,24%.
ammónium-hidroxid
10)
13. példa 15
Oktadecil-( 1,1 -dimetil-hexahidro-azepinio-4-il)foszfát
C26H54NO4P (475,695) χ 1/2 H2O
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon
12,1 g (45 mmol) oktadekanolból, 4,6 ml (50 mmol) 20 foszfor-oxi-kloridból, 10+20 ml piridinből és 21,3 g (67,5 mmol) 4-hidroxi-l,l-dimetil-hexahidro-azepinium-tozilátból történik.
A tisztítást „flash”-kromatográfiával, kovasavgélen, metilén-diklorid/metanol/25%-os ammónium-hid- 25 roxid 70:30:10 arányú eleggyel végezzük.
Kitermelés: 5,5 g (26%).
Elemanalízis:
c H N
számított: 64,43, 11,44, 2,89%; 30
talált: 64,54, 11,64, 2,82%;
64,66, 11,58, 2,64%.
V ékonyréteg-kromatográfia:
(kloroform/metanol/1 mólos nátrium-acetát 25%-os ammónium-hidroxidban 70:40:10). 35
Rf: 0,22.
Olvadáspont: >250 °C (bomlik).
14. példa cisz-A9-Oktadecenil-( 1,1 -dimetil-hexahidro-azepinio4-il)-foszfát
C26H52NO4P (473,679) x H2O
Az előállítás az 5. példában leírt módon 12,1 g (45 mmol) cisz-A9-oktadekanolból, 4,6 ml (50 mmol) foszfor-oxi-kloridból, 10+20 ml piridinből és 21,3 g (67,5 mmol) 4-hidroxi-l,l-dimetil-hexahidro-azepinium-tozilátból történik.
A tisztítást „flash”-kromatográfiával, kovasavgélen, metilén-diklorid/metanol/25%-os ammónium-hidroxid oldat 70:30:10 arányú elegyével végezzük.
Kitermelés: 4,5 g (21%).
Elemanalízis:
C Η N számított: 63,51, 11,07, talált: 64,05, 11,21,
63,80, 11,06,
V ékonyréteg-kromatográfi a:
2,85%;
3,10%;
3,06%.
(kloroform/metanol/1 mólos nátrium-acetát 25%-os ammónium-hidroxid oldat 70:40:10).
Rf: 0,28.
(1-butanol/jégecet/víz, 40:10:10). Rf: 0,10.
15. példa
Ejkozil-( 1,1 -dimetil-hexahidro-azepinio-4-il)-foszfát C28H58NO4P (503,754) xH2O
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon 13,4 g (45 mmol) ejkozanolból, 4,6 ml (50 mmol) foszfor-oxi-kloridból, 10+20 ml piridinből és 21,3 g (67,5 mmol) 4-hidroxi-l,l-dimetil-hexahidro-azepinium-tozilátból történik.
A tisztítást „flash”-kromatográfiával, kovasavgélen, metilén-diklorid/metanol/25%-os ammónium-hidroxid 70:30:10 arányú eleggyel végezzük.
Kitermelés: 5,7 g (25%).
Elemanalízis:
C Η N számított: 64,46, 11,59, 2,68%;
talált: 63,51, 11,48, 2,95%;
64,00, 11,79, 2,91%.
V ékonyréteg-kromatográfia:
(kloroform/metanol/1 mólos nátrium-acetát 25%-os ammónium-hidroxid oldat 70:40:10 arányú elegye)·
Rf: 0,12.
16. példa
Erucil-( 1,1 -dimetil-hexahidro-azepinio-4-il)-foszfát C30H60NO4P (529,789) xH2O
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon történik 16,2 g (50 mmol) erucil-alkoholból, 5,1 ml (55 mmol) foszfor-oxi-kloridból, 18+30 ml piridinből és 20,5 g (65 mmol) 4-hidroxi-l,l-dimetil-hexahidroazepinium-tozilátból.
A tisztítást „flash”-kromatográfiával, kovasavgélen, metilén-diklorid/metanol/25%-os ammónium-hidroxid 70:30:10 arányú elegyével végezzük.
Kitermelés: 4,1 g (15%).
Elemanalízis:
C H N
számított: 65,78, 11,41, 2,56%;
talált: 65,76, 12,01, 2,97%;
65,82, 11,63, 2,96%.
Vékonyréteg-kromatográfia:
(kloroform/metanol/1 mólos nátrium-acetát 25%-os ammónium-hidroxidban 70:40:10).
Rf: 0, 30.
17. példa
Oktadecil-( 1,1 -dimetil-pirrolidinio-3-il)-foszfát C24H50NO4P (447,643) x 1/2 H2O
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon 3,25 (12 mól) oktadekanolból, 1,21 ml (13 mmol) foszfor-oxi-kloridból, 3,7+4,8 ml piridinből és 4,31 g (15 mmol) hidroxi-l,l-dimetil-pirrolidinium-tozilátból történik.
A nyersterméket úgy tisztítjuk, hogy azt 96%-os etanolban oldjuk fel, és Amberlite MB3 ioncserélő gyantával kezeljük.
Kitermelés: 1,31 g (25%).
HU 218 783 Β
Elemanalízis: C H N
számított: 63,13, 11,26, 3,07%;
talált: 62,99, 11,28, 2,80%;
62,74, 11,27, 2,89%.
Vékonyréteg-kromatográfia:
(kloroform/metanol/1 mólos nátrium-acetát 25%-os ammónium-hidroxidban 70:40:10 arányú elegyben).
Rf: 0,25. 10
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon 9,21 g (38 mmol) hexadekanolból, 3,9 ml (42 mmol) foszfor-oxi-kloridból, 13 + 16 ml piridinből és 15,1 g (50 mmol) 2-hidroxi-metil-l,l-dimetil-pirrolidinium-tozilátból történik.
A tisztítást 96%-os etanolban végzett oldás és Amberlite MB3 ioncserélő gyantán történő kezelés útján hajtjuk végre.
Kitermelés: 8,3 g (51%).
Elemanalízis:
18. példa
Hexadecil-2-(l,l-dimetil-pirrolidinio-2-il)-etilfoszfát
C24H50NO4P (447,643) x H2O
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon 9,21 g (38 mmol) hexadekanolból, 3,91 ml (42 mmol) foszfor-oxi-kloridból, 13 + 16 ml piridinből és 15,8 g (50 mmol) 2-(2-hidroxi-etil)-l,l-dimetil-pirrolidinium-tozilátból történik.
A nyersterméket úgy tisztítjuk, hogy azt 96%-os etanolban végzett oldás és Amberlite MB3 ioncserélő gyantával végzett kezelés útján hajtjuk végre. Kitermelés: 6,0 g (35%).
Elemanalízis:
C Η N számított: 61,91, talált: 61,82,
61,93,
11,26, 3,01%;
11,69, 3,21%;
11,86, 3,28%.
Vékonyréteg-kromatográfia:
(kloroform/metanol/1 mólos nátrium-acetát 25%-os ammónium-hidroxidban 70:40:10 arányú elegyében).
Rf: 0,38.
19. példa
Oktadecil-2-( 1,1 -dimetil-pirrolidinio-2-il)-etil-foszfát C26H54NO4P (475,697) x 1/2 H2O
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon 10,3 g (38 mmol) oktadekanolból, 3,9 ml 40 (42 mmol) foszfor-oxi-kloridból, 13 + 16 ml piridinből és 15,8 g (50 mmol) 2-(2-hidroxi-etil)-l,l-dimetil-pirrolidinium-tozilátból történik.
A tisztítást 96%-os etanolban végzett oldás és Amberlite MB3 ioncserélő gyantával végzett kezelés útján 45 hajtjuk végre.
Kitermelés : 7,8 g (43%).
Elemanalízis:
C H N
számított: 64,43, 11,44, 2,89%; 50
talált: 64,69, 11,77, 2,64%;
64,84, 11,88, 2,69%.
Vékonyréteg-kromatográfia:
(kloroform/metanol/1 mólos nátrium-acetát 25%-os ammónium-hidroxidban 70:40:10 arányú elegye). 55
Rf: 0,35.
20. példa
Hexadecil-( 1,1 -dimetil-pirrolidinío-2-il)-metil-foszfát C23H48NO4P (433,616) x 1/2 H2O 60 számított: 62,41, 11,16, talált: 62,09, 11,48,
62,25, 11,66,
Vékonyréteg-kromatográfia:
(kloroform/metanol/1 mólos
3,16%;
3,01%;
3,09%.
nátrium-acetát 25%-os ammónium-hidroxidban 70:40:10 arányú elegyében).
Rf: 0,33.
21. példa
Oktadecil-( 1,1 -dimetil-pirrolidinio-2-il)-metil-foszfát C25H52NO4P (461,67) x 1/2 H2O
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon 10,3 g (38 mmol) oktadekanolból, 3,9 ml (42 mmol) foszfor-oxi-kloridból, 13+16 ml piridinből és 15,1 g (50 mmol) 2-hidroxi-metil-l,l-dimetil-pirrolidinium-tozilátból történik.
A tisztítást 96%-os etanolban végzett oldás, és Amberlite MB3 ioncserélő gyantával végzett kezelés útján hajtjuk végre.
Kitermelés: 9,0 g (52%).
Elemanalízis:
C Η N számított: 63,80, talált: 63,13,
63,55,
11,35, 2,98%;
11,57, 2,84%;
11,66, 2,82%.
Vékonyréteg-kromatográfia:
(kloroform/metanol/1 mólos nátrium-acetát 25%-os ammónium-hidroxidban 70:40:10 arányú elegyben).
Rf: 0,35.
22. példa
Hexadecil-(l-metil-kinuklidinio-3-il)-foszfát C24H48NO4P (445,64) x 1,5 H2O
2,7 ml (30 mmol) foszfor-oxi-kloridot 25 ml kloroformban oldunk, az oldatot 5-10 °C-ra lehűtjük és 1 órán belül 6,4 g (26 mmol) hexadekanol és 10 ml piridin 50 ml kloroformmal készült oldatát adjuk hozzá. Félórás, szobahőmérsékleten végzett keverés után az elegyhez 10 ml kloroformban oldott 4,5 g (35 mmol) 3hidroxi-kinuklidint és 5 ml piridint adunk hozzá. Szobahőmérsékleten 5 órán át végzett keverés után a reakcióelegyet 15 ml vízzel hidrolizáljuk, és még egy fél órán át keverjük. Ezután az elegyet kétszer, 100 ml 1:1 arányú víz/metanol eleggyel mossuk, és a szerves fázist magnézium-szulfáton végzett szárítás után szárazra bepároljuk. A maradékot kovasavgélen 80:25 arányú metilén-diklorid/metanol, majd 80:25:5 arányú metilén-diklorid/metanol/25%-os ammónium-hidroxid
HU 218 783 Β eleggyel kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, szárazra bepároljuk, és kristályosítás céljából acetont adunk hozzájuk. A terméket vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk.
Kitermelés: 4,95 g (44%) hexadecil-(kinuklidinio-3il)-foszfát.
4,95 g (11,5 mmol) hexadecil-(kinuklidinio-3-il)foszfátot 30 ml metanolban oldunk, 13,7 g (69 mmol) kálium-karbonátot, 0,5 ml vizet és élénk keverés közben 3,3 ml (35 mmol) dimetil-szulfát 5 ml metanollal készült oldatát adjuk hozzá. 14 órás, szobahőmérsékleten végzett keverés után a szervetlen sóktól az elegyet leszűrjük, a szűrletet szárazra bepároljuk, és a maradékot metilén-dikloridban oldjuk. Szűrés után az oldatot kovasavgélen metilén-diklorid/metanol/25%-os ammónium-hidroxid oldat 70:30:5 arányú elegyével kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, szárazra bepároljuk, és kristályosítás céljából acetonnal keveqük. A szárítást vákuumban, foszfor-pentoxid felett végezzük.
Kitermelés: 2,7 g (49%).
Elemanalízis:
C Η N számított: 60,99, 10,88, talált: 61,38, 11,04,
61,46, 11,22,
Vékonyréteg-kromatográfia:
(kloroform/metanol/25%-os 70:40:10 arányú elegye).
Rf: 0,44.
2,96%;
3,29%;
3,25%.
ammónium-hidroxid
23. példa
Oktadecil-(l-metil-kinuklidinio-3-il)-foszfát
C26H52NO4P (473,68) x 2 H2O
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg mó- 35 dón 18,3 g (67,5 mmol) oktadekanolból, 7,0 ml (75 mmol) foszfor-oxi-kloridból, 18+20 ml piridinből és 28,3 g (90 mmol) 3-hídroxi-l-metil-kinuklidiniumtozilátból történik.
A tisztítást 96%-os etanolban végzett oldás és Am- 40 berlite MB3 ioncserélő gyantával végzett kezelés útján hajtjuk végre.
Kitermelés: 18,4 g (57%).
Elemanalízis:
c H N
számított: 61,27, 11,07, 2,75%;
talált: 61,27, 10,91, 2,45%;
61,95, 11,23, 2,51%.
Vékonyréteg-kromatográfia:
(kloroform/metanol/1 mólos nátrium-acetát 25%-os 50 ammónium-hidroxid 70:40:10 arányú eleggyel).
Rf: 0,37.
(1-butanol/jégecet/víz 40:10:10 arányú eleggyel).
Rf: 0,13.
24. példa
Hexadecil-(l-metil-tropanio-4-il)-foszfát
C25H50NO4P (459,654) xH2O
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon
12,1 g (50 mmol) hexadekanolból, 5,1 ml (55 mmol) 60 foszfor-oxi-kloridból, 17+40 ml piridinből és 21,3 g (65 mmol) 4-hidroxi-l-metil-tropanium-tozilátból történik.
A tisztítást 96%-os etanolban végzett oldás, Amberlite MB3 ioncserélő gyantával végzett kezelés és acetonból végzett átkristályosítás útján hajtjuk végre. Kitermelés: 11,3 g (49%).
Elemanalízis:
C Η N számított: 62,86, 10,97, 2,93%;
talált: 62,45, 11,52, 2,82%;
62,58, 11,52, 2,75%.
Vékonyréteg-kromatográfia:
(kloroform/metanol/1 mólos nátrium-acetát 25%-os ammónium-hidroxid 70:40:10 arányú elegyben).
Rf: 0,28.
25. példa
Oktadecil-( 1 -metil-tropanio-4-il)-foszfát
C27H54NO4P (487,708)
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon 13,5 g (50 mmol) oktadekanolból, 5,1 ml (55 mmol) foszfor-oxi-kloridból, 17+20 ml piridinből és 21,3 g (65 mmol) 4-hidroxi-l-metil-tropanium-tozilátból történik.
A tisztítást 96%-os etanolban végzett oldás, és Amberlite MB3 ioncserélő gyantán végzett kezelés útján hajtjuk végre.
Kitermelés : 10,7 g (44%).
Elemanalízis:
C Η N számított: 66,49, talált: 65,72,
6627,
11,16, 2,87%;
11,48, 2,64%;
11,78, 2,65%.
V ékonyréteg-kromatográfia:
(kloroform/metanol/1 mólos nátrium-acetát 25%-os ammónium-hidroxid oldat 70:40:10 arányú elegyével).
Rf: 0,22.
26. példa
R=A9-oktadecinil-csoport
R1=R2=metilcsoport y=0, m=n=2
A9-Oktadecinil-( 1,1 -dimetil-piperidinio-4-il)-foszfát C2JH48NO4P (457,64) xH2O
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon történik, 3,66 ml (40 mmol) foszfor-oxi-kloridból, 11,3 g (42 mmol) A9-oktadecinolból, 13 ml piridinből és 12,7 g (42 mmol) 4-hidroxi-l,l-dimetilpiperidinium-tozilát 20 ml piridinnel készített oldatából.
Kitermelés: 3,20 g (18%).
Elemanalízis:
C Η N számított: 63,13%, 10,60%, 2,94%;
talált: 63,21%, 11,07%, 2,55%;
63,02%, 10,82%, 2,81%.
'H-NMR (500 MHz, CDC13): a szerkezetnek megfelelő.
HU 218 783 Β
Vékonyréteg-kromatográfia:
(SiO2 F60, CHC13/CH3OH/1 mólos nátrium-acetát
25%-os ammónium-hidroxidban 70:40:10 arányú elegy).
Rf: 0,30.
27. példa
R=oktadecilcsoport
Ri=R2=-CH2-CH2-CH2-CH2y=0, m=n=2
Oktadecil-( 1,1 -tetrametilén-piperidinio-4-il)-foszfát C27H54NO4P (487,71) x 3 H2O
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon történik, 3,22 ml (35 mmol) foszfor-oxi-kloridból,
10,1 g (37 mmol) oktadekanolból, 11 ml piridinből és 8,81 g (37 mmol) 4-hidroxi-l,1-tetrametilén-piperidinium-bromid 14 ml piridinnel készített oldatából. Kitermelés: 2,56 g (15%).
Olvadáspont: 250 °C.
Elemanalízis:
C Η N számított: 59,86%, 11,16%, 2,59%;
talált: 59,97%, 11,02%, 2,95%;
60,04%, 10,94%, 2,92%.
H-NMR (500 MHz, CDC13): a szerkezetnek megfelelő.
Vékonyréteg-kromatográfia:
(SiO2 F60, CHC13/CH3OH/1 mólos nátrium-acetát 25%-os ammónium-hidroxidban 70:40:10 arányú elegy).
Rf: 0,45.
28. példa
R=oktadecilcsoport
Ri=R2=-CH2-CH2_CH2-CH2-CH2y=0,m=n=2
Oktadecil-( 1,1 -pentametilén-piperidinio-4-il)-foszfát C28H58NO4P (501,74) x H2O
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon történik, 1,63 ml (18 mmol) foszfor-oxi-kloridból, 5,11 g (19 mmol) oktadekanolból, 5,7 ml piridinből és 4,73 g (19 mmol) 4-hidroxi-l, 1-pentametilén-piperidinium-bromid 7,1 ml piridinnel készített oldatából. Kitermelés: 680 mg (8%o).
Olvadáspont: >250 °C.
Elemanalízis:
C Η N számított: 64,71%, 11,25%, 2,69%;
talált: 64,08%, 11,21%, 2,61%;
64,46%, 11,30%, 2,53%.
H-NMR (500 MHz, CDC13); a szerkezetnek megfelelő.
V ékonyréteg-kromatográfía:
(SiO2 F60, CHC13/CH30OH/1 mólos nátrium-acetát
25%-os ammónium-hidroxidban 70:40:10 arányú elegy).
Rf: 0,53.
29. példa
R=hexadecilcsoport
R·=R2=benzilcsoport y=0, m=n=2
Hexadecil-( 1,1 -dibenzil-piperidinio-4-il)-foszfát C35H56NO4P (585,81) xH2O
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon történik, 4,6 ml (50 mmol) foszfor-oxi-kloridból, 12,9 g (53 mmol) hexadekanolból, 16 ml piridinből és
19,2 g (53 mmol) 4-hidroxi-l, l-dibenzil-piperidiniumbromid 20 ml piridinnel készített oldatából.
Kitermelés: 10,8g(37%>).
Olvadáspont: 160 °C.
Elemanalízis :
C Η N számított: 69,62%, 9,68%, 2,32%;
talált: 69,41%, 9,88%, 2,16%;
68,72%, 9,56%, 2,03%.
H-NMR (500 MHz, CDC13): a szerkezetnek megfelelő.
Vékonyréteg-kromatográfia:
(SiO2, F60, CHCl3/CH3OH/25% ammóniumhidroxid, 70:40:10 arányú elegy).
Rf: 0,63.
30. példa
R=oktadecilcsoport
Rí=R2=benzilcsoport y=0, m=n=2
Oktadecil-( 1,1 -dibenzil-piperidinio-4-il)-foszfát C37H60NO4P (613,87) xH2O
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon történik, 4,6 ml (50 mmol) foszfor-oxi-kloridból, 14,3 g (53 mmol) oktadekanolból, 16 ml piridinből és 19,2 g (53 mmol) 4-hidroxi-l, 1-dibenzilpiperidinium-bromid 20 ml piridinnel készített oldatából.
Kitermelés: 11,1 g (31%).
Elemanalízis:
C Η N számított: 70,33%, 9,89%, 2,22%;
talált: 69,89%, 10,00%, 2,07%;
69,95%, 9,98%, 2,05%.
H-NMR (500 MHz, CDC13): a szerkezetnek megfelelő.
V ékonyréteg-kromatográfía:
(SiO2 F60, CHCl3/CH3OH/25%-os ammóniumhidroxid 70:40:10 arányú elegy).
Rf: 0,60.
31. példa
R=oktadecilcsoport
R1=izopropilcsoport, R2=metilcsoport y=0, m=n=2
Oktadecil-( 1 -metil-1 -izopropil-piperidinio-4-il)-foszfát C27H56NO4P (489,72) xH2O
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon történik, 2,1 ml (22 mmol) foszfor-oxi-kloridból, 6,49 g (24 mmol) oktadekanolból, 7,3 ml piridinből és 5,72 g (24 mmol) 4-hidroxi-l-metil-1-izopropilpiperidinium-bromid 9,0 ml piridinnel készített oldatából.
HU 218 783 Β
Kitermelés: 1,67 g (15%).
Olvadáspont: 221 °C.
Elemanalízis:
C Η N számított: 63,87%, 11,51%, 2,76%;
talált: 63,57%, 11,37%, 2,39%;
64,00%, 11,47%, 2,21%.
H-NMR (500 MHz, CDC13): a szerkezetnek megfelelő.
Vékonyréteg-kromatográfia:
(SiO2 F60, CHC13/CH3OH/1 mólos nátrium-acetát 25%-os ammónium-hidroxidban, 70:40:10 arányú elegy).
Rf: 0,47.
32. példa
R=hexadecilcsoport
R1=allilcsoport, R2=metilcsoport y=0, m=n=2
Hexadecil-( 1 -metil-1 -allil-piperidinio-4-il)-foszfát C25H50NO4P (459,66) χ 0,5 H2O
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon történik, 4,6 ml (50 mmol) foszfor-oxi-kloridból, 12,9 g (53 mmol) hexadekanolból, 16 ml piridinből és 12,1 g (53 mmol) 4-hidroxi-l-metil-1-allil-piperidinium-bromid 20 ml piridinnel készített oldatából.
Kitermelés: 5,13 g (22%).
Olvadáspont: 208 °C.
Elemanalízis:
C Η N számított: 64,07%, 10,97%, 2,99%;
talált: 63,42%, 11,21%, 2,79%;
63,69%, 11,39%, 2,85%.
•H-NMR (500 MHz, CDC13): a szerkezetnek megfelelő. Vékonyréteg-kromatográfia:
(SiO2 F60, CHC13/CH3OH/1 mólos nátrium-acetát 25%-os ammónium-hidroxidban, 70:40:10 arányú elegy).
Rf: 0,47.
33. példa
R=oktadecilcsoport
R1=allilcsoport, R2=metilcsoport y=0, m=n=2
Oktadecil-(l-metil-l-allil-piperidinio-4-il)-foszfát C27H54NO4P (505,72) xH2O
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon történik, 4,6 ml (50 mmol) foszfor-oxi-kloridból, 14,3 g (53 mmol) oktadekanolból, 16 ml piridinből és 12,5 g (53 mmol) 4-hidroxi- l-metil-1-allil-piperidinium-bromid 20 ml piridinnel készített oldatából.
Kitermelés: 7,93 g (32%).
Olvadáspont: 210 °C.
Elemanalízis:
C Η N számított: 64,13%, 11,16%, 2,77%;
talált: 64,54%, 11,60%, 2,59%;
64,68%, 11,48%, 2,56%.
'H-NMR (500 MHz, CDC13): a szerkezetnek megfelelő.
V ékonyréteg-kromatográfia:
(SiO2 F60, CHC13/CH3OH/1 mólos nátrium-acetát
25%-os ammónium-hidroxidban, 70:40:10 arányú elegy).
Rf: 0,43.
34. példa
R=hexadecilcsoport
R1 =2-propinilcsoport, R2=metilcsoport y=0, m=n=2
Hexadecil-[l-metil-l-(2-propinil)-piperidinio-4-il]foszfát
C25H4SNO4P (457,64)
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon történik, 4,6 ml (50 mmol) foszfor-oxi-kloridból, 12,9 g (53 mmol) hexadekanolból, 16 ml piridinből és 12,4 g (53 mmol) 4-hidroxi-l-metil-l-(2-propinil)piperidinium-bromid 20 ml piridinnel készített oldatából.
Kitermelés: 4,85 g (21%).
Olvadáspont: 209 °C.
Elemanalízis:
C Η N számított: 65,61%, 10,57%, 3,06%;
talált: 65,38%, 11,19%, 2,47%;
65,33%, 11,13%, 2,47%.
H-NMR (500 MHz, CDC13): a szerkezetnek megfelelő.
V ékonyréteg-kromatográfia:
(SiO2 F60, CHC13/CH3OH/0,25 mólos p-toluolszulfonsav 25%-os ammónium-hidroxidban, 70:40:10 arányú elegy).
Rf: 0,58.
35. példa
R=oktadecilcsoport
R1 =2-propinilcsoport, R2=metilcsoport y=0, m=n=2
Oktadecil- [ 1 -metil-1 -(2-propinil)-piperidinio-4-il]foszfát
C27H52NO4P (485,69)
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon történik, 4,6 ml (50 mmol) foszfor-oxi-kloridból,
14.3 g (53 mmol) oktadekanolból, 16 ml piridinből és
12.4 g (42 mmol) 4-hidroxi-l-metil-l-(2-propinil)-piperidinium-bromid 20 ml piridinnel készített oldatából. Kitermelés: 4,75 g (21%).
Olvadáspont: 212 °C.
Elemanalízis:
C Η N számított: 66,67%, 10,79%, 2,88%;
talált: 67,01%, 11,19%, 2,11%;
67,05%, 11,54%, 2,06%.
H-NMR (500 MHz, CDC13): a szerkezetnek megfelelő.
V ékonyréteg-kromatográfia:
(SiO2 F60, CHC13/CH3OH/0,25 mólos p-toluolszulfonsav 25%-os ammónium-hidroxidban, 70:40:10 arányú elegy).
Rf: 0,58.
HU 218 783 Β
36. példa
R=hexadecilcsoport
R1 =2-etoxi-etil-csoport, R2=metilcsoport y=0, m=n=2
Hexadecil-[l-metil-l-(2-etoxi-etil)-piperidinio-4-il]-foszfát C26H54NO5P (491,70) χ 2 H2O
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon történik, 3,2 ml (35 mmol) foszfor-oxi-kloridból, 9,00 g (37 mmol) hexadekanolból, 11 ml piridinből és
9,95 g (37 mmol) 4-hidroxi-l-metil-l-(2-etoxi-etil)-piperidinium-bromid 14 ml piridinnel készített oldatából. Kitermelés: 4,00 g (23%).
Olvadáspont: 205 °C.
Elemanalízis:
C Η N számított: 59,18%, 11,08%, 2,65%;
talált: 59,23%, 11,31%, 2,75%;
59,21%, 11,46%, 2,81%.
'H-NMR (500 MHz, CDC13): a szerkezetnek megfelelő.
Vékonyréteg-kromatográfia:
(SiO2 F60, CHCI3/CH3OH/I mólos nátrium-acetát
25%-os ammónium-hidroxidban, 70:40:10 arányú elegy).
Rf: 0,55/0,63.
37. példa
R=oktadecilcsoport
R1 =2-etoxi-etil-csoport, R2=metilcsoport y=0, m=n=2
Oktadecil-[ 1 -metil-1 -(2-etoxi-etil)-piperidinio-4-il]foszfát
C28H58NO5P (519,75) χ 2 H2O
Az előállítás az 5. példában leírtakkal analóg módon történik, 3,2 ml (35 mmol) foszfor-oxi-kloridból, 10,0 g (37 mmol) oktadekanolból, 11 ml piridinből és
9,95 g (37 mmol) 4-hidroxi-l-metil-l-(2-etoxi-etil)-piperidinium-bromid 14 ml piridinnel készített oldatából.
Kitermelés: 4,24 g (23%).
Olvadáspont: 208 °C.
Elemanalízis:
C Η N számított: 60,51%, 11,24%, 2,52%;
talált: 60,66%, 11,42%, 2,60%;
60,55%, 11,25%, 2,47%.
'H-NMR (500 MHz, CDC13): a szerkezetnek megfelelő.
Vékonyréteg-kromatográfia :
(SiO2 F60, CHCI3/CH3OH/I mólos nátrium-acetát
25%-os ammónium-hidroxidban, 70:40:10 arányú elegy).
Rf: 0,58/0,60.
Farmakológiai vizsgálati eredmények
Antitumorhatékonyság
A kapott eredményeket az 1. és 2. jelzésű diagramok, valamint az 1. táblázat szemlélteti.
Vizsgáltuk a találmány szerinti, D-21 266 (1) jelzésű vegyületet, összehasonlítva a D-18 506 (2) jelzésű ismert vegyülettel, amit az EP-A 108 565 számú szabadalmi leírás ismertet. Az említett vegyületek kémiai szerkezetét a rajz szemlélteti.
A vizsgálatok az in vivő toxicitásra és antitumoraktivitásra (antineoplasztikus aktivitásra) terjedtek ki, mindkét vegyület esetében dimetil-benzantracén (DMBA) által nőstény Sprague-Dawley-patkányokon indukált emlőrákoknál.
Az (1) és (2) anyagokat orálisan adtuk be, a napi dózis 14,7, 31,6 és 68,1 mg/testtömegkilogramm volt az (1) és 6,81, 14,7 és 31,6 mg/testtömegkilogramm volt a (2) jelzésű vegyületnél. Kontrollként 0,9%-os NaCloldatot alkalmaztunk. A kísérlet időtartama 29 nap volt.
Ebből a kísérletből a következők adódtak
a) A D-21 266 jelzésű vegyület rendelkezik a legnagyobb antitumorhatékonysággal, mivel már a legkisebb adagolásnál komplett remisszió volt észlelhető. A D-18 506 jelzésű vegyülettel komplett tumorremisszió nem érhető el (lásd 1. és 2. diagram, valamint
1. táblázat).
b) A tumorremisszió a D-21 266 esetében a terápiás időtartamon túl is megmarad. Ezzel ellentétben a D-18 506 esetében a már visszafejlődött tumoroknál növekedés jelentkezik a kezelés abbahagyása után.
c) A D-21 266 jelzésű vegyülettel végzett kezelés alatt nem jelentkeznek új tumorok. Ezzel szemben a D-18 506-tal kezelt csoportoknál új tumorok képződnek a kezelési időtartam alatt.
d) A D-21 266 minden dózisban jobban elviselhető, vagyis kevésbé toxikus, mint az összehasonlító anyag. Ez a tény a kísérleti állatok testtömegének az idő függvényében való fejlődéséből következtethető (kis ábrák a megfelelő ábrák felső bal oldalsó szélén).
A találmány szerinti vegyület az összehasonlításul alkalmazotthoz képest a következőképpen értékelhető: Toxicitás D-21 266 « D-18 506
Antitumorhatékonyság
DMBA-MC-n vizsgálva D-21 266 » D-18 506
2.2. Protozoon elleni hatékonyság
A 2. táblázatban a Perifosine (1NN) (1. példa) biológiai eredményeit szemléltetjük a Pentostam standard készítményéhez képest, Leishmaniasis leküzdésénél. Az eredmények alátámasztják a találmány szerinti vegyületek kiváló hatékonyságát Protozoon és gombabetegségek, különösen Leishmaniasis leküzdésénél.
2.3. Gombabetegségek
A gombabetegségek kezelését illetően utalunk Eibl H.-ra és munkatársaira (DE-A 41 11 105).
2.4. Autoimmunmegbetegedések
Az autoimmunmegbetegedések (sclerosis multiplex) kezelését illetően utalunk Eibl. H.-ra és munkatársaira (DE-A 41 11 105).
2.5. Bőrmegbetegedések
A bőrmegbetegedések kezelését illetően utalunk Reutter W.-re (DE 3829899). Psoriasis leküzdését illetően lásd Eibl H., Engel J„ EP 9011788.9 (0419998 A2).
2.6. Csontvelő-károsodások terápiája
Pronk és szerzőtársai „Increases in leucocyte and platelet counts induced by the alkyl phospholipid hexadecyl-phosphocholine” közleményében [megjelent Eur.
HU 218 783 Β
J. Cancer, Vol. 30A (7), 1019-1022 (1994)] leukocitózis indukálását ismertetik klinikai kezelés alatt Miltefosinnal, egy hatás, amely - citosztatikumterápia alatt gyakran fellépő - leukopénia kezelésére használható.
2.7. Vírusmegbetegedések
Vírusinfekciók, különösen HÍV leküzdésére vonatkozóan lásd Zilch H., Bosies E., Herrmann D munkáját a WO 91/0962-ben.
1. táblázat
A tumor növekedésének jeltényezői a kezelés alatt
Csoport ni n29 adag (mg/kg) tumor/patkány dl progresszív súlyosbodás nincs változás részleges csökkenés teljes csökkenés új tumor/pat- kány
Kontroll 14 12 - 2,42 65,5 31,0 3,5 0,0 2,8
D-18 506 11 10 6,81 2,50 8,0 32,0 48,0 12,0 1,3
D-18 506 11 10 14,7 2,70 3,7 22,0 22,0 51,9 0,4
D-21 266 11 11 14,7 2,36 0,0 0,0 15,3 84,7 0,0
D-21 266 11 7 31,6 2,57 11,0 0,0 16,7 72,2 0,0
ni: patkányok száma az 1. napon n29: patkányok száma a 29. napon dózis: napi adag p. o.
súlyosbodás: a tumortérfogat változása >50% nincs változás: -50% < tumortérfogat-változás <50% részleges csökkenés: kis érzékelhető tumor < a tumortérfogat változása <-50% teljes csökkenés: nem érzékelhető tumor új tumorok/patkány: a kezelés alatt kifejlődött tumorok száma.
2. táblázat
In vitro adatok a Perifosine (1. példa) hatásához összehasonlítva a Pentostam standardkészítménnyel, különböző Leishmaniasis-törzseknél
Gátló aktivitás Leishmania m.mexicananál. (IC50-érték)
Vegyidet 24 óra 24 óra 48 óra 48 óra
pg/ml μΜ pg/ml μΜ
Pentostam >100 nd >100 nd
Perifosine 1,0+0,1 2,2+0,2 0,9+0,1 l,9±0,2
nd=nem határoztuk meg
Gátló aktivitás Leishmania donovani promastigotesnél (IC50-érték)
Vegyüld 24 óra 24 óra 48 óra 48 óra
pg/ml μΜ μμ/ml μΜ
Pentostam nd nd nd nd
Perifoxine 1,1+0,4 2,3±0,3 0,8±0,l l,7±0,2
nd=ncm határoztuk meg

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, a képletben
    R jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 10-24 szénatomos alkilcsoport, amely egy kettős vagy egy hármas kötést is tartalmazhat, 60
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy jelentésük egyenként egy egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 3-6 szénatomos alkinilcsoport, vagy R1 és R2 együtt 2-5 szénatomos alkiléncsoport,
    HU 218 783 Β y értéke 0,1 vagy 2, m és n értéke egymástól függetlenül 1,2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogy m és n összege 3, 4 vagy 5, mimellett az (I) általános képletben az (a) általános képletű részletet egy l-metil-tropanio-4-ilvagy l-metil-kinuklidinio-3-il-csoport is helyettesítheti, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (VII) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése a fenti foszfor-oxi-kloriddal reagáltatunk, valamely megfelelő segédbázis jelenlétében, oldószerrel vagy anélkül, majd egy (VIII) általános képletű vegyülettel
    - a képletben R1, R2, y, m és n jelentése, illetve értéke a fenti és Y - halogenidiont, mezilát- vagy tozilátcsoportot jelent - reagáltatunk, és ezt követően a kívánt (I) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk, vagy
    b) valamely (VII) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése a fenti foszfor-oxi-kloriddal reagáltatunk, valamely megfelelő segédbázis jelenlétében, oldószerrel vagy anélkül, majd egy (IX) általános képletű vegyülettel - a képletben R1, y, m és n jelentése, illetve értéke a fenti - reagáltatunk, és ezt követően hidrolizáljuk, és a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R, R1, y, m és n jelentése, illetve értéke a fenti, és R2 jelentése hidrogénatom, egy R2-Y általános képletű alkilezőszerrel - a képletben R2 jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott, és Y jelentése halogenidion, tozil- vagy mezilcsoport
    - a kívánt (I) általános képletű vegyületté reagáltatjuk, mimellett a (VIII) vagy (IX) általános képletben az (a) általános képletű részletet egy 1-metiltropanio-4-il- vagy l-metil-kinuklidinio-3-il-csoport is helyettesítheti, és kívánt esetben a kapott vegyületet tisztítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 és R2 jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazzuk.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás oktadecil(l,l-dimetil-piperidinio-4-il)-foszfát vagy oktadecil(1,1 -dimetil-hexahidroazepinio-4-il)-foszfát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapott vegyület tisztítására a vegyület szerves oldószeres oldatához kevert ágyas ioncserélő gyantát, vagy egymás után vagy egyidejűleg savas és/vagy bázisos ioncserélő gyantát adunk, a komponenseket keverés közben egymással érintkeztetjük, majd az oldatot a kevert ágyas ioncserélő gyantától vagy a savas és/vagy bázisos ioncserélő gyantától elkülönítjük.
  5. 5. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy (I) általános képletű vegyületet, a képletben R, R1, R2 jelentése, illetve y, m és n értéke az 1. igénypontban megadott, mimellett az (I) általános képletben az (a) általános képletű részletet egy l-metil-tropanio-4-il- vagy l-metil-kinuklidinio-3-ilcsoport is helyettesítheti, vagy ennek valamilyen gyógyszerészetileg elviselhető sóját mint hatóanyagot, egy vagy több, gyógyszerészetileg szokásos hordozóanyaggal, segédanyaggal, töltőanyaggal és/vagy hígítószerrel összekeverünk, és önmagában ismert módszerek szerint szokásos adagolási formává alakítunk át.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 50-250 mg (I) általános képletű vegyületet használunk a gyógyszerkészítmény előállítására.
  7. 7. Az 5. vagy 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítmény előállítására hatóanyagként oktadecil-( 1,1 -dimetil-piperidinio-4-il)-foszfátot, oktadecil-( 1,1 -dimetil-perhidroazepinio-4-il)foszfátot, erucil-(l ,l-dimetil-piperidinio-4-il)-foszfátot és/vagy erucil-( 1,1 -dimetil-perhidroazepinio-4-il)-foszfátot alkalmazunk.
  8. 8. Az 5-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítmény előállításánál hatóanyagként 50-250 mg oktadecil-(l,l-dimetil-piperidinio-4-il)-foszfátot alkalmazunk.
  9. 9. Eljárás főképpen tumorok, protozoon- és gombabetegségek, különösen Leishmaniasis leküzdésére, autoimmunbetegségek, különösen sclerosis multiplex gyógyítására, bőrmegbetegedések, különösen psoriasis leküzdésére, citosztatikumokkal és egyéb csontvelő-károsító hatóanyagokkal végzett kezelés okozta csontvelőkárosodások gyógyítására, vírusmegbetegedések, többek között az AIDS gyógyítására szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy (I) általános képletű vegyület, a képletben R, R1, R2 jelentése, illetve y, m és n értéke az 1. igénypontban megadott, mimellett az (I) általános képletben az (a) általános képletű részletet egy l-metil-tropanio-4-ilvagy l-metil-kinuklidinio-3-il-csoport is helyettesítheti, vagy ezen vegyületek valamilyen gyógyszerészetileg elviselhető sóját mint hatóanyagot, egy vagy több, gyógyszerészetileg szokásos hordozóanyaggal, segédanyaggal, töltőanyaggal és/vagy hígítószerrel összekeverünk, és önmagában ismert módszerek szerint szokásos adagolási formává alakítunk át.
HU9301992A 1992-07-11 1993-07-09 Eljárás foszfolipidszármazékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására HU218783B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4222910A DE4222910A1 (de) 1992-07-11 1992-07-11 Neue Phospholipidderivate

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9301992D0 HU9301992D0 (en) 1993-09-28
HUT64548A HUT64548A (en) 1994-01-28
HU218783B true HU218783B (hu) 2000-12-28

Family

ID=6463031

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9301992A HU218783B (hu) 1992-07-11 1993-07-09 Eljárás foszfolipidszármazékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP0579939B1 (hu)
JP (1) JP3311431B2 (hu)
KR (1) KR100297180B1 (hu)
CN (1) CN1039012C (hu)
AT (1) ATE176477T1 (hu)
AU (1) AU664101B2 (hu)
BR (1) BR9302809A (hu)
CA (2) CA2100228C (hu)
CZ (1) CZ290863B6 (hu)
DE (2) DE4222910A1 (hu)
DK (1) DK0579939T3 (hu)
EE (1) EE03140B1 (hu)
ES (1) ES2129053T3 (hu)
FI (1) FI111262B (hu)
GR (1) GR3029602T3 (hu)
HR (1) HRP931046B1 (hu)
HU (1) HU218783B (hu)
IL (1) IL106289A (hu)
LT (1) LT3113B (hu)
LV (1) LV10870B (hu)
MX (1) MX9304133A (hu)
NO (1) NO306468B1 (hu)
PL (3) PL175607B1 (hu)
RU (1) RU2108336C1 (hu)
SG (1) SG46249A1 (hu)
SI (1) SI9300365B (hu)
SK (1) SK283827B6 (hu)
TW (1) TW304956B (hu)
UA (1) UA40567C2 (hu)
YU (1) YU49079B (hu)
ZA (1) ZA934971B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0606480A (pt) 2005-01-21 2008-03-11 Astex Therapeutics Ltd compostos farmacêuticos
EP1800684A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-27 Zentaris GmbH Novel alkyl phospholipid derivatives and uses thereof
AR058397A1 (es) 2005-12-19 2008-01-30 Zentaris Gmbh Derivados de alquilfosfolipidos con citotoxicidad reducida y usos de los mismos
EP1869981A1 (de) * 2006-06-21 2007-12-26 Staatliches Weinbauinstitut Freiburg Alkylphospholipide und Lyso-Phospholipide zur Bekämpfung von Pflanzenpathogenen
WO2008044045A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008044041A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4444766A (en) * 1980-10-21 1984-04-24 Boehringer Mannheim Gmbh Sulfur-containing phospholipid compounds and therapeutic compositions
JPS5984824A (ja) * 1982-11-08 1984-05-16 Takeda Chem Ind Ltd 抗腫瘍剤
DE3530767A1 (de) * 1985-08-28 1987-03-12 Max Planck Gesellschaft Mittel gegen multiple sklerose
IE59777B1 (en) * 1985-12-04 1994-04-06 Max Planck Gesellschaft Medicaments
ES2036210T3 (es) * 1986-07-14 1993-05-16 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Un procedimiento para la preparacion de un derivado de glicerol.
EP0284395B1 (en) * 1987-03-24 1993-06-23 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Novel glycerol derivative and anti-hypertensive agent
DE3906952A1 (de) * 1989-03-04 1990-09-06 Boehringer Mannheim Gmbh (3-(c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)6(pfeil abwaerts)-c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)8(pfeil abwaerts))alkansulfinyl- und sulfonyl-2-methoxymethyl-propyl)-(2-trimethylammonio-ethyl) phosphate, verfahren zu deren herstellung diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3942933A1 (de) * 1989-12-23 1991-06-27 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von alkylphospholipiden als antivirale arzneimittel und neue phospholipid-derivate
DE4114586A1 (de) * 1991-05-04 1992-11-05 Boehringer Mannheim Gmbh Arzneimittel enthaltend azacyclodiphosphonsaeurederivate, neue azacyclodiphosphonsaeurederivate sowie verfahren zu deren herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
LTIP620A (en) 1994-07-15
HRP931046A2 (en) 1997-04-30
CN1084175A (zh) 1994-03-23
IL106289A0 (en) 1994-04-12
ATE176477T1 (de) 1999-02-15
HU9301992D0 (en) 1993-09-28
DE4222910A1 (de) 1994-01-13
RU2108336C1 (ru) 1998-04-10
HRP931046B1 (en) 2000-06-30
DE59309355D1 (de) 1999-03-18
JPH0733791A (ja) 1995-02-03
SK283827B6 (sk) 2004-02-03
KR100297180B1 (ko) 2001-11-30
TW304956B (hu) 1997-05-11
PL299624A1 (en) 1994-02-21
PL173388B1 (pl) 1998-02-27
FI933165A0 (fi) 1993-07-09
GR3029602T3 (en) 1999-06-30
ZA934971B (en) 1994-02-01
IL106289A (en) 2000-06-01
DK0579939T3 (da) 1999-09-20
UA40567C2 (uk) 2001-08-15
CZ124993A3 (en) 1995-03-15
FI933165A (fi) 1994-01-12
SG46249A1 (en) 1998-02-20
LT3113B (en) 1994-12-27
EP0579939B1 (de) 1999-02-03
MX9304133A (es) 1994-04-29
CA2511753A1 (en) 1994-01-12
EE03140B1 (et) 1998-12-15
NO932502L (no) 1994-01-12
NO306468B1 (no) 1999-11-08
AU4186493A (en) 1994-01-13
HUT64548A (en) 1994-01-28
KR940002265A (ko) 1994-02-17
BR9302809A (pt) 1994-03-15
PL175607B1 (pl) 1999-01-29
ES2129053T3 (es) 1999-06-01
CA2100228C (en) 2006-01-24
CZ290863B6 (cs) 2002-11-13
SI9300365B (sl) 2002-02-28
LV10870A (lv) 1995-10-20
SI9300365A (en) 1994-03-31
CA2100228A1 (en) 1994-01-12
LV10870B (en) 1996-06-20
EP0579939A1 (de) 1994-01-26
SK67093A3 (en) 1995-03-08
FI111262B (fi) 2003-06-30
PL177811B1 (pl) 2000-01-31
NO932502D0 (no) 1993-07-08
AU664101B2 (en) 1995-11-02
JP3311431B2 (ja) 2002-08-05
CA2511753C (en) 2007-09-25
YU47393A (sh) 1997-08-22
YU49079B (sh) 2003-08-29
CN1039012C (zh) 1998-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU204061B (en) Process for producing ascrobic acid-2-phosphate esters
HU223752B1 (hu) A gasztrointesztinális keringést elősegítő gyógyászati készítmény
DK167808B1 (da) Methylen-bisphosphonsyrederivat, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt farmaceutisk sammensaetning indeholdende disse derivater
KR100269544B1 (ko) 구아니디노알킬-1,1-비스포스폰산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
IL89752A (en) History of 1-hydroxy-3- (1) -pyrrolidinyl (- propylidene-1,1-bisphosphonic acid, their production and pharmaceutical preparations containing them
JPH06504045A (ja) 新規なメチレンビスホスホン酸誘導体
US20110212923A1 (en) Phosphate Derivatives of Substituted Benzoxazoles
RU2043994C1 (ru) Глутатионалкиловые эфиры окисленного типа и способ их получения
HUT64075A (en) Process for producing chelate complexes and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
HU218783B (hu) Eljárás foszfolipidszármazékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU206181B (en) Process for producing pharmaceutical compositions comprising optically pure r-(+)-niguldipin and its derivatives and suitable for treating tumoros diseases
US6172050B1 (en) Phospholipid derivatives
ES2519441T3 (es) Compuestos para tratar la impotencia
FR2549058A1 (fr) Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
US4585589A (en) Water-soluble alkanoyloxy and alkoxycarbonyloxy rifampicin derivatives, process for its preparation, intermediates, and its pharmaceutical composition as antibacterials
US4897503A (en) 1,1,2-triaryl-1-alkene derivatives
KR0171190B1 (ko) 신규 아스코르브산 유도체
FI80440B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara afidkolanderivat.
HU202245B (en) Process for producing phsophono-oxy-alkyl-derivatives of mitomycin-c, their corresponded sulfur-analogues and pharmaceutical compositions containing them
KR890004348B1 (ko) 1,1,2-트리아릴-1-부텐 유도체
JPH07118262A (ja) 新規１，２−ジチオール−３−チオン誘導体
WO1994007865A1 (en) Carboxylic ester compound
RU95120590A (ru) Новые производные эритромицина, метод их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные соединения синтеза
JPH09227529A (ja) ニトロイミダゾール誘導体
JPH04356496A (ja) ホスホン酸誘導体およびその医薬

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: ZENTARIS AG, DE

GB9A Succession in title

Owner name: ZENTARIS GMBH, DE

Free format text: FORMER OWNER(S): ASTA MEDICA AG., DE; ZENTARIS AG, DE

HC9A Change of name, address

Owner name: ZENTARIS GMBH, DE

Free format text: FORMER OWNER(S): ASTA MEDICA AG., DE; ZENTARIS AG, DE; ZENTARIS GMBH, DE

HC9A Change of name, address

Owner name: AETERNA ZENTARIS GMBH, DE

Free format text: FORMER OWNER(S): ASTA MEDICA AG., DE; ZENTARIS AG, DE; ZENTARIS GMBH, DE; ZENTARIS GMBH, DE