LT3113B

LT3113B - Novel phospholipide derivatives

Info

Publication number: LT3113B
Application number: LTIP620A
Authority: LT
Inventors: Gerhard Nossner; Bernhard Kutscher; Juergen Engel; Wolfgang Schumacher; Jurij Stekar; Peter Hilgard
Original assignee: Asta Medica Ag
Priority date: 1992-07-11
Filing date: 1993-06-04
Publication date: 1994-12-27
Also published as: LTIP620A; HRP931046A2; CN1084175A; IL106289A0; ATE176477T1; HU9301992D0; DE4222910A1; RU2108336C1; HRP931046B1; DE59309355D1; JPH0733791A; SK283827B6; KR100297180B1; TW304956B; PL299624A1; PL173388B1; FI933165A0; GR3029602T3; ZA934971B; IL106289A

Description

Išradimas priskiriamas naujiems pasižymintiems priešnavikiniu fosfolipidų dariniams, ir priešgrybeliniu aktyvumu, jų komp o zicijoms, ir panaudoj imui.

gavimo ir .valymo būdui, farmacinėms į kurias įeina šie junginiai, jų gamybai

Iš paraiškos Europos patentui 108565 žinoma, kad junginiai, 'kurių bendra formulė:

R_r (0) _n~P-OCH₂CH₂N**R₃,

ir jų farmaciškai tinkamos druskos, kur Rj yra alifatinio angliavandenilio iš 8-30 C-atomųliekana: R₂, R₃ ir R₄ yra vienodi- arba skirtingi ir yra vandenilis arba žemesniojo alkilo liekanos, arba NR₂R₃R₄yra ciklinė amonio grupė: n yra 0 arba 1, pasižymi priešnavikiniu aktyvumu ir priešgrybeliniu poveikiu.

Šis išradimas apima alkil- -arba alkenfosfatus, kurių o cholino liekanoje yra heterociklinis žiedas, šios 25 junginių klasės gavimo būdą, o taip pat ir,~ farmacinę kompoziciją, bei šios farmacinės kompozicijos, į kurią įeina minėti junginiai kaip veiklioji medžiaga, pagaminimo būdą.

Junginiai pagal šį išradimą netikėtai parodė geresnį priešnavikinį aktyvumą, negu EP-A 108565 aprašyti atviros grandinės junginiai.

Išradimas apima ir naujų junginių gavimo ir valymo 35 būdus. Pirmoji šių junginių gavimo stadija yra fosforo oksichlorido reakcija su ilgos grandinės alkoholiais, vykdoma halogenus turinčiuose arba aromatiniuose angliavandeniliuose, sočiuose cikliniuose arba acikilniuose eteriuose.

Pirmoji gavimo būdų? A stadija yra fosforo oksichlorido 5 - reakcija su ilgos grandinės alkoholiais, vykdoma halogenus turinčiuose angliavandeniliuose,. sočiuose cikliniuoseeteriuose, acikliniuose eteriuose, sočiuose angliavandeniliuose, turinčiuose nuo 5 iki 10 anglies atomų, skystuose aromatiniuose angliavandeniliuose, taip pat ir halogenus (ypač chlorą) turinčiuose aromatiniuose angliavandeniliuose, arba aukščiau minėtų tirpiklių mišiniuose, tam tikrais atvejais esant įprastoms bazėms.

Kaip. halogėnus .'turintys angliavandeniliai , tinka • i.

- angliavandeniliai, kuriuose yra nuo 1 iki 6 anglies atomų ir kuriuose vienas arba daugiau., arba visi vandeniliai yra pakeisti chloro atomais. Pavyzdžiui, gali būti naudojami metileno chloridas, chloroformas, etileno chloridas, chorbenZolas, dichlorbenzolas. -.iš halogenus turinčių aromatinių angliavandenilių daugiausia naudojami vieną arba du halogenus turintys angliavandeniliai.

Kaip sotūs cikliniai eteriai gali būti' naudojami 5arba 6-nariai eteriai, susidedantys iš anglies atomų ir vieno arba dviejų deguonies atomų. Tokie eteriai yra, pavyzdžiui, tetrahidrofuranas, dioksanas.

Kaip acikliniai eteriai gali būti skysti eteriai su 2-8 anglies atomais, pavyzdžiui, diėtilo eteris, diizobųtįlo eteris, metilo tret. - butilo eteris, diizopropilo eteris.

Kaip sotūs angliavandeniliai tinka skysti linijinės arba šakotos grandinės angliavandeniliai, turintys nuo ³ iki 10 anglies atomų, pavyzdžiui, pentanas, heptanas, cikloheksanas.

heksanas,

Kaip aromatiniai angliavandeniliai tinka, pavyzdžiui, benzolas ir alkil-benzolai, kurių alkilo pakaitas turi nuo 1 iki 5 anglies atomų.

Kaip bazės, tiek fosforo oksichlorido reakcijoje su ilgos grandinės alkoholiais, tiek ir fosforo rūgšties diesterio gavimui tinka aminai, pavyzdžiui, alifatiniai aminai, kurių formulė NR₁R₂R₃, kurioje R_x, R₂ ir R₃ yra vienodi arba skįrtingi ir yra vandenilis aria alkilas, turintis 1-6 anglies atomus, o taip pat ir aromatiniai laminai, tokie kaip piridinas, pikolinas, chinolinas.

Fosforo rūgšties diesteriui gauti reikalingos bazės gali būti pridedamos tuo pačiu metu arba prieš pridedant aminoalkoholį arba amonioalkoholio druską. ///='.

* .Šioms · reakcijoms atlikti visais atvejais yra reikalingas tirpiklis, t.y. jeigu pirmoji reakcijos stadija ir galėtų būti atliekama be kokio nors ypatingo ° tirpiklio, jo vistiek reikia pridėti.

' ‘t* ' .

Fosforo oksichlorido molinis santykis su ilgos grandinės alkoholiu turi būtį, pavyzdžiui, tarp 1,5:1= ir‘ 0,8:1.

Į reakelją yra pridedamas ąinindalkdholid arba '''7 'em©ni©alk©b©lĮ©'''4rųskės perteklius, palyginus §ų ilgos grandinės alkoholi©. kiekiu (perteklius, skaičiuojant/ moliais, yra'apie 1,1-1,5). < ' '

Jeigu fosforo oksichlorido reakcija su ilgos grandinės alkoholiu vykdoma esant bazei, šios bazės kiekis yra ' nuo 1 iki 3 molių, o POC1₃ yra 1 molis. Gaminant fosforo rūgšties diesterį, naudojamos bazės kiekis yra nuo 1 iki 5 molių, skaičiuojant 1 moliui medžiagos.

1.13113 B ' 4

Fosforo oksichlorido reakcija su ilgos grandinės alkoholiais atliekama^ esant -30 - +30°C temperatūrai, dažniausia -15 - +5°C, ypatingai tarp -1.0°C ir -5°C.

o _e · Si reakcija vykdoma 0,5-5 vaidažniausiai 1-3 vai., ypatingai 1,5-2 vai.. Jei reakcija vykdoma esant bazei, ji paprastai būna greita (apie 30 ain.).

Po to pridedamas aiainoalkohoĮis arba amoni o alkoholio druska dalimis arba iš karto. ' .j__-r—

Kaip amonioaikoholių druskos* yra tinkamos amonioalkoholių mineralinių rūgščių ftokių, kaip pvz., sieros rūgšties, druskos •rūgšties) druskos, arba kitokios

15.. organinių rūgščių (pvz., _facto, p-toluolsulf©rūgšties) ir panašios druskos.

: Ši reakcijos stadija _: vykdoma inertiniame tirpiklyje. Tinkami yra tie patys tirpikliai, kaip ir fosforo oksichlorido sąveikos su ilgos grandinės alkoholiais

	reakcijai, tirpiklyje.	jeigu pastaroji	reakcija	yra	vykdoma
	Pridedama	ba2ė yra tirpinama	viename	iš	nurodytų
25	. tirpiklių, mišinį.	arba. lašinama be '	tirpiklio	A	reakcijos

Dažniausiai .naudojami bazių tirpinimui tirpikliai yra:

halogenus turintys angliavandeniliai, sotūs cikliniai eteriai/ sotūs angliavandeniliai su 5-10 anglies atomų, skysti aromatiniai angliavandeniliai arba minėtų tirpiklių/ mišiniai. Čia turima galvoje tie patys -tirpikliai, kurie gali būti naudojami fosforo oksichlorido sąveikos su ilgos grandinės alkoholiais reakcijoje.

Pridėjus bazės, reakcijos mišinio temperatūra pakyla. Reikia stengtis, kad temperatūra būtų išlaikoma tarp 0°C ir 40°C, - geriausia 10-30°C, ypatingai 15~20°C.

Po to, reakcijos mišinys maišomas 5-30°C temperatūroje, geriausia 15-25°C temperatūroje (pavyzdžiui, nuo 1 iki 40 valandų, geriausia 3-15 valandų),

Gautas reakcijos produktas hidrolizuojamas, pridedant vandens. Hidrolizė turi būti atliekama 10-30°C temperatūroje, geriausia 15-30°C, ypač 15-20°C temperatūroje. Hidrolizei naudojamame tirpale gali būti pridėta bazinių medžiagų. Tokios bazinės medžiagos gali būti šarminių ir žemės šarminių metalų karbonatai- arba hidrokarbonatai. Kad pilnai įvyktų hidrolizė, reikia maišyti dar 0,5-4 vai., geriausia 1-3 vai., ypač 1,52,5 vai. 10-30^cC temperatūroje, geriausia 15-25°C, ypač 18-22°C temperatūroje. ' . - ‘

Po to, reakcijos mišinys plaunamas vandens ir alkoholio (geriausiai aiifatinio sotaus alkoholio, turinčio 1-4 anglies atomus) mišiniu, kuriame gali būti ir bazinė medžiaga. Vandens:alkoholio santykis mišinyje, pavyzdžiui, - gali būti tarp 5 ir 0,5, geriausia 1-3 (pagal tūrį). Kaip bazinė medžiagą tokiame perplovimo mišinyje gali būti panaudoti, pvz., šarminių ir žemės šarminių metalų karbonatai ir hidrokarbonatai, bei amoniakas (pvzvandeninis amoniako tirpalas). Ypatingai tinka 3% natrio karbonato tirpalas vandenyje.

7 ’ . . '

Reikalui esant, reakcijos mišinys gali būti plaunamas rūgščiu tirpalu.

Perplovimas . rūgščiu tirpalu yra reikalingas nesureagavusios bazės.pašalinimui iš reakcijos mišinio, ypač jeigu tirpikliu’buvo naudotas metileno chloridas. Perplovimo tirpalas susideda iš vandens ir alkoholio.

- Geriausiai tinka mišiniai, kuriuose yra alifatinis alkoholis# turintis 1-4 anglies atomus7 Mišinyje gali būti ir rūgštis. Vandens/alkoholio santykis šiame . mišinyje/- gali.: būti, pavyzdžiui, tarp 5 ir 0,5, geriausia .1-37. (pagal tūrį)' . Rūgštys šiame parpi o vimo mišinyje- gali : būti .mineralinės arba organinės,' pvz., -draskos,- sieros, vyno' arba citrinos, ypatingai .tinka 1®%- draskos' -rūesštiestimalas vandenvie.^ . · <

1G /Po to/ ,7 dar -kartą- plaunama/ vandens ir alkoholio mišiniui^ Geriausiai . / tinka - mišiniai, .7 kuriuose . yra ąlifatinis /alkoholis# turintis 1-4. anglies atomus;. Šiam;/:./mišinyjė/ .'/gali·. / , būti/ / ir / bazinė/: '.medžiaga.,

VaėdeBė.rąikohelio santykis šiame, mišinyje gali būti, ^: pavyzdžiui., tarp -'5- i r 0, 5, .geriausia 1 -3 .

‘ ' Išplauto-'-reakcijos- mišinio> .porcijos supilamos kartu -ir džiovinama^įprastu būdu.. Po to /tirpiklis /nūgarinamas / (geriausia vakuume 7 pvz*, nuo . 5 - - iki -; /100 mbarų), pridėjus 150-10OS ml, geriausia: 300—lOO ^&l, y^ 450550 ml alifatinio-',alkoholio <uurodytas.:'-aikoholio 'kiekis '7/ skaičiuojamas 1 moliui džiovinamo/ produkto). Šiam : t ikslui . geriausiai tinka ./'sotus...-'alifatiniai alkoholiai·.,, kurių, grandinę · sudaro;/1--5/abglihs/atomai. -Ypač tinka n25 butanolis, / izopropanolis. / Šis / alkoholio pridėjimas reikalingas tam,.kad būtų visiškai pašalintas vanduo· ir nesusidarytų putos.

Toliau ' produktas gali būti ;valomas-7taip: nevalytas produktas tirpinamas karštame etanolyje, nufiltruojamos neištirpusios liekanos ir apdirbamas mišraus tipo jonitais, pvz., amberlifcu MB 3 etanolio tirpale. Vietoj mišraus tipe/ jonitų gali būti panaudoti ir kiti pramoniniu būdu gaminami rūgštiniai arba baziniai jonitai, kurie gali būti sumaišomi:, arba iš pradžių panaudojamas vienas, o po to kitas.

Medžiaga iškristalinama iŠ tirpalo» pridėjus ketonų, pvz. .acetono arba metiletilketono, o kai kuriais ' atvejais pakanką įpilti aukščiau minėtų tirpiklių.

>

Kartais_cgali būti tikslinga produkto valymui panaudoti 5 kolonėlių chromatografiją arba ekspres^chromatografiją per silikagelį. Eliuentu gali būtu, pavyzdžiui, mišinys iš chloroformo, metileno chlorido, me’tanolio ir 25% amoniako tirpalo.

Gavimo būdas B yra tolimesnis produktų, gautų pagal būdą A, prijungiant aminoalkoholį, alkilinimas. Alkilinimo /agentais gali būti panaudoti, pavyzdžiui, toluolsulforūgštiės metilo esteris arba dimetilsulfatas. Tirpikliais galibūti aukščiau minėti tirpikliai.

Kaip bazinės medžiagos gali būti panaudoti, pavyzdžiui, šarminių metalų karbonatai. Reakcija vykdoma aukštesnėje+ /+ temperatūroje,pvz., tirpiklio virimo

- / -temperatūroje.'' / .:+ + +/. '

20... Pavyzdžiai ' . ž / +1 pavyzdys ' ų . Pavadinimas (IOPAC nomenklatūra):

,\;-7 . 7 J + + <»({(oktadeciloksi)hiaroksifosfenil)oksi)-i,1-dimetilpipęridinio hidroksido vidinė druska

Sutrumpintas, pavadinimas: 7 · ' 7 ' · +

Oktadecil-(1_r1-dimetilpipęridinio-4-il)fosfatas

C₂₅H5₂SO₄P (461, 66) .1/2 H₂O

Gavimo būdas A:

LT3113.B • - 8 lflk,3 ml <0,117. mol) fosforo afcsiehlorido įdedama į ί&Θ

..'/'/' ®Γ ehloroformo ir atšaldoma/iki 5-10^aC7. Per 30 min.

' -'aaBišant.· ..sulašinama. -.27,0'· g <0,10 mol) 1-oktadekanolio, ’ ištirpinto 100/ ml . chloroformo ir 35 ml piridino.

· ' Kaišoma dar .30 tein.. 5t-1Ū°C temperatūro je ir pridedama

3-S, i - g <70*1,3 sol) ‘ 4“hidroksi-i,l-dimetilpiperidinio

- - .. /; terilafcOi. Pridėjus, dar/-40 _;/7ϊ^ί.·.·,piridino:-: ir. 30 ml 'DMF, maišoma -.../kambario/·- 7tespėratūroje.. 24 ·< valandas, Po to < hidrolimojama- iS-.-ml//vandens,'/maišant./dar 30 minučių.

10'- / Qrganinis',..,:,s'iuoksnis- -plaunamas//vandens/metanolio (Iii),

- .3%·'· Hs^CSj/metaiialio^/^Clii) ir vėl vandens/metanolio . (1:1) . Bi-šiniais.· ....<po /7200/ ml), ^; Srgani^--/_:.farė.' ..nugarinama, '

- -liekana -tirpinama.:-.300./;ml.<.kaisto-/'etanolio,-./atšaldoma ir ' filtruoj/ama,. . .Fil/fcratas'/,_:mąįšomas· su 80 . g jonito ~ / afcerlito ffi '3' — nuf iltruo jamaš-. jonitas ir/ nugarinamas tirpiklis, 'liekana../7 aferistaiinamaįš 301 si metiletilketono, --nuspaudžiama, /ir/./džiovinama,- vakuume virš ' IW. - ' 20 - Išeiga:· 4,71 7g f 10%),.·

Blementinė. analizės / - Išskaičiuota;	' C .65,2®'	• H . /11*63%	. · s . .. 2,62%
Pasta: /	. 674^36% •65, 04% ·	11,61% - ' - 7	2*13% . '2,70%

Plonasluoksnė',. eferomatogramar^?

7-^: (Cfeloroformas/m.et.anolis/1·./H . natrio '.acetatas

25%. amoniake 70:40:10)

EU - 0 ,17 (l-butanolis/acto rūgštis/vanduo 40:10:10) '

Lyd, temp: 270-271°C Įskyla).

Gavimo būdas B:

'

20,1 ml (0,22 mol)' fosforo oksichlorido įdedama į lOCml * ' ' 0 metiieno chlorido, atšaldoma iki 5-10 C temperatūros n 30 min. laikotarpyje maišant pridedama 54,1 g (0,20 mol) oktadekanolio tirpalas 400 ml metiieno chlorido ir

7.0,5 ml piridino. Maišoma dar vieną valandą ir po to lašinamas 29,9 g (0,26 mol) 4-hidroksi-l-metilpiperidino tirpalas 80 ml piridino. Maišoma 3 vai . J0°C temperatūroje, po to , šaldant ledu, hidrolizuojama 30 ml vandens, maišant dar vieną valandą. Organinis sluoksnis plaunamas vandens/metanolio (1:1), 3% druskos rūgštiės/metanolio (1:1) ir vandens/metanolio (Iii) mišiniais (po 200 ml). Organinė fazė džiovinsma Na₂SO₄, nugarinama iki nuosėdų, atsiradimo ir sumaišoma su 1 1 metiletilketono.Iš ' 1 1 metiletilketono, išsiskyrę .15 kristalai džiovinami vakuume virš P₂O₅.

Išeiga: 54,1 g (60%) oktadęcil-(l-metįlpiperidino-4il) -f osf ato. /',' <

98, 1 g (0,22 mol) oktadecil-(l-metilpiperidino-4-il) fosfato suspenduojama 500 ml’ absoliutaus etanolio ir pašildoma iki virimo. Virinant šu grįžtamu šaldytuvu dviejų: valandų bėgyje dedama pakaitomis padalintų į 8 porcijas iš viso .. 71,8 g (0,39 mol) p-toluol25 sulfbrūgštles metilo esterio įr 26,5 g (0,19 mol) kalio karbonato. / Pridėj minėtas /medžiagas, virinama dar vieną valandą šu grįžtamu -šaldytuvu. Atšaldoma, nufiltruojama, / filtratas nugarinamas iki pusės tūrio, ir tirpalas .sumaišomas su 150 g drėgno jonito (amberlito MB 3)Maišoma dvi valandas, po to tirpalas filtruojamas per adsorbento . Kieselgūro/aktyvuotos anglies sluoksnį. / Filtratas nugarinamas ir medžiaga , / iškristaiinama, pridėjus acetono. Kristalinė medžiaga /: perkristaiinama iš metiletilketono. 'ir džiovinama//// vakuume virš P₂O₅. ' ^; ίο

I šeiga s 46« 1 g ' (46%) oktadecil~ (1,. l..-^tdimetilρiperidinio~ 4-i.l) fosfato* _r, /7'

Elementine analisė.: /..	/.'ZC/7	7B ^;	N
,_: Išskaičiuota :. · .	/- 65,,26% / .	n, 63%	2,62%
/' ' a7 Rasta: .	'' €5,18% , .	11, <2% ^:	2,66%
' ·?. ^;	' 65, m	11,71%	2,70%

'5...'.· hydi temp-? ^7i.“272°C. .^kyla)/.- :^; pavyzdys. + . .7-.' ' , . . Beksadecll.^.iperidinio74^il-fosfatas /;.;// / 7,1 ai (77 rainai) 'fssf.oro:/ofeichIori.dor:IštixpišaaBa;;^ įml sauso tetrahidrofurano ir atšaldoma iki 5-lQ°C

:. tėaęjerątūEas-;/-/. kaišant lašinamas :;:^/i7./;-/-.:g./-;.;;<7S7.;/m®oi) heksadekanolio ir 48 ml trietilamino tirpalas 150 ml tetrahidrofurano. Po to maišoma dar 30 min., laikant ledo vonioje ir paliekama* · kad sušiltų iki kambario temperatūros„ 10,1 g (100 mmol). 4-piperidinolio

207 ištirpinama;.!®Ū'/'ffll'/fcętrahidrdfwąhpįi/./sBmaIšdma-'/su/17 ^:ml trietilamino ir maišant, lašinama į reakcijos mišinį taip, kad· temperatūra nepakiltų virš 4G°C. Pabaigus .lašiaiš^'i^irinama su grįžtamu, .šaldytuvu vieną valandą•Iš dar karšto tirpalo nufiltruojamas trietilamonio

257 chloridas., atšaldomas filtratas , ir maišant/išpilamas/į ledo·, ir 2 / B.. ;drirskos.:0./rūgštifi^0/ ;»isinįr/0../:Mšaldžius ' šaldytuve, . .iškrenta produktas;.jistirpinaaasmetileno chldride/Z džiovinamasMgSG₄, /••/nugar/inamas/ -tirpikl i s ir ^chromatografuojama per · /silikagell,·;· .'elišentu naudojant .30 ,. metileno ·. chlorido/metanolio/25% amoniako + (7flį30 i5) mišinį. ; Frakcijos,-kuriose 'yra. /produktas, sn^pilafiKis kartu, ' nugarinamas ; tirpiklis ir ' kristalinama ' iš metanolio. Produktas džiovinamas vakuume viri P₃O₅,

	7 11 -
Išeiga: 10,0 g (35%).
Ęlementinė analizė:	•c	H '·	.. . N ··
Išskaičiuota:	62,19%	10,94% -	3; 45%
.Rasta:	. 65,15% A	įl,14% '	3,54%
	.. 62,41%	.’ 11,19%	3,34%

A Plonasluoksnė chromatogr ama: . - ' .- (Ghloroformas/metanolis/25% /...'amoniakas '•..A' / 7 30:.20:10) ' . ?a_ -. \/'.a\?

' 7-' A 7 · R_f .” 0,42 ‘ . j, //.· / ll-batanolis/acto. rūgšti s/vanduo. 40:10,.:10)./

A, . . R, « 0^33 ' 7 '7 7- A 7 ,/;'

10,. '. ' į , . - , . ./7. ;

. -.3 pavyzdys ‘ ...

7...Ββ'Ϊ5.·3ΐ-βο11-(1_Ύ·1-ά1.!ΰβίίΙρίρ·8Χΐάΐηχο·4·“11) fosfatas 15 7' 7c_2SH₅2WR- '<461_?,€4>..I3₂0 ' y, . '· ' '^?' ..,A '5,-7 g'- /{ii -.mmol) heksadecii’-pįperidiriįoⁱ-4-il“fosfafo - - ištirpinama 10-0 ml metanolio ir sumaišoma? su. 11,_#.6 .g --(8.4., , o - ' . ' a A d ---7,/ 7 ^! imol) -.kalio/ karbonato. Intensyviai ..maišant,-, per 30 min»/ 2Q ^! - sulašinama .·' 4,0 '7®! (42 mmol-) \ dimet'ilsulfąto. /PoAio// . .mišinys maišomas' 4 ' vai. 40°C temperatūroj®, atšaldomas, filtruojamas ^:' . ir nugarinamas.- Liekana / išsodinama . / acetonu, nusiurbiama ir tirpinamą 100..ml/··' $6% etanolio.^:/Pridedama 15 g / jon.it© (ambęrlito MB ' 3) ir. maišoma 3

2/5 valandas. Nufiltruojamas jęnitas, tirpalas nugarinamas'

- ir ' /produktas perkristalinamas , ^: du. /..-kartus, 7'/iš .

metiletilketono.

. Džiovinamas vakuume virš Ρ₂θδ· - '

30	Išeiga: 3,70 g (61%), '- Ęlementinė analizė:	C ' 7	•H7 A	r. A A -N 7'
	Išskaičiuota: -	61,17% ¹	11,16% A.	3,10%
	Rasta:.	60,83%	11,14%	2,99%

• 12

60,/92% , 11,.26% . 3,0©% o-.

Plonasluoksnė- ;cferotet^ogramr 7 '-, • '/-*/' ⁷ <e&l©rofQXKias/ffletąSi0:llsZ2S% . amoni a kas . / /70120:10} < ,' 7 ' -7 .' / ¢/28/7 / .. =

3^=- ::4-^7.././:/^:^:=4^.3..3- 7 /': .7 /-,.:

7- / - /230¾;Įskyla),..- ' ' ' · / 7 :=4.7 ' 7---3/. .7/ :--3-- =4:--./=.7:7 -..7-- .-.

:.4/pavyzdys / ,...7.7:''-'/ ;-grueil--(l;,:l~dimętilplpęrldlnio-l-ii-j. fosfatas ’ .

iV ' ' 15 .-/,,02,^^1^^::(515,7651 .h₂o ·///= - /i//:

' .10,3- rū :-(07ΐ1:·«ο11 fosforo oksichlorido-./idedama į 5©. ai . , chloroformo ir :3-~į©°C temperatūroje sulašinamas :32* S g (©,1© moli/.-arūc-įlo,alkoholio it¹ 32 ml piridino 7 tirpalas

-= 100. ei. :-ehi:OrQfox®G> /Kaišoma pusę valandos ix pridsdsma , įš - -karto 4 35,-2' /-g: (0,13 ssol) 4^idroksi-=2^i--^imefil^

7-piporiciiaio-kpe^iiafco-': Po to sulašinama 40 ./faridino-.,. leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma dar 3 valandas;..:.-7Bo. :tp.4.,4hidtelizuojama .. .15/ ml ./vandens,. 25 -. ,s^šaht7:dar=pese//'W/an^ds,=4ir7įiha^ama;:vąnd^s/;mtahpl-io

4-(1.:11, - 73%. ^;pafcm /karkbhsto/^tizp^ .įltįj;,;-. 3% .7.-:/-:^;c±triBas. (1»1) ir:: -;vahdmsZwfcaiB3lih : (1:1) 4 :sišihxais47:/<p©/: :1W: > ml 1 · Grgaa.inis - 4.··.sluoksnis '-.nugarinamas,:. 4;:i&':.iiėkan<3š7 išsodinama medžiaga., 7 pridedant ' acetono, = ir 7/tirpinama-..: 150 = :jįl:/36%//alasolio.7 Tirpalas .maišomas '3 valandas: su 20„g jonito /famberįite/RB3) ir .nuskaidrinamas;, -filtruojant per .'.-Biėsėlgurą. Nugarinama 1 ir chromatografuo jama per / /silikagelį., eliuėntu naudojant chlorofdrmdZitetanQlioZ25% amoniako (70:40:10) mišinį. .- Produktą turinčios frakci jos supilamos kartu ir vakuume sausai išgarinamas tirpiklis. ·

Išeigas 4,4 g (9%)'·. · -

Elėmentinė analizė:	' c.	H	M
Išskaičiuota:	65,26% .	11,63%	2, 62%
^; < Rasta:.·	64,38%	11,61%	2,73%
	+65,04%	11,80%	2,78%

Plonasluoksnė chromatograma: 5 (chlorofoiraas/metanolis/1 M natrio acetatas

25% amoniake 70:20:10) r R_f =0, 30, .....

pavyzdys .. R.

io · ' - ...... - ' R / . :Heksadecil-(1,l-dimetilpiperidlnio-3-il)fosfatas 'Ο23Η₄@ΝΟ^Ρ, -(433,616) .H₂O . . * . //++.: +.

'15 10,3 ml (0,11 mol) fosforo o'ksichlotido įdedama +į /50 ml chloroformo ir atšaldoma iki 0—10°C temperatūros. 24,2 c +(0,10 REnolJ n-heksadekanolio ištirpinama 100 ml »· chloroformo, sumaišoma' su 32 ml piridino ir per pusę valandos, šaldant ledu, sulašinama į fosforo oksichlorido + tirpalą. R Maišoma dar pusę valandos,r; pridedama iš ,karto 39,2 g (0,13 mol) 3-hidroksίτΐ,ΐdimetįlpiperidinio tosilato ir kambario/ “temperaturoj e per 15 min. sulašinama 40 ml piridino. Mišinys maišomas ’kambario temperatūroje .16/ valandų, po to hidro/25 lizuojamas 15 ml vandens, maišant /dar pusvalandį, ir plaunamas vandens/metanolio (1:1), 3%. natrio karbonato tirpalo/metanoįio (1:1), 3% citrinos rūgštiės/metanolio (1:1) ir vandens/metanolio (1:1-) miš iniais (po 100 ml ) R Organinis sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu ir nugarinamas. Liekana tirpinama 150 ml - 96% etanolio, nufiltruojama ir filtratas maišomas su .jonitu (amberlitu MB 3). Jonitas nufiltruojamas, tirpalas

	, -14..7/-
nugarinamas, pridedama	acetono ir	išsiskyrę	kris tai
nusiurbiami. Džiovinama,.	vakuume virš	P₂O₅. 7.
- Išeiga-:: . I3,5·. g ' <31%/.·.· ,.
Slementinė analizė:	' / -t /'^: -'/ ('.	H	N -
' /— IšskaičiUota.l^: - 7-	^:61,T7%·.' /7	11,16% -	3,10%
_:-./-. -...,/7 /'('/../Rasta:' .	'60,76% ('/'	11X41%	2,87%
7 ’' :( '-v'777.: / (' _ , . ( . .-'y , . - Plonasluoksnė: chromatoc	60,35%. ,//'-/ /.. trema: -'(7/.	11,31%	2₁ 86%

(-/(chloroformasAtetanolisZl·-· Μ .natrio- acetatas /-'('(7 <25%/.amoniake-· 70:40:10) ¹⁰ -/'('i%/=X0,37. 7(/ .-//7/· /

--c & pavyzdys ’-' / /-7. 7/-7 ' O k t adėci I — (i_T1 ~dimet i Iplper idini o-3 - j I) fosfatas ' ¹⁵ ('(λ/ 1(//- (/ /-//.//(, /GaUnamas^;-7pagai/0./^vyzdyje-·., aprašyta'-tetodiką^ iš TO, 3 ml <0,I1'. /^1>/ 'fosforo< oksichlorido:,/··.27,0 '.g <0,10 mol) oktadekanolįo, 722+40/ ml piridinio ir /39.,.2 g (0,13 mol) 3~hidroksi-l,l-di®etilpiperidinio (tėziiato.

. Išeiga: 18,7 g (40%) ;

Elementinė analizė: /, „Išskaičiuota: '	( C 63,80%	/ H './'' 11,25%	N . 2,38%
../..·-·/-·--·-7' Rasta:	63,38%	11,72%	2,63
	63,61%	11,38%	2,61%

/ Pįonaslųokšnė chromatograma:

(ehloroformasZmetanoIisZT M natrio acetatas 25% amoniake 70:40:10)

R_f =» 0, 35.. · ' 7 pavyzdys

Hėksadecil-(l,l-dimetilpiperidinio-2-il)fosfatas

C₂₄H_5ON0₄P (447,643) .1/2 H₂O

Gaunamas pagal 5 pavyzdyje aprašytą metodiką iš 10,3 ml (0,11 mol) fosforo oksichlorido, 24,2 g (0,10 ,aol) heksadekanolio, 32+40 ml piridino ir 41,0 g (0,13 mol)

2-hidroksimetil-1,1-dimetilpiperidinio tozilato.

Išeiga: 22,9 g (51%)
Ęlementinė analizė:	^c '	. H	/ N
Išskaičiuota:	63,13%	11,26%	3,0.7%
Rasta:	63,69%	11,73%	3,04%
	63,75%	11,71%	3,04%

Plonasluoksnė chromatograma:

(chloroformas/metanolis/1 M natrio acetatas 25% amoniake 70:40:10) , R_f - 0,47.

8 pavyzdys

Oktadecil-(1,l-dimetilpiperidinio-2-il)fosfatas

C₂₆H_mNO₄P (475, 697) .1/2 H₂O

Gaunamas pagal 5pavyzdyje aprašytą metodiką iš 10,3 ml (0,11 mol) fosforo oksichlorido, 27,0 g (0,13 mol) oktadekanolio, 32-40 ml piridino įr 41,0 g (0,13 mol)

2-hidroksimetil-1,1-dimetilpiperidinio tozilato.

Išeiga: 23,9 g (50%) ‘ !

Ęlementinė analizė:. C

Išskaičiuota: 64,43%

H

11,44%

N

2, 89%

Rasta :64,50% 11,61% , 64,11% · ·/· 5/ 5' . ^; '7.

5'·' ' ··' ’ - / ·'- '' '· ? ' ·' 5..·· ·

Plonasluoksnė chrometograma:

2,67%

11,49%

2,77%

K. natrio acetatas

..25%. saoniafe//70r40/: .Rf ~ 0,47; .. ii

Bėkgadecįl-(1,l-dlmetilpiperidinio-3-il·)fosfatas

C₂₄H_S0M)₄P (447, 643). 1

Gaunamas.;.pagal:;:5-/pavyzdyje . aprašytą metodiką iš l&,&. ml (0,11 mol) fosforo oksichlorido, 24,2 g (0,10 mol) h&ksaefefenolio, 32t4Q ml piridino ir 41,0 g (0,13 mol)

3-hidrpfesim@til-“l>lrdimetilpiperidinio t02ilato. ' J : Išeiga; 17* 2_; g..

7· Rlementinė-analise;· :Rastat

/'//C'.'	H	N
61,31%	11,26%	3,01%
62,32%	12,21%	2,86%
61,79% '	11,96%	. 2,89
-ama·:··-.		/ 7 ./c

/natrio ^acetatas '

'./,25%·.. amoniake .-.lOtMi R_f ® 0/29 pavyzdys

Oktadecil-(l, l-dimetllpiperldinlo-5-il) fosf atas

C₂₆H₅₄NO₄P (475,697) .H₂0

, 17 . .

Gaunamas pagal 5 pavyzdyje aprašytą metodiką iš 10, 3 ml (0,11 /mol) oktadekanolio, 32-40' ml piridino ir 41,0 g /(©,13 mol) 3-Hidroksimefcil-l, 1-dimetilpipėridinio tozilato.

Išeiga: 16,7 g (35%) ,-

Elementinė analizė: C k	·:/ H ./	N (
/-7;-)‘,-.-Išskaičiuota:·-..'.·. 63,25%	11,43%	2y84%
)-.-/7./-Rasta:, . / --.:62,.0-8% ..	12,21%	.2,76%
)k 63,67% :-7((/	'./12,47%/(7	/./.7-)2,60%
Lonasluoksnė chromatograma:

. 10 /(chlotoformas/metanolis/1''- :M/ ./natrio----acetatas'.'-'/7./Y(.(-k/(7..:.25% -'amoniake'..70:40:-10) / y/y/'/./'<

...(y/; )'R_f «... 0, 30 .-.):,/(/171-1-.-/pavyzdys.' ////) . -:--.15 ) k /.(-.' '/'( /('(' -.Y y, 7'.’ / )'/-''(.('//: //'-/' (;kk y .Tetradecil-(1,l-dimetilheksahidroazepinio-4-il)fosfatas

Y.:,/ -:e₂sH4>D₄>/-'(410,54)'.B₂0'-7. (' )/....:( .(/c/ k/.'

-/20--/-- '/'/(Gaunaffias:-/pagai::5:-':pavyzdyjė)/iapraš.ytą:-/attetodi.ką(.iš 9, 6 (9/./-7 (45 mmol) tetradekanolio, 4,6 ml (50 aimol)/ fosforo ./.(.-okšicliloiido,-' 10 - 20 ml . piridino ir 21,3 g (67,5 mmol) hidroksi-l,l-dimetiltetrahidrodiazepinio tozilątoc _;-7 --/'( Valomasekspres-chromatogiaf i jos /./būdu -. per šilikageli, /( 25 /eliuentu /naudojant metileno chlorido/metanoli0/25% / amoniako 70:40:10 mišinį.

Išeiga: 2,70 g (15%)

Elementinė. analizė: . Išskaičiuota:	z* • v 60,40%	-k ' '. H ' 11,05%	-' N/: (. . 3,20%
Rasta:	60,47%	11,29%	3,63%
	60,78%	11,52%	3,68%

Plonasluoksnė chromatograma:

- (chlaroformas/metanolis/1 M natrio acetatas

25% amoniake 70:40:10) > R_f = 0,30 , , . y^:'·. ·’·>. ^r · > (1-butanolis/acto rūgštis/vanduo 40:10:10)

Rf — 0,08 * Heksadecil-(1, l-dimetlIfaeksahldroa2epirio-4-ll)fosfatas

C₂₄H_4eK04P (445,62)

Gaunamas 'pagal 5 pavyzdyje -aprašytą inetodiką iš 10,8 g (45 mmol) heksadekanolio,/ .4,6 ml (50 zanol) fosforo oksichlorido, 10+20 ml piridino -ir 21,3 g (67,5: mm©i)

4-hidroksl-l, 1 -dimetilheksafaidieazepinio - tozilat©. ..Valomas -ekspres-cbromatografljos . feodu per/.-silikagelį, eliuentu naudojant metileno c'hlorido/met;anolio/25% amoniako 70:30:10 mišinį.

Išeiga: 5,0 g (25%) Elementinė analizė-:

Išskaičiuota:

Rasta:

C ·,	H , - · .·	/ S
64,69%	, 10,>6%.	3,14%
63,90% *	11,54%	3,22%
64,08%	11,59%	3,24%.

Plonasluoksnė chromatograma:

(chloroformas/metanolis/25% amoniakas

80:25:5) 7 >0,10 ' (1-butanolis/acto rūgštis/vanduo 40:10:10)

R_f ® 0,10

Lyd. temp.: 250°C (skyla)

LT 311 pavyzdys

Okt .decil- (l,l-dimetilheksahidroazepinio-4-Il)fosfatas '

C₂₆H₅₄NO4P; (475,695).1/2 H₂0

Gaunamas pagal 5 pavyzdyje aprašytą metodiką iš 12/1 g/ (45 mmol) oktadekanolįo, 4,6 ml (50 mmol) fosforo oksichlorido, 10+20 ml piridino ir 21,3 g (67,5 mmol)

4-hidroksi-l, l-dijnetilheksahidroazepinio tozilato. Valomas ekspres-chromatografijos būdu per silikagelį,/ 'eliuentu naudojant metileno .chlorido/metanolio/25% amoniako 70:30:10 mišinį.

Išeiga: 5,5 g (26%)
Elementinė analizė:	/ c 7	' H	///N' 7
Išskaičiuota:	64/43%	11,44%/	2,89%
/ Rastą:	64,'54%	11,64%	2, 82%
/ //_: -// ^:	64,66%	11,58%	, 2,64%
Plonasluoksnė chrpmatograma: ’

(chloroformas/metanolis/l M natriu acetatas 20 25% amoniake 70:40:10) / ' ' Rį = 0,22

Lyd. temp.: 250°C (Skyla)

14 pavyzdys .

cis-A⁹-OktBdecenll-(1,l-dimetilheksahidroazeplnio-4' ii)fosfatas 30 C₂₆H₅₂NO₄P (473, 679) .H₂0

Gaunamas pagal 5 pavyzdyje aprašytą metodiką iš 12,1 g/ (45 mmol) cis-A^s-oktadecenolio, 4,6 ml (50 mmol)

LT 3113 JB fosforo oksichlorido, 10+20 ml piridino įr 21,3 g (67*5 mmol) 4-hidroksi-l*l~dimetilheksahidroazepinio tozi lato* Valomas ekspres-chromatografijos būdu per silikageįį* eliuentu naudojant metileno chloridą/metanolį/25%

-5 . / amoniaką 70:30:10./ ../,+7..+/. .

Išeiga: 4,5 g (21%)

Elementinė._: -anai i zė: .	/7 G -/,////	H	N-
/ .Išskaičiuota:'	/•63/51%/4	/11,07%	2,85%
4.-4'//// +-. 7 /+ Rasta: '	64*05%	/11,21% 7	3*10%
,·/. 7_^. -,-7.- ·.	' 63,80%.	7 11,06% /7	3,06%

/ Plonasluoksnė ohrOmafe ograma: 7./7 .,/7-.,+/.-.-:/7/ / +. , -.(chloroformaš/metanolįs/25% amoniakas + . '+-+ 70:40:10) į 7/2 '_;+ / 7 7-- /7 7 +

/.7//,- R_f®0*28 ' 4-:/7/- /7/../ . .

. /-, 7(1-butanolis/acto. rūgštis/vanduo 40:10:10) IS-'·/-' - ./ / R_f=0,10 /-/' 7 -,--'.-. 7 .- / 15 pavyzdys /' - /7 ·' . . + #4 / Sikozil^ (i* t-dimetilheksah.idrgazepinio-4-il) fosfatas

- · .½ ²⁰ 7. '

Cz₈H₅₈m₄P (503*754) .B₂P + ' +

Gaunamas pagal.,-+5: pavyzdyje aprašytą metodiką iš 13/4 g (45 mmol) eikoząnolio* 4*6 ml (50 mmol) fosforo oksichlorido* 10+20 ml piridino ir 21*3 g(67,5 mmol) 4-hidroksi“!* 1-dimetilheksahidroazepinio tosilato/

Valomas ekspres-chromatograf Įjos būdu per ,/sllikagelį, eliuentu naudojant metileno chlorido/metanolio/ + 25% amoniako70:30:10 mišinį.

Išeiga:5*7 g (25%)

Elementinė analizė: + + C ,

Išskaičiuota: 64,46%

H N

11,59% - 2,68%

O 3113

Rasta: 63,51%

64,00%

11,48% 2,95%

11,79% 2,91%

Plonasluoksnė chromątograma:

+70:40:10) +./ ,· ·' . '

R_f = 0,12 .

pavyzdys . + +/ ' ./---,. .+.10 +/ +. + (grugll -+(1, l-Mmeti+lĖekšahidr0azepinio-*4~;il) f os f atas y- '// /C^o®^+.(510, 789) .H₂0 7,

Gaunamas pagal 5 pavyzdyje aprašytą metodiką iš 16,2 g 15 +. (50 mmo-1) yerucilo//-aį+kgholi©.//· +5,1 ml (55 mmol) fosforo oksichlorido,+18 + +30 ml piridino ir/20,5 g (65 mmol)

4~’+hidrokšl-l, į-dimetįlhėkšahįdrpažė+pįnio tozilato. Valomas ekSprės-chr omatogpafi jos - + būdu + . per s i 1 i kage 1 į, eliuentu+'+'+-:.i+-6auidPjant-++·./''.-mėti+iėfio·' chlorido/metanolio/25% į- amoniako/70/-+30+:+10 ...mišinį.+ .+:

• to

Išeiga: 4,1 +. Ėlement+inė	g (15%) analizė: +,	'''' C /.	H -.///''	N
. 7 -Jšska	ičiuota:	65/78%	7 11,41%	2,56%
	Rasta:	65,76%	12,01%	2,97%
		65,82%	11,63%	2/96%

+ . Plonasluoksnė clirbmatograma: + - 7.

' ; (čhloroformas/metanolis/l M natrio ; acetatas 25% amoniake 70:40:10)

R_f = 0,30

-ii) fosfatas pavyzdys'

Gfetacfeci.1o

-Gamas^· pegal/5'pavyzdyje .-^aašytą ®etodifeą 3,25% g - (I2/'.®b^l/./;afetadėtenolio, / -1,2.1. >1 / 113' to>1) ..fosforo ©ksiefelorddo,; /3/7. + 4,-8/»l; -piridino ir. 4,33-. g <15 lamol) 10 . / Mdrofesi“l>iⁱ-diffletilpiroliddnA.o /- tozilato. ' λ '.-Išskirtas - .' 'produktą^. 'valomas,.'. / tirpinant -./95% /< etanolyje ir >·. apdaroj.aat; jonita. (aafcerlifu HB 3)..

Išeiga :/1,31/g (25%) /
Elėsentinė----,analizė: .	'/-c 7.	'B	'' .Ή ·
//./Išskaidigota:	753, i 3% ..	,/11,253 //	3,/07A
/ Rasta:	762,39%	< 11,29%	2,80%
Plonasluoksnė /..dkro&afce	62,74%. · jgraasa: / . · .· .- .' · '	. 11,27% -	; 2, m

(chloro-forates/«fam.liš/l :/M· natrio /acetatas :_./. -. 25% /amoniake 70,:40-:10) / 20· ' iU/= 0/25 / ,'.''/ .-Makė-adec^^2^.i.t_rTTdifflefįipirQlidinici^.2--i.l:iet±l:fo.sfatas

C^Bso^P <447,543). H₂0

Gaunamas.....pagal. 5 ..pavyzdyje aprašytą. metodiką, iš 9» 21 g

’.....(38 :. mmoll'”^?-heksadekanolio.,//3.-,9../ ml (42 mmol) fosforo

Oksichlorido, 13 + 16 ml piridino ir 15,/8 g <50 mmol) 2-<2-hidroksietil)-l,ldimetilpIrolidinio - tozilato. Išskirtas produktas·, valomas , tirpinant 96% etanolyje ir apdorojant j©nitu (amberlitu . . . 23 /

Išeiga: 6,0 g (35%) ' . .B

E!ewįėntinė analizė:	. C	H	•B.... N
^Išskaičiuota:	61,91%	11/26%	3,01%
Rasta:/	61,82%	7X1,69% '	3/21%
	61/93%	11,86% B	3,28%

>/-.,·..Bldndslūoksnė chromatograma: . ' '.* ^v ' :. . . '· · ; λ' .

') ... (dfelorofoms/mętanolis/1 .M. - natrioacetatas //)'.' /y ) ^;25%yamoniake· 70:40:10) /-y..

- '. 7/.· .&£/“ 0,38' ·/..·/' •'•19 pavyzdys· . · / ·./.'- io. .b /' ' '.·. ~ '/ B β.37)^:β.β·β·'.'β • : g-fefadegll^-ž'-l., 1 -dimetilplrolldinio-l-il) etilf osf atas >.^: . '{475/697} ,1/2. \ ' ///'

1'5 metodiką iš 10,3 g

-/y {38 m&olloktądekanolio,.' 3 .j/·9./) ml··· (42 mmol) fosforo i/pksichiorįdoll3 // lO-mi-piridino· jr ·15,·8;·<//50^?/ίΒ®ηο1) 2~

7:₀<,//^;;(2'^hidroks.iėtil.)..-'-l.,.$“dimefiIpirolidinio/'/to.zilato. Išs.'kirtas'')/-pfodu.ktas va lomas, tirpinant .96%/eta»olyje- ir ·

apdoro jantyjbni tu . (smfc	erlitu'·.®	.731/7/////
Išeigai 7/8 g/(43%). Elementinė analizė: /	B^:/..cB··	'/BH·'.·/	y/N B/B
·/ ./išskaičiuota·.:	./'/64 /43%··	n, 4 4%	-/2,89%
' Rasta:' /	64,69%	11,77%	2/64%
	64,84%	11/88%	2,69%
Plonasluoksnė chromątograma:		/ --..///-

{chloroformas/metanolis/! M natrio acetato 25% amoniake 70:40:10)

R_f « 0,35 '

o

Heksadecil- (l_r 1-diaie t i lpirol idinio-2-ii ) met il f osf atas

- / Ą₃H₄₈M)₄P (433* 616) . 1/2 Hp

Gaunamas pagal 75 pavyzdyje aprašytą /metodiką iš 9,21 g (38 mmol) heksądefcanolio*; 3,9 -ml (42 mmol) fosforo oksichlorido, 13 + 16 mi piridino’ ir 15*1 g (50 mmol)

2-hidroksįmetiI/l*l-dimetilpirolidinįo tozilato. Produktas -valomas* tirpinant 96% etanolyje ir apdorojant jonitu (amberlitu MB 3) , 7 ..-7---/7Išeiga: 8,3/g (51%)

Elementinė analizė: // C///'/' / /./ / N .

σ	. Išskaičiuotą.:	62,41%	/ 11,16%	3*	16%
	Rasta:	7 62, 09%///7	: 711, 48% 7/	7 3*	01%
		62/25%	11/66% ; /	.'/ 3,	09%

: ¹⁵ <// ////., /A.,·/ '

Plonasluoksnė chromatograma: / , (chloroformas/metanolis/1 M natrio acetatas 25% amoniake 70:40:10)· . : '

-<///,/////lA =0*33 /////' ··'. //. 21 pavyzdys

Oktadecll- (1 * 1-dimetilpirolldiniQ-2-il)metilfosfatas ·<·^?/\';. 7^·///- -77 A /A ;//·---A·... /-/.7/- . . / / C₂5H₅₂NO4P (461* 67) . 1/2 H₂0

Gaunamas/pagal 7; 5 pavyzdyje aprašytą metodiką iš 10/3 g / (38 mmol) oktadėkanolio* 3,9 ml/ (42 /Bimol) ^fosforo //oks i chlorido, 13 + 16 ml piridino ir 15,1 g (50 mmol) 2-h.idroksimetil-l* 1-dimetilpirilidinio tozilato* Produktas valomas* tirpinant 96% etanolyje ir apdorojant jonitu (ambėrlitu MB 3). . ·

Eleuentinė analizė: C H

Išskaičiuota: 63,80% 11,35% / Rasta: 63,13% 11,57%

63,55% 11,66%

N

2,98% · 2,84% . 2, 82%

Plonasluoksnė chromatograma:

(chloroformas/metanolis/lM natrio -acetatas

- Rj . — 0, 35 ' - . .. . .· . ,·

- Re ksadeci1-(1-met ilchinuklidinio-3-11)fos fatas

- '/'.-..-, 'n ,

72, 7 ml <30 mmol) fosforo oksichlorido ištirpinama 25 ml ./:7 chloroformo; I atšaldoma ^: iki7 5-10¾ /terojjėrątūros/ ir per ////vienąivalandą//sulašinamas' tirpalas/'Iš/6, 4/g-. <26 mmol) ; : : heksadėkanolio^? ir ml piridino 50-je ml dhloroformo.

Maišoma pusę valandos /kambario temperatūroje,- pridedama/

-7/4,:5. ^,:g//{35 /mmol)//-3^bidroksichinuklidino'/.ir-.-.5. ml piridino

-'/. 10-je/ ml : chloroformo/· Mišinys maišomas 5 vai / /kambario /temperatūro je ir - hidrolizuojamas 15 / ml/vaiidens:, maišant dar pusę valandos .Po to plaunama -du kartus po 100 ml vandens/metanolio <1:1) mišiniu: Organinis sluoksnis džiovinamas /magnio sulfatu ir sausai nugarinamas. Liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant metiieno chlorido/metanolio 80:25 ir metiieno

...,//. chlorido/metano]io/25% /amoniako 80:25:5 mišinius/ Produktą turinčios frakcijos supilamos kartu, sausai nugarinama ir produktas kristalinamas' iš acetono.

Džiovinama vakuume virš P₂O₅/

·

Išeiga: 4*95 g (44%) heksadecil- (chinuklidinio-3 ii) fosfato, i, '7-/'- '_c

4,95 g (11,5 -mmol) heksadecil*(chinuklidinio-35 - >1)fosfato ištirpinama 30-j e ml metanolio, turinčio

13,7 g (69 mmol) kalio karbonato ir 8,5 ml Vandens#. ir /.intensyviai;/'.-maišant, sumaišoma su 3,3 ml (35 mmol) dimetilsulfato -// tirpalu /5 ml metano lio. Ma i šoma 14 valandų- ^/--./ikaKberio.-.-///-,-/fcėa^eraturoje,//:/../)..-,nėfiltruojamos

Liekana-^-tirpinama./ / •imetįįeBė//)^:čbloride*./i/$iltruo'j:aaaa - / ir 7 chromatografuejama per silikagelį/ eliuentu naudojant . metileno..:.-....)///cdiMri'do/metanclįc/25%///-^amoniako-)////70 :30-: 5 '-...'/mišinį:.'..// ^; 7 7^ - ...7/ ' ' Produktą-'· - turinčios/ /frakcijos /supilamos// kartu, sausai išgarinama ./ir produktas ' ^.kristalinamas-// iš:.. acetono. Dži'oviiiama:/vakuume./virš/.P^0₅./' · . * ' _? '- ..7

Išeiga::-·/ž,'7/g'.. 149%) .. /:.7 ''/'.' /-'Elementinė-./analizė;.// ./-- . C H H <-.Išskai-čiuota:,/ .---.60,9^--/-7-.-.-^-^1.0-,.^8% .---.-.--)2,96% ' .. ) .Rasta: . .).61,.36%. /.-_;-./11,04%- < .3,29%-61,^:46% -.- ./11,22%7-)' 7' 3,29%

Plonas! uoksnėchromatogr ama;

(chloroformas/metanolis/25% amoniakas .25. . . ' - 70:40:10) ' ' . ·/ . W “ 0 , 4 4

2l7pavy2dys7

Oktadėcil- (1 -meti! chinukl idlnio- 3 - ii) fosfatas

C_2eH₅₂NO₄P (473, 68) .2 H₂0

- ' 27

Gaunamas pagal 5 pavyzdyje aprašytą metodiką iš 18,2 g (67,5 ' mmol) oktadekanolio, 7,0 ml (75 mmol) '.fosforo oksichlorido, 18 - 20 ml piridino ir 28,3 g (90 mmolj

3-hidrdksi-l-metilchinuklidinio tozilato. Produktas valomas,, tirpinant 96% etanolyje ir apdorojant jonitu (amberlitu ffl 3).

Išeiga: 18,4 g (57%)

Elementinė analizė: C H N ' Išskaičiuota: 61,27% .... 11,07% 2,75%

Rasta: 61,27% 10,91% 2,45%' ' / 61,95% 11,23% . 2,51%

Plonasluoksnė chromatograma:

{.chloroformas/metanolis/1M natrio acetatas. 25% amoniake 70:40:10)

R_f = 0,37 . ¹ .. '+ .- . .._: (l-butanolis/'iitb'rūgštis./vanduo' AOflOilO) . ...

. . . R_f .= 0,13 ' ' ° 24-pavyzdys·

Heksadecil- (1,1-di|iff iitropanio-4-lI) fosfatas </ Λ . Gaunamas pagal 5 pavyzdyje aprašytą metodiką iš 12,1 g 25 (50 mmol) heksadekanolio/ 5,1 ml (55 mmol) fosforo oksichlorido, 17 + 40 ml piridino ir 21,3 g (65 mmol)

4-hįdroksi-l,1-dimetiltropąnįo tozilato. Produktas valomas, tirpinant 96% etanolyje ir apdorojant jonitu {amberlitu MB 3). Perkristalinama iš acetono.

R ' ... , “ .'.

Išeiga: 11,3 g (49%)

RElementinė analizė: C K N

Išskaičiuota: 62,86% 10,97% 2,93¾

LT3113.B

Rasta: 62,45% 11,52% 2,82%

62,58% 11,52% 2,75%

Plonasluoksnėchromątograma:

(chioroformas/metanolis/lM natrio acetatas 5 25% amoniake 70:40:10}

Z//;'.,/'. Rf = 0,28 77/-7725 pavyzdys

Oktadecil- (1,1-άίιΚ6ΐί1ΐΓοραηίο-4-11} fosfatas

C₂₇H₅₄NO₄P (487,708)

Gaunamas pagal 5 pavyzdyje(aprašytą metodiką iš 13,5g 15 (50 mmol) oktadėkanolįo, 5,1 ml (55 mmol) fosforo oksichlorido, 17 + 20 ml piridino ir 21,3 g (65 mmol)

4-hidroksi-l,1-dimetiltropanio tozilato. .. Produktas valomas, tirpinant 96% etanolyje ir apdorojant jonitu (amberlitu MB 3)»

7/;

Išeiga: 10,7 g (44%)

E1ementinė analizė: Išskaičiuota:	77C<.,v/ 66 , 49%	H 11,16%	N 2,87%
.'/</ Rasta:	65,72%	7 11,48%	2,64%
	66,27%	7 11,78%	2,65%

Plonasluoksnė chromatogr ama:

(chloroformas/metanolis/lM natrio acetatas ~25% amoniake 70:40;10) . R_f = 0,22 .

Claims

E-X-A-F-O-( CHj K-CH £U \t/

H / \ a⁴ kurioje R yra linijinės arba šakotos grandinės alkilo liekana/ turinti nuo 10 iki 24 anglies atomų, kurioje taip pat gali būti nuo j vienos iki trijų dvigubų' arba

15 trigubų jungčių;

,R_X ir R₂ nepriklausomai ' vienas nuo kito gali' būti vandenilis arba tiesios grandinės arba šakotos ciklinės .sočios arba nesočios alkilo liekanos, turinčios nuo T 20 iki 6 anglies atomų, kuriose galį būti C1-, OH- ąrba MH₂- grupės, arba dvi šios liekanos gali būti sujungtos ⁰ į. žiedą;

A yra vienguba jungtis, arba grupės, kurių formulės:

-CH.-GH-Gf nu iii) (IV

-S-iGHpg-O(III), • (V),

-GH-GH-GH.k—O1. \ *· (VI), kuriose grupės nuo (ii) iki (VI) yra taip orientuotos, 35 kad deguonis yra prijungtas prie junginių (I) fosforo atomo, o X yra deguonies arba. sieros atomai arba HH, jeigu A yra vienguba jungtis, arba reiškia vieną deguonies arba sieros atomą, jeigu A yra grupės nuo (II) iki (IV) ; / + .-.·· +

5 /. * ' : y yra 0' arbasveikas skaičius tarp .1. ir 3; m ir n yra nepriklauscani vienas nuo kito + ir yra 0 arba sveiki skaičiai, kurių reikšmės m~n=

2 iki 8. c

10 2. Junginiai pagal 1 punktą, b e s i s k i r i a n t y s tuo, katl'K yra deguonies atomas. ,7/.----++

3. Junginiai pagal 1 arba 2 punktą, b e s i s k ir i a n t y s tuo, kad A yra vienguba jungtis. .

¹⁵ ' + ''+7+-'/7-^:·'// - .+</ f.

4. Junginiai pagal 1-3 punktus, b e- sis k i r i a n t y s tuo, kad Rp ir R₂ gali būti metilo grupės. /

5. Oktądeęil-(1,l-dįmetIlpipėridinio-4-il)fosfatas, ok20 tadecil-(1,l-dimetilheksahidroazepinio-4-il)fosfatas.

6 ./ Junginių pagal 1-5 punktus gavimo būdas, b e -s i s k ir i a n t i s tuo, kad junginius, kurių bendra , formulė

25 ; ’’ +.

-\

7 + · . R-X-A-H 7.7 (VII), kusipje R, X, ir A^: yra .-.tokie, kaip nuig&yU 1 punkte# veikia f©s£©r© ©k§i©htaidu, esat-· tinkami pagalbinei bigei, tirpiklyje arba be tirpikli©, is p© t© veikia

307 junginiais, kurių bendra formulė +

BO-CCH^-CH « n v

Z N ’ + +

(VIII), kurioje R_x ir R₂, y, m ir n yra tokie, kaip nurodyta- 1 punkte, o Y- yra halogenidas, mezilatas arba tozilatas,.

paverčia į junginius, kurių formulė (I),, o taip ♦ junginius, kurių bendra formulė /¾

-CH ' ^Xu__sl \ / (ix).

'10 / kurioje R_x, y,. -m ir n yra tokie, kaip nurodyta ’ ! punkte, reikalui esant, gali būti paversti į junginius, kurių formulė (I), kur R_x ir/arba R₂ yra vandenilis, . .. veikia alkilinimo agentais R₂-X, kur R₂ turi 1 punkte 15 nurodytas reikšmes, o Y yra chloras, bromas, jodas, tozilo arba mezilo grupės, panaudojant žinomas : metodikas.

.7. Junginių, kurių formulė I, valymo būdas, b esi .s20 k i r i a n t- i s tuo, kad junginių, kurių formulė I, gautų žinomais būdais arba 6’punkte aprašytais būdais, » tirpalą organiniame tirpiklyje apdoroja mišraus tipo . jonitu, arba iš pradžių rūgštinio, o po to .bazinio' tip© jonitu, arba. tuo pačiu metu ir rūgštinio., ir bazinio

25 tipo jonitu.

8. Farmacinė kompozicija, b' e s i s k i r i a n t i tuo, kad kaip. veiklioji medžiaga joje yra vienas arba daugiau junginių, paminėtų - 1-5 punktuose, arba jų

30 farmaciškai tinkamos druskos, kurioje gali būti ir farmacijoje įprasti nešėjai, pagalbinės medžiagos, užpildai ir tirpikliai, o veikliosios medžiagos kiekis yra nuo 50 mg iki 250 mg. ;

35

9. Farmacinė kompozicija pagal 8 punktą, b e s i s k ir i ant i tuo, kad kaip veiklioji medžiaga joje yra . oktadecil-(1,l-dimetilpiperidinio-4-il)fosfatas, okta- decil-(1, l-dimetilperhidroazepinio-4-il) fosfatas·, erucil-(l,l-dimetilpiperidinio-4-il)fosfatas, erucil-(l,1dimet.ilperhidroazepinio—4-il) fosfatas, kurioje veikliųjųmedžiagų kiekis yra nuo 50 mg iki 250 mg.'

5 . -7 ' A 7. ' ž 'TO. Farmacinė kompozicija pagal 8 punktą, b e s i s k ir i a n t i’ tuo, kad kaip veiklioji medžiaga joje yra oktadecil-(1,l-dimėtilpįperidinio-4-il}fosfatas, kurioje veikliosios medžiagos kieki s yra nuo 50 mg iki 250

10 ' mg·.

11. Farmacinės kompozicijos· pagal 8 arba 9 punktą panaudojimas kovoje su vėžiniais augliais.

15

12. Farmacinės kompozicijos pagal 8 arba' 9 punktą panaudojimas kovoje su prgtistinėmis arba grybelihėmis ligomis, ypač leišmanioze.

13. Farmacinės kompozicijos pagal 8 arba 9 punktą

20 panaudojimas autoimuninių ligų terapijoje, ypač išsėtinės sklerozės atveju.

14. Farmacinės kompozicijos pagal 8 arba 9 punktą panaudojimas odos ligų terapijoje, ypač' psoriazės

25 atveju. .7

15. Farmacinės kompozicijos pagal 8 arl?a9 punktą panaudojimas kaulų smegenų pakenkimų terapijoje, gydant su citostatikais ir kitomis medžiagomis, veikiančiomis

30 kaulų smegenų pakenkimus. \

16. Farmacinės kompozicijos pagal 8 arba , 9 punktą panaudojimas virusinių ligų terapijoje, tame tarpe ir AIDS.

v . · · ' ' ³⁵

17. Priešnavikinio vaisto gamybos būdas, besiekir i a n t i s tuo, kad pagamina kompoziciją, kurioje kaip veiklioji medžiaga yra vienas arba daugiau 1-5 punktuose nurodytų junginių ir kurioje gali būti farmacijoje įprasti nešėjai- pagalbinės medžiagos,

J užpildai ir tirpikliai.