SU1087052A3

SU1087052A3 - Рентгеноконтрастное средство

Info

Publication number: SU1087052A3
Application number: SU802953751A
Authority: SU
Inventors: Фельдер Эрнст; Питре Давид
Original assignee: Бракко Индустрия Кимика С.П.А. (Фирма)
Priority date: 1979-08-09
Filing date: 1980-08-08
Publication date: 1984-04-15
Also published as: JPS5935913B2; NO149171C; DK157190B; FI73200C; NO149171B; YU42977B; SU1116975A3; DK343880A; EP0023992A1; IE801683L; NO802374L; PT71683A; ES494077A0; PT71683B; AU6103880A; FI802374A; CA1123009A; ATE1234T1; US4348377A; FI73200B

Abstract

РЕНТГЕНОКОНТРАСТНОЕ СРЕДСТВО, содержащее контрастное вещество и воду, отличающеес тем. что, с целью повышени водорастворимости и счижени в зкости,в качестве контрастного вещества оно содержит бис-

Description

Изобретение относитс к медицине и касаетс рентгеноконтрастного сре ства, которое может быть применено в вазографии, урографии и томографи Известно рентге оконтрастное средство, содержащее контрастное вещество и воду l . Однако известное рентгеноконтрас ноё средство обладает высокой в зкостью и недостаточной водораствори мостью. Целью изобретени вл етс повышение водорастворимости и снижение в зкости. Поставлеина цель достигаетс тем, что в рентгеноконтрастное средство, содержащее контрастное вещество н воду, в качестве контрас нОгб бёщества содержит бис-(2,5где (НОХ алкил 1,3-диоксиизопропил 2,3-диоксипропил или 1,З-диокси-2-оксиметилизопропил водород, или метил, представл ют собой контрастное вещество , которое отлича етс высокой водорастворимостью и ( Ho).,jff/7«i/fl-NH- do ( ЛО) о К /л-иН-(1 г-3 с алкилирующим средством общей формулы Кг (лт) где R и R|- атом галогена, 1,Вг, С1 или сульфат или сульфонатный остаток (-OSOji-OR,-OS02- алкрш или -050 арил ), или реакционноспособное функциональ- 5S гд ное производное 5-(Н-алкил-ч(гоксиациламино )-2,4,6-трийодизофталевой . кислоты общей формулы

(I)

dO-(JH(4)H)-R диоксипропиламид) 5-(П-метилоксиацетиламино )-2,4,6-трийодизофталевой кислоты или бис-(1,3-диоксиизопропиламид ) 5-(К-метил-о6-оксипропиониламино )-2,4,6-трийодизофталевой кислоты при следующем соотношении ингредиентов , мас.%: Бис-(2,3-диоксипропш1амид ) 5-(М-метилоксиацетиламино )-2,4,6-трийодизофталевой кислоты или бис-(1,3-диоксиизопропиламид ) 5-(N-метил-чС-оксипропиониламино )-2,4,6-трийодизофталевой кислоты 15-85 Остальное Бис-оксиалкиламиды 5- (Ы-алкил-лб-оксиациламЬно )-2,4,6-трийодизофталевой кислоты общей форму;ш низкой в зкостью и примен етс в рентгеноконтрастных средствах. Получают бис-оксиалкиламиды 5-(N-алкил-об-оксиащшамино ) -2,4,6-трийодизофталевой кислоты путем взаимодействи бис-диоксипропиламида 5-oi-оксиацш1амино-2 ,4,6-трийодизофталевой кисло Ь общей формулы -CJO-CiH(OH)-R R., имеют указанное значение; А - низший ацилокси с числом атомов С от 1 до 5 или атом галогена;

V СО - реакционноспособный остаток галогена ангидрида или ангидрида кислоты подвергают взаимодействию с ди- или триоксиалкилами- 5 ном.

Бис-оксиалкиламид 5-о{,оксиациламино-2 ,4,6-трийодизофталевой кислоты подвергают реакции с алкилгалогенидом , алкилсульфатом или соответствую-О щим алкиловьи эфиром сульфокислоты, например метан-, бензол-, илитолуолсульфокислоты , в присутствии основани .

Алкилирующими средствами формулы 5 R;|- X вл ютс метилбромид, метилйодид , метилхлорид, диметилсульфат, метиловый эфир метан-, бензол-, толуолсульфокислоты этш1бромид,этилйодид , этилхлорид, диэтилсульфат, 20 этиловый эфир метан-, бензол-, толуол сульфокислоты, пропилбромид, пропилйодид , пропилсульфат, пропиловый эфир метан-, бензол-, толуолсульфокислоты , бутилбромид, бутилйодид, 25 дибутилсульфат, бутиловый эфир метанбензол- , толуолсульфокислоты, амилйодид , амилбромид, амиловый эфир метан- , бензол-, толуолсульфокисдоты.

Выдел юща с во врем алкилирова- ЗО ни сильна кислота улавливаетс присутствующим основанием. В качестве основайий примен ют, напрш ер, сильные щелочи, такие как алкогол ты щелочных металлов, гидроокиси щелоч- 35 ных металлов (NaOH, КОН, LiOH), карбонаты щелочных металлов (NajCOa KeCOi), четвертичные гидроокиси аммони (гидроокись тетраметиламмони ).. Реакцию взаимодействи ведут обычно до в пол рном растворителе, таком как вода, низшие спирты (МеОН, этиленгликоль , пропиленгликоль, глицерин), низшие простые гликолевые эфиры (метоксиэтанол, этоксиэтанол, бути- 45 локсиэтанол), кетоны (ацетон, метилэтилкетон , метилизопропилкетон, метилиозобутилкетон), или в исключительно апротонных растворител х, таких как гексаметанол (МПТ), диметил- 50 формамид (ДМФ), диметилацетамид (ДМАЦ), диметилсульфоксид (ДМСО) или в смес х растворителей. Подогреванием смеси ускор ют реакцию.

Можно приготовить реакционноспо- 55 собное производное 5-(Н-алкил-в -оксиациламино )-2,4,6-трийодизофталевой кислоты общей формулы 1У, которое

затем подвергают взаимодействию с диоксипропиламином или его функциональным производным и провод т гидролиз .

Подход щими реакционноспособными производными кислоты дл названной реакции взаимодействи вл ютс галогенангидриды кислоты, в частности ее хлорангидрид, т.е. дихлорангидрид 5- (К-алкил-1й -ацш1оксиациламино) -2,4,6-трийодизофталевой кислоты, или соответствующий ангидрид с органической или неорганической кислотой. Подход щими органическими кислотами вл ютс например, низшие жирные кислоты, такие как пропионова , масл на , валерианова , или полуэфиры угольной кислоты , такие как монометиловый, моноэтиловый или монобензиловый эфир угольной кислоты. Подход щими неорганическими кислотами вл ютс азотистоводородна кислота, полуэфиры серной кислоты, фосфорна и фосфориста кислоты, диалкиловые эфиры фосфористой кислоты, например диэтиловый.

Реакцию взаимодействи с диоксипропиламином или его производным веду обычно в инертном растворителе, например таком, как Д№, ДМАЦ, при температуре от -10 до примерно 150 С.

В качестве оксиалкиламинов или их производных примен ют предпочтительно следующие соединени : 1,3-диоксиизопропиламин (Серинол); 2,3-диоксипропиламин; трис-(-оксиметил)-аминометан 2-амино-2-оксиметил-1,3-пропандиол | , а также его кетами или ацетали, например 5-амино-2,2-диметил-1 ,3-диоксан, 4-аминометил-2,2-диметил-1 ,3-диоксолан; 5-амино-2-метил-1 ,3-диоксан; 5-амино-2-фенил-1,3-диоксан или 5-амино-1,3-диоксан.

Пример 1. Бис-(диоксиизопропиламид ) Ъ-5(К-метил- Л-оксипропионш1амино )-2,4,6-трийодизофталевой кислоты.

58,3 г бис-(1,3-диоксиизопропиламида ) Ъ-5-ы-оксипропиониламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты раствор ют в 200 мл воды, а затем к раствору добавл ют стехиометрическое количество 2 н. раствора едкого натра. Раствор с рН 11,9 выпаривают в вакууме досуха. Остаток, состо щий из 5-N-натриевого соединени (натриевой соли) бис-(1,3-диоксиизопропш1амида) Ь-5-о -оксипропиониламино) -2,4,6-трдйодизофталевой кислоты, высушивают в вакууме при 100 С. J Эквивалентный вес дл C,-j Hj вычислено 799,27; найдено 799,08. Полученную натриевую соль (60 г) раствор ют в 220 мл диметилацетагтд ( ДМАЦ), а затем при 30 С по капл м добавл ют 12,7 метилйодида. После этого йеремешивают в течение 1 ч при АО С, пока реакци практически не завершаетс , что контролируют с помощью хроматографии. Затем раство выпаривают в вакууме. Сиропообразны остаток при перемешивании ввод т в 600 мл ацетона, причем выпадает про дукт (и йодистый натрий). Полученны осадок отфильтровывают, раствор ют в 400 мл воды и наконец полностью обессоливают, пропуска раствор сна чала через колонку, загруженную катионитом (например Amberlite IR 120), а затем через колонку, загруженную анионитом (например Amber lite IR 45). Элюат вьтаривают досу ха. Выход целевого продукта 42,2 т (71% от теоретического). (после перекристаллизации из абс, этанола) около 250°С (спекаетс при 190с). Тонкослойна хроматограмма (ТСХ) на силикагеле: растворитель хлороформ/метанол/аммиак (25%) 6:3:1. R/ 0,29 и 0,33. Найдено,%: 47,99. Ci8«24l3N Og Вычислено, %: I 48,12. Водорастворимость 100% (г/об.) при . То же соединение получают, если описанной исходной смеси метилйодид замен ют 11,4 г диметилсульфата (0,09 моль) и поступают дальше, как описано. Метилированием только ограничено водорастворимого бис-(1,3-диоксиизо пропиламида) ВЬ-5 -оксипропионилам но-2,4,6-трийодизофталевой кислоты получают бис-(1,3-диоксиизопропиламид ) ВЬ-5-(Н-метил-оС-оксипропионйл амино)-2,4,6-трийодизофталевой кис298-ЭООС (с разложением) R - 0,34 и 0,39 с СНсед(МеОН)КНдОН 6:3:1. Этот проду очень легко можно растворить в воде но его растворы вл ютс пересыщенПример 2. Бис-(1,Э-диoкcиизoпpoпилaмид ) Ъ-5-(К-этщ1 -окси52 пропиониламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты. 90 г 5 N-натриевого соединени бис-(1,3-диоксиизопропиламида) L-5-а4-оксипропиониламино-2 ,4,6-трийодизофталевой кислоты в 240 мл ДМАЦ подвергают реакции с 26,5 г этилйодида и перерабатывают аналогично примеру 1. Получают 66 г названного соединени (73% от теоретического). 295-297°С разложением). ТСХ : R.f 0,27; растворитель СНСез(МеОН)НН4.0Н (25%) 6:3:1. Найдено,%: I 47,21. Вычислено,%: I 47,29. tOjj 18,83°(с 10% в воде). Пример 3. Бис-(1,3-диoкcиизoпpoпшIaмид ) Ь-5-(М-пропил-о4-оксипропиониламино )-2,4,6-трийодизофталевой кислоты. 38 г 5Ы-натриевого соединени бис-(1,3-диоксиизопропиламида) L-5- |6-оксипропиониламино-2 ,4,6-трийодизофталевой кислоты в 120 мл ДМАЦ подвергают реакции с 7,5 г пропилбромида аналогично примеру 1 при Распределением между бутанолом и водой обессоливают продукт. Выход: 18,43 г целевого продукта, т.е. 50% теорет. 149°С (спекаетс при 142с). ТСХ: Rf 0,35; 0,42 и 0,48. Растворитель CH CP /CHCCj 10:3. Найдено, %: I 46,25. С2о«гвЧ з08 Вычислено, %: I 46,47. Водорастворимость 100% (г/об.) при . Пример 4. Бис-(1,3-диоксиизопропиламид ) Ь-5-(Ы-бутил-ог.-оксипропиониламино )-2,4,6-трийодизофталебой кислоты. 80 г натриевой соли бис-(1,3-диоксйизопропиламида ) Ь-5- 1б-оксипропиониламино-2 ,4,6-трийодизофтгшевой кислоты в 240 мл ДМАЦ подвергают реакции с 17,8 г бутилбромида при 40-80 С. Распределением между метилэтиленом и водой (противоточной экстракцией ) обессоливают продукт. Выход 30 г целевого продукта. (после переос:аждени из изопропанола/простого диизопропилового эфира и повторного перерастворени в воде) UO-US C. тех: R 0,36; 0,46 или 0,51. Растворитель СН2Се2/МеОН 10:3. , Найдено,%: I 45,88. Сг.Н оХ КзОд Вычислено,%: I 45,69. Водорастворимость 100% (г/об.). Пример 5. Бис-(1,3-диоксиизопропиламид ) 5-(Ы-метилоксиацетиламино )-2,4,6-трийодизофталевой кислоты . 50 г натриевой соли бис-(1,3-диок сиизопропиламида) 5-Н-оксиацетиламино-2 ,А,6-трийодизофталевой кислоты . в 250 мл ДМАЦ подвергают реакции с 13,8 г метилйодида аналогично пример 1. Получают 37,9 г бис-(1,3-диоксииз пропштамида) 5-(Н-метилоксиацетилами но)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты, т.е. 77% теоретического выхода. 215-220°С. ТСХ: R 0,45. Растворитель зтил ацетат/лед на уксусна кислота/води 15:3:5. Найдено,. %: I 48,61. . Вьтислено,%: I 48,99. Примен емый в качестве промежуточ ного продукта бис-(1,3-диоксиизопропиламид ) 5-оксиацетиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты получают согласно известному способу. А) 59,6 г дихлорангидрида 5-амино -2,4,6-трийодизофталевой кислоты в ДМАЦ подвергают реакции с 34 г ацето сиацетилхлорида с получением 67,5 г дихлорангидрида 5-ацетоксиацетиламино-2 ,4,6-трийодизофталевой кислоты с Т«. 234-235°С. Б) К 150 г дихлорангидрида 5-ацетоксиацетиламино-2 ,4,6-трийодизофталевой кислоты в 810 мл ДМАЦ добавл ю 80 г трибутиламина, а затем 49,2 г Серинола (1,3-диоксиизопропиламина) в 540 мл ДМАЦ. Получают 172 г бис- (1,3-диоксиизопропиламида) 5-ацеток сиацетиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты, который расплавл етс с разложением при 190-192с. Это соединение взвешивают в воде и при 45°С тщательно обрабатывают 1 н. раствором едкого натра при значении рН 11 до полного гидролиза ацетоксигруппы . Полученный раствор обессоливают перкол цией, пропуска его через колонку с катионитом (Amberlite IR 12 а затем через колонку с анионитом (Amberlite IR 45) . Элюат выпаривают досуха, а затем раствор ют в 90%-ном этаноле с получением 73 г названного промежуточного продукта в кристаллическом виде. Трд 300°С (с разложением ) . Пример 6. Бис-( 1 ,-3-диоксиизопропиламид ) 5-(Ы-этил-оксиацетиламино )-2,4,6-трийодизофталевой кислоты . Продукт получают реакцией 50 г натриевой соли бис-(1,3-диоксиизопропиламида ) 5-оксиацетиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты с зтилйодидом . Трд210°С. Найдено,%: I 48,10. Вычислено,%: 1 48,12. Пример 7. Бис-(1,3-диоксиизопро пил амид) Ь-5-(Ы-метш1-оЬ-оксипропиониламино )-2,4,6-трийодизофташевой кислоты (синтез). К раствору 14,5 г дихлорангидри а L-5-(N-мeтил-oC -aцeтoкcипpoпиoнилaмино )-2,4,6-трийодизофталевой кислоты в 35 мл с перемешиванием при О 2 С добавл ют по капл м 9,1 г Серинола (1,3-диоксиизопропиламина) в 30 мл ДМФ. Затем перемешивают еще 3 ч при 20 С и наконец выпаривают реакционную смесь до образовани сиропа. Остаток выкристаллизовываетс при растирании с дихлорметаном . Сырой продукт раствор ют в 100 мл воды. Эвакуированием удал ют растворитель и при 40-50 С 2 н. водным раствором едкого натра значение рН довод т до 11,6, а затем провод т гидролиз. Непрерывно добавл гидроокись натри , поддерживают значение рН на посто нном уровне. Всего расходуетс 29 мл 2 н. раствора едкого натра. Полученный щелочной раствор разбавл ют 200 мл воды и обессоливают перкол цией, пропуска его через колонку с катионитом (например Amberlite IR 120) и через колонку с анионитом (например Amberlite IR 45). Элюат выпаривают досуха. Выход 11,08 г целевого продукта,т.е. 70% теоретического выхода. Т (после повторной перекристаллизации из бс.э анола) 280 С (спекаетс при 210.С). тех на силикагеле: растворитель этилацетат/лед на уксусна кислота/ вода 10:5:3. Одно п тно при RJ 0,29. Используемый в качестве промежуточйого продукта дихлорангидрид Ь-5-(Н-метил-о6-ацетоксипропиониламино )-2,4,6-трийодизофталевой кислоты получают следующим образом. A)5-амино-2,4,6-трийодизофталевую кислоту в серной кислоте обрабатывают формальдегидом по известному способу с получением 5-метил амино2 ,4,6-трийодизофталевой кислоты с Тпл 198-200 С. тех на силикагеле с растворителем этилметилкетон/этанол/вода/лед на уксусна кислота 20:8:5:1,5. R. 0,55 Б) 23 г 5-метиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты кип т т при температуре дефлегмации в 120 мл тионилхлорида в присутствии 0,1 мл хинолина в течение 7ч. После полной отгонки тионилхлорида остаток при перемешивании добавл ют к 120 г лед ной воды, содержащей 125 г поваренно соли и 12 г бикарбоната натри . Полученный продукт экстрагируют 200 мл зтилацетата. Из экстракта кон центрированием получают дихлорангидрид 5-метиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты. 167 С, тех на силикагеле с растворителем бензол/гексан 1:1; Rf 0,50. Найдено,%: Cg 11,74; ;j .62,74. i3NOo В15гчисленоД: СС 11,62;J 62,44. B)К 12 г дихлорангидрида 5-метил амино-2,4,6-трийодизофталевой кислот в 30 мл ДМАЦ при добавл ют по капл м хлорангидрид L-otr-ацетоксипропионовой кислоты. Затем перемепшвают еще 1-2 ч при 20°С. Реакционный раствор, перемешива добавл ют к лед ной воде. Выпавший продукт отфильтровывают,высушивают и перекристаллизовывают из незначитель ного количества бензола. Таким образом,получают 14гдихлрр а нгидрида Ъ-5-(Ы-метил-1 -ацетоксипропиониламино )-2,4,6-трийодизофталевой кислоты с Т д187-190 С. тех на силикагеле с растворителем гексан/хлороформ/этилацетат 3:1:1; 2 п тна при 1Ц 0,22 и 0,5. Найдено,%: еб 9,80; I 52,46. Вычислено,%: еВ 9,76; I 52,59. Пример 8. Бис-(2,3-диоксипропиламид ) L-5-(N-мeтил)i-oкcипpoпиониламино )-2,4,6-трийодизофталевой кислоты. В 14,5 г дихлорангидрида L-5-(Nметил-об-ацетоксипропиониламино ) -2,4,6-трийодизофталевой кислоты в 30 мл ДМФ по капл м раствор ют 9,4 г 2,3диоксипропиламина (1-амино-2,3-пропандиола ). К раствору добавл ют 50 мл ДМФ, после чего его подвергают обработке , описанной в примере 7. Получают 10,8 г целевого продукта, т.е. 68% теоретического выхода. Тщ (после перекристаллизации из этанола ) (спекаетс при ) . тех на силикагеле: растворитель этилацетат/лед на уксусна кислота/ вода 10:5:3. Одно п тно при R 0,45. Найдено,%: 1 47,0; HgO 2,8. Вычислено,%: I 47,05; Н«0 2,23. Пример 9. Вис-(2,3-диоксипропиламид ) 5-(М-метилоксиацетш1амино )-2,4,6-трийодизофталевой кислоты. К 5-Х-натриевому соединению бис- (2,Э-диоксипропиламида) 5-оксиацетиламино-2 ,4,6-трийодизофталевой кислоты (49 г) в 250 мл ДМАЦ, полученному аналогично примеру 1, добавл ют по капл м при 25 е 13,5 г метилйодида, а затем смесь перемешивают еще несколько часов. Реакционную смесь выпаривают в вакууме. К остатку добавл ют 300 мл метиленхлорида, в результате чего выпадает образовавшийс продукт в смеси с йодистым натрием, еырой продукт раствор ют в воде и обессоливают с помощью ионообменника. Получают 36 г бис-(2,3-диоксипрошшамида ) 5-(М-метилоксиацетиламино )-2,4,6-трийодизофтапевой кислоты, : т.е. 75% от теоретического. Т{.д 190 191 е (аморфный продукт). тех на силикагеле: растворитель 2-бутанон/лед на уксусна кислота/ вода 15:3:5. П тна при значении { 0,48 и 0,40. Растворимость: продукт очень легко раствор етс в воде и метаноле, но только ограниченно в этаноле (в 20 об.ч. при температуре кипени и в 35 об.ч. при ). Примен емый в качестве промежуточного продукта бис-(2,3-диоксипропилмид ) 5-оксиацетиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты получают согласно известному способу.

2А,4 г дихлорангидрида 5-ацетоксиацетиламино-2 ,4,6-трийодизофталевой кислоты в 60 мл ДМАЦ при перемешиваНИИ по капл м добавл ют к раствору г 2,3-диоксипропиламина (1-амино-2 ,3-диоксипропана) в .100 мл ДМАЦ.

Получают масл нистый бис-(2,3-диоксипропиламид ) 5-ацетоксиацетш1амино-2 ,4,6-трийодизофталевой кислоты Это соединение раствор ют в 250 мл воды и при тщательно обрабатывают 40 мл 1 и. раствора едкого натрдо полного гидролиза ацетокси-группы.

Полученный раствор обессоливают перкол цией, пропуска его сначала через колонку с катионитом (Amberlite IR120), а затем через колонку с анионитом (Amberlite IR 45) . Элюат выпаривают. Через некоторое врем провод т кристаллизацию. Перекристаллизацией из небольшого количества воды получают желаемый промежуточный продукт , бис-(2,3-диоксипропиламид) 5-оксиацетш1амино-2,4,6-триЙодизофталеврй кислоты (19,4 г) в чистом виде. Т(ц 290°С.

ТСХ: R 0,24; растворитель этилацетат/этанол/аммиак (25%-ный) 15:7:6.

Найдено,%: С 25,01; I 49,75.

C 6«2obN 08

Вычислено,%: С 25,18; I 49,89.

Пример 10. Бис-(2,3-диоксипропнламид ) 5-(М-метилоксиацетиламино )-2,4,6-трийодизофталевой кислоты.

А) 90 г бис-(2,3-диоксипропиламида ) 5-оксиацетиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты суспендируют в 700 мл ДМАЦ. При 4СгС к суспензии добавл ют 95 г раствора едкого натра в метаноле. Образуетс 5-М-натриевое соединение. Метанол, реакционную воду и часть ДМАЦ отгон ют в вакууме. Получают 496 г раствора, содержащего 0,234 мол 5-N-натриевого соедиtнени бис-(2,3-диоксипропиламида) 5-оксиацетиламино-2,4,6-трийодизофтапевой кислоты.

Б) К раствору 13 г метилбромида в 160 г ДМАЦ с перемешиванием при прикапывают в течение 45 мин 390 г (0,091 мол ) раствора, описан , ного выше, а затем перемешивают еще несколько часов при 0-5®С. Обработку осуществл ют по примеру 9.

Получают 60,1 г бис-(2,3-диоксипропиламида ) 5-(N-метилоксиацетиламино )-2,4,6-трийодизофталевой кислоты, т.е. 85% от теоретического.

ТСХ на силикагеле, растворитель этилацетат/лед на уксусна кислота/ вода 10:5:3. П тна при значении R.J 0,3 и 0,45. Продукт можно перекристаллизовывать из 95%-ного этанола. Tf, 305-310 С (с разложением).

В) К раствору 13,8 г (0,109 моль) диметилсульфата в 150 мл ДМАЦ с перемешиванием в течение 50 мин по капл м добавл ют 390 г описанного под А раствора натриевого соединени бис- (2,3-диоксипропиламида) 5-оксиацетиламино-2 ,4,6-трийодизофталевой кислоты . Реакционную смесь перемешивают несколько часов, а затем ее перерабатывают по примеру 1.

Получают 62,4 г бис-(2,3-Диоксипропиламида ) 5-(}{-метилоксиацетиламиг но)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты, т.е. 88% от теоретического. Тщ (после перекристаллизации из 95%-ного этанола ) 305-310 С (с разложением).

Пример 11. Бис-(2,3-диоксипропиламид ) 5-(М-метилоксиацетиламино )-2,4;6-трийодизофталевой кислоты.

К раствору 18,2 г 1-амино-2,3,пропандиола в 70 мл ДМАЦ с перемешиванием при 5 С в течение 45 мин по капл м добавл ют 28,4 г дихлорангидрида 5-(М-метилацетоксиацетиламино)-2 ,4,6-трийодизофталевой Кислоты в 90 мл ДМАЦ. Реакционную смесь перемешивают еще несколько часов и потом выпаривают в вакууме до образовани сиропа. Остаток растирают с метиленхлоридом и ацетоном, затем декантиpjTOT растворитель. Обработкой вакуумо остаток освобождают от растворител , а затем его раствор ют в 200 мл воды и поддерживают на уровне значени рН 11-11,5, осторожно добавл при 45 С всего 50 мл 2 н. раствора едкого натра, в результате чего гидролизуетс ацетоксигруппа.

Полученный раствор обессоливают перкол цией, пропуска его через колонку с катионитом (например 200 мл Amberlite IR 120), а затем через другую колонку с анионитом (например 250 мл Amberlite IR 45) . Элюат выпаривают , остаток раствор ют в метаноле :К раствору добавл ют затем метиленхлорид , в результате чего необходимый продукт выпадает в осадок. Выход 22 г названного соединени , т.е. 190 С от теоретического. Тщ около ( спекание происходит при 165С). тех на силикагеле: растворитель 2-бутанон/лед на уксусна кислота/ вода 15:3:5, П тна при R 0,48 и 0,40. Найдено,%: I 48,69. St«2i4Va Вычислено,%: 148,99. Соединение очень легко раствор е с в воде и метаноле (100% г/об.). Используемый в качестве промежуточного продукта дихлорангидрид 5-( -метилацетоксиацетиламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты получают следующим образом. К 32 г дихлорангидрида 5-метилам но-2,4,6-трийодизофталевой кислоты в 80 мл ДМАЦ при перемещивании при 0-5 С добавл ют по капл м 10,7 г ацетоксиацетилхлорида. Смесь затем в течение ночи перемешивают при комнатной температуре. При перемеши вании реакционный раствор добавл ют к лед ной воде и получают 36,7 г дихлорангидрида 5-(N-метилацетоксиацетиламино ) -2,4,6-трийодизофталево кислоты с Тщ198-200°С. Выход 98,8% от теоретического. тех на силикагеле с растворителе бензол-метанол 10:3; R 0,64. Найдено,%: СС 10,05; I 53,41. C,HgCe2l,NO Вычислено,%: С 9,9; I 53,3. о Пример 12. Бис-(2,3-диокси пропиламид) 5-(1-метилоксиацетш1ами но)-2,А,6-трийодизофталевой кислоты А) Бис-2,3-изопропилидендиоксипропиламид ) 5-(М-метилоксиацетилами но)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты или бис- 2,4-диметил-1,3,-диоксолан -(4)-шшетиламид 5-(М-метилоксиацетиламино )-2,4,6-трийодизофталево кислоты. К 17,8 г дихлорангидрида 5-(N-. -метилацетоксиацетиламино) -2,4,6 -трийодизофталевой кислоты в 50 мл ДМАЦ при 5-8°С при перемешивании и по капл м добавл ют раствор 16 г 4-аминометил-2,2-диметил-1,3-диоксо лана. Смесь перемешивают 18 ч при комнатной температуре, затем отфш1ь ровывают выпавший в осадок гидрохло рид и выпаривают фильтрат полностью под вакуумом. Остаток суспендируют 1 2 в воде, отфильтровывают, раствор ют в водном растворе метанола и обрабатывают 2 н. раствором едкого натра при 50-55 с и значении рН 10,5-11,0, причем гидролизуетс полностью ацетоксигруппа . Осторожно добавл сол ную кислоту, полученный раствор довод т до нейтральной реакции в воде, причем выкристаллизовываетс бис (2,3-изопропилидендиоксипропиламид) 5- (N -метилокс1 ацетиламино) -2,4,6-трийодизофталевой кислоты. Выход 15,2 г, т.е. 71% от теоретического. (после перекристаллизации из разбавленного метанола) 180-181 С. ТСХ: R 0,295, растворитель хлороформ/гексан/метанол 3:3:1. Найдено,%: I 44,08. S « obN3°s Вычислено,%г I 44,41. Это соединение очень легко раствор етс в метаноле, этаноле и хлороформе , но плохо раствор етс в воде. Б) Бис-(2,3-диоксипропиламид) 5- (М-метилоксиацетиламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты. 15 г бис-(2,3-изопропилидендиоксипропиламида ) 5- (W -метилоксиацетиламино )-2,4,6-трийодизофталевой кислоты раствор ют в растворе 185 мл 0,.1 н, водной сол ной кислоты и 185 мл метанола и при перемешивании выдерживают 5 ч при 50с. Перкол цией реакционный раствор освобождают от сол ной кислоты, пропуска его через колону с 75 мл слабо основного ионита, например Amberlite 45, и выпаривают досуха. Получают 12,2 г бис- (2,3-диоксипропш1амида) 5-(М-метилоксиацетиламино )-2,4,6-трийодизофталевой кислоты, т.е. 90% от теоретиТп 190 С (аморфный продукт). ческого. из 95%перекристаллизации ного этанола 300 С (с разложением). Среди описанных в примерах соединений предпочтение в применении отдаетс бис-(оксиалкиламндам) 5-(N-метил-с -оксиациламино ) -2,4,6-трийодизофталевой кислоты формулы (111), так как они по сравнению с высшим N-алкилпроизводными лучше раствор ютс в воде и легче доступны. Среди соединений формулы (111) оксиацетилпроизводные обычно предпочитают оксипропионилпроизводным, так как их получают более простым образом , они обладают требуемой высокой водорастворимостью. Среди оксиалкиламидов благодар т простоте своего изготовлени предпочивают 2,3-диоксипропиламиды.Типичный представитель этой группы бис-(2,3диоксипропиламид ) 5- (11-метш1оксиацетиламино )-2,4,6-трийодизофталевой кислоты (соединение А), По сравнению с другими соединени ми он отличаетс очень высокой водорастворимостью, низкой в зкостью своих водных раство ров и высокой стабильностью. в табл. 1 и 2 представлены свойства соединени и двух других известных неионогенных рентгеноконтрас ных средств, а именно Б) бис-(1,3,-диоксиизопропиламида li, -5-о1-оксипропиониламино-2, А, 6-трийодизофталевой кислоты и В) 3-ацетил амино-4 -метилацетиламино-2,4,6-трийодбензоилглюкозамина . Таблица 1Из табл. 1 видно, что полученное согласно изобретению соединение А обладает более высокой растворимость в воде и значительно более низкой в зкостью, чем известные соединени Б и В. Следовательно, растворы соединени А можно применить в более высоких концентраци х, причем их ввод впрыскиванием благодар низкой в зкости не создает затруднений. Из табл. 2 видно, что осмотическое давление полученного согласно изобретению соединени А нижне осмотического давлени известного соединени . Следовательно, нагрузка организма при даче соединени А более низка , чем при даче соединени Б. Бис-(оксиалкиламиды) 5-(М-алкил-оС-оксиациламино )-2,4,6-трийодизофталевой кислоты общей формулы (11), примен ютс , главным образом, в виде их водных растворов. В зависимости от вида назначени примен ют 15-85%-ные растворы (г/об., т.е. 100 г контрастного средства в 100 мл раствора) с содержанием йода OT-vSO дол/420 мг/мл. Предпочтение отдаетс концентрированным растворам. Вид ввода зависит от органа, который должен стать видимым. Дл вазографии растворы впрыскивают или вливают в соответствующие кровеносные сосуды. Дл урографии растворы впрыскивают или вливают внутривенно. Дл усилени контрастов в томографии с ЭВМ растворы в зависимости от усиливаемого контраста (органа или ткани) ввод т либо внутривенно в кровообращение либо избирательно впрыскиванием в кровеносную систему отдельного органа или в полость тела. Дл миелографии и радикулографии растворы инстиллируют после люмбальной или субокципитальной пункции. При вентрикулографии пунктируютс пр мо желодочки.

Дозировка: миелографи «v5 - 15 мл; радикулографи (vS - 5 мл; вентрикулографи /V1 - 2 мл.

Изготовление растворов реитгеноконтрастных средств простое, так как отгадает необходимость в изготовлении сол ных растворов.

Чистые амиды 2,4,6-трийодиэофталевой кислоты, полученные согласно описанным примерам, раствор ют, например , в стерильных услови х в необходимом количестве двухкратно

Ингредиенты и свойства

дистиллированной воды, отфильтровывают , наливают в бутылки дл сыворотки или ампулы и затем стерилизуют. Предлагаемые амиды трийодизофталевой кислоты при стерилизации при высокой температуре не разлагаютс .

Пример 13. Состав растворов дл впрыскивани , содержащих бис- (2,3-диоксипропиламид) 5-(и-метш1оксиацетиламино )-2,4,6-трийодизофталевой кислоты (соединение А), представлен в табл.3.

.Таблица 3

Растворы (по 20 мл) с содержанием йода, мг/мл

Соединение А, г

Динатриева - кальциева соль гек- сагидрата этилендиаминтетрауксусной кислоты, мг

Трометамин трис-(оксиметил;-ами

200

300

420

12,25

17,15

11,0

7,8

Claims

РЕНТГЕНОКОНТРАСТНОЕ СРЕДСТВО, содержащее контрастное вещество и воду, отличающееся тем, что, с целью повышения водораствори мости и снижения вязкости,в качестве контрастного вещества оно содержит бис-(2,3-диоксипропиламид) 5-(И-метилоксиацетиламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты или бис-(1,3-диоксиизопропиламид) 5- ( N-метил-сб-оксипропиониламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты при следующем соотношении ингре-'' диентов, мас,%:

Бис-(2,3-диоксипропиламид) 5-(N-метипоксиацетиламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты или бис-(1,3-дйоксиизопропиламид) 5-(И-метил-ос-оксипропиониламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты 15-85

Вода Остальное в