KR970011452B1 - 치환된 디카복실산-비스(3,5-디카바모일-2,4,6-트리요오도아닐리드) 및 이를 함유하는 x-선 조영제 - Google Patents

치환된 디카복실산-비스(3,5-디카바모일-2,4,6-트리요오도아닐리드) 및 이를 함유하는 x-선 조영제 Download PDF

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Abstract

요약없음.

Description

치환된 디카복실산-비스(3,5-디카바모일-2,4,6-트리요오도아닐리드) 및 이를 함유하는 X-선 조영제
본 발명은 치환된 디카복실산-비스(3,5-디카바모일-2,4,6-트리요오도아닐리드) 및 이를 함유하는 X-선 조영제에 관한 것이다.
X-선 조영제는 여러 가지 질병(예 : 동맥경화증, 종양, 경색증, 신장병 및 원심성 요로증)을 진단하는데 있어서 필수적인 보조제이다. 이러한 생성물이 최초로 소개된 이후, 상당한 발전이 이루어져 왔다.
X-선 조영제의 화학 독성은 크게 감소되어 왔다. 일상적 용도에 있어서, 이러한 발전은 부작용(예 : 구기, 구토, 특정 순환기의 반응, 담마진, 기관지 경축 및 사망 및 쇼크를 일으키는 다른 증세)의 발생이 보다 감소되었음을 의미한다. 화학 독성 효과(예 : LD50)는 정맥내 주사후 약리학적으로 측정할 수 있다.
사용되는 생성물은 매우 고장성(예 : 혈액 삼투능의 8배까지)이므로, 여러 가지 심각한 부작용(예 : 혈압강하, 서맥 내지 심박동 정지, 혈액수액관문의 장해, 심한 통증 등)을 일으킨다. 일상적으로 유용한 농도로 사용되는 최근의 조영제는 혈액 삼투능의 2 내지 3배만을 나타낸다.
조영제의 화학 독성 및 고장성이 모두 저하되기는 하였지만, 지금까지 이상적인 값은 수득할 수 없었다.
최근의 소위 비이온성 조영제도 여전히 화학 독성에 의한 심각한 부작용을 일으키고 있다[참조 : McClen-nan,Radiology 162,1 : 1-8(1987) : "Low-osmolarity contrast media : Premises and Promises"].
또한 이러한 생성물이 삼투능 또한 여전히 너무 높아서 생리학적 조영제로서 사용할 수 없다. 따라서, 일정 비율 이상의 환자들이 이러한 생성물을 사용하여 검사하는 동안 심한 통증에 대해 불평하는 것을 놀라운 일이 아니다[참조 : "Pain and hemodynamic effects in aortofemora angiography" in Acta Radiol. Diagnosis 23, 4 : 289-399(1982)].
경험에 따르면, 이러한 문제들은 수용성의 고친수성 "비이온성 이량체", 즉 2개의 트리요오드화 방향족 물질의 결합으로 이루어진 조영제 분자를 합성함으로써 상당히 해결할 수 있다. 이러한 물질은 DOS 제26 28 517호에 최초로 기술되었다. 그 이후, 이와 유사한 구조들이, 예를 들어, DOS 제28 05 928호 및 유럽 특허 제0023992호, 제0049745 및 제0108638호에 기술된 바 있다.
비이온성 이량체는 일반적으로 X-선 진단에 있어서 통상적인 모든 농도에서 체액에 비해 고정성이 아니다. 또한, 이러한 종류의 물질 중 몇가지 물질은 화학 독성이 매우 미약하다. 즉, 정맥내 주사후 LD50값이 매우 높게 수득되는 것이다.
이러한 장점에도 불구하고, 지금까지 비이온성 이량체를 기본으로 하는 조영제는 임상적 용도로 거의 사용되지 못했다. 그 이유는 특히 확정의 중요한 혈관조영 검사에 필요한 특히 고농축 용액의 점도 때문이었다. 따라서, 관상관 및 심실의 혈과조영 검사는 1ml당 요오드를 350mg 이상으로 함유하는 조영제 용액에 의해서만 선택적으로 수행된다.
이러한 경우에 있어서, 조영제 용액은 약 100cm 길이의 폭이 매우 좁은 카테테르를 통해 초고속으로 주사해야 한다. 37℃에서 12 내지 15cp 이상인 용액도 본 발명의 목적에 더 이상 적합하지 않다. 그러나 또한, 경우에 따라, 현대의 여러가지 X-선 기술에 요구되는 바와 같이, 신속한 정맥내 주사를 위해서는 내용성이 크고 점도가 낮은 조영제가 필요하다.
비이온성 이량체 조영제의 점도는 분자의 요오드 함량이 중요한 역할을 하는 일련의 변수에 따라 달라진다. 요오드 함량이 증가함에 따라, 각각의 분자 용액의 점도는 감소되나, 동시에 이의 수용해도도 감소된다.
따라서, 내용성이 크고 수용성 및 혈액 등장성이며 동시에 점도가 작은 요오드 고함량 조영제를 고농도로 사용할 수 있게 하는 것이 바람직하다.
본 발명은 신규한 일반식(I)의 치환된 디카복실산-비스(3,5-디카보모일-2,4,6-트리요오도아닐리드), 이의 제조방법 및 방사선 불투과 물질로서 일반식(I)의 화합물을 함유하는 X-선 조영제 및 당해 X-선 조영제를 사용하여, 예를 들어, 중공(hollow) 신체 부위 또는 유체충전된 신체 부위를 독립적으로 방사선 불투과성이 되게 하여 X-선 영상화를 수행하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서, R1은 수소 원자, C1-C4알킬 라디칼 또는 R2이고, 여기서 R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, R2는 직쇄 또는 측쇄 C2-C8모노하이드록시알킬 라디칼 또는 폴리하이드록시알킬 라디칼이며, R3은 수소 원자, C1-C4알킬 라디칼 또는 R2이고, 여기서 R2및 R3은 동일하거나 상이할 수 있으며, R4는 수소 원자 또는 C1-C4알킬 라디칼이고, n은 1 또는 2이다.
R1,R3및 R4라디칼은 독립적으로 저급 알킬 라디칼, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 라디칼, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 라디칼일 수 있다. 메틸 라디칼이 특히 적합하다.
R2라디칼은 탄소수 2 내지 8, 바람직하게는 탄소수 2 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 모노하이드록시알킬 라디칼, 또는 직쇄 또는 측쇄의 폴리하이드록시알킬 라디칼이다. R2라디칼 중 직쇄 라디칼은 탄소수가 2 내지 4인 것이 가장 바람직하고, 측쇄 라디칼은 탄소수가 3 내지 5인 것이 가장 바람직하다. R2라디칼 중 하이드록시 그룹은 1급 또는 2급 하이드록시 그룹으로서 존재할 수 있다. R2라디칼은 1 내지 5개, 바람직하게 1 내지 3개의 하이드록시 그룹을 함유할 수 있다. R2라디칼로서는 하기와 같은 예를 들 수 있다 : 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 2,3-디하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸-2-하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시부틸, 2,4-디하이드록시부틸, 3,4-디하이드록시부틸, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-프로필, 2,3-디하이드록시-1-메틸프로필, 2-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-부틸, 2,3,4-트리하이드록시부틸, 2,4-디하이드록시-3-(하이드록시메틸)-부틸, 3-하이드록시-2,2-비스-(하이드록시메틸)-프로필, 4-하이드록시-3,3-비스-(하이드록시메틸)-부틸, 4-하이드록시-2,2-비스-(하이드록시메틸)-부틸, 2-하이드록시-1,1-비스-(하이드록시메틸)-에틸, 1,3-디하이드록시-이소프로필, 2,3-디하이드록시-1-하이드록시 메틸프로필 라디칼 등.
놀랍게도, 본 발명을 통해 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물의 수용액이 매우 우수한 혼화성 및 혈액 등장성을 가진다는 사실을 밝혀냈다. 또한, 일반식(I)의 화합물은 1ml당 요오드 농도가 300 내지 400mg인 경우에도 점도가 충분히 작아서 혈관 조영시 고속 투여 형태 및 고농축 용액의 폭이 좁은 카테테르를 통한 적용에 있어서 광범위하게 적용시킬 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 X-선 조영제의 제조 또는 사용시 방사선 불투과 물질로서 매우 적합하다. 신규한 본 발명의 화합물은 X-선 조영제에 필요한 모든 특성을 가지고 있다. 비이온성이긴 하지만, 많은 화합물이 매우 용이하게 물에 용해된다. 신규한 본 발명의 화합물은 혈과조영, 요로조영, 척추조영, 임파관조영 및 여러 체강(body cavity)을 나타내고 다른 방사선 의학 진찰에 적합한 혼화성이 우수한 X-선 조영제를 나타낸다.
본 발명의 화합물 중 몇가지는 맛이 미약하며 뚜렷하게 나타나지 않으므로 경구 투여 및 폐내 투여에 매우 적합하다. 통상적인 조영제 특유의 쓰고 불쾌한 맛은 특히 위 조영 및 기관지 조영시 큰 장애로 간주된다.
따라서, 본 발명은 또한 일반식(I)의 화합물을 기본으로 하는 신규의 X-선 조영제에 관한 것이기도 하다. 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물을 기본으로 하는 신규의 X-선 조영제의 제조는 선행 기술 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 방사선 불투과성 물질을 생약 제제에 통상적인 첨가제(예 : 이데트산 나트륨, 이데트산 칼슘 이나트륨, 생리학적 혼화성 완충액, 염화나트륨 등과 같은 안정화제)와 함께 정맥내로 투여하기에 적합한 형태로 만듦으로써 수행한다. 수성 매질중의 신규한 X-선 조영제의 농도는 완전히 통상적인 X-선 진단법에 따른다. 본 발명의 신규한 화합물의 농도는 1ml당 50 내지 500mg I 범위가 바람직하고, 투여량은 1ml당 5 내지 500ml가 바람직하다. 특히 농도는 1ml당 100 내지 400mg I가 바람직하다.
또한, 본 발명은 선행 기술 분야에서 공지된 방법을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이기도 하다.
일반식(Ⅱ)의 치환된 디카복실산 유도체를 일반식(Ⅲ)의 염기와 반응시키고, 임의로 방향족 아실아미노 그룹을 C1-C4N-알킬 또는 N-하이드록시 알킬 아실아미노, 화합물과 반응시키고/반응시키거나, 임의로, 보호된 하이드록실 그룹을 탈보호시킨다.
Figure kpo00002
상기 식에서, R3은 수소 원자 또는 C1-C4알킬 그룹이고, R5는 C1-C4알킬 그룹, 벤질 그룹 또는 C1-C4아실 그룹이며, Z는 반응성 산 라디칼 또는 에스테르 라디칼이고, n은 1 또는 2이며, R1'은 수소 원자, C1-C4알킬 라디칼 또는 R2'이고, 여기서 R1'와 R2'는 동일하거나 상이하며, R2'은 유리 또는 보호된 형태의 직쇄 또는 축쇄 C2-C8모노하이드록시알킬 라디칼 또는 폴리하이드록시알킬 라디칼이다.
일반식(Ⅱ)에 있어서 R5가 아실 그룹일 경우, 탄소수 1 내지 6의 모노카복실산을 사용한다. 아세트산, 프로피온산, 부티르산 및 벤조산의 아실 그룹이 적합하다. 벤조산의 아실 그룹이 특히 적합하다.
Z에 있어서 반응성 산 라디칼 및 에스테르 라디칼로서는 산 할로겐화물, 특히 산 염화물 및 브롬화물 뿐만 아니라, 예를 들어, 하기 문헌의 다른 예들을 사용할 수 있다[참조 : Tetrahedron 36, 3409(1980)].
일반식(Ⅱ)의 화합물의 일반식(Ⅲ)의 염기와의 아미드화 반응에 있어서, R1'및 R2'그룹에 함유되어 있는 하이드록실 그룹은 유리 또는 보호된 형태로 존재할 수 있다. 이러한 하이드록실 그룹이 보호된 형태로 존재할 경우, 공지되어 있는 바와 같이 중간 하이드록실 그룹 보호에 적합한, 즉 도입시키기 쉽고 최종족으로 필요한 유리 하이드록실 그룹을 재형성시키기 쉬우며 또한 다시 쉽게 분리시킬 수 있는 모든 하이드록실 보호 그룹이 적합하다. 에스테르화에 의한 보호는, 예를 들어, 벤조일 또는 아실, 특히 아세틸 라디칼의 도입에 의한 것이 바람직하다. 또한, 보호 그룹은, 예를 들어, 벤질, 디- 및 트리-페닐 메틸 에테르 그룹과 같은 에테르 그룹 및 예를 들어, 아세트알데히드 및 아세톤의 아세탈 및 케탈 그룹이 적합하다.
또한, 사이클릭 케탈(예 : 디옥산 및 디옥세핀 유도체)도 사용한다. 6-아미노-2,2-디메틸-1,3-디옥세핀-5-올[참조 : 유럽 특허권 공조 제0033426호]이 특히 적합하다.
적응성 산 라디칼 또는 에스테르 라디칼 Z로서 존재하는 두개의 카복실 그룹의 아미드화는 적합한 용매 중에서 0내지 120℃, 바람직하게 20 내지 100℃에서 수행한다. 그 중에서도, 용매는 극성 용매(예 : 물, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메타폴, 아세톤 등) 및 이들의 혼합물이 적합하다.
아미드화 반응에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 화합물 반응 분자당(반응성 산 라디칼 또는 에스테르 라디칼로부터) 산 2mol이 유리되므로, 각각의 반응성 산 그룹 또는 에스테르 그룹에 대해 2당량의 염기를 적합하게는 10% 이상의 과량으로 사용하여 중화시켜야 한다. 실제적인 실행에 있어서, 용해된 또는 현탁시킨 일반식(Ⅱ)의 출발 물질을 4.4당량 이상의 일반식(Ⅲ)의 염기 또는 2.2당량 이상의 일반식(Ⅲ)의 염기 및 추가로 이후에 양성자 수용체로서 작용하는 일반식(Ⅲ)의 염기와는 상이한 염기 2.2당량 이상과 혼합한다.
3급 아민(예 : 트리메틸아민, 트리부틸아민, 피리딘 또는 디메틸아미노피리딘) 또는 무기 염기(예 : 중탄산 나트륨, 탄산나트륨 또는 이에 상응하는 칼륨염 및 이의 수화물)를 양성자 수용체로서 사용하는 것이 유리하다. 반응 과정에서 생성된 무기 및 유기 염을 공지된 방법으로, 예를 들어, 이온 교환제 산 또는 염기를 사용하거나 공지된 흡수제{예 : 디아이온(diaion) 또는 앰버라이트(AmberliteR) XAD-2 및 4}를 통해 여과시킴으로써 분리시킨다.
또한, 방향족 아실아미노 그룹의 임의의 후속적인 N-알킬화는 선행 기술 분야의 전문가에게 공지된 방법에 따라, 예를 들어, 강염기(예 : 나트륨 또는 칼륨의 알콜레이트, 또는 이들의 수소화물)의 존재하에, 예를 들어, 알칸올 또는 알칸디올(예 : 메탄올, 에탄올 또는 프로판디올)과 같은 극성 용매 또는 폴리에테르(예 : 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르), 특히 이들의 혼합물 중에서 수행한다.
R3이 저급 알킬 또는 하이드록시 알킬인 경우, 알킬 할라이드 또는 하이드록시 알킬 할라이드 또는 황산 염 또는 이들의 등가물을 알킬화제로서 사용할 수 있다.
이들은, 예를 들어, R3이 메틸인 경우에는, 일반식(I)의 화합물은 메틸 요오다이드, 메틸 브로마이드 또는 디메틸설페이트이고, R3이 에틸인 경우에는, 일반식(I)의 화합물은 에틸 브로마이드, 에틸 요오다이드 또는 디에틸 설페이트이며, R3이 하이드록시에틸인 경우에는, 일반식(I)의 화합물은 클로로에탄올 또는 브로모에탄올이고, R3이 디하이드록시프로필인 경우에는, 일반식(I)의 화합물은 클로로프로판디올 또는 브로모프로판디올이다.
보호 그룹의 분리는 각각의 필요한 조건하에서 수행한다. 예를 들어, 케탈은 0℃ 내지 반응 혼합물의 비점에서 1-상 유기 수용액중에서 무기산으로 분리시킨다. 케탈은 테트라하이드로푸란-물 혼합물(1 : 1)에 1/2-진한 염산을 가함으로써 특히 쉽게 분리시킬 수 있다. 온도 범위는 10 내지 40℃가 특히 적합하다.
또한, 벤질 에테르도 문헌에 공지된 방법에 따라, 예를 들어, 알콜 또는 액체 암미니아 중의 나트륨을 사용하여 분리시킬 수 있다[참조 : Advances in Carbohydrat, Chem. 12, 149(1957), J. Org. Chem. 29, 3725(1964)].
아실옥시 그룹의 비누화는 선행 기술 분야에 공지된 방법으로, 예를 들어, 알콜 수용액 중의 염기(예 : 메탄올 수용액 중의 수산화나트륨)를 사용하여 수행할 수 있다.
본 발명의 공정에 사용되는 일반식(Ⅱ)의 초기 생성물은 선행 기술 분야에 공지된 방법에 따라, 예를 들어, 5-아미노-2,4,6-트리요오드이소프탈산 디클로라이드[참조 : 독일연방공화국 공개특허공보 제2031724호]로부터 제조할 수 있다.
추가의 노력을 기울이지 않고서도, 선행 기술 분야의 숙련가라면 선행 기술을 사용하여 본 발명을 최대한으로 활용할 수 있을 것으로 사료된다. 따라서, 하기의 바람직한 특정 양태는 단지 예시적으로만 해석되어야 하며, 어떤 의미로든 그밖의 기술 분야를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
상술한 내용 및 하기 실시예에 있어서, 모든 온도는 섭씨 온도를 의미하고, 다른 지시가 없는 한, 모든 부 및 %는 중량부 및 중량%를 의미한다.
경우에 따라서, 상기 및 하기에 인용된 모든 특허원, 특허 및 공보 및 상응하는 1987년 11월 16일에 출원된 독일연방공화국 특허원 제P 37 39 098.8호(우선권)의 모든 명세서를 본 발명에서 참조로 인용하였다.
실시예
개시 화합물의 제조
아세톡시말론산 비스[3,5-비스(클로로카보닐)-2,4,6-트리요오드아닐리드]
5-아미노-2,4,6-트리요오드이소프탈산 디클로라이드[참조 : 독일연방공화국 공개특허공보 제2031724호] 119.14g(200mmol)을 100℃에서 톨루엔 1.2l에 용해시키고, 이 용액에 톨루엔 50ml에 용해시킨 아세톡시말론산 클로라이드 21.9g(110mmol)을 적가한다. 결정성 침전물이 즉시 형성한다. 첨가 반응이 완료되면, 가열 욕을 제거하고, 실온으로 냉각시킨 후 결정화물을 흡인 여과시킨다.
아세톡시말론산 비스[3,5-비스(클로로카보닐)-2-4,6-트리요오드아닐리드]를 이론치의 76.4%(100.5g, 76.3mmol)로 수득한다.
아세톡시말론산 비스[3.5-비스(클로로카보닐-2,4,6-트리요오드-N-메틸아닐리드]
5-메틸아미노-2,4,6-트리요오드이소프탈산 디클로라이드182.9g(300mmol)을 톨로엔 900ml에 용해시키고, 용약을 85℃로 가열한 후, 이 온도에서 톨루엔 65ml에 용해시킨 아세톡시 말로닐 클로라이드 32.83g(165mmol)을 적가한다. 생성물이 뜨거운 용액으로부터 즉시 결정화된다. 실온으로 냉각시키고, 침전물을 흡인 여과시킨 후 진공 중 50℃에서 건조시킨다. 아세톡시 말론산 비스[3,5-비스(클로로카보닐)-2,4,6-트리요오도-N-메틸아닐리드]를 이론치의 82.6%(166.7g, 123.9mmol)로 수득한다.
메톡시말론산 비스[3,5-비스(클로로카보닐)-2,4,6-트리요오도-N-메틸아닐리드]
5-메틸아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 디클로라이드182.92g(300mmol)을 톨루엔 900ml에 용해시키고, 용액을 85℃로 가열한 후, 메톡시말로닐클로라이드 28.2g(165mmol)을 30분 내로 적가한다. 반응 생성물이 즉시 결정화된다. 2시간 후, 실온으로 냉각시키고, 생성물을 흡인 여과하고, 톨루엔으로 세척한 후, 진공중 50℃에서 건조시킨다, 메톡시말론산 비스[3,5-(클로로카보닐)-2,4,6-트리요오도-N-메틸아닐리드]를 이론치의 78.5%(155.14g, 117.75mmol)로 수득한다.
메톡시말론산 비스[3,5-비스(클로로카보닐)-2,4,6-트리요오도아닐리드]
5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 디클로라이드 119.14g(220mmol)을 100℃에서 톨루엔 1.2l에 용해시키고 이 용액에 메톡시아세틸클로라이드 18.8g(110mol)을 30분 내로 적가한다. 반응 용액으로부터 반응 생성물이 즉시 결정으로서 침전된다. 산 염화물을 첨가하고 1시간 후, 실온으로 냉각시키고, 결정화물을 흡인 여과시킨 후, 톨루엔으로 세척하고 진공중 50℃에서 건조시킨다. 메톡시말론산 비스[3,5-비스(클로로카보닐)-2,4,6-트리요오도아닐리드]를 이론치의79.6%(102.64g, 78.6mmol)로 수득한다.
2,4- 디아세톡시석신산 비스[3,5-비스(클로로카보닐)-2,4,6-트리요오도-N-메틸아닐리드]
5-메탈아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 디클로라이드 61g(100mmol)을 톨루엔 600ml에 용해시키고, 용액을 80℃로 가열시킨 후, 톨루엔 30ml에 용해시킨 2,3-디아세톡시석신산 디클로라이드[참조 : D.Seebach 등 Ber. 1980, 1691], 13.55g(50mmol)을 적가한다. 생성물이 고온에서 결정화된다. 1시간 후, 실온으로 냉각시키고, 결정화물을 흡인 여과시킨 후, 톨루엔으로 세척하고 진공하에서 건조시킨다. 2,3-디아세톡시석신산 비스[3,5-비스(클로로카보닐)-2,4,6-트리요오도-N-메틸아닐리드]를 이론치의 72.3%(51.5g, 36.15mmol)로 수득한다.
벤질옥시말론산 비스[3,5-비스(클로로카보닐)-2,4,6-트리요오도아닐리드]
5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 디클로라이드 70.4g(130mmol)을 100℃에서 톨루엔 700ml에 용해시키고 이 용액에 벤질옥시말론산 디클로라이드(문헌[참조 : Hammond 등, Soc. 1957,1062]의 방법과 유사하게 제조함) 16.06g(65mmol)을 가한다. 수분 후, 비스아닐리드가 결정상 침전물로 침전된다. 30분 후, 가열을 중지하고, 실온으로 냉각시킨 후 침전물을 흡입 여과시킨 후, 톨루엔으로 세척하고 진공 중 50℃에서 건조시킨다. 융점이 350℃ 이상인 결정화물을 이론치의 67.8%(60.18g, 44.07mmol)로 수득한다.
벤질옥시말론산 비스[3,5-비스(클로로카보닐)-2,4,6-트리요오도-N-메틸아닐리드]
5-메틸아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 디클로라이드 45.75(75mmol)을 톨루엔 450ml에 용해시키고, 용액을 80℃로 가열시킨 후 벤질옥시말론산 디클로라이드 9.4g(38mmol)을 가한다. 수분 후, 비스아닐리드가 결정으로 침전되다. 1시간 후, 실온으로 냉각시키고, 침전물을 흡인 여과시키며, 톨루엔으로 세척한 후 진공 중 50℃에서 건조시킨다. 융점이 350℃ 이상인 결정화물을 이론치의 73.5%(38.4g, 27.50mmol)로 수득한다.
(2R,3R)-디-O-벤조일타르타르산 비스[3,5-비스(클로로카보닐)-2,4,6-트리요오도-N-메틸아닐리드]
5-메틸아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 디클로라이드 30.4g(50mmol)을 톨루엔 300ml에 용해시키고, 용액을 80℃로 가열한 후, (2R,3R)-디-O-벤조일타르타르산 디클로라이드(문헌[참조 : D.Seebach 등, Ber.1980, 1961]의 방법과 유사하게 제조함) 21.93g(25mmol)을 가한다. 수분 후, 생성물이 결정으로서 침전된다. 2시간 후, 실온으로 냉각시키고 침전물을 흡인 여과시킨 후, 톨루엔으로 세척하고 진공 중 50℃에서 건조시킨다. 융점이 350℃ 이상인 결정화물을 이론치의 73.6%(56.74g, 36.8mmol)로 수득한다.
실시예 1
하이드록시말론산 비스[3,5-비스(2,3-디하이드록시프로필 카바모일)-2,4,6-트리요오도어닐리드]
아세톡시말론산 비스[3,5-비스(클로로카보닐)-2,4,6-트리요오도아닐리드] 263.5g(200mmol)을 테트라하이프로푸란 1.32l에 용해시키고 용액을 실온에서 테트라하이드로푸란 100ml에 용해시킨 1-아미노프로판디올-2,3 164g(1.8mol)과 혼합한다. 생성물이 아민의 염산과 함께 침전된다. 5시간의 반응 시간 후 반응 혼합물을 감압하에서 증발시킴으로써 농축시키고 잔사를 물 약 1l에 용해시킨 후 50℃에서 진한 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 12로 조절하고, 이 온도에서 약 30분 동안 교반시킨 후, 진한 염산으로 중화시키고 이온 교환제로 탈염시킨다.
수성 용축액을 감압하에서 증발시킴으로써 농축 건조시킨다. 하이드록시말론산 비스[3,5-비스(2,3-디하이드록시프로필 카바모일)-2,4,6-트리요오도아닐리드]를 이론치의 86.3%(257.9g, 172.6mmol)로 수득한다.
원소분석 :
계산치(%) : C ; 24.92 , H ; 2.42, I ; 50.96, N ; 5.62, O ; 16.06
실측치(%) : C ; 25.13 , H ; 2.61, I ; 50.67, N ; 5.43
실시예 2
하이드록시말론산 비스[3,5-비스(2,3-디하이드록시-N-메틸프로필카바모일)-2,4,6-트리요오도아닐리드]
아세톡시말론산 비스[3,5-비스(클로로카보닐)-2,4,6-트리요오도아닐리드 263.5g(200mmol)을 테트라하이드로푸란 1.32l에 용해시킨다. 테트라하이드로푸란 100ml에 용해된 1-메틸아미노프로판디올-2,3 189g(1.8mol)을 실온에서 이 용액에 적가한다. 생성물이 아민의 염산염과 함께 침전된다. 5시간의 반응시간 후, 반응 생성물을 감압하에서 증발시킴으로써 농축시키고, 잔사를 물 약 1l에 용해시킨 후, 50℃에서 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 12로 조절하고, 이 온도에서 약 30분 동안 교반시킨 후, 진한 염산으로 중화시키고, 이온 교환기로 탈염시킨다. 수성 용출액을 감압하에서 증발시킴으로써 농축 건조시킨다. 하이드록시말론산 비스[3,5-비스(2,3-디하이드록시-N-메틸프로필카바모일)-2,4,6-트리요오도아닐리드]를 이론치의 87%(269.73g, 174mmol)로 수득한다.
원소분석 :
계산치(%) : C ; 27.11, H ; 2.86, I ; 49.11, N ; 5.42, O ; 15.48
실측치(%) : C ; 27.32 , H ; 2.67, I ; 48.93, N ; 5.40
실시예 3
하이드록시말론산 비스[3,5-비스[3,5-비스[(1RS,2SR)-2,3-디하이드록시-1-하이드록시메틸프로필카바모일]-2,4,6-트리요오도아닐리드]
아세톡시말론산 비스[3,5-비스(클로로카보닐)-2,4,6-트리요오도아닐리드 263.5g(200mmol)을 테트라하이드로푸란 1.32l에 용해시키고 테트라하이드로푸란 200ml에 용해된 6-아미노-2,2-디메틸-1,3-디옥세핀-5-올 239.74g(1.8mol)을 실온에서 당해 용액에 적가한다.
5시간의 반응시간 후, 염산염을 흡인 여과하고 여액을 감압하에서 증발시킴으로써 농축시키고, 잔사를 물 약 1l에 현탁시킨 후, 실온에서 진한 염산을 사용하여 pH를 1로 조절하고, 약 5시간 동안 교반시킨 후, 진한 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 12로 조절하고, 50℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 최종적으로 진한 염산으로 중화시킨 다음, 이온 교환제로 탈염시킨다. 수성 용출액을 감압하에서 증발시킴으로써 농축 건조시킨다. 하이드록시말론산 비스[3,5-비스[(1RS,2RS)-2,3-디하이드록시-1-하이드록시메틸프로필카바모일]-2,4,6-트리요오도아닐리드]를 이론치의 79.6%(257g, 159.2mmol)로 수득한다.
원소분석 :
계산치(%) : C ; 26.02, H ; 2.80, I ; 47.14, N ; 5.20, O ; 18.82
실측치(%) : C ; 26.23, H ; 2.88, I ; 46.95, N ; 5.13
실시예 4
하이드록시말론산 비스[3,5-비스(2,3-디하이드록시프로필카바모일)-2,4,6-트리요오도-N-메틸아닐리드]
아세톡시말론산 비스[3,5-비스(클로로카보닐)-2,4,6-트리요오도-N-메틸아닐리드] 269.1g(200mol)을 테트라하이드로푸란 1.32l에 용해시키고, 테트라하이드로푸란 100ml에 용해된 1-아미노-프로판디올-2,3 164g(1.6mol)을 실온에서 이 용액에 적가한다. 5시간의 반응시간 후, 반응 혼합물을 감압하에서 증발시킴으로써 농축시키고, 잔사를 물 약 1l에 용해시킨 후, 50℃에서 진한 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 12로 조절하고, 이 온도에서 약 45분 동안 교반시킨 후, 진한 염산으로 중화시키고, 이온 교환제로 탈염시킨다. 수성 용출액을 감압하에서 증발시킴으로써 농축 건조시킨다. 하이드록시말론산 비스[3,5-비스(2,3-디하이드록시프로필카바모일)-2,4,6-트리요오도-N-메틸아닐리드]를 이론치의 85%(258.8g, 170mmol)로 수득한다.
원소분석 :
계산치(%) : C ; 26.04, H ; 2.64, I ; 50.02, N ; 5.52, O ; 15.76
실측치(%) : C ; 25.93, H ; 2.71, I ; 49.87, N ; 5.33
실시예 5
하이드록시말론산 비스[3,5-비스(2,3-디하이드록시-N-메틸프로필카바모일)-2,4,6-트리요오도-N-메틸아닐리드]
아세톡시말론산 비스[3,5-비스(클로로카보닐)-2,4,6-트리요오도-N-메틸아닐리드] 269.1g(200mol)을 테트라하이드로푸란 1.35l에 용해시키고, 테트라하이드로푸란 100ml에 용해된 1-메틸아미노프로판디올-2,3 189.3g(1.6mol)을 실온에서 이 용액에 적가한다. 5시간의 반응시간 후, 반응 혼합물을 감압하에서 증발시킴으로써 농축시키고, 잔사를 물 약 1l에 용해시킨 후, 50℃에서 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 12로 조절하고, 이 온도에서 약 50분 동안 교반시킨 후, 진한 염산으로 중화시키고, 이온 교환제로 탈염시킨다. 수성 용출액을 감압하에서 증발시킴으로써 농축 건조시킨다. 하이드록시말론산 비스[3,5-비스(2,3-디하이드록시-N-메틸프로필카바모일)-2,4,6-트리요오도-N-메틸아닐리드]를 이론치의 83.2%(162.6g, 166.4mmol)로 수득한다.
원소분석 :
계산치(%) : C ; 28.15, H ; 3.06, I ; 48.24, N ; 5.32, O ; 15.2
실측치(%) : C ; 28.32, H ; 3.17, I ; 48.08, N ; 5.2
실시예 6
하이드록시말론산 비스[3,5-비스[1RS,2SR)-2,3-디하이드록시-1-하이드록시메틸프로필카바모일]2,4,6-트리요오도-N-메틸아닐리드]
아세톡시말론산 비스[3,5-비스(클로로카보닐)-2,4,6-트리요오도-N-메틸아닐리드] 269.1g(200mmol)을 테트라하이드로푸란 1.35l에 용해시키고, 테트라하이드로푸란 200ml에 용해된 6-아미노-2,2-디메틸-1,3-디옥세핀-5-올 239.74g(1.8mol)을 실온에서 이 용액에 적가한다. 5시간의 반응시간 후, 염산염을 흡인 여과하고 여액을 감압하에서 증발시킴으로써 농축시킨 후, 잔사를 물 약 1l에 현탁시키고, 실온에서 진한 염산을 사용하여 pH 1로 산성화시킨 후, 5시간 동안 교반시키고, 진한 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 12로 조절한 후, 염산으로 중화시키고 이온 교환제로 탈염시킨다. 수성 용출액을 감압하에서 증발시킴으로써 농축 건조시킨다. 하이드록시말론산 비스[3,5-비스(1RS,2SR)-2,3-디하이드록시-1-하이드록시메틸프로필카바모일]2,4,6-트리요오도-N-메틸아닐리드]를 이론치의 84.4%(277.2g, 168.8mmol)로 수득한다.
원소분석 :
계산치(%) : C ; 27.06, H ; 2.94, I ; 46.36, N ; 5.11, O ; 18.51
실측치(%) : C ; 26.93, H ; 3.06, I ; 46.15, N ; 5.03
실시예 7
메톡시말론산 비스[3,5-비스(2,3-디하이드록시프로필카바모일)-2,4,6-트리요오도-N-메틸아닐리드]
아세톡시말론산 비스[3,5-비스(클로로카보닐)-2,4,6-트리요오도-N-메틸아닐리드 262.35g(200mmol)을 디옥산 1.32l에 용해시키고 디옥산 100ml에 용해된 1-아미노프로판디올-2,3 164g(1.8mol)을 실온에서 이 용액에 적가한다. 3시간의 반응시간 후, 반응 혼합물을 감압하에서 증발시킴으로써 농축시키고, 잔사를 물 약 800ml에 용해시킨 후, 당해 용액을 이온 교환제로 탈염시킨다. 탈염시킨 후, 수성 용출액을 감압하에서 증발시킴으로써 농축 건조시킨다. 메톡시말론산 비스[3,5-비스(2,3-디하이드록시프로필카바모일)-2,4,6-트리요오도-N-메틸아닐리드]를 이론치의 85%(262.07g, 170.6mmol)로 수득한다.
원소분석 :
계산치(%) : C ; 26.58, H ; 2.75, I ; 49.56, N ; 5.47, O ; 15.62
실측치(%) : C ; 26.43, H ; 2.91, I ; 49.37, N ; 5.28
실시예 8
메톡시말론산 비스[3,5-비스(23-디하이드록시프로필카바모일)-2,4,6-트리요오도아닐리드]
메톡시말론산 비스[3,5-비스(클로로카보닐)-2,4,6-트리요오도아닐리드 128.95g(100mmol)을 테트라하이드로푸란 644ml에 용해시키고 테트라하이드로푸란 50ml에 용해된 아미노프로판디올-2,3 87.5g(960mmol)을 실온에서 이 용액에 적가한다. 5시간의 반응 후, 반응 생성물을 감압하에서 다량으로 농축시키고, 잔사를 물에 용해시킨 후, 이온 교환제로 탈염시킨다. 이온 교환체로부터의 용출액을 증발 농축시켜 비결정성의 메톡시말론산 비스[3,5-비스(2,3-디하이드록시프로필카바모일)-2,4,6-트리요오도아닐리드]를 이론치의 86.3%(129.9g, 86.3mmol)로 수득한다.
원소분석 :
계산치(%) : C ; 25.48, H ; 2.54, I ; 50.48, N ; 5.57, O ; 15.91
실측치(%) : C ; 25.63, H ; 2.71, I ; 50.26, N ; 5.32
실시예 9
메톡시말론산 비스[3,5-비스(2,3-디하이드록시프로필카바모일)-2,4,6-트리요오도-N-메틸아닐리드]
나트륨 4.6g(200mmol)을 메탄올 200ml와 프로판디올-1,2 200ml의 혼합물에 용해시키고, 메톡시말론산 비스[3,5-비스(2,3-디하이드록시프로필카바모일)-2,4,6-트리요오도아닐리드] 75.4g(50mmol)을 가한 후, 50℃에서 3시간 동안 교반시키고, 메탄올을 상압에서 증류시킨 후, 메틸요오다이드 21.3g(150mmol)을 잔류 용액에 가하고 50℃에서 24시간 동안 교반시킨다. 반응 용액을 실온에서 냉각시키고 메틸렌클로라이드 2l속에서 교반시킨다. 이러한 경우에 있어서, 생성물은 페이스트상 매스(pasty mass)로서 침전된다. 물 200ml에 이를 부어 용해시킨 다음 경사분리한 후, 이온 교환제로 탈염시킨다. 메톡시말론산 비스[3,5-비스(2,3-디하이드록시프로필카바모일)-2,4,6-트리요오도-N-메틸아닐리드]를 비결정성 고체로서 이론치의 77.8%(59.76g, 38.9mmol)로 수득한다.
원소분석 :
계산치(%) : C ; 26.58, H ; 2.75, I ; 49.56, N ; 5.47, O ; 15.62
실측치(%) : C ; 26.67, H ; 2.83, I ; 49.37, N ; 5.38
실시예 10
2,3-디하이드록시석신산 비스[3,5-비스(2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸)-2,4,6-트리요오도아닐리드]
2,3-디아세톡시석신산 비스[3,5-비스(클로로카보닐)-2,4,6-트리요오도-N-메틸아닐리드] 42.41g(30mmol)을 아세톤 420ml에 현탁시키고, 소다 10수화물 34.34g(120mmol) 및 2-아미노프로판디올-1,3 13.67g(150mmol)을 가한 후, 실온에서 1시간 동안 및 비점에서 2시간 동안 교반시킨다. 이어서, 실온으로 냉각시키고, 침전물을 흡인 여과하며, 에탄올 200ml로 뜨겁게 추출한 다음, 여과하고, 에탄올 및 아세톤 여액을 합하고 증발시킴으로써 농축시킨다. 잔사를 물에 용해시키고, 아세테이트 그룹을 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 11에서 50℃에서 비누화시킨 후, 염산으로 중화시키고, 이온 교환제로 탈염시킨 다음, 용출액을 동결 건조시킨다. 2,3-디하이드록시석신산 비스[3,5-비스(2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸)-2,4,6-트리요오도-N-메틸아닐리드]를 이론치의 83.6%(38.93g, 25.08mmol)로 수득한다.
원소분석 :
계산치(%) : C ; 25.21, H ; 2.51, I ; 49.95, N ; 5.51, O ; 16.79
실측치(%) : C ; 25.07, H ; 2.73, I ; 49.73, N ; 5.32
실시예 11
하이드록시말론산 비스[3,5-비스(2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸)-2,4,6-트리요오도아닐리드]
a) 벤질옥시말론산 비스[3,5-비스(2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸)-2,4,6-트리요오도-N-(2-하이드록시에틸)-아닐리드]
벤질옥시말론산 비스[3,5-비스(클로로카보닐)-2,4,6-트리요오도아닐리드] 68.3g(50mmol)을 디메틸포름아미드 140ml에 용해시키고 트리에틸아민 25.3g(250mmol)을 가한 후, 2-아미노프로판디올-1,3 22.78g(250mmol)을 실온에서 적가한다. 2시간 이상 동안 교반시키고, 트리에틸암모늄 클로라이드 침전물을 흡인 여과시킨 후 여액을 디클로로메탄 2l에 적가한다. 고체 비결정성 침전물을 흡인 여과하고 디클로로메탄으로 세척한 후 실온에서 물 300ml에 현탁시킨다. 실온에서 24시간 동안 교반시키고 고체를 흡인 여과한 후, 소량의 물로 다시 세척하고 진공하에 50℃에서 60시간 동안 건조시킨다. 일부는 비결정성이고 일부는 결정성인 고체를 이론치의 86.3%(68.36g, 43.15mmol)로 수득한다.
원소분석 :
계산치(%) : C ; 28.81, H ; 2.67, I ; 48.06, N ; 5.30, O ; 15.14
실측치(%) : C ; 28.55, H ; 2.48, I ; 47.85, N ; 5.53
b) 하이드록시말론산 비스[3,5-비스(2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸)-2,4,6-트리요오도-N-(2-하이드록시에틸)-아닐리드]
나트륨 4.83g(210mmol)을 메탄올 200ml와 프로판디올-1,2 200ml의 혼합물에 용해시키고, 실시예 11 a)의 생성물 79.2g(50mmol)을 가한 후, 용액을 50℃에서 3시간 동안 교반시키고 메탄올을 상압에서 증류시킨다. 이어서, 반응 용액을 클로로에탄올 16.43g(200mmol)과 혼합하고 50℃에서 24시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시키고 아세톤 3l에 적가한다. 비결정성 침전물을 흡인 여과하고, 아세톤으로 세척한 후 진공하에 50℃에서 24시간 동안 건조시킨다. 비결정성 벤질옥시 중간체 생성물을 가열시키면서 에탄올 1l에 용해시키고 나트륨 4.6g(200mmol)을 실온에서 조금씩 가한다. 이어서, 용액을 12시간 동안 교반시킨 후 상당량을 증발시킴으로써 농축시키고, 잔사를 물 150ml에 용해시킨 후 여과하고 이온 교환제로 탈염시킨다. 표제 화합물을 비결정성 고체로서 이론치의 57%(45.1g, 28.5mmol)로 수득한다.
실시예 12
하이드록시말론산 비스[3,5-비스(2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸)-2,4,6-트리요오도-N-메틸아닐리드]
벤질옥시말론산 비스[3,5-비스(클로로카보닐)-2,4,6-트리요오도-N-메틸아닐리드] 81.94g(60mmol)을 디메틸포름아미드 160ml에 용해시키고, 트리에틸아민 30.4g(300mmol) 및 2-아미노프로판디올-1,3 27.3g(300mmol)을 실온에서 적가한다. 실온에서 2시간 이상 동안 교반하고, 트리에틸암모늄 클로라이드의 침전물을 흡인 여과하고, 여액을 디클로로메탄 2l 중에서 침전시킨다. 비결정성 침전물을 흡인 여과하고, 디클로로메탄으로 세척한 후, 진공하에 50℃에서 24시간 동안 건조시킨다. 고체를 가열시키면서 에탄올 1l에 용해시키고, 용액을 여과한 후, 실온에서 나트륨 총 6.9g(300mmol)을 조금씩 가하여 혼합하고 실온에서 12시간 동안 교반한다. 이어서, 상당량을 증발시킴으로써 농축시키고 물 200ml에 용해시킨 후 이온 교환제로 탈염시킨다. 상응하는 용출액 분획을 증발시킴으로써 농축시켜 화합물을 고체로서 이론치의 63.5%(58.07g, 38.1mmol)로 수득한다.
원소분석 :
계산치(%) : C ; 26.00, H ; 2.77, I ; 49.45, N ; 5.%1, O ; 15.74
실측치(%) : C ; 26.18, H ; 2.93, I ; 49.72, N ; 5.39
실시예 13
2,3-디하이드록시석신산 비스[3,5-비스(2,3-디하이드록시프로필카보닐)-2,4,6-트리요오도-N-메틸아닐리드]
(2R,3R)-디-O-벤조일타르타르산 비스[3,5-비스(클로로카보닐)-2,4,6-트리요오도-N-메틸아닐리드] 70.92g(46mmol)을 디메틸포름아미드 140ml에 용해시키고, 트리에틸아민 23.27g(230mmol)을 가한 후 1-아미노프로판디올-2,3 21g(230mmol)을 실온에서 적가한다. 이어서, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 트리에틸암모늄 클로라이드의 침전물을 흡인 여과한 다음, 여액을 디클로로메탄 2l 중에서 침전시킨다. 침전물을 흡인 여과하고, 디클로로메탄으로 세척한 후 물 300ml에 현탁시킨다. 당해 현탁액을 50℃에서 수산화나트륨 용액으로 pH 10 내지 11로 유지시킨다. 투명한 용액이 생성된다. 이온 교환제로 탈염시킨다. 상응하는 용출물 분획을 모으고 증발시킴으로써 농축 건조시킨다. 비결정성 고체로서 이론치의 78.3%(55.9g, 36mmol)로 수득한다.
원소분석 :
계산치(%) : C ; 26.31, H ; 2.72, I ; 49.05, N ; 5.41, O ; 16.49
실측치(%) : C ; 26.47, H ; 2.88, I ; 48.87, N ; 5.32
상기의 실시예에서 사용된 반응물 및/또는 작동 조건 대신 본 발명의 일반적 또는 특정적으로 기술된 반응물 및 작동 조건을 사용함으로써 실시예들을 반복하여 유사한 결과를 수득할 수 있다.
상기 기술 내용으로부터, 당해 기술 분야의 전문가들은 본 발명의 기본 특징을 쉽게 확인할 수 있을 것이며, 본 발명의 취지에서 벗어나지 않는 한 사용 방법 및 조건을 변화시키면서 본 발명을 다양하게 변화 및 변형시킬 수 있다.

Claims (13)

  1. 일반식(I)의 치환된 디카복실산-비스(3,5-디카바모일-2,4,6-트리요오도아닐리드).
    Figure kpo00003
    상기 식에서, R1은 수소 원자, C1-C4알킬 또는 R2이고, 여기서 R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, R2는 직쇄 또는 측쇄 C2-C8모노하이드록시알킬 또는 폴리하이드록시알킬이며, R3은 수소 원자, C1-C4알킬 또는 R2이고, 여기서, R2및 R3은 동일하거나 상이할 수 있으며, R4는 수소 원자 또는 C1-C4알킬이고, n은 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R1이 메틸인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R2가 1 내지 5개의 하이드록시 그룹을 함유하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, R2가 1 내지 3개의 하이드록시 그룹을 함유하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, R2가 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 2,3-디하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸-2-하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시부틸, 2,4-디하이드록시부틸, 3,4-디하이드록시부틸, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-프로필, 2,3-디하이드록시-1-메틸프로필, 2-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-부틸, 2,3,4-트리하이드록시부틸, 2,4-디하이드록시-3-(하이드록시메틸)-부틸, 3-하이드록시-2,2-비스-(하이드록시메틸)-프로필, 4-하이드록시-3,3-비스-(하이드록시메틸)-부틸, 4-하이드록시-2,2-비스(하이드록시메틸)-부틸, 2-하이드록시-1,1-비스-(하이드록시메틸)-에틸, 1,3-디하이드록시-이소프로필 또는 2,3-디하이드록시-1-하이드록시 메틸 프로필인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, R3이 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, R4가 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, R2가 탄소수 2 내지 4의 직쇄인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, R2가 탄소수 3 내지 5의 직쇄인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, 하이드록시말론산 비스[3,5-비스(2,3-디하이드록시프로필카바모일)-2,4,6-트리요오도아닐리드], 하이드록시말론산 비스[3,5-비스(2,3-디하이드록시-N-메틸프로필카바모일)-2,4,6-트리요오도아닐리드], 하이드록시말론산 비스[3,5-비스[(1RS,2SR)-2,3-디하이드록시-1-하이드록시-메틸프로필카바모일]-2,4,6-트리요오도아닐리드], 하이드록시말론산 비스[3,5-비스(2,3-디하이드록시-N-메틸프로필카바모일)-2,4,6-트리요오도-N-메틸아닐리드], 하이드록시말론산 비스[3,5-비스(2,3-디하이드록시프로필카바모일)-2,4,6-트리요오도-N-메틸아닐리드], 하이드록시말론산 비스[3,5-비스(1RS,2SR)-2,3-디하이드록시-1-하이드록시메틸프로필카바모일]-2,4,6-트리요오도-N-메틸아닐리드], 메톡시말론산 비스[3,5-비스(2,3-디하이드록시프로필카바모일)-2,4,6-트리요오도-N-메틸아닐리드], 메톡시말론산 비스[3,5-비스(2,3-디하이드록시프로필카바모일)-2,4,6-트리요오도아닐리드], 2,3-디하이드록시석신산 비스[3,5-비스(2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸)-2,4,6-트리요오도-N-메틸아닐리드], 하이드록시말론산 비스[3,5-비스(2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸)-2,4,6-트리요오도-N-(2-하이드록시에틸)아닐리드], 하이드록시말론산 비스[3,5-비스(2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸)-2,4,6-트리요오도-N-메틸아닐리드] 또는 2,3-디하이드록시석신산 비스[3,5-비스(2,3-디하이드록시프로필카바모일)-2,4,6-트리요오도-N-메틸아닐리드]인 화합물.
  12. 활성 성분으로서의 제 1 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, X-선 조영제로서 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  13. 활성 성분으로서의 제11항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, X-선 조영제로서 사용하기 위한 약제학적 조성물.
KR1019880014989A 1987-11-16 1988-11-15 치환된 디카복실산-비스(3,5-디카바모일-2,4,6-트리요오도아닐리드) 및 이를 함유하는 x-선 조영제 KR970011452B1 (ko)

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