KR0139061B1 - 디카복실산-비스-(3,5-디카바모일-2,4,6-트리요오드아닐리드) 및 이를 함유하는 x-선 조영제 - Google Patents

디카복실산-비스-(3,5-디카바모일-2,4,6-트리요오드아닐리드) 및 이를 함유하는 x-선 조영제

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KR0139061B1
KR0139061B1 KR1019880011967A KR880011967A KR0139061B1 KR 0139061 B1 KR0139061 B1 KR 0139061B1 KR 1019880011967 A KR1019880011967 A KR 1019880011967A KR 880011967 A KR880011967 A KR 880011967A KR 0139061 B1 KR0139061 B1 KR 0139061B1
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Abstract

내용없음

Description

디카복실산-비스-(3,5-디카바모일-2,4,6-트리요오도아닐리드) 및 이를 함유하는 X-선 조영제
본 발명은 디카복실산-비스-3,5-디카바모일-2,4,6-트리요오도아닐리드), 이를 함유하는 X-선 조영제(contrast media) 및 이를 사용하여 X-선 조영을 수행하는 방법에 관한 것이다.
X-선 조영제는, 예를 들면, 동맥경화성 혈관돌기, 종양, 경색, 신장 및 원심성 뇨로의 질환과 같은 많은 질병을 진단하는데 있어서 필수불가결한 보조제이다. 제품을 처음 도입한 이래, 많은 발전이 이루어 졌다.
예를 들면, 조영제의 화학적 독성이 상당히 감소되었다. 즉, 이는 임상적으로 사용하는 경우, 오심, 구토, 순환기의 반응, 두드러기, 기관지 경련 및 쇽크와 사망에 이르게 하는 기타의 증상과 같은 부작용의 발생이 보다 감소되었다는 것을 말한다. 화학적 독성 작용, 즉 LD50은 정맥 내주사후, 약리학적으로 측정할 수 있다.
초기에 사용된 제품들은 매우 고삼투압성(Hypertonic)(예를 들면, 혈액의 삼투압의 8배에 달함)이므로, 예를 들면, 혈압 강하, 서맥(Bradycardia) 내지는 심장박동 정지, 혈뇌 장벽의 장애, 심한 통증 등과 같은 많은 종류의 다소 위험한 부작용을 유발시킨다. 새로운 조영제들은 임상적으로 통상적인 농도에서 단지 혈액 삼투압의 2 내지 3배의 삼투압을 나타낸다.
조영제의 화학적 독성 및 고삼투압성이 감소되었지만, 아직까지 이상치에 도달하지는 못하였다.
가장 최근의 조영제인, 소위 비이온성 조영제조차도 아직까지 화학적 독성작용에 기인하는 위험한, 매우 위험한 부작용을 유발시킨다(참조 : McClennan, Radiology 162, 1 : 1-8[1987] : Low-osmolality contrast media : Premises and Promises].
또한, 이 제품들의 삼투압은 생리학적인 조영제라고 말하기에는 아직 너무 높다. 따라서, 적어도 일정한 %의 환자들이 이 제품으로 검진하는 동안 심한 통증을 호소하는 것은 놀라운 일이 아니다[참조 : Pain and hemodynamic effects in aortofemoral angiography in Acta Radiol. Diagnosis 23, 4 : 389-399[1982]].
실험에 의하면, 이러한 문제는 수용성의, 매우 친수성인 비이온성 이량체, 즉 2개의 트리요오드화된 방향족 물질이 연결된 조영제 분자의 합성에 의해 상당한 정도까지 해결될 수 있다. 이 물질은 최초로 DOS 제26 28 517호에 기술되었다. 그 후, 일련의 유사한 구조물들이, 예를 들면, DOS 제28 05 928호, 유럽 특허 제0023992호, 제0049746호 및 제 0108638호에 공지되었다.
비이온성 이량체는, 일반적으로 X-선 진단을 위한 통상적인 모든 농도에서 체액에 비해 고삼투압성이 아니다. 더욱이, 이러한 물질 그룹의 일부 대표적인 것들은 매우 경미한 화학적 독성을 나타내는데, 즉 정맥내 주사후, LD50치가 매우 높았다.
이러한 장점에도 불구하고, 비이온성 이량체를 기본으로 하는 조영제는 아직까지 임상적으로 거의 사용되지 않았다. 이의 이유는 고점도의 문제이다. 이것은 특히, 측정한 임계혈관조영검진을 위해 필요한 매우 진한 용액에 대한 인자이다. 관상동맥 혈관 및 심실의 혈관 조영검진이 단지 1ml당 350mg 또는 그 이상의 요오드를 함유하는 조영제 용액을 사용하여 선택적으로 수행될 수 있다.
이 경우, 조영제 용액은 길이가 약 100cm이며 폭이 좁은 카테터를 통해 매우 빠른 속도로 주입되어야 한다. 37℃에서 점도가 12 이상 내지 15cp인 용액은 이 목적을 위해 적합하지 않다. 그리고 각종 최선의 X-선 기술을 위해 필수적인 것과 같이, 매우 신속한 정맥내 주사를 위해서도 내성이 좋고 약간 점성이 있는 조영제가 필수적이다.
비이온성 이량체 조영제의 점도는 일련의 인자에 따라 다르며, 이중에서 분자들의 요오드 함량이 필수적인 역할을 한다.
요오드 함량이 증가함에 따라 각기 분자들 용액의 점도는 감소하며, 동시에 물중에서의 이의 용해도도 감소한다.
본 발명은 신규한 하기 일반식(Ⅰ)의 디카복실산-비스-(3,5-디카바모일-2,4,6-트리요오도아닐리드), 이의 제조방법, 방사선 불투과성 물질로서 일반식(Ⅰ)의 화합물을 함유하는 X-선 조영제 및 X-선 조영제를 사용하여, 예를 들면, 공동 또는 체액으로 충전된 신체부위에 방사선 불투과성 물질을 사용하여 X-선 조영을 수행하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서, 아미드 라디칼 -CONR1R2및 -CONR3R4는 서로 상이하며, R1은 수소원자, 저급 알킬라디칼 또는 R2이고, 여기서 R1및 R2는 동일하거나 상이하며, R2는 직쇄 또는 측쇄의 모노하드록시 또는 폴리하이드록시 알킬 라디칼이며, R3는 수소원자, 저급 알킬 라디칼 또는 R4이고, 여기서, R3및 R4는 서로 동일하거나 상이하며, R4는 직쇄 또는 측쇄의 모노하이드록시 또는 폴리하이드록시 알킬 라디칼이며, R5는 수소원자, 저급 알킬 라디칼 또는 모노하이드록시 또는 폴리하이드록시 알킬 라디칼이고, X는 임의로 1 내지 6개의 하이드록시 또는 알콕시 그룹에 의해 치환될 수 있거나 하나 이상의 산소원자가 삽입될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬렌이다.
라디칼 R1및 R3은 독립적으로 저급 알킬 라디칼로서, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4, 바람직하게는 탄소수 1 또는 2의 직쇄의 라디칼이며, 예를 들면, 에틸, 프로필, 부틸 특히 메틸이다.
라디칼 R2및 R4은 독립적으로 탄소수 2 내지 8, 바람직하게는 탄소수 2 내지 5의 직쇄 또는측쇄의 모노하이드록시 또는 폴리하이드록시 알킬 라디칼이다. R2및 R4의 직쇄 라디칼은 가장 바람직하게는 탄소수가 2 내지 4이며, 측쇄의 라디칼은 가장 바람직하게는 탄소수가 3 내지 5이다. 라디칼 R2및 R4에서 하이드록시 그룹은 1차 또는 2차 하이드록시 그룹으로 존재할 수 있다. 라디칼 R2및 R4는 통상적으로 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 하이드록시 그룹을 함유한다. 라디칼 R2및 R4로서 언급할 수 있는 것은 다음과 같다.
2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 2,3-하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸-2-하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시부틸, 2,4-디하이드록시부틸, 3,4-디하이드록시부틸, 3-하이드록시-2(하이드록시메틸)-프로필, 2,3-디하이드록시-1-메틸프로필, 2-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-부틸, 3-하이드록시-2,2-비스-(하이드록시메틸)-프로필, 4-하이드록시-3,3-비스-(하이드록시메틸)-부틸, 4-하이드록시-2,2-비스-(하이드록시메틸)-부틸, 2-하이드록시-1,1-비스-(하이드록시메틸)-에틸, 1,3-디하이드록시-이소프로필 및 2,3-디하이드록시-1-하이드록시메틸프로필 라디칼 등.
라디칼 R5는 통상적으로 저급 알킬 라디칼로서, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4, 바람직하게는 탄소수 1 또는 2의 직쇄 알킬 라디칼이며, 예를 들면, 에틸, 프로필 또는 부틸, 특히 메틸 라디칼이다. R5가 모노하이드록시 또는 폴리하이드록시 알킬 라디칼을 나타내는 경우, 이의 탄소수는 2 내지 6, 바람직하게는 2 내지 4이며, 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 하이드록시 그룹에 의해 치환된다. 적합한 라디칼은, 예를 들면, 2-하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시프로필 등이다.
하나 이상의 산소원자가 삽입될 수 있는 직쇄 또는 측쇄의 2가 일킬렌 브릿지 그룹으로서의 X는 통상적으로 탄소수가 1 내지 6이다. 바람직하게는, 이것은 하나 이상, 바람직하게는 1,2 또는 3개의 산소원자가 삽입될 수 있는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬렌이다.
예를 들면, -CH2-, -(CH2-CH2-O-CH2-CH2)2- 및 -(CH2-O-CH2)3-이다.
측쇄의 라디칼 X로서는 다음이 적합하다.
-CHCH3-, -[CH2C-(CH3)2-CH2]-, -[CH2-CH(CH3-)-CH2CH2-등.
또한, 직쇄 또는 측쇄 알킬렌인 X는 하이드록시 또는 알콜시 그룹, 예를 들면, 탄소수 1 내지 7의 알콕시 그룹에 의해 치환될 수 있다. 따라서, X의 각 탄소원자는 하이드록시 또는 알콕시 그룹을 함유할 수 있다.
예를 들면, X는
Figure kpo00002
등이다.
또한, 라디칼 X는 예를 들면, 탄소수 1 내지 7의 하이드록시알킬옥시 그룹에 의해서도 치환될 수 있으며, 예를 들면, X는
Figure kpo00003
등이다. X에서, 알콕시 부분은 벤질옥시 그룹이고, 바람직하게는 C1-4-알콕시이다.
놀라웁게도, 본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 수용액이 우수한 혼화성 및 혈액 등장성을 갖는다는 것이 밝혀졌다. 또한, 이들은 요오드 300 내지 400mg/ml의 농도에서도 목적하는 충분히 낮은 점도를 갖게되어 급속주입법 및 폭이 좁은 카테터를 통한 고농도의 용액을 적용법을 위한 혈관조영에 널리 사용할 수 있다.
본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 X-선 조영제의 제조 및 X-선 조영제에서의 사용을 위한 방사선 불투과성 물질로서 매우 적합하다. 신규한 화합물은 X-선 조영제로서 필요한 모든 성질을 갖고 있다. 비록, 비이온성이지만, 대다수가 매우 용이하게 물에 용해된다. 신규 화합물은 혈관조영, 요로조영, 골수조영, 림프관조영과 각종 체강의 조영 및 다른 방사선 의학적 검사에서 적합한, 혼화성이 우수한 X-선 조영제이다.
연하고 중성의 맛으로 인해, 화합물중 일부는 경구사용과 페에 도입하는데 매우 적합하다. 일반적인 조영제 본래의 쓴 맛과 메스꺼운 맛이, 특히 위장조영 및 기관지 조영시 심각한 결점으로 지적되고 있다.
즉, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 기본으로 하는 신규한 X-선 조영제에 관한 것이다. 신규한 X-선 조영제의 제조는, 예를 들면, 방사선 불투과성 물질을 생약중의 통상적인 부가제, 예를 들면, 안정화제(예 : 나트륨 에테테이트 및 칼슘이나트륨 에테테이트), 생리학적으로 혼화성인 완충제, 염화나트륨 등을 사용하여 정맥내 사용을 위한 적합한 형태로 만드는 공지의 기술에 따른다. 수성 매질둥 신규한 X-선 조영제의 농도는 완전히 종래의 X-선 집단법에 따른다. 신규한 화합물의 바람직한 농도 및 투여량은 농도의 경우, 요오드 50 내지 500mg/ml의 범위이며, 투여량은 5 내지 500ml이다. 특히, 요오드 100 내지 400mg/ml의 농도가 바람직하다.
또한, 본 발명은 하기 일반식(Ⅱ)의 디카복실산-비스-(3-카바모일)-5-(5-클로로카보닐)-2,4,6-트리요오도아닐리드)를 하기 일반식(Ⅲ)의 염가와 반응시킨 후, 임의로 방향족 아실아니모 그룹을 N-알킬화시키며, 즉 일반식(Ⅰ)의 화합물이 저급 알킬 라디칼인 R5를 필요로 하는 경우, 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시키고, 일반식(Ⅰ)의 화합물이 모노하이드록시 또는 폴리하이드록시 알킬 라디칼인 R5를 필요로하는 경우, 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시키며, 화합물(Ⅰ)의 X그룹이 메틸렌 그룹이며 화합물(Ⅰ)에 존재하는 모든 하이드록시 그룹이 보호된 형태로 존재하는 경우, 임의로 적합한 하이드록실화제와 반응시키고/시키거나 보호된 하이드록시 그룹의 보호그룹을 제거함을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
상기식에서, R1및 R2는 상기 정의한 R1및 R2와 같고, R1및 R2에 존재하는 유리 하이드록시 그룹은 임의로 보호된 형태로 존재할 수 있으며, R3및 R4는 상기 정의한 R3및 R4와 같고, R3및 R4에 존재하는 유리 하이드록시 그룹은 임의로 보호된 형태로 존재할 수 있고, X'는 상기 정의한 X와 같거나 X로 전환되는 치환제이고 , R5는 수소원자 또는 저급 알킬 라디칼이며, Z는 반응성 산소 라디칼 또는 에스테르 라디칼이고, R5는 저급 알킬 그룹이며, A는 수소원자 또는 탄소수가 1 내지 4이며, 하이드록시 그룹의 수가 1 내지 4인 모노하이드록시 또는 폴리하이드록시 알킬 라디칼이고, B 및 D는 함께 옥사이도 환을 형성하거나, B는 하이드록시 그룹이고, D는 염소 또는 브롬원자이거나 술페이트 그룹 또는 알킬술페이트 그룹이다.
일반식(Ⅱ) 화합물의 아미드화 반응을 위해, 그룹 R1, R2및 X'에 존재하는 하이드록시 그룹은 유리 또는 보호된 형태로 존재할 수 있다. 하이드록시 그룹이 보호된 형태로 존재하는 경우, 예를 들면 쉽게 도입될 수 있으며, 궁극적으로 바람직한 유리 하이드록시 그룹의 재형성을 위해, 다시 쉽게 분해될 수 있는 중간체 하이드록시 그룹의 보호를 위해서 적합한 모든 하이드록시 보호그룹이 적합하다. 에스테르화에 의한 보호, 예를 들면, 벤조일 또느 아실, 특히 아세틸 라디칼의 도입에 의한 보호가 바람직하다. 또한, 적합한 보호그룹은 에테르 그룹(예 : 벤질, 디- 및 트리-페닐 에테르 그룹) 및 아세탈 및 케탈 그룹(예 : 아세트알데히드 및 아세톤)이다.
반응성 산 라디칼 또는 에스테르 라디칼 Z로서 존재하는 2개의 카복실 그룹의 아미드화는 적합한 용매 중 0 내지 120℃, 바람직하게는 20 내지 100℃에서 수행된다. 적합한 용매란, 예를 들면, 물, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메타폴, 아세통 등과 같은 극성용매 및 이들의 혼합물이다. 아미드화 반응에서, 일반식(Ⅱ)의 화합물의 반응 분자당 중회되어야 하는 2몰의 산(반응성 산 라디칼 또는 에스테르 라디칼로부터)이 유리되기 때문에, 각 반응성 산 그룹 또는 에스트레 그룹을 위해 2당량의 염기가, 적합하게는 적어도 10% 이상 과량으로 필요하다. 실제적인 수행을 위해, 용해 또는 현탁된 일반식(Ⅱ)의 출발물질을 4.4당량 이상의 일반식(Ⅲ)의 염기 또는 2.2당량 이상의 일반식(Ⅲ)의 염기와 반응시키며, 추가로 양자 수용체로서 작용하는 일반식(Ⅲ)의 상이한 염기 2.2당량 이상과 반응시킨다. 양자 수용체로서는 3급 아민(예 : 트리메틸아민, 트리부틸아민, 피리딘 또는 디메틸아미노피리딘) 또는 무기 염기(예 : 중탄산나트륨, 탄산나트륨 또는 상응하는 칼륭염 및 이들의 수화물)가 유리하게 사용된다. 반응중에 생성된 무기 및 유기염은, 예를 들면, 이온 교환기를 이용하거나 공지의 흡착제(예 : Diaion 또는 AmberliteRX AD-2 및 -4)상에서 여과시키는 공지의 방법에 의해 분리된다.
또한, 임의로 이어서 수행되는, R5가 저급 알킬 라디칼 또는 모노하이드록시 또는 폴리하이드록시 알킬 라디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물의 방향족 아실아미노 그룹의 N-알킬화는, 예를 들면, 강염기(예 : 나트륨 또는 칼륨 알콜레이트 또는 이들의 수소화물)의 존재하 알칸을 또는 알칸디올(예 : 메탄올, 에탄올 또는 프로판디올) 또는 폴리에테르(예 : 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르)와 같은 극성 용매중에서, 본 기술의 전문가에 공지된 방법에 따라 수행된다.
R5가 저급 알킬인 경우, 일반식 R5-D(Ⅳ)의 화합물은 알킬 할라이드 또는 술페이트 또는 이들의 등가물과 같은 알킬화제로서 사용되는데, 예를 들면 R5가 메틸인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 위해서는 메틸요오다이드, 메틸 브로마이드 또는 디메틸 술페이트가, R5가 에틸인 일반식(Ⅰ)의 화합물에는 에틸 브로마이드, 에틸 요오다이드 또는 디에틸 술페이트가 사용된다. R5가 모노하이드록시 또는 폴리하이드록시 알킬 라디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위해서는, 실온 내지 80℃, 바람직하게는 20 내지 60℃에서 하기 일반식(Ⅴ)의 알킬화제, 예를 들면, 클로로에탄올, 알킬렌 옥사이드, 콜로로프로판디올-(2,3) 또는 2,3-옥사이도프로판올이 사용된다.
Figure kpo00006
상기식에서, A는 수소원자 또는 CH2OH 그룹이고, B 및 D는 함께 옥사이도 환의 산소원자이거나, B는 하이드록시 그룹이며, D는 염소 또는 브롬원자이거나 술페이트 또는 알킬 술페이트 그룹이다.
이 경우, 알킬화제 및 알콜레이트는 과량으로 사용된다. 후처리를 위해, 실온으로 냉각시킨 후, 통상적인 방법에 따라 후처리하고 이온-교환기로 탈염시킨다.
또다른 알킬화의 가능성은 R5가 수소원자인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 중간에 보호된 하이드록시 그룹과 반응하는 것이다. 이 반응은 상기의 아미드화에서 기술한 바와 같이, 쉽게 재분해 될 수 있는 그룹의 도입, 예를 들면, 에테르화(예 : 트리페닐 메탈라디칼의 도입)에 의해 통상적인 방법에 따라 수행된다.
하이드록시 그룹의 보호는, 예를 들면 아세트알데히드, 아세톤, 2,2-디메톡시프로판 또는 디하이드로핀란을 사용하는 케탈화 또는 아세탈화에 의해 수행될 수 있다.
또한, 궁극적으로 목적하는 하이드록시 그룹의 유리를 위해 중간에 도입된 보호그룹의 후 분해는 상기에서 기술한 방법에 따라 수행된다(상기 참조).
또한, X가 하이드록시 메틸렌인 본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위해, 필요한 경우, 가수분해 방법에 따라 X가 메틸렌 그룹이고, 존재하는 모든 하이드록시 그룹이 보호된 형태로 존재하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을, 예를 들면, 납 테트라아세이트 또는 납 테트라벤조에이트와 같은 적합한 시약으로 산화시킬 수 있으며, 이 경우 용매로는 디옥산, 무수 아세트산 또는 프로피온산과 같은 불활성 용매를 사용하고, 반응은 60 내지 100℃, 바람직하게는 80 내지 100℃에서 수행한다. 이후에, 경우에 따라, 하이드록시 보호 그룹을 다시 분해한다. 또한 X'에 포함된 할로겐-치환제를, 예를 들면, 극성 용매중 20 내지 120℃의 온도에서 저급 카복실산의 알칼리 또는 은염으로 작용시키는 공지의 방법에 따라 하이드록시 그룹으로 전환시킬 수 있다.
하기의 제조방법에서는 더욱 상세히 설명하는 바와 같이, 일반식(Ⅱ)의 화합물의 합성을 위해 사용될 수 있는 출발화합물은 예를 들면, 5-니트로이소프탈산 모노에틸 에스테르로부터 공지의 방법에 따라 제조할 수 있다. 이들의 일반식(Ⅱ)의 화합물로의 전환은 역시 통상적인 방법이다.
예를 들면, 미합중국 특허 제4,364,921호, 제4,341,756호, 제4,439,613호 및 제4,239,747호를 참조하라.
본 기술의 전문가는 추가의 수정 없이, 상기의 설명을 사용하여 본 발명을 최대한으로 이용할 수 있다고 생각되며 따라서, 하기의 바람직한 특정 양태들은 단지, 예증적인 것이며, 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
상기의 설명과 하기의 실시예에서, 모든 온도는 수정되지 않은 섭씨온도이며, 특별한 언급이 없는 한 모든 부 및 퍼센트는 중량기준이다.
[실시예]
5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산-(2,3-디아세톡시-프로필)아미드 클로라이드의 제조
(a) 5-니트로이소프탈산-모노-(2,3-디하이드록시-프로필)아미드
5-니트로이소프탈산 모노에틸 에스테르 239g(1몰)과 아미노프로판디올-2,3 200.4g(2.3몰)을 약200mmHg 및 95℃에서 2시간 동안 교반한 후, 생성된 에탄올을 증류시킨다. 우선 현탁액으로부터 투명한 용융물이 생성된다. 지정된 시간후에 반응이 완결된다. 용융물을 물 1
Figure kpo00007
에 용해시키고 용액을 활성탄 24g과 함께 60℃에서 30분간 동안 교반한 후, 여과하고 여액을 진한 염산을 사용하여 pH 1로 산성화시킨 후, 진정 물질을 접종한다. 실온에서 15분내에 생성물이 결정화된다.
흡인여과시킨후, 물 250ml로 세척하고 50℃의 진공하에서 건조시킨다. 수율은 260g(0.914몰)으로 이론치의 91.4%이다.
(b) 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산-모노-(2,3-디하이드록시-프로필)아미드
33% 수성 암모니아 100mg을 가하여 5-니트로이소프탈산 모노-(2,3-디하이드록시-프로필)아미드 284.2g(1몰)을 물 1l에 용해시킨 후, 20% 탄산칼슘파라듐 4g을 가한 다음 용액 또는 현탁액을 5l용 오토클레이브에서 1시간이내에 상응하는 아미노 화합물로 수소화시킨다. 초기에는 수소 압력이 40bar이며, 말기에는 6bar이다. 반응중 온도는 45℃로 상승한다. 촉매를 여과시키고 중간체 생성물 5-아미노-이소프탈산 모노-(2,3-하이드록시-프로필)아미드가 용해되어 있는 여액을 요오드화 반응시킨다. 이 반응을 위해, 용액을 진한 염산 150ml로 산성화시키고 80℃로 가온한 후, 1시간 이내에 4N NaICl2용액 1l(4몰)와 혼합한다. 첨가를 끝낸 후, 이 온도에서 3시간 이상 유지시킨 후, 가열을 중지하고 추가로 10시간 동안 교반한다. 이때 생성물이 결정화된다.
흡인여과시키고 물 1l에 현탁시킨후, 요오드화칼륨/전분 페이퍼의 반응이 음성이 될 때까지 Na2S2O5와 혼합하고 결정화물을 흡인여과시킨 후, 물 2l에 현탁시키며 32% 수산화나트륨 용액을 가해 용해시킨 다음 활성탄 60g과 함께 50 내지 60℃에서 1시간 동안 교반하고 여과시킨 후, 진한 염산으로 산성화시키고 다시 결정화시킨다. 10시간 후, 결정화물을 흡인여과시킨 후, 진공하 50℃에서 건조시킨다. 수율은 486.6g(0.77몰)으로 사용된 니트로 화합물에 대한 이론치의 77%이다.
(c) 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 모노-(2,3-디아세톡시-프로필)아미드
5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 모노-(2,3-디아세톡시-프로필)아미드 300g(0.475몰)을 에틸 아세테이트 1.4l에 현탁시키고 아세트산 무수물 178.07g(1.74몰) 및 4-디메틸 아미노피리딘 5.7g(47.5밀리몰)과 혼합한 후, 혼합물을 비등시까지 가열한다. 현탁액은 생성물이 비등열로 급속히 결정화되는 용액으로 변한다. 아세틸화는 1시간후에 완결된다. 에탄올을 첨가하여 과량의 아세트산 무수물을 에틸 아세테이트로 반응시키고 실온으로 냉각시킨 후, 결정화물을 흡인여과시키고 에틸 아세테이트로 세척한 후, 지공하 50℃에서 건조시킨다. 수율은 300.2g(0.42몰)이고 이론치의 88.4%이다.
(d) 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 모노-(2,3-디아세톡시-프로필)-모노아미드 클로라이드
5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 모노-(2,3-디아세톡시-프로필)아미드 320g(0.45몰)을 1,2-디콜로로에탄 1l에 현탁시키고 티오닐 클로라이드 107.1g(0.9몰)을 가한 후, 비등온도로 가열한다. 약 30분 후, 맑은 용액이 생성되며 50분후, 반응이 완결된다. 실온으로 냉각시키고 5% 중탄산나트륨 용액 5l를 가하여 15분간 교반함에 따라, 상이 분리되며 유기상을 증발 농축시킨다.
이론치의 95.6%인 무정형의 생성물 315g(0.43몰)을 수득한다.
5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산(2-아세톡시-에틸)모노아미드 클로라이드의 제조
(a) 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산(2-아세톡시-에틸)모노아미드 클로라이드
5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산(2-아세톡시-에틸)모노아미드(DOS 1643440) 128.8g(200밀리몰)을 디옥산 1.2l에 현탁시키고 아세트산 무수몰 61.25g(600밀리몰) 및 4-디메틸아미노피리딘 2.44g(20밀리몰)을 가한 후, 현탁액을 80℃에서 교반한다. 약 2시간후, 거의 투명한 용액이 생성되어 반응이 완결된다. 실온에서 12시간 동안 교반한다. 생성물이 결정화된다. 흡인여과하고 디옥산으로 세척한 후, 진공한 50℃에서 건조시킨다. 수율은 이론치의 95.3%인 122.7g(190.5밀리몰)이다.
(b) 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산(2-아세톡시-에틸)모노아미드 클로라이드
5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산(2-아세톡시-에틸)모노아미드 117.2g(181.94밀리몰)을 디클로로에탈 586ml에 현탁시키고 티오닐 클로라이드 64.94g(545.82밀리몰)을 가한후, 현탁액을 비등시까지 가열한다. 45분후, 맑은 용액이 생성되고 55분후, 이로부터 생성물의 술피닐이미드가 결정상 형태로 침전하기 시작한다. 2시간후, 반응이 완결된다. 실온으로 냉각시키고, 결정화물을 흡인여과한 후, 디클로로에탄 400ml에 현탁시키고 이 현탁액에 소다(X10H2O) 49.4g(172.7밀리몰)을 가한 다음 현탁액을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 고체를 흡인여과시킨후, 테트라하이드로푸란 1l와 함께 2시간 동안 비등시킨다. 이 경우, 생성물은 용액으로 변하고 무기염은 용해되지 않은 상태로 남게된다. 테트라하이드로푸란 용액을 약 500ml로 증발농축시킴으로서, 생성물이 결정상 형태로 침전된다. 수율은 이론치의 88.6%인 106.73g(161밀리몰)이다.
이어서, 문헌(참조 : 유럽 특허 제 0 033 426호)에 공지된 방법에 따라 일반식(Ⅱ)의 화합물의 이량체화를 수행한다.
[실시예 1]
말론산 비스-[3-(2,3-디하이드록시-N-메틸-프로필카바모일)-5-(2,3-디하이드록시-프로필카바모일)-2,4,6-티리요오도 N-메틸아니릴드]
(a) 말론산 비스-[3-(클로로카보닐-2,4,6-트리요오도-5-(2,3-디아세톡시-프로필카바모일)아닐리드]
5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산(2,3-디아세톡시프로필(아미드 클로라이드 79.3g(108밀리몰)을 톨루엔 250ml에 용해시키고 용액을 90℃로 가열한 후, 말로닐 클로라이드 8.81g(50밀리몰)을 가한다. 밝은 결정상 침전물이 바로 생성된다. 15분후, 가열을 중지하고 뱃취를 실온으로 냉각시킨다. 결정상 반응 생성물을 흡인여과시키고 톨루엔으로 세척한후, 진공하 50℃에서 건조시킨다. 수율은 이론치의 84.1%인 69.8g(45.4밀리몰)이다.
(b) 말론산 비스-[3-(2,3-디하이드록시-N-메틸-프로필카바모일)-5-(2,3-디하이드록시-프로필카바모일)-2,4,6-트리요오도아닐리드]
말론산 비스-[3-클로로카보닐-2,4,6-트리요오도-5-(2,3-디아세톡시-프로필카바모일)아닐리드 65g(42.3밀리몰)을 아세톤 650ml에 용해시키고 소다(X10H2O) 36.3g(126.9밀리몰) 및 N-메틸-아미노프로판디올-2,3 13.3g(126.9밀리몰)과 혼합한 후, 현탁액을 2시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 고체 침전물을 흡인여과시킨후, 여액을 증발 농축시키고 잔사를 물 300ml에 용해시킨 다음 진한 수산화나트륨 용액으로 pH를 조절하면서 비누화시키고 염산으로 중화시킨 후, 이온-교환기로 탈염시킨다. 이온-교환기로부터 용출된 수성 용출액을 증발건조시킨다. 이론치의 92%의 무정형의 고체58.62g(38.9밀리몰)을 수득한다.
(c) 말론산 비스-[3-(2,3-디하이드록시-N-메틸-프로필카바모일)-5-(2,3-디하이드록시-프로필카바모일)-2,4,6-트리요오도 N-메틸 아닐리드]
나트륨 1.48g(64.3밀리몰)을 메탄올 62ml에 용해시키고 용액을 프로판디올-1,2 62ml와 혼합한 후, 용액에 말론산 비스-[3-(2,3-디하이드록시-N-메틸-프로필카바모일)-5-(2,3-디하이드록시-프로필카바모일-2,4,6-트리요오도아닐리드] 23.1g(15.3밀리몰)을 용해시키고 50℃에서 4시간 동안 교반한다. 상압하에서 메탄올을 증류시키고 디메틸 술페이트 7.72g(61.2밀리몰)을 가한후, 50℃에서 20시간 동안 교반한다. 반응용액을 실온으로 냉각하고 아세톤 1l중에서 침전시킨후, 침전물을 흡인여과시키고 물에 융해시킨 다음 이온-교환기상에서 탈염시킨다. 용출액을 증발시켜 무정형의 고체를 수득한다. 수율은 이론치의 90%인 21.12g(13.8밀리몰)이다.
[실시예 2]
말론산 비스-{3-(2,3-디하이드록시-프로필카바모일)-5-[비스(2-하이드록시에틸)-카바모일]-2,4,6-트리요오도-N-메틸 아닐리드}
(a) 말론산 비스-[3-(2,3-디하이드록시-프로필카바모일)-5-[비스(2-하이드록시에틸)-카바모일]-2,4,6-트리요오도아닐리드]
말론산 비스-[3-(2,3-클로로카보닐-2,4,6-트리요오도-5-(2,3-디아세톡시-프로필카바모일)아닐리드] 153.7g(100밀리몰)을 실온에서 아세톤 1537ml에 용해시키고 용액을 소다 (X10H2O) 85.84g(300밀리몰)과 혼합한 후, 아세톤 100ml 중의 디에탄올아민 31.54(300ml)의 용액을 약 15분간 걸쳐 용액을 적가한다. 현탁액을 1.5시간 동안 환류시킨다. 환류 후, 반응이 완결된다. 바닥의 고체 침전물을 흡인여과시키고 여액을 증발시켜 오일을 수득한 후, 오일을 물 300ml에 용해시키고 pH 12의 32% 수산화나트륨 용액으로 pH가 12가 되고 박층 크로마토그라피를 통해 아세테이트 그룹의 완전한 비누화를 확인할 때까지 50℃에서 유지시킨 다음 수용액을 수성 염산으로 중화시킨 후, 이온-교환기 상에서 탈염시킨다. 수성 용출액을 증발건조시킨다. 수율은 이론치의 86.3%인 무색의 무정형 고체 130g(86.3밀리몰)이다.
(b)말론산 비스-{3-(2,3-디하이드록시-프로필카바모일)-5-[비스-(2-하이드록시에틸)-카바모일]-2,4,6-트리요오도-N-메틸아닐리드}
나트륨 4.6g(200밀리몰)을 메탄올 200ml 및 프로판디올-1,2 200ml의 혼합물에 용해시키고, 용액에 말론산 비스-{3-(2,3-디하이드록시-프로필카바모일)-5-[비스(2-하이드록시에틸)-카바모일]-2,4,6-트리요오도아닐리드} 75.3g(50밀리몰)을 가한후, 50℃에서 3시간 동안 교반하고 상압하에서 메탄올을 증류시킨다. 이어서, 반응용액을 메틸 요오다이드 28.67g(200밀리몰)과 혼합한 후, 50℃에서 24시간 동안 교반한다. 박층 크로마토그라피를 통해 반응의 완결을 검사한다. 반응용액을 실온으로 냉각시키고 아세톤 2l와 함께 교반한 후 생성된 무전형의 침전물을 흡인여과시키고 물에 용해시킨후, 이온-교환기상에서 용액을 탈염시킨다. 수성 용출액을 증발건조시켜 이론치의 78.5%인 무색의 무정형 고체 60.2g(29.25밀리몰)을 수득한다.
[실시예 3]
말론산 비스-{3-(2,3-디하이드록시-프로필카바모일)-5-[(1RS,2SR)-2,3-디하이드록시-1-하이드록시메틸프로필-카바모일]2,4,6-트리요오도-N-메틸 아닐리드}
(a) 말론산 비스-{3-(2,3-디하이드록시-프로필카바모일)-5-[(1RS,2RS)-2,3-디하이드록시-1-하이드록시메틸프로필-카바모일]2,4,6-트리요오도아닐리드}
말론산 비스-[3-클로로카보닐-2,4,6-5-(2,3-디아세톡시-프로필카바모일)아닐리드] 153.7g(100밀리몰)을 실온에서 아세톤 1.52l에 용해시키고 소다(X10H2O) 85.84g(300밀리몰) 및 6-아미노-2,2-디메틸-1,3-디옥세핀-5-올 48.36g(300밀리몰)을 가한후, 2시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 고체 침전물을 흡인여과시키고 여액을 증발농축시킨 다음 잔사를 물 300ml에 용해시키고 50℃에서 pH를 조정하면서 아세테이트 그룹은 pH 12에서, 케탈은 pH 1에서 각각 가수분해시킨다. 용액을 중화시킨 후, 이온-교환기상에서 탈염시킨다. 수성용출액을 증발건조시켜 수율이 이론치의 87.3%인 무정형 고체 134.28g(87.3밀리몰)을 수득한다.
(b) 말론산 비스-{3-(2,3-디하이드록시-프로필카바모일)-5-[(1RS,2SR)-2,3-디하이드록시-1-하이드록시메틸프로필-카바모일]2,4,6-트리요오도-N-메틸 아닐리드}
나트륨 9.2g(400밀리몰)을 메탄올 400ml 및 프로판디올-1,2 400ml의 혼합물에 용해시키고, 용액에 말론산 비스-{3-(2,3-디하이드록시-프로필카바모일)-5-[(1RS,2SR)-2,3-디하이드록시-1-하이드록시메틸프로필-카바모일]2,4,6-트리요오도아닐리드 153.8g(100밀리몰)을 가한후, 50℃에서 3시간 동안 교반하고 상압하에서 메탄올을 증류시킨다. 이어서, 반응용액을 메틸 요오다이드 57.35g(400밀리몰)과 혼합한 후, 50℃에서 24시간 동안 교반한다. TLC를 통해 반응의 완결을 검사한다. 반응용액을 실온으로 냉각시키고 아세톤 4l와 함께 교반한 다음 생성물의 무정형 침전물을 흡인여과시키고 물에 용해시킨후, 용액을 이온-교환기상에서 탈염시킨다. 용출액을 증발건조시켜 수율이 이론치의 74.6%인 무색의 무정형고체 116.84g(74.6밀리몰)을 수득한다.
[실시예 4]
말론산 비스-[3-(2-하이드록시-N-메틸-에틸-카바모일)-5-(2,3-디하이드록시-프로필카바모일)-2,4,6-트리요오도-N-(2-하이드록시-에틸)아닐리드]
(a) 말론산 비스-[3-(2-디하이드록시-N-메틸-카바모일)-5-(2,3-디하이드록시-프로필-카바모일)-2,4,6-트리요오도아닐리드]
말론산 비스-[3-클로로카보닐-5-(2,3-디아세톡시-프로필-카바모일)-2,4,6-트리요오드아닐리드] 159.7g(100밀리몰)을 실온에서 아세톤 1.52l에 용해시킨다음 소다(X10H2O) 85.84g(300밀리몰) 및 N-메틸-에탄올아민 22.53g(300밀리몰)을 가하고 2시간 동안 환류시킨다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고 고체 침전물을 흡인여과시킨후, 여액을 증발농축시킨 다음 잔사를 물 300ml에 용해시키고, pH를 12로 조정하면서 아세테이트 그룹을 50℃에서 비누화시킨다. 용액을 중화시킨후, 이온-교환기상에서 탈염시킨다. 수성 용출액을 증발건조시켜 수율이 이론치의 75.7%인 무색의 무정형 고체 109.1g(75.5밀리몰)을 수득한다.
(b) 말론산 비스-[3-(2,3-디하이드록시-N-메일틸-에틸-카바모일)-5-(2,3-디하이드록시-프로필카바모일]-2,4,6-트리요오도-N-(2-하이드록시-에틸)아닐리드]
나트륨 4.29g(186.76 밀리몰)을 에탄올 193ml 및 프로탄디올-1,2 193ml의 혼합물에 용해시키고 말론산 비스-[3-(2-디하이드록시-N-메틸-에틸-카바모일)-5-(2,3-디하이드록시-프로필카바모일]-2,4,6-트리요오도아닐리드] 64.3g(44.46밀리몰)을 가한후, 용액을 50℃에서 3시간 동안 교반하고 메탄올을 상압하에서 증류시킨다. 이어서, 반응용액을 클로로에탄올 14.61g(117.84밀리몰)과 혼합한 후, 50℃에서 24시간 동안 교반한다. 박층 크로마토그라피를 통해 반응의 완결을 검사한다. 반응용액을 실온으로 냉각시키고 아세톤 3l와 함께 교반한 후, 생성물의 무정형 침전물을 흡인여과시키고 물에 용해시킨 다음 수용액을 이온-교환기상에서 탈염시킨다. 용출액을 증발견조시켜 수율이 이론치의 75.7%인 무색의 무정형고체 51.57g(33.68밀리몰)을 수득한다.
[실시예 5]
말론산 비스-[3-(2,3-디하이드록시-N-프로필-카바모일)-5-(2-하이드록시-에틸-카바모일)-2,4,6-트리요오도-N-메틸아닐리드]
(a) 말론산 비스-[3-클로로카보닐-2,4,6-트리요오도-(2-아세톡시-에틸카바모일)아닐리드
5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산(2-아세톡시-에틸)-모노아미드 클로라이드 155.9g(235.4밀리몰)을 실온에서 디옥산 780ml에 현탁시킨 후, 용액이 생성될 때까지 80℃로 가열한다. 용액에 말로닐클로라이드 20.32g(141.2밀리몰)을 가한후, 80℃에서 12시간 동안 교반한다. 이때, 용액으로부터 생성물이 점차적으로 결정화된다. 실온으로 냉각시키고 결정화물을 흡인여과시킨후, 디옥산으로 세척하고 50℃에서 24시간 동안 진공하에서 건조시킨다. 수율은 이론치의 75.2%인 123.26g(88.5밀리몰)이다.
(b) 말론산 비스-[3-(2,3-디하이드록시-N-메틸-프로필-카바모일)-5-(2-하이드록시-에틸카바모일)-2,4,6-트리요오도아닐리드]
말론산 비스[3-클로로카보닐-2,4,6-트리요오드-(2-아세톡시-에틸카바모일)아닐리드] 69.64g(50미리몰)을 디메틸포름아미드 105ml에 용해시킨후, DMF 10ml에 용해시킨 N-메틸-아미노프로판디올-1,2 15.78g(150밀리몰) 및 트리에틸아민 15.18g(150밀리몰)의 혼합물을 실온에서 용액에 적가한다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응이 완결된다. 트리에틸아민의 하이드로클로라이드를 여과하고 여액을 메틸렌클로라이드 2l와 함께 교반한 후, 생성물의 침전물을 흡인여과시키고 물 200ml에 용해시킨 다음 용액을 pH 12 및 50℃에서 비누화시킨후, 염산으로 중화시키고 이온-교환기상에서 탈염시킨다. 용출액을 증발건조시켜 수율이 이론치의 77.6%인 무색의 무정형 고체 56.1g(38.8밀리몰)을 수득한다.
(c) 말론산 비스-[3-(2,3-디하이드록시-N-메틸-프로필-카바모일)-5-(2-하이드록시-에틸카바모일)-2,4,6-트리요오도-N-메틸 아닐리드]
나트륨 4.6g(200밀리몰)을 메탄올 200ml 및 프로판디올-1,2 200ml의 혼합물에 용해시키고 용액에 말론산 비스-[3-(2,3-디하이드록시-N-N메틸-프로필-카바모일)-5-(2-하이드록시-에틸카바모일)-2,4,6-트리요오드아닐리드] 72.3g(50밀리몰)을 가한후, 용액을 50℃에서 3시간 동안 교반하고 상압하에서 메탄올을 증류시키며 메틸 요오다이드 28.4g(200밀리몰)을 가한 후, 50℃에 24시간 동안 교반한다. 교반후, 박층 크로마토그라피에 따라 반응의 완결을 검사한다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 아세톤 3l와 함께 교반한 후, 생성물의 침전물을 흡인여과시키고 물에 용해시킨 다음 수용액을 이온 교환기상에서 탈염시킨다. 용출액을 증발건조시켜 수율이 이론치의 78.3%인 무색의 무정형 고체 60.06g(39.15밀리몰)을 수득한다.
[실시예 6]
말론산 비스-[3-(2,3-디하이드록시-프로필카바모일)-5-(2-하이드록시에틸-카바모일)-2,4,6-트리요오도-N-(2,3-디하이드록시-프로필)아닐리드]
(a) 말론산 비스-[3-(2,3-디하이드록시-프로필카바모일)-5-(2-하이드록시에틸-카바모일)-2,4,6-트리요오도아닐리드
말론산 비스-[3-클로로카보닐-2,4,6-트리요오도-5-(2,3-디아세톡시프로필카바모일)아닐리드] 100g(68.45밀리몰)을 아세톤 1000ml에 용해시키고 용액을 소다(X10H2O) 59.54g(208.1밀리몰)과 혼합한후, 아세톤 50ml에 용해시킨 에탄올아민 11.29g(184.82밀리몰)을 약 15분간에 걸쳐 현탁액에 적가한다. 아민의 첨가를 완결한 후, 현탁액을 2시간 동안 환류시킨다. 박층 크로마토그라피에 따라 반응의 완결을 검사하며, 생성물은 무기염의 침전물 상태로 존재한다. 침전물을 흡인여과시키고 물에 현탁시킨후, 다소 수용성인 중간체 생성물을 흡인여과시키고 필터 잔사를 물에 현탁하여 수산화나트륨 용액으로 비누화 시킨 다음 중화시키고 수용액을 이온-교환기상에서 탈염시킨후, 용출액을 증발건조시킨다. 수율이 이론치의 87.3%인 무색의 무정형 고체 84.73g(59.76밀리몰)을 수득한다.
(b) 말론산 비스-[3-(2,3-디하이드록시-프로필카바모일)-5-(2-하이드록시에틸-카바모일)-2,4,6-트리요오도-N-(2,3-디하이드록시-프로필)아닐리드]
나트륨 9.2g(400밀리몰)을 메탄올 400ml 및 프로판디올-1,2 400ml의 혼합물에 용해시키고 용액에 말론산 비스-[3-(2,3-디하이드록시-프로필카바모일)-5-(2-하이드록시에틸-카바모일)-2,4,6-트리요오드아닐리드] 141.8g(100밀리몰)을 가한 후, 50℃에서 3시간 동안 교반하고 메탄올을 상압하에서 증류시킨다. 반응용액을 클로로프로판디올-2,3 32.86g(300밀리몰)과 혼합한후, 50℃에서 24시간 동안 교반한다. 박층 크로마토그라피에 따라 반응의 완결을 검사한다. 후처리를 위해 반응용액을 아세톤 4l와 함께 교반하고 생성물의 침전물을 흡인여과시킨후, 물에 용해시키고 이온-교환기상에서 탈염시킨후, 수성 용출액을 증발건조시킨다. 수율이 이론치의 81.2%인 무색의 무정형 고체 127.2g(81.2밀리몰)을 수득한다.
[실시예 7]
하이드록시말론산 비스-{3-(2.3-디하이드록시-프로필카바모일)-5-(2-하이드록시에틸-카바모일)-2,4,6-트리요오드-N-(2,3-디하이드록시-프로필)아닐리드}
(a) 아세톡시말론산 비스[3-클로로카보닐-2,4,6-트리요오도-5-(2,3-디아세톡시-프로필카바모일)아닐리드]
5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산(2,3-디아세톡시프로필)아미드 클로라이드 73.4g(100밀리몰)을 톨루엔 250ml에 용해시키고 용액을 90℃로 가온한 후, 아세톡시말론산 디클로라이드 10.12g(55밀리몰) [0-아세틸-라틸 클로라이드와 유사하게 제조, 참조 : Filachione et al., JACS 72, 410(1950)]을 적가한다. 즉시, 생성물의 결정상 침전물이 생성된다. 15분후, 가열욕을 제거하여 실온으로 냉각시키고 결정화물을 흡인여과시킨후, 톨루엔으로 세척하고 진공하 50℃에서 건조시킨다. 수율은 이론의 73.8%인 55.97g(36.9밀리몰)이다.
(b) 하이드록시말론산 비스-[3-(2,3-디하이드록시-프로필카바모일)-5-(2-하이드록시에틸-카바모일)-2,4,6-트리요오도아닐리드]
아세톡시말론산 비스[3-(2,3-하이드록시-프로필카바모일)-5-클로로카보닐-2,4,6-트리요오도아닐리드] 84.95g(56밀리몰)을 디옥산 170ml에 용해시키고 소다(X10H2O) 41.66g(145.6밀리몰) 및 에탄올아민 8.9g(145.6밀리몰)을 가한후, 2시간 동안 환류시킨다. 반응용액을 실온으로 냉각시키고 침전물을 흡인여과 시킨후, 여액을 증발농축시키고 잔사를 물 250ml에 용해시킨 다음 pH를 조절하여 50℃에서 진한 수산화나트륨 용액으로 비누화시키고 염산으로 중화시킨후, 이온-교환기상에서 탈염시킨다. 수성 용출액을 증발건조시킨다. 수율은 이론치의 88.4%인 71g(49.5밀리몰)이다.
(c)하이드록시말론산 비스-[3-(2,3-디하이드록시-프로필카바모일)-5-(2-하이드록시에틸-카바모일)-2,4,6-트리요오도-N-(2,3-디하이드록시-프로필)아닐리드]
나트륨 4.6g(200밀리몰)을 메탄올 200ml 및 프로판디올-1,2 200ml의 혼합물에 용해시키고 용액에 하이드록시말론산 비스-[3-(2,3-디하이드록시-프로필카바모일)-5-(2-하이드록시에틸-카바모일)-2,4,6-트리요오도아닐리드] 71.7g(50밀리몰)을 가한후, 50℃에서 3시간 동안 교반하고 메탄올을 상압하에서 증류시킨다 반응용액을 클로로프로판디올-2,3 16.43g(150밀리몰)과 혼합한 후, 50℃에서 24시간 동안 교반한다. 후처리를 위해, 반응용액을 메틸렌 클로라이드 3l와 함께 교반하고 침전물을 흡인여과시킨후, 물200ml에 용해시키고, 이온-교환기상에서 탈염시킨후, 용출액을 증발건조시키고, 잔사를 진공하 50℃에서 건조시킨다. 수율은 이론치의 77%인 60.91g(38.5밀리몰)이다.
[실시예 8]
하이드록시말론산 비스[3-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸-카바모일)-5-(2,3-디하이드록시-프로필카바모일)-2,4,6-트리요오도-N-메틸 아닐리드]
(a) 하이드록시말론산 비스[3-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸-카바모일)-5-(2,3-디하이드록시-프로필카바모일)-2,4,6-트리요오도아닐리드]
아세톡시말론산 비스-[3-(2,3-디하이드록시-프로필-카바모일)-5-클로로카보닐-2,4,6-트리요오도아닐리드] 75.85g(50밀리몰)을 디옥산 150ml에 용해시키고 소다(X10H2O) 37.2g(130밀리몰) 및 세리놀 11.84g(130밀리몰)을 가한후, 2시간 동안 환류시킨다. 반응용액을 실온으로 냉각시키고 고체를 흡인여과시킨후, 여액을 증발 농축시키며 잔사를 250ml에 용해시킨후, pH를 조절하면서 진한 수산화나트륨용액으로 50℃에서 비누화시키고 염산으로 용액을 중화시킨 후, 이온-교환기상에서 탈염시킨다. 용출액을 증발건조시켜 이론치의 86.5%인 무색의 고체 64.62g(43.25밀리몰)을 수득한다.
(b) 아세톡시말론산 비스[3-(2-하이드록시-1-아세톡시메틸에틸-카바모일)-5-(2,3-디아세톡시-프로필카바모일)-2,4,6-트리요오도아닐리드]
하이드록시말론산 비스-[3-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸-카바모일)-5-(2,3-디하이드록시-프로필카바모일)-2,4,6-트리요오도아닐리드] 112.06g을 에틸 아세테이트 300ml에 현탁시키고, 아세트산 무수물 137.8g(1.35몰) 및 4-디메틸아미노피리딘 1.65g(13.5밀리몰)을 가한후, 5시간 동안 환류시킨다.
이때, 투명한 용액이 생성되며 반응은 정량적이다. 용액을 에탄올 31.1g(0.675몰)과 혼합한 후, 추가로 1시간 동안 환류시킨다. 용매를 완전히 증류시키고 잔사를 물 300ml와 함께 교반한 후, 침전된 고체상의 생성물을 흡인여과시키고 건조시킨다. 수율은 이론치의 82.3%인 115.6g(61.7밀리몰)이다.
(c) 하이드록시말론산 비스[3-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸-카바모일)-5-(2,3-디하이드록시-프로필-카바모일)-2,4,6-트리요오도-N-아닐리드]
나트륨 4.6g(200밀리몰)을 메탄올 200ml 및 에틸렌글리콜 디메틸 에테르 200ml의 혼합물에 용해시키고 아세톡시말론산 비스-[3-(2-아세톡시-1-아세톡시메틸에틸-카바모일)-5-(2,3-디아세톡시-프로필-카바모일)-2,4,6-트리요오도아닐리드 93.62g(50밀리몰)을 가한후, 50℃에서 3시간 동안 교반하고 메탄올을 상압하에 증류시킨 다음 메틸 요오다이드 21.3g(150밀리몰)을 남은 용액에 가한 후, 50℃에서 24시간 동안 교반한다. 반응 용액을 여과한 후, 중화시키고 용액을 이온-교환기상에서 탈염시킨 다음 용출액을 증발건조시킨다. 수율이 이론치의 72.6%인 무색의 고체 55.25g(36.3밀리몰)을 수득한다.
[실시예 9]
하이드록시말론산 비스-[3-(2-하이드록시-N-메틸-에틸카바모일)-5-(2,3-디하이드록시-프로필-카바모일)-2,4,6-트리요오도-N-(2-아세톡시-에틸)아닐리드]
(a) 말론산 비스-[3-(2-하이드록시-N-메틸-에틸카바모일)-5-(2,3-디아세톡시-프로필카바모일)-2,4,6-트리요오도-N-(2-아세톡시-에틸)아닐리드]
말론산 비스-[3-(2-하이드록시-N-메틸-에틸카바모일)-5-(2,3-디하이드록시-프로필카바모일)-2,4,6-트리요오도-N-(2-하이드록시-에틸)아닐리드](실시예 4참조) 76.78g(50밀리몰)을 디옥산 400ml에 현탁시키고 아세트산 무수물 122.5g(1.2몰) 및 4-디메틸아미노피리딘 0.61g(밀리몰)을 가한후, 혼합물을 80℃로 가온한다. 약 1시간후, 투명한 용액이 생성되고 2시간후, 아실화가 완결된다. 에탄올 36.85g(800밀리몰)을 가하여 과량의 아세트산 무수물을 에틸 아세테이트로 전환시키고 용액을 감압하에서 농축시킨후 농축물을 물 2l와 함께 교반한다. 생성된 유모성의 침전물을 흡인여과시키고 물로 세척한후, 진공하 50℃에서 건조시킨다. 수율은 이론치의 86.4%인 80.8g(43.2밀리몰)이다.
(b) 하이드록시말론산 비스-[3-(2-하이드록시-N-메틸-에틸카바모일)-5-(2,3-디하이드록시-프로필카바모일)-2,4,6-트리요오도-N-(2-하이드록시-에틸)아날리드]
말론산 비스-[3-(2-아세톡시-N-메틸-에틸카바모일)-5-(2,3-디하이드록시-프로필카바모일)-2,4,6-트리요오도-N-(2-아세톡시-에틸)아닐리드] 74.8g(40밀리몰)을 아세트산 250ml에 용해시키고 용액으로 100℃로 가온시킨후, 납 테트라아세테이트 17.73g(40밀리몰)을 몇회로 나누어 약 45분내에 가한다. 첨가가 끝난후, 추가로 2시간 동안 100℃로 유지한다. 감압하에서 일부 아세트산을 증류시키고 농축 용액을 실온으로 냉각시킨후, 물 3l와 함께 교반한다. 유모성 침전물 형태의 생성물이 침전된다. 이것을 흡인여과시키고 물로 세척하고 습윤시킨 후 에탄올 300ml에 용해시킨다. 박층 크로마토그라피 분석이 아세틸그룹의 가수분해 완결을 나타낼 때까지 32% 수산화나트륨 용액을 50℃에서 용액에 가한다. 용액으로 중화기키고 에탄올을 감압하에서 거의 증류시킨후, 물 200ml를 가하고 용액을 이온-교환기상에서 탈염시킨다. 수성 용출액을 증발농축시켜 수율이 이론치의 61.5%인 생성물 38.13g(24.6밀리몰)을 수득한다.
[실시예 10]
메톡시말론산 비스-[3-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸-카바모일)-5-(2,3-디하이드록시-프로필카바모일)-2,4,6-트리요오도-N-메틸 아닐리드]
(a) 메톡시말론산 비스-[3-클로로카보닐-2,4,6-트리요오도-5-(2,3-디아세톡시-프로필-카바모일)아닐리드]
5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 (2,3-디아세톡시프로필)아미드 클로라이드 73.4g(100밀리몰)을 톨루엔 250ml에 용해시키고 용액을 90℃로 가온한 후, 메톡시말로닐 클로라이드 8.52g(55밀리몰)을 적가한다. 즉시, 생성물의 결정상 침전물이 생성된다. 15분후, 가열욕을 제거하여 실온으로 냉각시킨후, 결정화물을 흡인여과시키고 톨루엔으로 세척한 다음 진공하 50℃에서 건조시킨다. 수율은 이론치의 76.3%인 57.07g(38.15밀리몰)이다.
(b) 메톡시말론산 비스-[3-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸-카바모일)-5-(2,3-디하이드록시-프로필카바모일)-2,4,6-트리요오도아닐리드]
메톡시말론산 비스-[3-클로로카보닐-5-(2,3-디하이드록시프로필카바모일)-2,4,6-트리요오도아닐리드] 74.8g(50밀리몰)을 디옥산 150ml에 용해시키고 소다(X10H2O) 37.2g(130밀리몰) 및 세리놀 11.84g(130밀리몰)을 가한후, 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 고체를 흡인여과시킨후, 여액을 증발농축시키며 잔사를 물 250ml에 용해시킨 후, pH를 조절하면서 진한 수산화나트륨용액으로 50℃에서 비누화시키고 염산으로 중화시킨 후, 이온-교환기상에서 탈염시킨다. 수성 용출액을 증발건조시켜 이론치의 88.3%인 무색의 무정형 고체 66.58g(44.15밀리몰)을 수득한다.
(c) 메톡시말론산 비스[3-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸-카바모일)-5-(2,3-디하이드록시-프로필카바모일)-2,4,6-트리요오도-N-메틸 아닐리드]
나트륨 4.6g(200밀리몰)을 메탄올 200ml 및 프로탄디올-1,2 200ml의 혼합물에 용해시키고 메톡시말로산 비스-[3-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸-카바모일)-5-(2,3-디하이드록시-프로필카바모일)-2,4,6-트리요오도아닐리드] 75.4g(50밀리몰)을 가한후, 50℃에서 3시간 동안 교반하고 메탄올을 상압하에서 증류시킨 다음 메틸 요오드다이드 21.3g(150밀리몰)을 남은 용액에 가한후, 50℃에서 24시간 동안 교반한다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 메틸렌 클로라이드 2l 와함께 교반한다. 이때, 풀같은 물질의 생성물이 침전된다. 상층액을 기울여 따르고 생성물을 물 200ml에 용해시킨 후, 이온-교환기 상에서 탈염시킨다. 수율이 이론치의 73.4%인 무정형 고체의 표제 화합물 56.4g(36.7밀리몰)을 수득한다.
[실시예 11]
2,3-디하이드록시 숙신산 비스-[3-(2,3-디하이드록시프로필카바모일)-5-(2-하이드록시-에틸카바모일)-2,4,6-트리요오도-N-(2-하이드록시에틸)아닐리드]
(a) 2,3-디아세톡시숙신산 비스-[3-클로로카보닐-2,4,6-트리요오도-5-(2,3-디아세톡시-프로필카바모일)아닐리드]
5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산(2,3-디아세톡시-프로필)아미드 콜로라이드 73.4g(100밀리몰)을 톨루엔 250ml에 용해시키고 용액을 90℃로 가온한 후, 2,3-디아세틸 숙신산 디콜로라이드(문헌[참조 : D. Seebach et al. Ber, 1980, 1691]에 따라 제조) 14.91g(55밀리몰)을 가한다. 즉시, 생성물의 결정상 침전물이 생성된다. 30분후, 실온으로 냉각시키고 결정화물을 흡인여과 후, 톨루엔으로 세척하고 진공하 50℃에서 건조시킨다. 수율은 이론치의 71.3%인 59.43g(35.65밀리몰)이다.
(b) 2,3-디하이드록시 숙신산 비스-[3-(2,3-디하이드록시-프로필카바모일)-5-(2-하이드록시-이텔카바모일)-2,4,6-트리요오도아닐리드]
2,3-디아세톡시 숙신산 비스-[3-(2,3-디아세톡시프로필-카바모일)-5-클로로카보닐]-2,4,6-트리요오도아닐리드] 75.02g(45밀리몰)을 디옥산 250ml에 용해시키고 소다(X10H2O) 15.7g(67.5밀리몰) 및 에탄올아민 4.12g(67.5밀리몰)을 가한후, 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고 침전물을 흡인여과시킨후, 여액을 증발 농축시키고 잔사를 물 250ml에 현탁시킨 다음 pH를 조절하면서 50℃에서 진한 수산화나트륨 용액으로 비누화시키고 염산으로 중화시킨 후, 이온-교환기상에서 탈염시킨다. 수성 용출액을 증발건조시켜 수율이 이론치의 87.6%인 화합물 57.65g(39.4밀리몰)을 수득한다.
(c) 2,3-디하이드록시 숙신산 비스-[3-(2,3-디하이드록시-프로필카바모일)-5-(2-하이드록시-이텔카바모일)-2,4,6-트리요오도-N-(2-하이드록시-에틸)아닐리드]
나트륨 4.6g(200밀리몰)을 메탄올 200ml 및 프로판디올-2,3 200ml의 혼합물에 용해시키고 용액에 2,3-디하이드록시 숙신산 비스-[3-(2,3-디하이드록시-프로필카바모일)-5-(2-하이드록시-에틸카바모일)-2,4,6-트리요오도아닐리드 73.2g(50밀리몰)을 가한후, 50℃에서 3시간 동안 교반하고 상압하에서 메탄올을 증류시킨다. 반응용액을 클로로에탄올 12.1g(150밀리몰)과 혼합하고 50℃에서 24시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨후, 생성물을 분리하기 위해 반응용액을 메틸렌 글로라이드 3l에 침전시킨 다음 침전물을 흡인여과시키고 물에 용해시킨후, 이온-교환기상에서 탈염시킨다. 용출액을 증발건조시켜 수율이 이론치의 72.3%인 원하는 화합물 81.2g(52.3밀리몰)을 수득한다.
[실시예 12]
하이드록시말론산 비스-[3-(2,3-디하이드록시-N-메틸-프로필카바모일)-5-(2,3-디하이드록시-프로필카바모일)-2,4,6-트리요오도-N-메틸 아닐리드]
(a) 5-메틸아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산(2,3-디하이드록시 프로필)모노아미드 클로라이드
5-메틸아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 디콜로라이드 122g(200밀리몰)을 디옥산 400ml에 용해시키고 Na2CO3(X10H2O) 71.5g(250밀리몰) 및 2,3-디하이드록시프로필아민 18.2(200밀리몰)을 가한후 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 침전물을 흡인여과시키고 여액을 포움으로 증발시킨후, 이것을 디옥산 200ml에 용해시키고 아세트산 무수물 36.75g(360밀리몰) 및 4-디메틸아미노피리딘 2.44g(20밀리몰)을 가한후, 80℃에서 3시간 동안 교반한다. 균질한 용액이 생성된다. 반응 용액을 진공하에서 포움으로 증발시키고 아세톤 200ml에 용해시킨후, 헥산/에틸 아세테이트(에틸 아세테이트의 양을 선형적으로 20 내지 50%로 증가시킴)를 사용하여 실리카겔 60(Merck) 상에서 크로마토그라피한다. 상응하는 분획물들을 수집한 후, 증발농축시켜, 수율이 이론치의 43.5%인 무정형 고체 65.12g(87밀리몰)을 수득한다.
(b)벤질옥시말론산 비스-[3-클로로카보닐-2,4,6-트리요오도-5-(2,3-디아세톡시-프로필카바모일)-N-메틸 아닐리드]
5-메틸아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산(2,3-디아세톡시프로필)모노아미드 클로라이드 60g(80밀리몰)을 톨루엔 600ml에 현탁시키고 현탁액을 100℃로 가열한다. 이때, 투명한 용액이 된다.
여기에, 벤질옥시 말론산 디클로라이드(문헌[참조 : Hammond et al., Soc 1957, 1062]와 유사하게 제조) 9.88g(40밀리몰)을 가한다. 몇분 후, 결정상 침전물인 비스아닐리드가 침전된다. 30분후, 가열을 중지하고 실온에서 냉각시킨후, 침전물을 흡인여과시키고 진공하 50℃에서 24시간 동안 건조시킨다. 수율이 이론치의 73.2%인 결정상 비스아닐리드 48.46g(29.3밀리몰)을 수득한다. 융점은 350℃ 초과이다.
(c) 벤질옥시 말론산 비스-[3-(2,3-디아세톡시-N-메틸-프로필카바모일)-5-(2,3-디아세톡시-프로필카바모일)-2,4,6-트리요오도-N-메틸아닐리드]
벤질옥시 말론산 비스-[3-클로로카보닐-2,4,6-트리요오도-5-(2,3-디아세톡시-프로필카바모일)-N-메틸아닐리드) 82.76g(50밀리몰)을 아세톤 830ml에 용해시키고 Na2CO3X10H2O 18.6g(65밀리몰) 및 N-메틸아미노-프로판디올-2,3 6.3g(60밀리몰)을 가한후, 2시간 동안 환류시킨다. 이때, 반응이 완결된다. 이를 실온으로 냉각시키고 고체 침전물을 흡인여과시킨후, 여액을 진공하에서 증발시켜 오일을 수득하고 이를 디옥산 300ml에 용해시키며 공비 증류를 통해 잔류수를 제거한 다음 소비된 디옥산을 치환시켜 아세트산 무수물 36.75g(360밀리몰) 및 4-디메틸아미노피리딘 0.61g(5밀리몰)을 가하고 80℃에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에서 증류시키고 오일상 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 헥산/에틸 아세테이트(1 : 1)를 사용하여 실리카 겔 60 850g 상에서 크로마토그라피한다. 상응하는 분획을 수집하여 진공하에서 증발시켜 고체 포움을 수득한다. 수율은 이론치의 78%인 77.1g(39밀리몰)이다.
(d) 하이드록시말론산 비스-[3-(2,3-디하이드록시-N-메틸-프로필카바모일)-5-(2,3-디하이드록시-프로필카바모일)-2,4,6-트리요오도-N-메틸아닐리드]
벤질옥시 말론산 비스-[3-(2,3-디아세톡시-N-메틸-프로필카바모일)-5-(2,3-디아세톡시-프로필카바모일)-2,4,6-트리요오도-N-메틸 아닐리드] 39.5g(20밀리몰)을 무수에탄올 200ml에 용해시킨후, 나트륨 1.38g(60밀리몰)을 소량씩 나누어 혼합한다. 용액을 실온에서 12시간 동안 교반한다.
반응용액을 진공하에서 약 1/2이 될 때가지 증발시키고 물 100ml와 혼합한 후, pH 10 내지 12 및 50℃에서 진한 NaOH로 비누화시킨다. 비누화가 완결됨에 따라, 진한 염산으로 중화시키고 진공하여서 증발시켜 오일을 수득한 후, 이를 물 100ml에 용해시키고 용액을 이온-교환기상에서 탈염시킨다. 용출액을 진공하에서 포움으로 증발시킨후, 진공하 50℃에서 24시간 동안 건조시킨다. 수율은 이론치의 75%인 23.25g(15밀리몰)이다.
[실시예 13]
하이드록시말론산 비스-[3-(2,3-디하이드록시-N-메틸-프로필카바모일)-5-(2,3디하이드록시-프로필카바모일)-2,4,6-트리요오도-N-메틸 아닐리드]
(a) 브로모말론산 비스-[3-로로카보닐-2,4,6-트리요오도-5-(2,3-디아세톡시-프로필카바모일)-N-메틸 아닐리드]
5-메틸아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산(2,3-디아세톡시프로필) 모노아미드 클로라이드 37.42g(50밀리몰)을 톨루엔 370ml에 현탁시키고 현탁액을 100℃로 가열한다. 투명한 용액이 생성된다. 여기에 브로모말론산 클로라이드(Ber. 1908, 4465) 5.5g(25밀리몰)을 가한다. 몇분후, 비스아닐리드가 결정상 침전물로서 결정화된다. 30분후, 가열을 중지하고 실온으로 냉각시킨후, 침전물을 흡인여과시키고 진공하 50℃에서 24시간 동안 건조시킨다. 수율이 이론치의 76.2%인 결정상 비스아닐리드 31.32g(19.05밀리몰)을 수득한다. 융점은 350℃ 초과이다.
(b) 브로모 말론산 비스-[3-(2,3-디아세톡시-N-메틸-프로필카바모일)-5-(2,3-디아세톡시-프로필카바모일)-2,4,6-트리요오도-N-메틸 아닐리드]
브로모말론산 비스-[3-클로로카보닐-2,4,6-트리요오도-5-(2,3-디아세톡시-프로필카바모일)-N-메틸 아닐리드] 24.66g(15밀리몰)을 아세톤 250ml에 용해시키고 Na2CO3X10H2O 5.58g(19.5밀리몰) 및 N-메틸아미노-프로판디올-2,3 1.89g(18밀리몰)을 가한 후, 2시간 동안 환류시킨다. 이를 실온으로 냉각시키고 고체 침전물을 흡인여과시킨후, 여액을 진공하에서 증발시켜 오일을 수득한다. 오일을 디옥산 200ml에 용해시키며 공비 증류를 통해 잔류수를 제거한 다음 소비된 디옥산을 치환시킨다. 아세트산 무수물 11.02g(108밀리몰) 및 4-디메틸아미노피리딘 0.183g(1.5밀리몰)을 가하고 80℃에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에서 증류시키고 오일상 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨후, 헥산/에틸 아세테이트(1 : 1)를 사용하여 실리카 겔 60 500g 상에서 크로마토그라피한다. 상응하는 분획물을 수집하여 진공하에서 증발시켜 고체 포움을 수득한다. 수율은 이론치의 71.6%인 20.94g(10.74밀리몰)이다.
(c) 하이드록시말론산 비스-[3-(2,3-디하이드록시-N-메틸-프로필카바모일)-5-(2,3-디하이드록시-프로필카바모일)-2,4,6-트리요오도-N-메틸아닐리드]
브로모말론산 비스-[3-(2,3-디아세톡시-N-메틸-프로필카바모일)-5-(2,3-디아세톡시-프로필카바모일)-2,4,6-트리요오도-N-메틸 아닐리드] 19.5g(10밀리몰)을 DMF 50ml에 용해시킨후, 칼륨 아세테이트 4.91g(50밀리몰)을 가하고, 용액을 50℃에서 12시간 동안 교반한다. 반응용액을 물 500ml 중에서 침전시킨 후, 무정형 침전물인 중간체 퍼아세테이트를 침전시킨다. 침전물을 흡인여과시키고 물로 세척한 후, 물 100ml에 현탁시키고 pH 10 내지 12 및 50℃에서 진한 NaOH로 비누화시킨다. 비누화가 완결되면 염산으로 중화시키고 이온교환기 상에서 탈염시킨다. 수성 용출액을 증발건조시킨다. 수율은 이론치의 73%인 11.32g(7.3밀리몰)이다.
상기 실시예에서 상기 실시예에서 사용된 것들 대신에 본 발명의 일반적으로 또는 특정하여 기술된 반응물들 및/또는 수행 조건들을 치환하여 수행하여 비슷한 효과를 볼 수 있다.
상기의 설명으로부터, 본 발명의 전문가는 용이하게 본 발명의 필수적인 특징을 확인할 수 있으며, 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않고서, 본 발명을 각종 용도와 조건에 이용할 수 있도록 본 발명을 변화 및 변경시킬 수 있다.

Claims (12)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 디카복실산-비스-(3,5-디카바모일-2,4,6-트리요오도아닐리드).
    Figure kpo00008
    상기식에서, 아미드 라디칼 -CONR1R2및 -CONR3R4는 서로 상이하며, R1은 수소, C1-4-알킬 또는 R2이고, R1및 R2는 동일하거나 상이하며, R2는 모노하이드록시-또는 폴리하이드록시-C2-8알킬이며, R3은 수소, C1-4알킬 또는 R4이고, 여기서 R3및 R4는 동일하거나 상이하며, R4는 모노하이드록시- 또는 폴리하이드록시 -C2-8알킬이며, R5는 수소, C1-4알킬, 또는 모노하이드록시- 또는 폴리하이드록시- C1-4- 알킬이고, X는 비치환되거나 하이드록시 및 C1-7-알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체 1 내지 6개에 의해 치환된 C1-6-알킬렌이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 -CH2-인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X가
    Figure kpo00009
    또는
    Figure kpo00010
    인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X가 직쇄인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1이 H 또는 CH3인 화합물
  6. 제1항에 있어서, R2가
    Figure kpo00011
    또는
    Figure kpo00012
    인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R3이 H 또는 CH3CH2OH인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R4가
    Figure kpo00013
    또는
    Figure kpo00014
    인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R5가 -CH3, -CH2CH2-OH 또는
    Figure kpo00015
    인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 말론산 비스-[3-(2,3-디하이드록시-N-메틸-프로필카바모일)-5-(2,3-디하이드록시-프로필카바모일)-2,4,6-트리요로도-N-메틸 아닐리드], 말론산 비스-{3-(2,3-디하이드록시-프로필카모일)-5-[비스-(2-하이드록시에틸)-카바모일]-2,4,6-트리요오도-N-메틸아닐리드], 말론산 비스-{3-(2,3-디하이드록시-프로필카바모일)-5-[(1RS,2SR)-2,3-디하이드록시-1-하이드록시메틸프로필-카바모일]-2,4,6-트리요오도-N-메틸 아닐리드}, 말론산 비스-[3-(2-하이드록시-N-메틸-에틸-카바모일)-5-(2,3-디하이드록시-프로필카바모일)-2,4,6-트리요오도-N-(2-하이드록시-에틸)아닐리드], 말론산 비스-[3-(2,3-디하이드록시-N-메틸-프로필-카바모일)-5-(2-하이드록시-에틸-카바모일)-2,4,6-트리요오도-N-메틸 아닐리드], 말론산 비스-{3-(2,3-디하이드록시-프로필카바모일)-5-(2-하이드록시에틸-카바모일)-2,4,6-트리요오도-N-(2,3-디하이드록시-프로필) 아닐리드}, 하이드록시말론산 비스-[3-(2,3-디하이드록시-프로필카바모일)-5-(2-하이드록시-에틸-카바모일)-2,4,6-트리요오도-N-(2,3-디하이드록시-프로필) 아닐리드], 하이드록시말론산 비스-[3-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸-카바모일)-5-(2,3-하이드록시-프로필-카바모일)-2,4,6-프리요오도-N-메틸 아닐리드], 메톡시말론산 비스-[3-2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸-카바모일)-5-(2,3-하이드록시-프로필-카바모일)-2,4,6-트리요오도-N-메틸 아닐리드], 2,3-디하이드록시 숙신산 비스-[3-(2,3-디하이드록시-프로필카바모일)-5-(2-하이드록시-에틸카바모일)-2,4,6-트리요오도-N-(2-하이드록시에틸) 아닐리드] 및 하이드록시말론산 비스-{3-(2,3-디하이드록시-N-메틸-프로필카바모일)-5-(2,3-디하이드록시-프로필카바모일)-2,4,6-트리요오도-N-메틸 아닐리드] 중에서 선택되는 화합물.
  11. 제1항의 화합물의 유효량 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유함을 특징으로 하는 X-선 조영제.
  12. 제10항의 화합물의 유효량 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유함을 특징으로 하는 X-선 조영제.
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