DK148783B - Triiodbenzenderivater til anvendelse som roentgenkontrastmidler og roentgenkontrastmidler indeholdende saadanne forbindelser - Google Patents
Triiodbenzenderivater til anvendelse som roentgenkontrastmidler og roentgenkontrastmidler indeholdende saadanne forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK148783B DK148783B DK119878AA DK119878A DK148783B DK 148783 B DK148783 B DK 148783B DK 119878A A DK119878A A DK 119878AA DK 119878 A DK119878 A DK 119878A DK 148783 B DK148783 B DK 148783B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- amino
- aminocarbonyl
- bis
- methyl
- dihydroxyisopropyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 61
- -1 2-hydroxypropionyl Chemical group 0.000 claims description 48
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 26
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 14
- RIWAPWDHHMWTRA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triiodobenzene Chemical class IC1=CC=CC(I)=C1I RIWAPWDHHMWTRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004990 dihydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910000679 solder Inorganic materials 0.000 claims description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 11
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 10
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 9
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QSLTVQJXGFJKDS-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OC(C(=O)C=1C(=C(C(=C(C(=O)[ClH]N)C=1I)I)C(=O)Cl)I)C Chemical compound C(C)(=O)OC(C(=O)C=1C(=C(C(=C(C(=O)[ClH]N)C=1I)I)C(=O)Cl)I)C QSLTVQJXGFJKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- NXUWAAUAPCWASM-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-[2-[2-[2-[3-(methylamino)propoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]propan-1-amine Chemical compound CNCCCOCCOCCOCCOCCCNC NXUWAAUAPCWASM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTZMSDADRKLCQE-RFMXWLSYSA-N 3-acetamido-5-[acetyl(methyl)amino]-2,4,6-triiodo-n-[(2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-1-oxohexan-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO)=C1I DTZMSDADRKLCQE-RFMXWLSYSA-N 0.000 description 3
- YBSPTIRIAOLRDG-UHFFFAOYSA-N CC(C(=O)C1=C(C(=C(C(C1I)(C(=O)Cl)NC(=O)N)I)C(C)(CO)CO)I)OC(=O)C Chemical compound CC(C(=O)C1=C(C(=C(C(C1I)(C(=O)Cl)NC(=O)N)I)C(C)(CO)CO)I)OC(=O)C YBSPTIRIAOLRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000013155 cardiography Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- IWBOPFCKHIJFMS-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl) ether Chemical compound NCCOCCOCCN IWBOPFCKHIJFMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 238000009608 myelography Methods 0.000 description 3
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- JXQUTOIQYPRZMP-UHFFFAOYSA-N 1-N-(2,3-dihydroxypropyl)-3-N-[3-[2-[2-[2-[3-[[3-(2,3-dihydroxypropylcarbamoyl)-5-(2-hydroxypropanoylamino)-2,4,6-triiodobenzoyl]-methylamino]propoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]propyl]-5-(2-hydroxypropanoylamino)-2,4,6-triiodo-3-N-methylbenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound CN(C(C1=C(C(=C(C(=C1I)C(=O)NCC(CO)O)I)NC(C(C)O)=O)I)=O)CCCOCCOCCOCCOCCCN(C)C(C1=C(C(=C(C(=C1I)C(=O)NCC(CO)O)I)NC(C(C)O)=O)I)=O JXQUTOIQYPRZMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical group CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTVWJAGFYXEJAU-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(carbamoylamino)-5-carbonochloridoyl-2,4,6-triiodophenyl]-1-oxopropan-2-yl] acetate Chemical compound NC(=O)NC=1C(=C(C(=C(C(=O)Cl)C=1I)I)C(C(C)OC(C)=O)=O)I DTVWJAGFYXEJAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORXDJVSRAKUZBK-UHFFFAOYSA-N [1-[5-(carbamoylamino)-5-carbonochloridoyl-3-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodocyclohexa-1,3-dien-1-yl]-1-oxopropan-2-yl] acetate Chemical compound OC(CC=1C(=C(C(C(C(=O)Cl)(C=1I)NC(=O)N)I)C(C(C)OC(C)=O)=O)I)CO ORXDJVSRAKUZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960000554 metrizamide Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- DQWNGAQNIKMWBO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-[2-[2-[2-(methylamino)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanamine Chemical compound CNCCOCCOCCOCCNC DQWNGAQNIKMWBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- BGHCVCJVXZWKCC-UHFFFAOYSA-N tetradecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC BGHCVCJVXZWKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- HXOYWCSTHVTLOW-UHFFFAOYSA-N (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methanamine Chemical compound CC1(C)OCC(CN)O1 HXOYWCSTHVTLOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWJXJRTWKBKCDS-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodo-3-n-methylbenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)C1=C(I)C=C(I)C(C(N)=O)=C1I FWJXJRTWKBKCDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIQFAJBKEHPUAM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethoxy]ethanamine Chemical compound NCCOCCOCCOCCN NIQFAJBKEHPUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVMYIKFDEAQVBP-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethane-1,1-diamine Chemical compound CCOCC(N)N GVMYIKFDEAQVBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFQCYFOZNGREGO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-[2-[3-(4-methylphenyl)sulfonyloxypropoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]propyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCCOCCOCCOCCOCCCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VFQCYFOZNGREGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VACJHIUSZPBOOF-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,1-diol Chemical class NCCC(O)O VACJHIUSZPBOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVXRQSNCKDZGGW-UHFFFAOYSA-N 3-n-(1,3-dihydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1-n-[2-[2-[[3-[(1,3-dihydroxy-2-methylpropan-2-yl)carbamoyl]-5-(2-hydroxypropanoylamino)-2,4,6-triiodobenzoyl]amino]ethoxy]ethyl]-5-(2-hydroxypropanoylamino)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OCC(C)(CO)NC(=O)C1=C(I)C(NC(=O)C(O)C)=C(I)C(C(=O)NCCOCCNC(=O)C=2C(=C(C(=O)NC(C)(CO)CO)C(I)=C(NC(=O)C(C)O)C=2I)I)=C1I SVXRQSNCKDZGGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFLTCSEHPBNBA-UHFFFAOYSA-N 5-(3-hydroxypropanoylamino)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OCCC(=O)NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I AVFLTCSEHPBNBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACPGMMBDJWEWRV-UHFFFAOYSA-N CNC(=O)COCCOCCOCC(=O)NC Chemical compound CNC(=O)COCCOCCOCC(=O)NC ACPGMMBDJWEWRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTPJCVGITJDULC-UHFFFAOYSA-N IC1=C(C(=O)[ClH]NC(C)=O)C(=C(C(=C1C(=O)Cl)I)OC(C)=O)I Chemical compound IC1=C(C(=O)[ClH]NC(C)=O)C(=C(C(=C1C(=O)Cl)I)OC(C)=O)I VTPJCVGITJDULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMQYOVYWPWASGU-UHFFFAOYSA-N Iocarmic acid Chemical group OC(=O)C1=C(I)C(C(=O)NC)=C(I)C(NC(=O)CCCCC(=O)NC=2C(=C(C(=O)NC)C(I)=C(C(O)=O)C=2I)I)=C1I SMQYOVYWPWASGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000008753 Papaver somniferum Nutrition 0.000 description 1
- 240000001090 Papaver somniferum Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N amidotrizoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000819 hypertonic solution Substances 0.000 description 1
- 229940021223 hypertonic solution Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 238000005325 percolation Methods 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical group OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005195 poor health Effects 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- KVCGISUBCHHTDD-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 KVCGISUBCHHTDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002330 subarachnoid space Anatomy 0.000 description 1
- 235000021092 sugar substitutes Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical class 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
148783
Den foreliggende opfindelse angår triiodbenzenderivater til anvendelse som røntgenkontrastmidler og røntgenkontrastmidler, der især er egnede til afbildning af væskerummene, til broncho-grafi og cardiografi, hvilke røntgenkontrastmidler som skyggegivende komponenter indeholder de nævnte triiodbenzenderivater.
De hidtil ukendte triiodbenzenderivater til anvendelse som røntgenkontrastmidler er ejendommelige ved, at de er α,ω-bis-[5-(di-hydroxyalkyl)aminocarbonyl-3-hydroxyacylamino-2,4,6-triiodbenzo-ylamino]oxaalkaner med den almene formel I
148783 2 (HO) 2Alkyl-NI^ (:o-NH~Alkyl (OH) 2 tf 1
R' -CH-CONH^y*'^^|^/riSS^CO-N—X— N-CO d>H I
. I OH
hvor R og R' betegner hydrogen eller methyl, -Alkyl(OH)2 betegner en dihydroxyalkylgruppe med 3-4 carbonatomer, og X betegner en oxaalkylengruppe med 4-12 carbonatomer og 1 - 5 oxygenatomer med den almene formel -CnH2n-(°-CnH2n)0-4-°-CnH2n hvor n betegner et helt tal 2 eller 3.
Disse hidtil ukendte, skyggegivende forbindelser er isser optimalt egnede til afbildning af væskerummene, dvs. til anvendelse i myelografien, radiculografien, ventriculografien og cephalogra-fien, samt til bronchografi og til visse metoder i cardiografien, da de er meget tolerable, vandopløselige, ikke-ioniske røntgenkontras tmidler med særligt lavt osmotisk tryk. De administreres i reglen intravasalt.
Særlig velegnede forbindelser med formlen I er sådanne, hvor R' er methyl, og -Alkyl(OH)2 er en 1,3-dihydroxyisopropyl- eller 1,3-dihydroxy-2-methyl-2-propylgruppe, navnlig 1,14-bis-[5-(1,3-di-hydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6--triiodbenzoylamino]-3,6,9,12-tetraoxatetradecan.
I USA patentskrift nr. 3,660,469 beskrives udelukkende forbindelser med frie carboxygrupper. Disse forbindelser er, ligesom talrige lignende forbindelser, stærke syrer, der kun er tilstrækkeligt vandopløselige og anvendelige som røntgenkontrastmidler, når de foreligger som salte.
I dansk fremlæggelsesskrift nr. 137.945 beskrives også syrer, som kun ved saltdannelse bliver vandopløselige og dermed anvendelige.
Disse forbindelser har derfor ikke de specifikke fordele, som de ikke-ionogene vandopløselige forbindelser har.
148783 3 I dansk patentansøgning nr. 2418/76 beskrives forbindelser, som er relativt lidt stabile på grund af gluconsyregrupperne. Det har vist sig, at disse gluconsyreamider på grund af deres instabilitet ikke kan anvendes som almindelige røntgenkontrastmidler, uden at der tages særlige forholdsregler. Deres praktiske anvendelighed er derfor stærkt reduceret. Det forhold, at sukkersubstituenten fraspaltes ved opvarmning, og kontrastmidlet derfor må udleveres som et lyofiliseret pulver, er en afgørende ulempe ved alle forbindelser, der indeholder sukkerrester eller gluconsyrerester, hvilket gælder de i dansk patentansøgning nr. 2418/76 beskrevne forbindelser.
De fordele, der er forbundet med triiodbenzenderivaterne ifølge den foreliggende opfindelse, kan kort resumeres på følgende måde:
Til forskel fra de i USA patentskrift nr. 3,660,469 beskrevne forbindelser er de omhandlede forbindelser ikke-ionogene vandopløselige røntgenkontrastmidler, der har ganske specifikke fordele, som aldrig opnås af røntgenkontrastmiddel-saltopløsninger. De væsentligste fordele er: Lavt osmotisk tryk, ringe elektrisk ledningsevne og tilsvarende reduceret påvirkning af nerveledningssystemet. Først ved anvendelse af sådanne forbindelser bliver en for patienter rimelig undersøgelse af væskefyldte rum mulig i større omfang.
I forhold til de bedste af de hidtil kendte vandopløselige, ikke-ionogene røntgenkontrastmidler, f.eks. de fra tysk patentskrift nr. 2.547.789 henholdsvis USA patentskrift nr. 4.001.323 og britisk patentskrift nr. 1.472.050 kendte 5-hydroxypropionylamino-2,4,6--triiodisophthalsyre-bis(dihydroxypropylamider), eller METRIZAMIDE (= 3-acetylamino-5-N-methylacetylamino-2,4,6-triiodbenzoylglucos-amin) - jfr. schweizisk patentskrift nr. 544.551; USA patentskrift nr. 3.701.771 og britisk patentskrift nr. 1.321.591 - som allerede udmærker sig i forhold til de tidligere sædvanligt anvendte røntgenkontrastmiddel-saltopløsninger ved at have reduceret osmotisk tryk, opviser de omhandlede, hidtil ukendte triiodbenzenderiva-ter igen et stærkt formindsket osmotisk tryk af de vandige opløsninger.
148783 4
Denne fordel er særlig værdifuld med henblik på den almindeligvis nødvendige anvendelse af røntgenkontrastmidler i stærkt koncentreret opløsning. Selv generelt udpræget godt tolerable røntgenkontrastmidler fører ved hurtig administration i koncentreret og derfor tilsvarende hypertonisk opløsning til patienter med dårlig sundhedstilstand til et betydeligt antal uønskede bivirkninger.
Talrige udviklingsarbejder har derfor haft til formål at finde røntgenkontrastmidler med særligt lavt osmotisk tryk. Der skal i denne sammenhæng f.eks. henvises til tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.132.614 (17.8.1972) og de der citerede arbejder af S.K. Hilal [Hemodynamic Changes Associated with the Intra-Arterial Injection of Contrast Media Radiology, 86^ (1966) 615 - 633] .
De omhandlede hidtil ukendte forbindelser opviser et langt under forventning liggende kraftigt nedsat osmotisk tryk, der foruden den høje molekylvægt og den ikke-ioniske struktur åbenbart også er betinget af en uforudseelig molekylassociation. Sammenligningsmålinger har vist, at det osmotiske tryk af de omhandlede forbindelser, beregnet på en bestemt, med skyggetætheden parallelt indgående iodkoncentration i de vandige opløsninger deraf, er betydelig lavere end det osmotiske tryk af tidligere kendte, sammenlignelige røntgenkontras tmidler.
Dette bemærkelsesværdige fremskridt har ikke sat tolerabiliteten over styr. De hidtil ukendte forbindelser udmærker sig nemlig desuden også ved påfaldende lav neurotoxicitet og ved fremragende almen tolerabilitet.
I den nedenfor anførte tabel er nogle for det pågældende anvendelsesområde afgørende egenskaber anført - for de hidtil ukendte skyggegivende forbindelser A, B, C og D, - for de strukturelt nærmestliggende kendte forbindelser E og F, - samt for de efter klassiske principper opbyggede og som saltopløsninger anvendte moderne vasografimidler G, H og I, der også anvendes til afbildning af væskerummene.
148783 5
Symbolerne i tabellen har nedenstående betydning: A: 1,8-Bis-[5-(1,3-dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-(2-hydroxy-propionyl)amino-2,4,6-triiodbenzoylamino]-3,6-dioxaoctan.
B: 1,16-Bis-[5-(1,3-dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-(2-hydro-xypropionyl)amino-2,4,6-triiodbenzoylamino]-4,7,10,13-tetraoxahexa-decan.
C: 1,Il-Bis-(N-methyl-N-[5-(1,3-dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3- (2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-triiodbenzoyl]amino)-3,6,9--trioxaundecan.
D: 1,16-Bis-(N-methyl-N-[5-(1,3-dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl--3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-triiodbenzoyl]amino)-4,7,10,13r -tetraoxahexadec an.
E: 5-<x-Hydroxypropionylamino-2,4,6-triiodisophthalsyre-bis-(1,3-di- . hydroxyisopropylamid).
F: 3-Acetylamino-5-N-methylacetylamino-2,4,6-triiodbenzoylglu-cosamin [ikke-registreret betegnelse = METRIZAMIDE].
G: 5,5'-(Adipoyldiimino)-bis-(2,4,6-triiod-N-methylisophthalamid-syre [frinavn = ACIDUM IOCARMICUM].
H: 5,5',5"-(Nitrilotriacetyltriimino-tris)-2,4,6-triiod-N'-methyl-isophthalamsyre [DOS 2.132.614 (17.8.1972)].
I: 3,5-Bis-(acetylamino)-2,4,6-triiodbenzoesyre [frinavn = AMIDO-TRIZOAT].
Af tabellen fremgår det, at de vandige opløsninger af de omhandlede, hidtil ukendte forbindelser med formlen I fremkalder en væsentlig mindre tonus end alle hidtil kendte røntgenkontrastmidler og derfor uden videre tåles bedre af organismen ved injektion.
148783 6
Tabel
Forbindelse Toxicitet DL,.,,, i mg I/kg mus Osmotisk tryk DU i atmosfærer ved . . . ... 37°C af opløsintravenøst mtracerebralt ninger med 400 _(12 dage)_(48 timer)_ mg I/ml__ A 1100 8/15 B 990 C 14000 1130 10,59 D 1420 9,42 E 21800 1500 22,2 F 10200 1400 14,7 G 5500 600 27,5 * H 5800 36,2 T 7600 55 51** & 280 mg I/ml ** 3 70 mg I/ml
De hidtil ukendte forbindelser med formlen I er i reglen også mindre toxiske end eller allerhøjst lige så toxiske som de tidligere kendte røntgenkontrastmidler. Især er deres neurotoxicitet lav.
Forbindelserne med formlen I er derfor specifikt egnede til anvendelse som kontrastmidler til afbildning af væskerummene med deres følsomme nervevæv.
I forhold til den ligeledes meget tolerable forbindelse F udmærker forbindelserne med den almene formel I sig ved at have betydelig større stabilitet, hvilket f.eks. muliggør problemløs varmesterilisation af vandige opløsninger deraf og dermed farefri anvendelse.
Et aspekt af opfindelsen angår røntgenkontrastmidler, som især er egnede til afbildning af væskerummene, til bronchografi og car-diografi, hvilke midler er ejendommelige ved, at de som skyggegivende komponenter indeholder α,ω-bis-[5-(dihydroxyalkyl)amino-carbonyl-3-hydroxyacylamino-2,4,6-triiodbenzoylamino]ox aalkaner med den ovenfor angivne almene formel I.
148783 7 Særlig gode røntgenkontrastmidler er sådanne, som indeholder forbindelser med formlen I, hvor R' er methyl, og -Alkyl (0^) er en 1,3-dihydroxyisopropyl- eller 1,3-dihydroxy-2-methyl--2-propylgruppe.
Fremgangsmåden til fremstilling af de som skyggegivende komponenter i røntgenkontrastmidler anvendelige hidtil ukendte α,ω--bis-[5-(dihydroxyalkyl)aminocarbonyl-3-hydroxyacylamino-2,4,6--triiodbenzoylamino]oxaalkaner med den almene formel I foregår ved, at et reaktivt derivat af en 5-(dihydroxyalkyl)aminocarbo-nyl-3-acyloxyacylamino-2,4,6-triiodbenzoesyre med den almene formel II
CONH-Alkyl(OH)2
IvV1 11 R'-ΟΗ-αθ-ΝΗν/Λννγχ/^εθ"Υ Acyl-0 1
hvor R’ betegner hydrogen eller methyl, -Alkyl(OH)2 betegner en dihydroxyalkylgruppe med 3 eller 4 carbonatomer eller en hydroxy-funktion-beskyttende ketal deraf, Acyl- betegner en lavere acyl-gruppe, og CO-Y betegner den reaktive rest af et blandet syrean-hydrid, fortrinsvis en syrehalogenidrest, omsættes med en α,ω-di-aminooxaalkan med den almene formel III
hvor n betegner et helt tal 2 eller 3, hvorefter beskyttelsesgrupperne for hydroxyfunktionen i det vundne produkt, såfremt sådanne forekommer, fraspaltes hydrolytisk.
Til omsætningen kan som egnede reaktive syreanhydrider med formlen II anvendes:
Anhydrider med uorganiske og organiske syrer, f.eks. med hydro-genhalogenidsyrer (syrehalogenider), med azoimidsyre (azider), med phosphorsyrederivater, med carboxylsyrer eller med kulsyrehal ves tere.
148783 8
Den reaktive syrerest Y i forbindelsen med formlen II er således syreresten af en uorganisk eller organisk syre, f.eks. -Cl, -Br, -I, phosphit-, azid-, acyloxy- eller alkoxycarbonyloxyrester.
En foretrukken rest -CO-Y er en syrechloridrest. Hydroxyfunktionen i -Alkyl(OH)2 i formlen II kan være beskyttet ved ketalisering, f.eks. med acetone. Eksempler på sådanne beskyttede rester er: 4.4- dimethyl-3,5-dioxacyclohexyl- [=2,2-dimethyl-l,3-dioxanyl(5)-], 3.3- dimethyl-2,4-dioxacyclopentyl(l)methyl-, 3.5- dioxacyclohexyl-, 4.4- diethyl-3,5-dioxacyclohexyl- og 4-methyl-4-ethyl-2,5-dioxacyclohexyl-.
Ketalfunktionen kan meget let hydrolyseres efter endt omsætning mellem II og III ved kort behandling med en stærk syre, f.eks. med stærkt fortyndet saltsyre, eller med en stærkt sur ionbytterhar-piks, hvorved den tilsvarende oxoforbindelse, der i reglen er acetone , frigøres.
Den mod bireaktioner beskyttende lavere acyloxygruppe, f.eks. en acetoxy-, propionyloxy- eller butyryloxygruppe, i acyloxy-acylresten kan let hydrolyseres ved behandling med vandige al-kalimetalbaser, hvorved den ønskede hydroxyacylgruppe dannes.
Omsætningen af en forbindelse med den almene formel II og en forbindelse med den almene formel III til dannelse af en forbindelse med formlen I foretages fortrinsvis i et aprot opløsningsmiddel, f.eks. dimethylacetamid, dimethylformamid, hexamethylphosphor-syretriamid, dioxan eller acetone. Omsætningstemperaturen er ikke kritisk. Reaktionen forløber bedst i et temperaturområde mellem -10 og ca. +150°C. 1 forbindelserne med formlen I kan normale iodatoraer efter kendte metoder udskiftes med radioaktivt iod. Syntesen af forbindelserne kan dog også udføres med radioaktivt mærkede iodforbindelser, hvorved der dannes slutprodukter med formlen I indeholdende radioaktivt iod. De radioaktive forbindelser kan anvendes til specielle diagnostiske formål, f.eks. til scintigrafi eller til specifikke funktionsdiagnoser.
1487 83 9
Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler:
Eksempel 1.
1.8- Bis-[5-(1,3-dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-(2-hydroxy-propionyl)amino-2,4,6-triiodbenzoylamino]-3,6-dioxaoctan.
A) 44 g (0,06 mol) 5-(1,3-dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-(2--acetoxypropionyl)amino-2,4,6-triiodbenzoylchlorid [=N-(1,3-dihy-droxy-2-propyl)-5-(2-acetoxypropionyl)amino·? 2,4,6-triiodisophthala-moylchlorid] opløses i 200 ml dimethylacetamid og tilsættes 13 g (0,07 mol) tributylamin. Under omrøring og afkøling med isvand til-dryppes i løbet af ca. 1 time en opløsning af 4,9 g (0,033 mol) 1.8- diamino-3,6-dioxaoctan [= 1,2-bis-(2-aminoethoxy)ethan] (Dietrich et al., Tetrahedron 1973, 1629-45) til opløsningen med syrechlo-ridet. Der efteromrøres i nogle timer ved stuetemperatur, hvorefter opløsningsmidlet fjernes ved afdampning i vakuum. Inddamp-ningsremanensen suspenderes i methylenchlorid eller ethylenchlorid. Suspensionen filtreres. Filterremanensen opløses i vand, befries for spor af organisk opløsningsmiddel ved evakuering, indstilles på pH-værdi 11 ved tilsætning af 2N natriumhydroxidopløsning, opvarmes til ca. 40 - 60°C og tilsættes natriumhydroxidopløsning, indtil pH-værdien forbliver konstant, dvs. acetoxygrupperne ved propionylgruppen helt er hydrolyseret.
Opløsningen afsaltes derefter ved perkolering gennem en kation-bytterharpiks og en anionbytterharpiks, renses eventuelt yderligere ved behandling med aktivkul eller ved filtrering over aluminiumoxid eller silicagel og inddampes derefter til tørhed og omkrystalliseres af ethanol.
Udbytte: 30 g l,8-bis-[5-(l,3-dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3--(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-triiodbenzoylamino]-3,6-dioxaoctan (65% af det teoretiske). Smeltepunkt 230 - 235°C.
Analyse:
Beregnet for C34H42I6H6°i4: 1 50/09
Fundet : I 49,85.
Tyndtlagschromatogram på silicagel med methylethylketon/iseddike/ vand i forholdet 15:3:5 som løbemiddel viser Rf-værdi = 0,57.
148783 ίο
Denne forbindelse er letopløselig i vand. Ved 20°C kan dannes en ca. 50%'s opløsning, ved kogetemperatur en ca. 100%'s opløsning (g/v).
I methanol er forbindelsen opløselig, og i ethanol andrager opløseligheden ved stuetemperatur ca. 1%, ved kogetemperatur ca.
2,5%.
B) 1,8-Bis-[5-(1,3-dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-(2-hydroxy-propionyl)amino-2,4,6-triiodbenzoylamino]-3,6-dioxaoctan fås også, når 5-(4,4-dimethyl-3,5-dioxacyclohexyl)aminocarbonyl-3-(2-ace-toxypropionyl)amino-2,4,6-triiodisophthalamoylchlorid] omsættes som beskrevet i eksempel 1A) med 1,8-diamino-3,6-dioxaoctan og det derved analogt vundne l,8-bis-[5-(4,4-dimethyl-3,5-dioxacyclohexyl) aminocarbonyl-3-(2-acetoxypropionyl)amino-2,4,6-triiod-benzoyl)amino]-3,6-dioxaoctan ved opløsning i en ringe mængde 0,1N saltsyreopløsning - under spaltning af ketalbeskyttelsesgruppen (fraspaltning af acetone fra 4,4-dimethyl-3,5-dioxacyclohexylamino-gruppen) omdannes til en vandig opløsning af 1,8-bis-[5-(1,3-dihydro-xyisopropyl)aminocarbonyl-3-(2-acetoxypropionyl)amino-2,4,6-triiodbenzoylamino] -3 , 6-dioxaoctan. Opløsningen indstilles derefter på pH-værdi 11 med 2N natriumhydroxidopløsning som i eksempel 1A), hvorved acetoxygruppen i 3-stillingen hydrolyseres, og der fås den i overskriften nævnte forbindelse med smeltepunkt 233 - 236°C.
Det som udgangsmateriale til 1A) nødvendige 5-(1,3-dihydroxyisopropyl) aminocarbonyl-3-(2-acetoxypropionyl)amino-2,4,6-triiodben-zoylchlorid (a) og det til IB) nødvendige 5-(4,4-dimethyl-3,5-dioxacyclohexyl) aminocarbonyl-3-(2-acetoxypropionyl)amino-2,4,6-triiod-benzoylchlorid (b) fremstilles på følgende måde: a) 49,63 g (0,07 mol) 5-(2-acetoxypropionyl)amino-2,4,6-triiodiso-phthalsyre-dichlorid (tysk patentskrift nr. 2.547.789, eksempel lb) og 13,75 g (0,14 mol) 1,3-dihydroxyisopropylamin (= serinol) blandes, tilsættes 250 ml dioxan og omrøres i 1 - 4 timer ved 60°C og filtreres varmt. Af filtratet udkrystalliserer det ønskede 5-(1,3-dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-(2-acetoxypropionyl)-amino-2,4,6-triiodbenzoylchlorid. Udbytte: 40 g (70% af det teoretiske) , smeltepunkt 280°C under sønderdeling.
148783 11 b) 49,63 g (0,07 mol) 5-(2-acetoxypropionyl)amino-2,4,6-triiod-isophthalsyre-dichlorid og 18,34 g (0,14 mol) 5-amino-2,2-dimethyl--1,3-dioxan [= 4,4-dimethyl-3,5-dioxacycloh.exylamin] (schweizisk patentskrift nr. 550.003, spalte 10, linje 11 - 18) omrøres i 300 ml dioxan i 1 time ved 40 - 60°C og i 2 - 3 timer ved 80 - 90°C og filtreres varmt. Af filtratet udkrystalliserer 49 g 5-(4,4-di-methyl-3,5-dioxacyclohexyl)aminocarbonyl-3-(2-acetoxypropionyl)amino--2,4,6-triiodbenzoylchlorid. Denne forbindelse smelter ved ca. 300°C under sønderdeling.
Eksempel 2.
1,Il-Bis-[5-(1,3-dihydroxyisopropyl) aminocarbonyl-3-(2-hydroxypropio-nyl)amino-2,4,6-triiodbenzoylamino]-3,6,9-trioxaundecan.
53,4 g (0,07 mol) 5-(1,3-dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-(2--acetoxypropionyl)amino-2,4,6-triiodbenzoylchlorid i 250 ml dime-, thylacetamid omsættes i nærværelse af 14,8 g (0,08 mol) tributyl-amin analogt med eksempel 1 med 7,5 g (0,039 mol) 1,11-diamino--3,6,9-trioxaundecan (Dietrich et al., Tetrahedron 1973, 1629-45).
Der fås 40 g (74% af det teoretiske) af den i overskriften nævnte forbindelse, der smelter ved 220°C.
Analyse:
Beregnet for ^5^45^5^5^51 I 48,67 Fundet : I 48,29.
Tyndtlagschromatografi: Rf-værdi = 0,53.
Eksempel 3.
1,16-Bis-[5-(1,3-dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-(2-hydroxy-propionyl)amino-2,4,6-triiodbenzoylamino]-4,7,10,13-tetraoxahexa-decan.
45,9 g (0,06 mol) 5-(1,3-dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3--(2-acetoxypropionyl)amino-2,4,6-triiodbenzoylchlorid omsættes 148783 12 i 200 ral diraethylacetamid i nærværelse af 13 g tributylamin med 8,75 g l,16-diamino-4,7,10,13-tetraoxahexadecan analogt med eksempel 1 og oparbejdes.
Der fås 38 g (77,6% af det teoretiske) af den i overskriften nævnte forbindelse med smeltepunkt 197 - 200°C.
Analyse:
Beregnet for C40H54I6°16! 1 46'53
Fundet : I 46,40.
Tyndtlagschromatografi med chloroform/methanol/25%1 s ammoniak i forholdet 6:3:1 som løbemiddel viser R^-værdi =0,42.
Opløselighed i vand ved 20°C: ca. 100 g/100 ml opløsning.
Opløselighed i kogende methanol: ca. 50 g/100 ml.
Eksempel 4.
1,Il-Bis-(N-methyl-N-[5-(1,3-dihydroxyisopropyl) aminocarbonyl--3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-triiodbenzoyl]amino)-3,6,9--trioxaundecan.
40 g 4-(l,3-dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-(2-hydroxypropio-nyl)amino-2,4,6-triiodbenzoylchlorid omsættes analogt med eksempel 1 i 125 ml dimethylacetamid i nærværelse af 11,1 g tributylamin med 6,4 g l,ll-bis-(N-methylamino)-3,6,9-trioxaundecan. Der fås 17,3 g (37,5% af det teoretiske) af den i overskriften nævnte forbindelse. Sønderdelingspunkt: 215 - 220°C.
Analyse:
Beregnet for C38H50I6NgO15: C 28,67 I 47,82 Fundet : C 28,59 I 47,64.
Tyndtlagschromatografi med chloroform/methanol/25%1 s ammoniak i forholdet 6:3:1 som løbemiddel viser R^-værdi = 0,29.
Forbindelsen er meget letopløselig i vand, men kun moderat opløselig i ethanol.
148783 13
Det som reagens nødvendige 1,11-bis-(N-methylamino)-3,6,9-trioxa-undecan fremstilles efter i og for sig kendt metode, f.eks. på følgende måde: 124 g (0,5 mol) 3,6,9-trioxaundecan-l,ll-dioyl-bis-(N-methylamid) reduceres ved tilbagesvalingstemperatur i 1500 ml tetrahydrofuran med 76 g (2 mol) lithiumaluminiumhydrid. Der fås 96 g 1,11-bis--(N-methylamino)-3,6,9-trioxaundecan (87% af det teoretiske) med kogepunkt 164 - 166°C/14 mm Hg.
Eksempel 5.
1,16-Bis-[N-methyl-N-(5-(1,3-dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3--(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-triiodbenzoyl)amino]-4,7,10,13--tetraoxahexadecan.
Til 45,9 g (0,06 mol) 5-(l,3-dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3--(2-acetoxypropionyl)amino-2,4,6-triiodbenzoylchlorid i 200 ml dimethylacetamid sættes 13 g (0,07 mol) tributylamin, hvorefter der under omrøring og afkøling med isvand dråbevis tilsættes 9,6 g (0,033 mol) 1,16-bis-(N-methylamino)-4,7,10,13-tetraoxa-hexadecan fortyndet med 70 ml dimethylacetamid. Der omrøres i yderligere ca. 3-6 timer ved stuetemperatur, og blandingen lades henstå natten over. Reaktionsblandingen inddampes i vakuum. Inddampningsremanensen opløses i vand, indstilles på pH-værdi 11 ved tilsætning af natriumhydroxidopløsning og tilsættes ved 50°C natriumhydroxidopløsning, indtil pH-værdien hurtigt stiger, dvs. til acetoxybeskyttelsesgruppen er fuldstændig frahy-drolyseret. Efter afkøling til stuetemperatur lades opløsningen perkolere gennem en kationbytterharpiks og derefter gennem en anionbytterharpiks, hvorved den fuldstændig afsaltes.
Opløsningen inddampes helt i vakuum. Remanensen tørres og optages derefter i 600 ml kogende ethylacetat, hvorved 1,16-bis-[N-methyl--N-(5- (1,3-dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)-amino-2,4,6-triiodbenzoyl) amino]-4,7,10,13-tetraoxahexadecan udkrystalliserer. Udbytte: 36 g (72% af det teoretiske). Smeltepunkt: 143 - 168°C.
148783 14
Analyse:
Beregnet for C42H58I6N6°16: 1 45'74
Fundet : I 45,25.
Tyndtlagschromatografi med chloroform/methanol/25%'s ammoniak i forholdet 6:3:1 som løbemiddel viser R^-værdi = 0,585.
Denne forbindelse er meget letopløselig i vand og opløselig i methanol.
Det som reagens nødvendige 1,16-bis-(N-methylamino)-4,7,10,13-tetraoxahexadecan fremstilles f.eks. på følgende måde: 120 g 1,16-bis-(4-toluensulfonyloxy)-4,7,10,13-tetraoxahexadecan suspenderes i 180 ml 40%'s methylamin, hvorved der under selvopvarmning indtræder fuldstændig opløsning. Opløsningen mættes ved tilsætning af fast natriumhydroxid, det udskilte natrium-4-toluen-sulfonat frafiltreres, og filtratet ekstraheres med ethylether.
Efter tørring af ekstrakten og afdampning af opløsningsmidlet fås 1,16-bis-(N-methylamino)-4,7,10,13-tetraoxahexadecan, som koger ved 151°C/0,05 mm Hg.
Eksempel 6.
1,16-Bis-[N-methyl-N-(5-(2,3-dihydroxypropyl) aminocarbonyl-3--(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-triiodbenzoyl) amino]-4,7,10,13--tetraoxahexadecan.
A) 45,9 g (0,06 mol) 5-(2,3-dihydroxypropyl)aminocarbonyl-3-(2--acetoxypropionyl)amino-2,4,6-triiodbenzoylchlorid omsættes med 9,6 g 1,16-bis-(N-methylamino)-4,7,10,13-tetraoxahexadecan i 200 ml dimethylacetamid i nærværelse af 13 g tributylamin analogt med eksempel 5 og oparbejdes. Der fås 30 g af den i overskriften nævnte forbindelse (svarende til 60% af det teoretiske). Smeltepunkt: ca. 210°C under sønderdeling.
148783 15
Analyse:
Beregnet for C42H58I6N6°16! 1 45,74
Pundet s I 45,51.
Denne forbindelse er letopløselig i vand.
5-(2,3-Dihydroxypropyl)aminocarbonyl-3-(2-acetoxypropionyl)ami-no-2,4,6-triiodbenzoylchlorid fås ved omsætning af 49,63 g 5-(2--acetoxypropionyl)amino-2,4,6-triiodisophthalsyre-dichlorid med 13.75 g 2,3-dihydroxypropylamin analogt med eksempel lb). Smeltepunkt: ca. 290°C under sønderdeling.
B) 1,16-Bis-[N-methyl-N-(5-(2,3-dihydroxypropyl)aminocarbonyl-3--(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-triiodbenzoyl) amino]-4,7,10,13--tetraoxahexadecan fås også, når 5-(3,3-dimethyl-2,4-dioxacyclo-pentyl-(1)-methyl)aminocarbonyl-3-(2-acetoxypropionyl)amino-2,4,6--triiodbenzoylchlorid omsættes som ovenfor beskrevet med 1,16-bis--(N-methylamino)-4,7,10,13-tetraoxahexadecan, og det derved vund-ne 1,16-bis-[N-methyl-N-(5-(3,3-dimethyl-2,4-dioxacyclopentyl-(1)--methyl)aminocarbonyl-3-(2-acetoxypropionyl)amino-2,4,6-triiodbenzoyl) amino]-4,7,10,13-tetraoxahexadecan ved behandling med en ringe mængde 0,1N saltsyreopløsning - hvorved der fås en opløsning - under fraspaltning af ketalbeskyttelsesgruppen omdannes til den i overskriften nævnte forbindelse.
Det som udgangsmateriale nødvendige 5-(3,3-dimethy1-2,4-dioxacyclopentyl- (1)-methyl)aminocarbonyl-3-(2-acetoxypropionyl)amino-2,4,6--triiodbenzoylchlorid fremstilles analogt med eksempel lb) ved omsætning af 49,63 g 5-(2-acetoxypropionyl)amino-2,4,6-triiod-isophthalsyre-dichlorid med 18,4 g 4-aminomethyl-2,2-dimethyl-l,3--dioxolan. Forbindelsen smelter ved ca. 300°C under sønderdeling.
Eksempel 7.
1,16-Bis-[5-(l,3-dihydroxy-2-methyl-2-propyl)aminocarbonyl-3--(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-triiodbenzoylamino]-4,7,10,13--tetraoxahexadecan.
46.75 g (0,06 mol) 5-(1,3-dihydroxy-2-methyl-2-propyl)aminocarbonyl-3- (2-acetoxypropionyl)amino-2,4,6-triiodbenzoylchlorid omsættes 16 1487 83 med 8,75 g l,16-diamino-4,7,10,13-tetraoxahexadecan i 200 ml di-methylacetamid i nærværelse af 13 g tributylamin analogt med eksempel 1. Der fås 36 g af den i overskriften nævnte forbindelse, hvilket svarer til 72,1% af det teoretiske. Smeltepunkt: ca. 220°C under sønderdeling.
Analyse:
Beregnet for C42H58I6N6°16: 1 ^5,74
Fundet : I 45,29.
Denne forbindelse er letopløselig i vand.
Det som udgangsmateriale nødvendige 5-(l,3-dihydroxy-2-methyl-2--propyl) aminocarbonyl-3-(2-acetoxypropionyl)amino-2,4,6-triiod-benzoylchlorid fremstilles analogt med eksempel lb) ved omsætning af 49,63 g (0,07 mol) 5-(2-acetoxypropionyl)amino-2,4,6--triiodisophthalsyre-dichlorid og 14,7 g (0,14 mol) 2-amino-2--methyl-l,3-propandiol. Smeltepunkt: ca. 280°C under sønderdeling.
Eksempel 8.
1,14-Bis-[5-(1,3-dihydroxy-2-methyl-2-propyl) aminocarbonyl-3--(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-triiodbenzoylamino]-3,6,9,12--tetraoxatetradecan.
25,4 g (0,0326 mol) 5-(1,3-dihydroxy-2-methyl-2-propyl)aminocarbonyl-3- (2-acetoxypropionyl)amino-2,4,6-triiodbenzoylchlorid omsættes analogt med eksempel 1 med 3,65 g l,14-diamino-3,6,9,12-te-traoxatetradecan (0,0154 mol) i 150 ml dimethylacetamid i nærværelse af 6,1 g tributylamin (0,033 mol). Der fås 20,3 g af den i overskriften nævnte forbindelse, hvilket svarer til 80,6% af det teoretiske. Det amorfe produkt blødgøres ved 80 - 90°C.
Tyndtlagschromatografi med løbemiddel som angivet i eksempel 1 viser R^-værdi = 0,41.
Denne forbindelse er letopløselig i vand.
148783 17
Eksempel 9.
1.5- Bis-[5-(l,3-dihydroxy-2-methyl-2-propyl)aminocarbonyl-3-(2--hydroxypropionyl) amino-2,4,6-triiodbenzoylamino] -3-oxapentan.
25.4 g 5- (1,3-dihydroxy-2-methyl-2-propyl) aminocarbonyl-3’- (2-acetoxy-propionyl)amino-2,4,6-triiodbenzoylchlorid omsættes med 1,6 g 1.5- diamino-3-oxapentan (0,0154 mol) i 150 ml dimethylacetamid i nærværelse af 6,1 g tributylamin og oparbejdes på den i eksempel 1 beskrevne måde. Der fås 16,6 g af den i overskriften nævnte forbindelse» hvilket svarer til 34% af det teoretiske. Smeltepunkt: 225 - 230°C.
Ved tyndtlagschromatografi med løbemiddel som angivet i eksempel 1 fås R^-værdi = 0,32.
Vandopløselighed:^100 g/100 ml opløsning ved 20°C.
Eksempel 10.
1,14-Bis-[5-(1,3-dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-hydroxyace-tylamino-2,4,6-triiodbenzoylamino]-3,6,9,12-tetraoxatetradecan.
21.4 g (0,0267 mol) 5-(1,3-dihydroxyisopropyl)aminocarbony1-3-ace-toxyacetylamino-2,4,6-triiodbenzoylchlorid omsættes med 2,95 g l,4-diamino-3,6,9,12-tetraoxatetradecan (0,0125 mol) i 125 ml dimethylacetamid i nærværelse af 5,2 g tributylamin (0,028 mol) analogt med eksempel 1.
Der fås 12,1 g af den i overskriften nævnte forbindelse, hvilket svarer til 61,3% af det teoretiske. Smeltepunkt: 225°C.
Analyse:
Beregnet for C3gH46IgN6°16: c 27,36 I 48,18 Fundet : C 27,65 I 47,47.
Ved tyndtlagschromatografi med løbemiddel som angivet i eksempel 1 fås R^-værdi = 0,16.
Forbindelsen er meget letopløselig i vand.
148783 18
Det som udgangsmateriale nødvendige 5-(1,3-dihydroxyisopropyl)-aminocarbonyl-3-acetoxyacetylamino-2, 4,6-triiodbenzoylchlorid fremstilles på følgende måde: 60 g (0,1 mol) 5-amino-2,4,6-triiodisophthalsyre-dichlorid (tysk patentskrift nr. 2.547.789, spalte 12) omsættes i 240 ml dime-thylacetamid med en overskydende mængde acetoxyacetylchlorid. Reaktionsblandingen røres ind i vand, og det dannede 5-acetoxy-acetylamino-2,4,6-triiodisophthalsyre-dichlorid (smeltepunkt ^ 240°C) omsættes analogt med eksempel la) med 2 ækvivalenter 1,3-dihydroxyisopropylamin og oparbejdes. Det dannede 5-(1,3-dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-acetoxyacetylamino-2,4,6--triiodbenzoylchlorid smelter ved ca. 300°C under sønderdeling.
På analog måde fremstilles også:
Eksempel 11: 1,16-Bis-[5-(1,3-dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-hydroxyacetylamino-2,4,6-triiodbenzoylamino]-4,7,10,13-tetraoxahe-xadecan, smeltepunkt ca. 250°C, og
Eksempel 12: 1,17-bis-[5-(1,3-dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-hydroxyacetylamino-2,4,6-triiodbenzoylamino]-3,6,9,12,15-pentaoxa-heptadecan, smeltepunkt ca. 220°C.
De hidtil ukendte α,ω-bis-[4-(dihydroxyalkyl)aminocarbonyl-3-hydroxy-acylamino-2,4,6-triiodbenzoylaminoloxoalkaner med den almene formel I anvendes overvejende i form af vandige opløsninger deraf.
Alt efter anvendelsesformål anvendes fra ca. 15 til mere end 70%’s opløsninger med et indhold på ca. 60 - ca. 500 mg i/ml. Almindeligvis foretrækkes koncentrerede opløsninger med M00 mg I/ml. Applikationsmåden retter sig efter de kar, der skal gøres synlige.
Til myelografi og radiculografi instilleres opløsningerne efter lumbal eller suboccipital punktur. Ved ventriculografi punkteres ventriklen direkte.
Dosering: Myelografi ca. 5 - 15 ml
Radiculografi ca. 3 - 5 ml
Ventriculografi ca. 1 - 2 ml.
148783 19
Fremstillingen af røntgenkontrastmiddelopløsningerne er enkel, da det ikke er nødvendigt med saltdannelse.
F.eks. opløses de i de ovenfor beskrevne eksempler angivne forbindelser med formlen I i den ønskede mængde dobbeltdestilleret vand, og opløsningen indstilles om nødvendigt ved tilsætning af spor af natriumhydrogencarbonat på pH-værdi 7, filtreres klar, aftappes i ampuller eller stikflasker og steriliseres til sidst.
Opløsningerne af forbindelserne med formlen I opviser kun meget ringe neurotoxicitet og tåles på bedste måde selv af rygmarvssysternet.
Gentagne lumbale injektioner i subarachnoidalrummet tolereres godt uden forhøjelse af temperaturen og giver helt igennem fremragende kontrastafbildning af spinalkanalindholdet. Kun med denne metode kan rumindskrænkende forhold i spinalkanalen afkla res.
Efter endolymfatisk administration bliver både lymfebanerne (lymfekarrene) og lymfeknuderne eller lymfestrengene tydeligt synlige på røntgenbilledet. Allerede efter få timer forsvinder kontrasten, iodforbindelsen er udskilt uforandret og beskadi-ger således ikke organismen. De tidligere sædvanlige, til lymfo-grafi i praksis anvendte kontrastmidler, f.eks. ioderede fedtsyrer af valmueolie forbliver derimod i månedsvis oplagret i lymfeknuderne, hvor de langsomt sønderdeles under fraspaltning af iod.
To af de særligt foretrukne forbindelser er 1,16-bis-[5-(1,3--dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)amino--2,4,6-triiodbenzoylamino]-4,7,10,13-tetraoxahexadecan, eksempel 3, forbindelse B i tabellen på side 4 og l,ll-bis-[N--methyl-N-(5-(1,3-dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl) amino-2,4,6-triiodbenzoyl)amino]-3,6,9-trioxaundecan, eksempel 4, forbindelse C i tabellen på side 6.
Disse forbindelser udmærker sig ved fremragende tolerabiliteter og meget høj vandopløselighed. Den gode vandopløselighed af disse organiske neutralforbindelser er overordentlig overraskende i lyset af deres høje molekylvægt. Det er muligt uden vanskelig- 148783 20 hed at fremstille meget holdbare vandige opløsninger af disse forbindelser med et indhold på mere end 400 mg I/ml. Disse højkoncentrerede opløsninger er forholdsvis tyndtflydende ved legemstemperatur og bedst egnet til injektion.
Disse forbindelsers fremragende tolerabilitet i centralnervesystemet understreges yderligere af den usædvanlige lave intra-cisternale toxicitet. DL^Q-værdien (48 timer) intracisternalt i kaniner af forbindelse C ligger ved 233 mg I/kg.
Formuleringseksempler.
1) 1,16-Bis-[5-(1,3-dihydroxyisopropyl)aminocarbo- nyl-3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-triiodbenzoyl-amino]-4,7,10,13-tetraoxahexadecan 86 g
Natriumhydrogencarbonat 0,24 g
Dobbeltdestilleret vand til et totalrumfang på 100 ml.
Fremgangsmåde: Bis-2,4,6-triiodisophthalsyreamidderivatet opløses i en ringe mængde vand ved 37°C under nitrogenatmosfære. Ved tilsætning af natriumhydrogencarbonat indstilles opløsningen på pH-værdi 7 og filtreres derefter gennem et filter med en porediameter på 0,22 nm, bringes op på et rumfang på nøjagtigt 100 ml og aftappes under hygiejnisk perfekte betingelser og under nitrogenatmosfære på stikflasker med 10 og 20 ml's indhold og steriliseres derefter. lodindhold: 400 mg/ml.
2) 1,Il-Bis-[N-methyl-N-( 5- (1,3-dihydroxyisopropyl)- aminocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-tri-iodbenzoyl)amino]-3,6,9-trioxaundecan 83,7 g
Natriumcarbonat 0,1 g
Dinatriumphosphat af ethylendiamin-tetraeddikesyre 0,02 g
Dobbeltdestilleret vand til et rumfang på 100 ml.
Udførelse: Komponenterne blandes og fyldes op med dobbeltdestilleret vand til 100 ml, fyldes på ampuller under nitrogenatmosfære og steriliseres derefter. lodindhold: 400 mg/ml.
Claims (9)
1. Triiodbenzenderivater til anvendelse som røntgenkontrastmidler, kendetegnet ved, at de er a,a)-bis-[5-(dihydroxyalkyl)--aminocarbonyl-3-hydroxyacylamino-2,4,6-triiodbenzoylamino]oxaal-kaner med den almene formel 1 (HO)2Alkyl-NH-CO CO-NH-Alkyl(OH)2 R R . I I R'-CH-CONH CO-N-X— N-CO ] NHCO-CH-R i I i OH I I OH hvor R og R1 betegner hydrogen eller methyl, -Alkyl(OH)2 betegner en dihydroxyalkylgruppe med 3-4 carbonatomer, og X betegner en oxaalkylengruppe med 4-12 carbonatomer og 1 - 5 oxygenatomer med den almene formel -CnH2n-(O-CnH2n>0-4-°-cnH2n-hvor n betegner et helt tal 2 eller 3. U8783
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R' er methyl, og -Alkyl(OH)2 er en 1,3-dihydroxyisopropyl- eller l,3-dihydroxy-2-methyl-2-pro-pylgruppe.
3. Triiodbenzenderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er 1,11-bis-15-(1,3-dihydroxyisopropyl) aminocarbonyl- 3- (2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-triiod-benzoylamino]-3,6,9-trioxaundecan.
4. Triiodbenzenderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er 1,14-bis-[5-(1,3-dihydroxy-isopropyl)aminocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-triiod-benzoylamino] - 3,6,9,12-tetraoxatetradecan.
5. Triiodbenzenderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er 1,16-bis-[5-(1,3-dihydroxyisopropyl) aminocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl) amino-2,4,6-triiod-benzoylamino]-4,7,10,13-tetraoxahexadecan.
6. Triiodbenzenderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er 1,11-bis-[N-methyl-N-(5--(1,3-dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl) ami-no-2,4,6-triiodbenzoyl)amino]-3,6,9-trioxaundecan.
7. Triiodbenzenderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er 1,16-bis-[N-methyl-N-(5--(1,3-dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)amino-2 ,4,6-triiodbenzoyl)amino]-4,7,10,13-tetraoxahexadecan.
8. Triiodbenzenderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er 1,5-bis-[5-(1,3-dihydroxy--2-methyl-2-propyl)aminocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)amino--2,4,6-triiodbenzoylamino]-3-oxapentan.
9. Triiodbenzenderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er l,14-bis-[5-(l,3-dihydroxy--2-methyl-2-propyl)aminocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)amino--2,4,6-triiodbenzoylamino]-4,6,9,12-tetraoxatetradecan.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH380677 | 1977-03-28 | ||
| CH380677A CH626873A5 (da) | 1977-03-28 | 1977-03-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK119878A DK119878A (da) | 1978-09-29 |
| DK148783B true DK148783B (da) | 1985-09-30 |
| DK148783C DK148783C (da) | 1986-06-30 |
Family
ID=4263847
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK119878A DK148783C (da) | 1977-03-28 | 1978-03-16 | Triiodbenzenderivater til anvendelse som roentgenkontrastmidler og roentgenkontrastmidler indeholdende saadanne forbindelser |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4139605A (da) |
| JP (1) | JPS53119842A (da) |
| AT (1) | AT362870B (da) |
| CA (1) | CA1089489A (da) |
| CH (1) | CH626873A5 (da) |
| DE (1) | DE2805928C3 (da) |
| DK (1) | DK148783C (da) |
| FR (1) | FR2385698B1 (da) |
| GB (1) | GB1569242A (da) |
| NO (1) | NO145338C (da) |
| SE (1) | SE437513B (da) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK157190B (da) * | 1979-08-09 | 1989-11-20 | Bracco Ind Chimica Spa | 2,4,6-triiod-isophthalsyrederivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og roentgenkontrastmiddel indeholdende disse forbindelser |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2628517C2 (de) * | 1976-06-23 | 1985-02-21 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Dicarbonsäure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilid)-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Röntgenkontrastmittel |
| US4279887A (en) * | 1978-11-29 | 1981-07-21 | Medi-Physics, Inc. | Amides useful as brain imaging agents |
| US4311853A (en) * | 1979-02-06 | 1982-01-19 | The Radiochemical Centre Limited | Selenium derivatives of thyroxine and tri-iodothyronine |
| US4256729A (en) | 1979-03-23 | 1981-03-17 | Mallinckrodt, Inc. | N,N'-Bis-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodo-5-(2-keto-L-gulonamido)isophthalamide and radiological compositions containing same |
| DK273280A (da) * | 1979-06-28 | 1980-12-29 | Schering Ag | Trijoderede 5-aminoisophthalsyrederivater |
| DE3038853A1 (de) * | 1980-10-10 | 1982-05-27 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue n-hydroxy-alkylierte dicarbonsaeure-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilide), deren herstellung und diese enthaltende roentgenkonstrastmittel (ii) |
| DE3044814A1 (de) * | 1980-11-25 | 1982-07-08 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Unsymmetrisch substituierte dicarbonsaeure-bis-(2,4,6-trijod-anilide), deren herstellung und diese enthaltende roentgenkontrastmittel |
| US5191119A (en) * | 1983-10-20 | 1993-03-02 | Cook Imaging Corp. | Process for producing non-ionic radiographic contrast media utilizing N-allylation |
| US4650903A (en) * | 1984-06-21 | 1987-03-17 | The Bf Goodrich Company | Oligomeric amides as synergists for antioxidants and UV stabilizers |
| DE3731542A1 (de) * | 1987-09-17 | 1989-03-30 | Schering Ag | Neue dicarbonsaeure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiod-anilide), verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende roentgenkontrastmittel |
| DE3937118A1 (de) * | 1989-11-03 | 1991-05-08 | Schering Ag | Nichtionische roentgenkontrastmittel mit hohem jodgehalt |
| IT1245853B (it) * | 1990-11-16 | 1994-10-25 | Bracco Spa | 1,3-bis(3-(mono o poliidrossi)acilamino-5-(mono o poliidrossi-alchil) aminocarbonil-2,4,6-triiodo-benzoil-amino)-idrossi- o idrossi-alchil- propani, loro metodo di preparazione e mezzi di contrasto roentgenografici che li contengono |
| DE4109169A1 (de) * | 1991-03-20 | 1992-09-24 | Koehler Chemie Dr Franz | Wasserloesliche nicht ionische roentgenkontrastmittel sowie mittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| IT1256162B (it) * | 1992-10-27 | 1995-11-29 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio della sintesi organica |
| HU216537B (hu) * | 1995-05-23 | 1999-07-28 | Fructamine S.P.A. | Eljárás dikarbonsav-diklorid előállítására, izolálására és tisztítására, és az előállított S-(-)-izomer |
| DE19731591C2 (de) * | 1997-07-17 | 1999-09-16 | Schering Ag | Pharmazeutische Mittel enthaltend perfluoralkylgruppenhaltige Trijodaromaten und ihre Verwendung in der Tumortherapie und interventionellen Radiologie |
| US6751290B2 (en) | 1998-09-08 | 2004-06-15 | Veritas Pharmaceuticals, Inc. | Radiographic assessment of tissue after exposure to a compound |
| US6723746B2 (en) * | 1998-09-08 | 2004-04-20 | Veritas Pharmaceuticals, Inc. | Functional radiographic imaging methods and agents |
| US20040170561A1 (en) * | 1998-09-08 | 2004-09-02 | Jesse Salb | Functional radiographic imaging methods and agents |
| US20010038682A1 (en) * | 1998-09-08 | 2001-11-08 | Jesse Salb | Radiographic assessment of tissue response to compounds |
| US6226352B1 (en) * | 1998-09-08 | 2001-05-01 | Veritas Pharmaceuticals, Inc. | System and method for radiographic imaging of tissue |
| SE520688C2 (sv) * | 2000-04-11 | 2003-08-12 | Bone Support Ab | Ett injicerbart ersättningsmaterial för benmineral |
| SE517168C2 (sv) * | 2000-07-17 | 2002-04-23 | Bone Support Ab | En komposition för ett injicerbart ersättningsmaterial för benmineral |
| SE522098C2 (sv) * | 2001-12-20 | 2004-01-13 | Bone Support Ab | Ett nytt benmineralsubstitut |
| SE0300620D0 (sv) * | 2003-03-05 | 2003-03-05 | Bone Support Ab | A new bone substitute composition |
| SE0302983D0 (sv) * | 2003-11-11 | 2003-11-11 | Bone Support Ab | Anordning för att förse spongiöst ben med benersättnings- och/eller benförstärkningsmaterial och förfarande i samband därmed |
| SE527528C2 (sv) | 2004-06-22 | 2006-04-04 | Bone Support Ab | Anordning för framställning av härdbar massa samt användning av anordningen |
| JP2009539501A (ja) * | 2006-06-06 | 2009-11-19 | ラトガーズ， ザ ステイト ユニバーシティ オブ ニュー ジャージー | ヨウ化ポリマー |
| US7955234B1 (en) | 2007-02-28 | 2011-06-07 | Pursley Michael G | Exercise device and method |
| EP2200656B1 (en) | 2007-10-12 | 2012-12-05 | GE Healthcare AS | Contrast agents |
| US9180137B2 (en) | 2010-02-09 | 2015-11-10 | Bone Support Ab | Preparation of bone cement compositions |
| WO2012136813A2 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Universitetet I Oslo | Agents for medical radar diagnosis |
| TR201807495T4 (tr) | 2013-02-20 | 2018-06-21 | Bone Support Ab | Sertleştirilebilir kemik ikamesine yönelik geliştirilmiş katılaştırma. |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA855739A (en) * | 1970-11-10 | Felder Ernst | Radioopaque compound and method of preparing the same | |
| US3733397A (en) * | 1966-12-02 | 1973-05-15 | Pharmacia Ab | Method for the x-ray visualization of body cavities and a preparation for carrying out the method |
| US3660469A (en) * | 1969-08-04 | 1972-05-02 | Squibb & Sons Inc | Bis-triiodoisophthalamic acid compounds |
| BE795555A (fr) * | 1972-02-16 | 1973-08-16 | Schering Ag | Amides de triiodo-isophtaloyl-monoamino-acide, leur procede de preparation et leur utilisation |
| US4032567A (en) * | 1972-02-16 | 1977-06-28 | Schering Aktiengesellschaft | Triiodoisophthalic acid monoamino acid amides, process for the preparation thereof, and use thereof as x-ray contrast media |
| GB1488903A (en) * | 1974-05-31 | 1977-10-19 | Guerbet Sa | X-ray contrast media |
| AR207465A1 (es) * | 1974-05-31 | 1976-10-08 | Guerbet Lab Andre | Procedimiento de preparacion de derivados de acido triiodoi2,4,6-(triiodo-2,4,6-benzoil)-amino-alcanoilaminobenzoico de acido triiodo-2,4,6-(triiodo-2,4,6-(triiodo-2,4,6-benzoil)-aminoalcanoilaminobenzoil)-amino-alcanoil-aminobenzoico y de acido triiodo-2,4,6-bis((triiodo-2,4,6-fenil)-carbamoil-metil)-aminoalcanoil-aminobenzoico |
| CH608189A5 (da) * | 1974-12-13 | 1978-12-29 | Savac Ag | |
| GB1491129A (en) * | 1975-06-04 | 1977-11-09 | Guerbet Sa | Iodo-benzene derivatives and an x-ray contrast medium containing them |
| DE2628517C2 (de) * | 1976-06-23 | 1985-02-21 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Dicarbonsäure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilid)-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Röntgenkontrastmittel |
-
1977
- 1977-03-28 CH CH380677A patent/CH626873A5/de not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-02-13 DE DE2805928A patent/DE2805928C3/de not_active Expired
- 1978-02-17 GB GB6470/78A patent/GB1569242A/en not_active Expired
- 1978-02-23 SE SE7802106A patent/SE437513B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-02-27 US US05/881,567 patent/US4139605A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-03-14 CA CA298,854A patent/CA1089489A/en not_active Expired
- 1978-03-16 DK DK119878A patent/DK148783C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-03-17 AT AT0190378A patent/AT362870B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-03-20 NO NO780991A patent/NO145338C/no unknown
- 1978-03-24 FR FR7808737A patent/FR2385698B1/fr not_active Expired
- 1978-03-28 JP JP3493678A patent/JPS53119842A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK157190B (da) * | 1979-08-09 | 1989-11-20 | Bracco Ind Chimica Spa | 2,4,6-triiod-isophthalsyrederivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og roentgenkontrastmiddel indeholdende disse forbindelser |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2385698B1 (da) | 1981-04-30 |
| NO145338C (no) | 1982-03-03 |
| JPS53119842A (en) | 1978-10-19 |
| GB1569242A (en) | 1980-06-11 |
| JPS5715103B2 (da) | 1982-03-29 |
| NO145338B (no) | 1981-11-23 |
| SE437513B (sv) | 1985-03-04 |
| US4139605A (en) | 1979-02-13 |
| SE7802106L (sv) | 1978-09-29 |
| DE2805928A1 (de) | 1978-10-05 |
| DE2805928C3 (de) | 1982-02-25 |
| ATA190378A (de) | 1980-11-15 |
| NO780991L (no) | 1978-09-29 |
| DK119878A (da) | 1978-09-29 |
| FR2385698A1 (da) | 1978-10-27 |
| CH626873A5 (da) | 1981-12-15 |
| DE2805928B2 (de) | 1981-04-23 |
| CA1089489A (en) | 1980-11-11 |
| AT362870B (de) | 1981-06-25 |
| DK148783C (da) | 1986-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK148783B (da) | Triiodbenzenderivater til anvendelse som roentgenkontrastmidler og roentgenkontrastmidler indeholdende saadanne forbindelser | |
| AU616203B2 (en) | New dicarboxylic acid-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6- triiodoanilides), process for their production as well as x- ray contrast media containing them | |
| JPS6341898B2 (da) | ||
| US3701771A (en) | N-(2,4,6-triiodobenzoyl)-sugar amines | |
| US4001323A (en) | Water-soluble, non-ionizing hydroxy-containing amide derivatives of 2,4,6-triiodo-isophthalic acid | |
| JP5830589B2 (ja) | 造影剤 | |
| ES2357861T3 (es) | Agentes de contraste. | |
| US5232685A (en) | Nonionic x-ray contrast medium with high iodine content | |
| EP0160036A4 (en) | NOVEL METHODS OF SYNTHESIS OF NON-IONIC RADIOGRAPHIC AGENTS. | |
| JPS6366153A (ja) | バルプロ酸または（ｅ）―２―バルプロエン酸誘導体、それらの製造法ならびにそれらを含有する抗てんかん剤または抗けいれん剤 | |
| JP3249112B2 (ja) | 非イオン性化合物及び該化合物を含有する放射線造影剤組成物 | |
| KR970011452B1 (ko) | 치환된 디카복실산-비스(3,5-디카바모일-2,4,6-트리요오도아닐리드) 및 이를 함유하는 x-선 조영제 | |
| JP4582918B2 (ja) | 造影剤 | |
| US5958376A (en) | Iodinated X-ray contrast media | |
| WO2009060021A1 (en) | Contrast agents | |
| JPH0813794B2 (ja) | イオン性コントラスト媒体からの非イオン性ポリオ−ルコントラスト媒体 | |
| US20080260651A1 (en) | Contrast agents | |
| US3252985A (en) | Amides and their use | |
| GB2496971A (en) | Preparation of X-ray contrast agents | |
| EP2129664A1 (en) | Trisubstituted triazamacrocycli c compounds and their use as contrast agents | |
| JPH05208921A (ja) | ヨードベンゼン誘導体及びそれを含有するｘ線造影剤組成物 | |
| WO1994022810A1 (es) | Nuevos dimeros iodados no ionicos como agentes de contraste a los rayos x, metodo para su preparacion y composiciones galenicas que los contienen | |
| JPH06345705A (ja) | テトラヨードベンゼン誘導体 | |
| JPH05222011A (ja) | 診断処置での血餅形成危険の緩和用組成物 | |
| JPS5939420B2 (ja) | ３，６，９−トリオキサウンデカン−１，１１−ジオイル−ビス−（３−カルボキシ−２，４，６−トリヨ−ド−アニリド）の製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AHB | Application shelved due to non-payment | ||
| PUP | Patent expired |