JPH0813794B2 - イオン性コントラスト媒体からの非イオン性ポリオ−ルコントラスト媒体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 発明の分野 本発明は、Ｘ線による医学的イメージングの分野に使
用されるコントラスト媒体に関する。それは、特に非イ
オン性コントラスト媒体に関する。

背景の説明 Ｘ線による医学的イメージングは、広範囲に放射線透
過写真用コントラスト媒体（CM）に依存する。体液と混
合するように作られた理想のCMは、経済的に可能で、化
学的に安定し、高い水溶性であり、容易に注入でき、そ
して生物学的に不活性であるべきである。誘導体化され
たトリヨードベンゼン成分の塩に一般的に基づく従来技
術のCMは、初めの４つの基準を満たすが、しかしそれら
は臨床的に悪影響を及ぼす。そのような毒性は、それら
の比較的高い疎水性を影響しながら、それらのイオン
性，体液に対する溶液の高浸透圧性及び化学毒性から広
がる。

非イオン性で，低い高浸透圧性で，低い疎水性である
が、しかしより高価な化合物が存在し、そしてその化合
物、イオヘキオール／イオパミドール／メトリズアミド
（Iohexol/Iopamidol/Metrizamide）がアメリカ合衆国
で臨床的に使用されている。メトリズアミドは加水分解
不安定性であり、そして従って、凍結乾燥された形で分
けられ、そして使用する前、再構成されるべきである。
しかしながら、他の非イオン性で安定性のCM溶液は、高
い浸透圧性を有し、そして従って、動脈に注入される場
合、苦痛を引き起こすであろう。他の化合物は、高濃度
で持続的に水溶性でない。すべての現在の非イオン性CM
は、従来技術の化合物よりも毒性が低いけれども、より
一層高価なものである。

結果的に、ひじょうに多くの化合物が製造されたにも
かかわらず、薬理学的且つ経済的に改良された非イオン
性CMを製造することに実質的な興味が存在する。このた
めに、その化合物の環をヨード化した後、続く段階が少
なく、そして高収率を有することが不可欠である。さら
に、ヨード化された基質及び追加の官能化のために使用
される反応体が安くあるべきである。

関連した文献の簡単な説明 非イオン性コントラスト媒体及びそれらの製造方法に
関する多くの特許文献が存在する。特に、アメリカ特許
第4,364,921号；第4,341,756号；第4,250,113号；第4,0
21,481号；第4,001,323号；第3,702,866号；第3,701,77
1号；及び第3,622,616号を参照のこと。出版の日からそ
の分野の包括的な総説を提供する，“放射性コントラス
ト剤（Radiocontrast Agents）",Handbook of Exporime
ntal Phamacology,Springer、ニューヨーク、1985もま
た参照のこと。

発明の要約 本発明は、次の式： （式中、R₁は２−ヒドロキシエチル基であり且つR₂は2,
3−ジヒドロキシプロピル基であるか、又はR₁はメチル
基であり且つR₂は1,3,4−トリヒドロキシ−トレオ−ブ
ツ−２−イル基である） で表わされる５−（Ｎ−2,3−ジヒドロキシプロピルア
セアセタミド）−2,4,6−トリイオド−N,N′−置換−イ
ソフタリミド、並びにこれを含有するコントラスト剤に
関する。本発明のコントラスト剤は、従来のコントラス
ト剤に比べて、浸透圧が低く、且つ粘性が低いという有
利な特性を有する。

特定の態様の説明 新規方法は、出発材料として、好ましくはイオン性コ
ントラスト媒体として利用できる，トリヨードにより過
剰置換されたアシルアミド安息香酸を用いて，非イオン
性コントラスト媒体を製造することを提供する。その方
法は、弱塩基条件下で水性媒体中において，ハロヒドリ
ンによるアシルアミド基の窒素原子の選択的且つ効果的
なアルキル化，続いてヒドロキシル基の保護，安息香酸
基の活性化及び活性化された安息香酸基のアミド化を含
む。次に、その保護基は、除去され、最終生成物が供給
されるであろう。その合成法は、ひじょうに安く、容易
に利用できる試薬を使用し、そして容易に精製できる中
間体及び最終生成物の高収率をもたらす。

出発材料は、５−アシルアミド置換のトリヨード安息
香酸であり，ここで、その３−位置が置換されたアミノ
基又はカルボキシアミド基により置換されるであろう。
その出発材料は、通常、少なくとも約10個の炭素原子及
び普通０〜２、より普通には０〜１のヒドロキシル基を
有するであろう。生成物は普通、20個よりも少ない炭素
原子、より普通には約18個よりも少ない炭素原子を有
し、そして少なくとも３個の窒素原を有し、少なくとも
その１つは、環状炭素原子に置換され、残りの１又は２
個の窒素原子はアミドであろう。窒素原子に結合されて
いるアシル基は、一般的に、１〜４個の炭素原子、普通
には２〜３個の炭素原子及び０〜３個のオキシ置換基、
より普通には０〜２個の置換基を有するであろう。アル
キル置換基は、一般的に１〜３個の炭素原子、より普通
には１〜２個の炭素原子及び０〜３個のヒドロキシル
基、より普通には０〜２個のヒドロキシル基のものであ
ろう。

次のフローチャートは、１つの合成法を示す。TIBは
トリヨードベンゼンを意味し、ここで垂直の線は、水平
の線に関連する基がそれぞれ1,3及び５の位置で結合さ
れていることを示す。矢印上の数は反応を示し、そして
その説明文は、反応のための試薬及び条件を示す。

（１）２〜５個の炭素原子及び１〜４個のオキシ基のハ
ロヒドリン；水性塩基,pH9〜13、60〜100℃、0.5〜６時
間。

（２）AcZ,Z＝クロロ又はAcO,ここでAcは２〜３個の炭
素原子のアシル基である;tert.−アミン,50〜80℃,1〜
６時間。

（３）Ｇ−Cl（Ｇ−無機又は有機アシル基）;50〜80℃;
0.25〜３時間。

（４）HNR⁸R⁹;tert.−アミン,35〜75℃。

（５）（ａ）OH^-;（ｂ）中和、場合によっては、アセト
ニドが存在する場合、酸性化。

記号は、次のように定義されている： TIBは2,4,6−トリヨードベンゼンであり； ＹはNR¹R²又はCONR³R⁴又はCH₂NR²COR³であり、ここで
Ｒは、１〜３個、普通２〜３個の炭素原子及び０〜２、
普通０〜１のオキシ基を有する脂肪族基であり； R¹は水素原子,1〜３、普通１〜２個の炭素原子及び０〜
２、普通０〜１のオキシ基を有する脂肪族基,1〜３、普
通１〜２個の炭素原子及び０〜２、普通０〜１個のオキ
シ基を有する脂肪族アシル基であり； R²はR¹と同じ又は異なり，普通R²は水素原子又は脂肪
族基であり;R¹及びR²の少なくとも１つは、水素原子と
は異なるものであろう； R³は、水素原子又は１〜３、普通１〜２個の炭素原子
及び０〜２、普通０〜１のオキシ基又はアシルオキシ基
を有する脂肪族基であり； R⁴はR³と同じか又は異なり、普通水素原子であり； R⁵は２〜５、普通２〜４、好ましくは３〜４個の炭素
原子及び１〜４、普通１〜２個のオキシ基を有するモノ
ー又はポリオキシアルキル基であり； Y¹はNR¹R²′又はCONR³R⁴であり； R²′は、R²が水素原子であり、そしてR¹がアシル又は
脂肪族基である場合、R²′は２〜５、普通２〜４、好ま
しくは３〜４個の炭素原子及び１〜３、普通１〜２個の
オキシ基を有するモノー又はポリオキシアルキルを含む
という条件でR²と同じであり； R⁶はR⁵と同じであるが、但しR⁵のすべてのヒドロキシ
ル基はアシルオキシ基であり，ここでAcはヒドロキシル
基の酸素原子に結合されている； R⁷はＲと同じであるが、但しR⁵のすべてのヒドロキシ
ル基はアシルオキシ基であり、ここでAcはヒドロキシル
基の酸素原子に結合されている； Y²はY¹と同じであるが、但しY¹のすべてのヒドロキシ
ル基はアシルオキシ基であり、ここでAcはヒドロキシル
基の酸素原子に結合されている； R⁸及びR⁹は同じか又は異なり、そして水素原子又は０
〜３、普通１〜３個のオキシ基を有する、１〜４個の炭
素原のアルキル基であり，該炭素原子の合計数は、約
６、普通約よりも多くない； R⁸′及びR⁹′はR⁸及びR⁹と同じであるが、但し、それ
らは置換基としてアルコキシ基を含まない； Acは２〜３個の炭素原子の脂肪族アシル基、特にアセ
チル基であり； Ｘはハロ又は２−オキシピリジル,N−オキシスクシン
イミジル又はイソ−ウレイドであり； Y⁴はY¹又はＹである。

それぞれの段階が今、詳しく考慮されるであろう。出
発化合物は、アシルアミドトリヨードにより置換された
安息香酸であり、ここで他の置換基はカルボキシアミド
基又はアシルアミド基である。好ましくは、出発材料は
イオン性コントラスト媒体又はそれらのイオン化された
前駆体であり、容易に商業的に入手可能でありそして安
価である。そのような化合物は、トリヨード−3,5−ジ
アミノ安息香酸，ジアトリゾエート,3,5−ジアセトアミ
ド−2,4,6−トリヨード安息香酸及びメトリゾエートの
誘導体，ジアトリゾエートのＮ−モノ−メチル誘導体及
び５−アミノイソフタル酸、イオタラメート、５−アセ
トアミド−2,4,6−トリヨード−Ｎ−メチルイソフタル
アミド酸及びヨーキシタルアミド酸、５−アセトアミド
−2,4,6−トリヨード−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）
−イソフタルアミド酸又はその直後前駆体、すなわちそ
の対応するＮ−（２−アセトキシエチル）化合物の誘導
体を含む。一般的に利用できるイオン性コントラスト媒
体は、出発材料として好ましいが、種々の有用な置換基
を有するアミノ基及びカルボキシ基により３及び５の位
置で置換されたいづれかのトリヨード安息香酸誘導体が
使用され得る。

その方法は、今、さらに詳しく記載されるであろう。
第１段階は、２〜５個の炭素原子、普通３〜４個の炭素
原子のハロヒドリン、特にクロロヒドリン（好ましくは
クロロ基が一次又は二次クロロ基である場合、１〜４個
のオキシ基が存在し、そのオキシ基の少なくとも１つ
は、類似するハロヒドリンを提供するためにヒドロキシ
基である）とアシルアミドにより置換されたトリヨード
安息香酸との反応である。その反応は、水性塩基、普
通、少なくともpH9、一般的に約pH9〜pH14、より普通に
は約pH9.5〜pH13.5の塩基性溶液中で行なわれるであろ
う。理論量、普通少しの過剰量,2モル過剰を越えない、
普通１モル過剰を越えない量のハロヒドリンが使用され
得る。そのpHは反応の間、維持される。温度は、通常、
少なくとも約45℃〜約100℃を越えない温度、好ましく
は45℃〜95℃の間の温度であろう。その反応は、完結す
るまで行なわれ、そしてそれはTLC又はHPLCによってモ
ニターされ得る。一般的に、２時間以下、たびたび１時
間以下の反応時間が必要とされる。補助溶媒を有する又
は有しない水性媒体が使用される。水性媒体が十分であ
る場合、補助溶媒は普通、使用されないであろう。

反応が完結した時点で、生成物は単離及び精製する必
要はなく、むしろその媒体は、温和な酸性のpH、普通約
４〜６のpHに中和され、そしてその溶媒は除去される、
たとえば適切な補助溶媒、たとえばピリジン又はトルエ
ンと共に共沸混合される。次に、その残留物は、次の段
階に直接的に使用され得る。

次の段階は保護段階であり、ここでヒドロキシル基は
次の連続的段階の反応条件下で安定する適切な試薬と共
に反応せしめられるであろう。次の連続的段階は酸性試
薬に関与するので、保護基は、続く反応を残留すること
ができるであろうものであろう。保護のために使用され
る試薬は、もちろん、ヒドロキシル基及びいづれか利用
できるアミノ基と反応するために反応性であり、アミド
を形成するためにカルボキシル基の反応を妨害せず，そ
して保護基を含まない生成物の容易な回収を可能にする
のである。さらに、経済性がその合成法にとって重要で
あるので、通常安い試薬が使用されるであろう。しかし
ながら、有効性及び経済性は低いが他の試薬も使用され
得る。

１〜３、好ましくは２個の炭素原子のアシルハリド及
びアシル無水物、特に無水酢酸の使用が特に興味の対象
である。無水酢酸に関しては、その無水物は溶媒として
働き、そして従って実質的に過剰量で存在し、その特定
の量は普通、少なくとも約２〜３倍のモル過剰であろ
う。他の物質に関しては、適切な場合、その物質自体
が、溶媒として使用されるか又は不活性溶媒，たとえば
アセトニトリル、酢酸エチル又はジクロロメタンが使用
されるかいづれかである。無水物の他に、活性化触媒、
特に第三アミノ化合物，より特定にはピリジンが使用さ
れるであろう。温度は室温よりも高く、一般的には約40
〜60℃の範囲であり、そしてその反応は、特定の試薬及
び反応バッチの大きさに依存して、普通約１〜６時間を
必要とするであろう。その反応の経過は、薄層クロマト
グラフィー（TLC）によって追跡され得る。

通常，蒸発及び共沸混合により適切に溶媒の除去が行
なわれるであろう。次に、その残留物は、水に溶解さ
れ、そしてその水性層は、非極性溶媒、たとえばトルエ
ンと混合された、水不混和性極性有機溶媒、たとえばエ
ステル、便利には酢酸エチル溶液により抽出され得る。
次に、その水性層は、酸性化され、ヒドロキシルを保護
された安息香酸が沈殿され、そしてその沈殿物は有機抽
出剤、便利には前記と同じ抽出剤中に溶解され、そして
その有機抽出物が集められる。次に、その生成物を従来
の方法によって単離することができる。

次に、脂肪族アミンと反応性にするために、ヒドロキ
シを保護された安息香酸化合物が活性化される。種々の
方法が、カルボキシル基の活性化のために利用できる。
Ｏ−アシル尿素が、カルボジイミド又は同様のものを用
いることによって形成され得る。活性エステル、たとえ
ばＮ−オキシスクシンイミド、２−アシルオキシピリジ
ル、ニトロフェニク、クロロフェニル又は同様のものが
製造され得る。カルボキシル基が活性化される特定の方
法は、本発明において臨界ではないが、好ましい方法
は、無機又は有機酸ハリド、特に無機ハリド、たとえば
塩化チオニル、塩化スルフリル、五塩化リン又は同様の
ものを用いて塩化アシルを調製することである。塩化チ
オニルの使用は特に興味あるものであり、ここで塩化チ
オニルは、溶媒として使用され、そして過剰に、普通少
なくとも約１〜４モル過剰で存在し、そしてその反応体
は塩化チオニル中に溶解される。他方、化合物は、不活
性溶媒、たとえばジクロロメタン又は酢酸エチル及び少
しの過剰量で，普通２〜４モル過剰で使用される塩化チ
オニル溶媒中に溶解され得る。その混合物は、高温で、
一般的に約50〜75℃で、反応が完結するのに十分な時
間、一般的に約0.25〜３時間、加熱されるであろう。そ
の反応はTLCによってモニターされる。次に、塩化チオ
ニル及び他の初期溶媒は、残留物の蒸発及び適切な共沸
混合によって残留塩化チオニルが除去され、そしてその
得られた生成物は、不活性極性溶媒、たとえばエステル
中に溶解され、次に炭素水素塩により洗浄され、そして
有機層が乾燥される。

次に、活性化されたカルボキシル、特にアシルハリド
が不活性極性有機溶媒、便利にはエーテル又はアミド、
より便利にはジオキサン又はジメチルアセトアミド及び
酸−中和性化合物、便利には第三アミノ化合物中に，又
は不活性極性有機溶媒、好ましくはアセトン又はジクロ
ロメタン（２つの相を与える）及び水の混合物中に，無
機塩基、好ましくは炭素塩又は炭酸水素塩、たとえばNa
₂CO₃,K₂CO₃又はNaHCO₃の存在下で混合され得る。アミノ
化合物は、アンモニア又は１〜４個の炭素原子及び０〜
３、普通０〜２のヒドロキシ基を有するアルキルアミノ
であり、これは保護され又は保護されていづ，保護され
ている場合、エーテル、特にアセタール又はケタール、
より特定にはアセトニドとして保護され得る。その反応
は、室温又は高温、一般的に約40〜70℃の温度で、反応
が完結するまで，普通約0.5〜12、好ましくは９時間，
温和な条件下で行なわれる。

前記処置と同じ方法で一般的に行なわれ、ここで溶媒
が蒸発され、生成物が適切な極性有機溶媒中に溶解さ
れ、そして塩化ナトリウムを含む又は含まない水により
洗浄される。次に、その有機層は、乾燥され、そして溶
媒は蒸発により除去される。おのおのの場合、その単離
段階は従来通りである。

次に、ヒドロキシル基が、塩基性媒体、普通塩基性ア
ルカノール媒体、特にメタノールより脱保護され、その
pHは、少なくとも約10であり、そしてヒドロキシル濃度
は１規定よりも低い。その反応は、温和な条件、普通満
足する周囲温度下で行なわれ、その反応は普通、約２時
間以下で完結され得る。次に揮発性材料が蒸発により除
去され、そしてその残留物が、また周囲条件下で水性酸
により中和される。便利には、アセトニド機能を除去す
るために（それらが存在する場合）,pH1〜２の水性酸が
使用される。好ましくは、その生成物は、適切なイオン
交換樹脂により脱塩することによってさらに精製され得
る。

広範囲の種類の化合物が本発明に従って精製される。
新規化合物、５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアセト
アミド）−2,4,6−トリヨード−Ｎ−（2,3−ジヒドロキ
シプロピル）−Ｎ′−（２−ヒドロキシエチル）−イソ
フタルアミド（実験セクションにおいて化合物VIII）及
び５−（Ｎ−2,3−ジヒドロキシプロピルアセトアミ
ド）−2,4,6−トリヨード−Ｎ−メチル−Ｎ′−（1,3,4
−トリヒドロキシ−トレオ−ブト−２−イル）−イソフ
タルアミド（実験セクションにおいて化合物XVIII）が
特に興味の対象である。

これらの特定の化合物は、毒性、水溶性、浸透圧性、
安定性、粘性及び同様のものに関して卓越した特性、す
なわち血管造影法及び尿路造影法においてひじょうに重
要な要素を有することが見出された。

ヨード化されていない化合物から始まる新規の非イオ
ン性ポリオールコントラスト媒体を製造することもまた
可能である。たとえば、５−アミノ−Ｎ−（モノ又はポ
リ）ヒドロキシアルキル−Ｎ′−（モノ又はポリ）ヒド
ロキシアルキル−イソフタルアミドと、加熱しながら酸
水溶液中において沃素源、たとえばKICl₂とを反応せし
めることができる。この順序でのこの化合物及び他の化
合物において、ベンゼン環上に存在する置換基は好まし
くは、好ましいものであると上記に指摘されたのと同じ
置換基である。この第１反応の生成物は、５−アミノ−
2,4,6−トリヨード−Ｎ−（モト又はポリ）ヒドロキシ
アルキル−５′−（モノ又はポリ）ヒドロキシアルキル
−イソフタルアミドである。

次に、この第１中間体は、アシル化合物、好ましくは
アシルハリド又はアシル無水物、最っとも好ましくは、
アシルハリド、たとえば塩化アセチルと反応せしめら
れ、５−アシルアミノ誘導体が得られる。この誘導体は
また、アセチル化によりヒドロキシルを保護することに
よって，特に酸ハロゲン化物によるカルボキシルを活性
化することによって，及び適切なヒドロキシアルキルア
ミン、特に１−アミノ−2,3−プロパンジオールと反応
せしめることによって，ヨード化されたイオン性化合物
（たとえば、イオキシタルアミド酸）からも製造され得
る。適切な反応のためには例３及び25を参照のこと。次
に、この誘導体は、前に記載されたようにエピハロヒド
リンと反応せしめられる。好ましい方法は、炭酸水素ナ
トリウム及びエピクロロヒドリンを含む1,2−プロパン
ジオール中にその誘導体を溶解することである。この反
応は典型的には、90℃でおよそ１時間で完結される。

本発明の観点において、使用するための好ましい出発
材料は、５−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−
Ｎ′−（2,3−ジヒドロキシプロピル）イソフタルアミ
ド（商業的に入手できる）である。KICl₂,塩化アセチル
及びエピクロロヒドリンと共に上記反応を行ない、５−
（2,3−ジヒドロキシプロピルアセトアミド）−2,4,6−
トリヨード−Ｎ−（2,3−ジヒドロキシプロピル）−
Ｎ′−（２−ヒドロキシエチル）イソフタルアミド（実
験セクションにおいて化合物VIII）を得，そしてこれは
また、前に記載された技法によっても製造され得る。し
かしながら、この特別な方法は、商業的に入手できる源
から３段階のみで目的とする化合物を製造する。

本発明の対象化合物を製造することにおいて，アシル
アミドベンゼン化合物をアルキル化するための改良方法
が発見された。従来の技術はアルキル化剤、たとえばア
ルキルクロリド又はエピクロロヒドリンによるそのよう
な化合物のアルキル化が弱有機塩基、たとえばトリエチ
ルアミン又は強有基塩基、たとえばナトリウムメトキシ
ドの存在を要することを典型的には指摘した。アルキル
化された生成物の高収率が炭酸水素ナトリウムの存在下
で反応を行なうことによって達成され得ることが発見さ
れた。典型的には、アシルアミドベンゼン化合物をアル
コール、典型的には２〜４個の炭素原子及び１〜３個の
オキシ基を含むアルコール、たとえば1,2−プロパンジ
オール中に溶解し、そしてアルキル化剤、たとえばエピ
クロロヒドリンと炭酸水素ナトリウムの存在下で反応せ
しめる。その反応は、アセトアミド化合物をその対応す
るＮ−（2,3−ジヒドロキシプロピル）アセトアミド化
合物に転換することに特に適している。

炭酸水素ナトリウムは、アルキル化反応で発生される
すべての酸を完全に除去するために、典型的には過剰量
で存在する。次の例の例37は、時間、温度及びモル比を
含むこの反応の完全な例を示す。

対象化合物は、血管造影，尿路造影及び体腔の不透明
化のためのコントラスト媒体として使用され得る。

これらの新規化合物は、水溶性非イオン性Ｘ線コント
ラスト媒体の適用のすべての分野、特に血管内、クモ膜
下及び種々の局部への適用（このためには、現在利用で
きる非イオン性コントラスト媒体が使用される）のため
に、不透明性化合物として適切である。

この対象化合物は、患者への投与のために非経口又は
腸内適用のために適切な、医薬的に許容できる有機又は
無機担体基質を用いて、従来の技法に従って配合され得
る。従来の医薬的に許容できる担体は、水、生理的食塩
水、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼ
ラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネ
シウム、パラフィン油、脂肪酸モノー及びジグリセリ
ド，ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシ
メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、タルク、等
を含むが、但しこれだけには限定されない。

ガレン調剤において一般的である他の添加物は、安定
剤、たとえばナトリウムEDTAate,カルシウム二ナトリウ
ムEDTAate、生理学的に適合性の緩衝液、塩化ナトリウ
ム、等を含む。

非経口的適用のために有用な溶液は、油状溶液又は水
溶液、並びに懸濁液又はエマルジョンを含む。

静脈内投与のためには、その対象化合物は、通常、水
性媒体で使用され、ここでその濃度は、約15〜80体積％
であり、ユニット当りの活性剤の投与量は約１〜80g、
普通20〜70gである。

水性媒体中の好ましい濃度は、一般的に約50〜400mgI
/ml、好ましくは約100〜400mgI/mlであり、そして投与
量は約５〜500mlである。

次の例は例示的であって、限定するものではない。

実 験 例1. ヨーキシタルアミド酸のアルキル化 ５−アセトアミド−2,4,6−トリヨード−Ｎ−（２−ヒ
ドロキシエチル）−イソフタルアミド酸（Ｉ）から５−
（Ｎ−2,3−ジヒドロキシプロピルアセトアミド）−2,
4,6−トリヨード−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−イ
ソフタルアミド酸（II） ヨーキシタルアミド酸（161g、0.25モル）に、1N水酸
化ナトリウム（250ml）を添加し、そしてそのpHを85〜9
0℃で5NのNaOHにより10.5〜10.6に調整した。３−クロ
ロ−1,2−プロパンジオール（30.41g、0.275モル）を添
加し、そしてそのpHを5NのNaOHにより10.5〜10.6に再調
整し、次に１時間後、該化合物（2.76g、0.025モル）及
び２時間後、該化合物（2.76g、0.025モル）をさらに添
加した。その反応は2.5時間で完結したことがPLCによっ
て示された。

氷酢酸（5ml）を添加し、pH5にし、溶媒を蒸発し、そ
して残留物をトルエン（150ml）と共に共沸混合し、混
合物294gを得た。これは次の段階に単離しないで使用さ
れる。

例2. Ｎ−アルキル化されたヨーキシタルアミド酸のア
セチル化 ５−（Ｎ−2,3−ジヒドロキシプロピルアセトアミド）
−2,4,6−トリヨード−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）
−イソフタルアミド酸（II）から５−（Ｎ−2,3−ジア
セトキシプロピルアセトアミド）−2,4,6−トリヨード
−Ｎ−（２−アセトキシエチル）−イソフタルアミド酸
（III） 標記化合物（250mモル）を含む、段階１からの粗混合
物（290g）を、無水酢酸（500ml）及びピリジン（19.76
g、250mモル）の溶液中に懸濁し、そして機械的に65℃
で撹拌した。３時間後、アセチル化が完結したことをTL
Cは示した。

無水酢酸及び酢酸を蒸発し、そして残留物をトルエン
（100ml×２）と共に共沸混合した。その残留物を、飽
和された炭酸水素ナトリウム溶液（500ml）及び酢酸エ
チル（200ml）中に溶解した。その層を分離し、そして
炭酸水素塩層を酢酸エチル（200ml×２）により再抽出
した。その水性層を濃塩酸によりpH0〜１に酸性化し、
白色沈殿物を得た。これを、酢酸エチル（３×200ml）
により抽出した。その有機抽出物を集め、そしてブライ
ン（100ml）により洗浄し、そしてMgSO₄上で乾燥せしめ
た。溶媒の除去の後、生成物（III）206gが白色フォー
ムとして得られた（97％収率）。

例3. Ｎ−アルキル化され，アセチル化されたヨーキシ
タルアミド酸のアシル−クロリド形成 ５−（Ｎ−2,3−ジアセトキシプロイルアセトアミド）
−2,4,6−トリヨード−Ｎ−（２−アセトキシエチル）
−イソフタルアミド酸（III）から５−（Ｎ−2,3−ジア
セトキシプロピルアセトアミド）−2,4,6−トリヨード
−Ｎ−（２−アセトキシエチル）−イソフタルアミド酸
クロリド（IV） 標記化合物（III）（250g、243mモル）を、塩化チオ
ニル（400ml）中に溶解し、そしてその反応混合物を、
完結（TLCによって）まで１時間60〜65℃で加熱した。
塩化チオニルを回転蒸発器上で蒸発し、その残留物を酢
酸エチル（250ml×２）と共に共沸混合し、その生成物
を酢酸エチル（400ml）中に溶解し、飽和された炭酸水
素塩溶液（150ml×２）により抽出し、そしてMgSO₄上で
乾燥せしめ、わずかに灰色がかった白色フォームを得た
（96％収率）。

例4. トランス−ジオキセパン（保護されたアミノ−ト
レイトール）による，アルキル化され、アセチル化され
たヨーキシタルアミド酸クロリドのアミド化 ５−（Ｎ−2,3−ジアセトキシプロピルアセトアミド）
−2,4,6−トリヨード−Ｎ−（２−アセトキシエチル）
−イソフタルアミド酸クロリド（IV）から５−（Ｎ−2,
3−ジアセトキシプロピルアセトアミド）−2,4,6−トリ
ヨード−Ｎ−２−アセトキシエチル）−Ｎ′−（トラン
ス−2,2−ジメチル−６−ヒドロキシ−1,3−ジオキセパ
ン−５−イル）−イソフタルアミド（Ｖ） 標記化合物（86.25g、100mモル）を、ジメチルアセト
アミド（200ml）中に溶解し、これにトリエチルアミン
（13.9ml、100mモル）及びトランス−５−アミノ−2,2
−ジメチル−６−ヒドロキシ−1,3−ジオキセパン（19.
3g,120mモル）を添加した。その反応混合物を室温で８
時間、撹拌し、完結した（TLCによって）。溶媒を真空
蒸発し、そしてその残留物を酢酸エチル（200ml）中に
溶解した。その溶液を水（３×50ml）及びブライン（２
×50ml）により洗浄した。溶媒をMgSO₄上で乾燥せしめ
ることによって除去し、わずかに灰色がかった白色フォ
ームとして生成物（Ｖ）（96g）を得た（97％収率）。

例5. トランス−ジオキセパンによりアミド化された、
アルキル化され、アセチル化されたヨーキシタルアミド
酸のアミノトレイトール誘導体への脱保護 ５−（Ｎ−2,3−ジアセトキシプロピルアセトアミド）
−2,4,6−トリヨード−Ｎ−（２−アセトキシエチル）
−Ｎ′−（トランス−2,2−ジメチル−６−ヒドロキシ
−1,3−ジオキセパン−５−イル）−イソフタルアミド
（Ｖ）から５−（Ｎ−2,3−ジヒドロキシプロピルアセ
トアミド）−2,4,6−トリヨード−Ｎ−（２−ヒドロキ
シエチル）−Ｎ′−（1,3,4−トリヒドロキシ−トレオ
−ブト−２−イル）−イソフタルアミド（VI） 標記化合物（Ｖ）（4.94g、5mモル）を、メタノール
（20ml）中に溶解し、そのpHを5N水酸化ナトリウムによ
り12〜13に調整し、そしてその混合物を25℃で１時間、
撹拌し、完全な脱アセチル化（TLCによって）を達成し
た。蒸発し、乾燥せしめた後、0.1NのHCl15mlを添加し
（pH1〜1.5へ），その溶液を25℃で30分間、撹拌し、生
成物を得（HPLCによって），酸の蒸発及び水に再溶解し
た後、AG−501を混合されたベッドのイオン交換樹脂に
より脱塩した。その溶液を木炭により脱色し、そしてそ
の溶媒を真空除去し、白色粉末として生成物（VI）（3.
2g）（78％収率）を得た。

例6. アルキル化され、アセチル化されたヨーキシタル
アミド酸の３−アミノ−1,2−プロパンジオールによる
アミド化 ５−（Ｎ−2,3−ジアセトキシプロピルアセトアミド）
−2,4,6−トリヨード−Ｎ−（２−アセトキシエチル）
−イソフタルアミド酸クロリド（IV）から５−（Ｎ−2,
3−ジアセトキシプロピルアセトマミド）−2,4,6−トリ
ヨード−Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ′−（2,3
−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミド（VII） 標記化合物（IV）（86.25g、100mモル）を、ジメチル
アセトアミド（200ml）中に溶解し、これにトリエチル
アミン（13.9g、100mモル）及び３−アミノ−1,2−プロ
パンジオール（10.93g,120mモル）を添加した。その反
応混合物を室温で８時間、撹拌し、TLCは、該反応が完
結したことを示した。その溶媒を真空蒸発し、そしてそ
の生成物をテトラヒドロフラン（75ml）中に溶解し、そ
して塩化ナトリウムにより飽和された水により分けた。
有機抽出物をブライン:1N塩酸（9:1,50ml×２）溶液，
次にブライン：水（1:1）（50ml×２）溶液及び最後
に、ブライン（40ml×１）により洗浄した。有機層をMg
SO₄上で乾燥せしめ、そして溶媒を除去し、わずかに灰
色がかった白色フォームとして生成物（VII）80.6gを得
た（87.9％の収率）。

例7. ３−アミノ−1,2−プロパンジオールによりアミ
ド化された，アルキル化され、アセチル化されたヨーキ
シタルアミド酸の脱保護 ５−（Ｎ−2,3−ジアセトキシプロピルアセトアミド）
−2,4,6−トリヨード−Ｎ−（２−アセトキシエチル）
−Ｎ′−（2,3−ジヒドロキシプロピル）−イソフタル
アミド（VII）から５−（Ｎ−2,3−ジヒドロキシプロピ
ルアセトアミド）−2,4,6−トリヨード−Ｎ−（2,3−ジ
ヒドロキシプロピル）−Ｎ′−（２−ヒドロキシエチ
ル）−イソフタルアミド（VIII） 標記化合物（VII）（9.17g、10mモル）を、メタノー
ル（20ml）中に溶解し,pHを5N水酸化ナトリウムにより1
3に調整し、そして室温で30分間、撹拌し、完全な脱ア
セチル化を達成した（TLC及びHPLCによって）。その溶
液をDowex50H⁺樹脂により中和し、そして蒸発せしめ、
わずかに灰色がかった白色フォーム7.8gを得た（99％収
率）。この生成物を水に溶解し、そして木炭により脱色
した。溶媒の除去後、白色フォームとに生成物（VIII）
（6.3g）を得た（80％収率）。

NMR:（¹H,80MHz,DMSO−d6）:8.6（2H,広いマルチプレッ
ト，カルバモイルＮ−Ｈ）;4.9〜4.0（5H,広いシングレ
ット，交換可能、ヒドロキシル陽子）;4.1〜2.8（14H,
マルチプレット，窒素原子を担持する炭素上の陽子及び
ヒドロキシル機能）;2.25及び1.8（3H,シングレット
対，アセトアニリドメチル陽子）。

TLC:シリカゲル,70:30のCHCl₃:MeOH;rf（アセチル化さ
れた化合物VII）0.84;rf（生成化合物VIII）0.20. HPLC:アミノプロピルAlltech,10μ,31ml/分の87％アセ
トニトリル／水． rf:2つの異性体のためには6.1及び7.5. 元素分析:C₁₈H₂₄I₃N₃O₈H₂Oのための計算値:C,26.71;H,
3.26;I,47.05;N,5.19％；実測値:C,26.45;H,3.30;I,46.
71;N,4.80％。

化合物（VIII）の他の合成法 階段1. ヨーキシタルアミド酸のアルキル化 ５−アセトアミド−2,4,6−トリヨード−Ｎ−（２−ヒ
ドロキシエチル）−イソフタルアミド酸（Ｉ）から５−
（Ｎ−2,3−ジヒドロキシプロピルアセトアミド）−2,
4,6−トリヨード−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−イ
ソフタルアミド酸（II） ヨーキシタルアミド酸（161g、0.25モル）に、1N水酸
化ナトリウム（250ml）を添加し、次に水酸化カルシウ
ム（13.4g,0.181モル）を添加し、そしてその懸濁液を9
0℃に加熱した。１−クロロ−2,3−プロパンジオール
（37.3g,0.338モル）を２時間にわたって添加した。そ
の反応が2.5時間で完結したことをTLCは示した。

濃塩酸を添加し、pHを5.0にし、溶媒を蒸発し、そし
て残留物を酢酸（200ml）と共に共沸混合し、次の段階
で単離しないで使用される混合物を得た。

段階2. Ｎ−アルキル化されたヨーキシタルアミド酸の
アセチル化 ５−（Ｎ−2,3−ジヒドロキシプロピルアセトアミド）
−2,4,6−トリヨード−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）
−イソフタルアミド酸（II）から５−（Ｎ−2,3−ジア
セトキシプロピルアセトアミド）−2,4,6−トリヨード
−Ｎ−（２−アセトキシエチル）−イソフタルアミド酸
（III） 標記化合物（II）（185g、0.25モル）を含む、段階１
からの粗混合物を、ピリジン（19.76g、0.25モル）と共
に混合し、そして温度を70℃に維持しながら、無水酢酸
（240ml、2.54モル）を添加した。アセチル化が３時間
後，完結したことをTLCは示した。

無水酢酸及び酢酸をほとんど蒸発し、そしてその残留
物を水（250ml）に溶解した。その水溶液を酢酸ブチル
（50ml×３）により洗浄し、そして次に濃塩酸により酸
性化し、pHを０〜１にし、白色沈殿物を得た。こはジク
ロロメタン（３×200ml）により抽出さる。その有機抽
出物を集め、溶媒を除去し、そして1,2−ジクロロエタ
ン（350ml）と交換した。溶媒の一部除去の後、酸素化
のために十分乾燥した粘性溶液93％収率で生成物を含
む）を得た。

段階3. Ｎ−アルキル化され，アセチル化されたヨーキ
シタルアミド酸のアシル−クロリド形成 ５−（Ｎ−2,3−ジアセトキシプロピルアセトアミド）
−2,4,6−トリヨード−Ｎ−（２−アセトキシエチル）
−イソフタルアミド酸（III）から５−（Ｎ−2,3−ジア
セトキシプロピルアセトアミド）−2,4,6−トリヨード
−Ｎ−（２−アセトキシエチル）−イソフタルアミド酸
クロリド（IV） 1,2−ジクロロエタン（合計体積250ml）中標記化合物
（III）（205g、0.243モル）を、塩化チオニル（53.2m
l、0.79モル）と共に70℃で混合し、そしてその反応混
合物を70℃で２時間、維持し、完結した（TLCによっ
て）。溶媒を回転蒸発器上で蒸発せしめ、そしてその残
留物を1,2−ジクロロエタン（100ml×２）と共に共沸混
合した。その生成物を1,2−ジクロロエタン（200ml）中
に溶解し、飽和された炭酸水素塩溶液（150ml×１）に
より洗浄し、そして溶媒を除去し、粘性溶液（96％収率
で生成物IVを含む）を得た。

段階4. ３−アミノプロパン−1,2−ジオールによる３
−（Ｎ−２−アセトキシエチル）−カルバモイル−５−
（Ｎ−2,3−ジアセトキシプロピル）−アセチル−アミ
ノ−2,4,6−トリヨードベンゾイルクロリド（IV）のア
ミド化からの５−Ｎ−2,3−ジアセトキシプロピルアト
アミド）−2,4,6−トリヨード−Ｎ−（２−アセトキシ
エチル）−Ｎ′−（2,3−ジヒドロキシプロピル）−イ
ソフタルアミド（VII） 1,2−ジクロロエタン（合計体積160ml）中、標記化合
物（IV）（240g、0.27モル）を、アセトン（270ml）に
より希釈し、そして３−アミノ−1,2−プロパンジオー
ル（30.4g,0.334モル）、水（65ml）及び炭酸水素ナト
リウム（23.4g、0.278モル）の混合物に添加した。その
混合物を55℃で８時間、加熱し、その時、TLCは該反応
が完結したことを指摘した。水（500ml）を添加し、そ
してその溶液を、15体積％のアセトン（２×40ml）を含
む1,2−ジクロロエタンにより抽出した。水性層を硫酸
ナトリウム（140g）により塩にし、そしてジクロロメタ
ン:n−プロパノール（9:1,300ml）の混合物により抽出
した。ジクロロメタンを大気圧で除去し、ｎ−プロパノ
ール（300ml）を添加し、そしてその溶液を250mlの体積
に濃縮した。この溶液をDowex−50−H⁺樹脂により処理
し、過剰の３−アミノ−1,2−プロパンジオールを除去
し、そしてその溶液を、還流下で一晩、木炭処理した。
その木炭を除去し、そしてその濾液から溶媒を除去し、
わずかに灰色がかった白色フォーム（VII）（220g）を
得た。

TCL:（シリカゲル,90％クロロホルム/10％メタノー
ル）。RF（IV）:0.78及び0.70,RF（Ｖ）:0.28。

段階5. ５−（Ｎ−2,3−ジアセトキシプロピルアセト
アミド）−2,4,6−トリヨード−Ｎ−（２−アセトキシ
エチル）−Ｎ′−（2,3−ジヒドロキシプロピル）−イ
ソフタルアミド（VII）の脱アセチル化からの５−（Ｎ
−2,3−ジヒドロキシプロピルアセトアミド）−2,4,6−
トリロード−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ′−
（2,3−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミド（V
III） 前記アミド化反応からの生成物（Ｖ）（220g）を、メ
タノール（450ml）中に溶解し、そしてメタノール（50m
l）中、1Mナトリウムメトキシドを添加した。その溶液
を30分間撹拌し、その間、酢酸メチルを、メタノールと
の共沸混合物として除去した。最終溶液を、Dowex−50
−H⁺の添加によって中和し、pHを7.0にした。その溶液
から溶媒を除去し、わずかに灰色がかった白色フォーム
（184g、0.232モル）を得た（収率：対応する酸塩化物
から84％）。VIII（0.5モル）の水溶液を80℃で４時
間、木炭処理し、濾過し、水を除去し、そして生成物を
５％水溶液から再結晶化し、99.2％純度のVIIIを得た
（収率87％）（分析データ：例７を参照のこと）。

例8. アルキル化され、アセチル化されたヨーキシタル
酸クロリドのジエタノールアミンによるアミド化 ５−（Ｎ−2,3−ジアセトキシプロピルアセトアミド）
−2,4,6−トリヨード−Ｎ−（２−アセトキシエチル）
−イソフタルアミド酸クロリド（IV）から５−（Ｎ−2,
3−ジヒドロキシプロピルアセトアミド）−2,4,6−トリ
ヨード−N,N−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ′
−（２−ヒドロキシエチル）−イソフタルアミド（IX） 標記化合物（IV）（4.31g、5mモル）を、ジメチルア
セトアミド（10ml）中に溶解し、そしてトリエチルアミ
ン（0.7ml、5mモル）及びジエタノールアミン（0.79g、
7.5mモル）を添加した。その反応混合物を室温で８時
間、維持し、完結した（TLCによって）。溶媒を真空蒸
発した後、残留物を、テトラヒドロフラン（50ml）及び
ブライン（50ml）の間に分けた。有機層をブラインによ
り洗浄し：濃HCl（9:1,15ml×１），次に75％飽和のブ
ライン（20ml×３）により洗浄した。その有機抽出物を
MgSO₄上で乾燥せしめ、そしてその溶媒を除去し、わず
かに灰色がかった白色フォーム4.5gを得た（94％収
率）。その材料を例７に記載されているようにして脱保
護し、そして混合されたベッド樹脂（AG−501）上で脱
塩し、最終生成物（IX）4.2gを得た。

例9. アルキル化され、アセチル化されたヨーキシタル
アミド酸クロリドのセリノールによるアミド化 ５−（Ｎ−2,3−ジアセトキシプロピルアセトアミド）
−2,4,6−トリヨード−Ｎ−２−アセトキシエチル−イ
ソフタルアミド酸クロリド（IV）から５−（Ｎ−2,3−
ジヒドロキシプロピルアセトアミド）−2,4,6−トリヨ
ード−Ｎ−（1,3−ジヒドロキシイソプロピル）−Ｎ′
−（２−ヒドロキシエチル）−イソフタルアミド（Ｘ） ジメチルアセトアミド（54ml）中、標記化合物（IV）
（12.3g、14.3mモル）の溶液に，トリエチルアミン（2.
0ml,14.3mモル）及びセリノール（1.56g、17.2mモル）
を添加した。その反応混合物を室温で８時間撹拌し，該
反応の完結をTLCによって示した。溶媒を真空除去し、
そしてその残留物に、テトラヒドロフラン（20ml）及び
ブライン（20ml）を添加した。水性層をテトラヒドロフ
ラン（２×10ml）により抽した。有機層をMgSO₄上で乾
燥せし、そして溶媒の除去によって、例38に記載されて
いるようにして脱アセチル化された、わずかに灰色がか
った白色固形分（11.45g）を得た。Dowex混合ベッド樹
脂（AG−501）上で粗生成物を脱塩し、次に木炭により
脱色し、そして蒸発せしめ，生成物（Ｘ）（10.1g）を
得た（77％収率）。

例10. ナトリウムヨータラメートのアルキル化 ５−アセトアミド−2,4,6−トリヨード−Ｎ−メチルイ
ソフタルアミド酸（XI）から５−（Ｎ−2,3−ジヒドロ
キシプロピルアセトアミド）−2,4,6−トリヨード−Ｎ
−メチルイソフタルアミド酸（XII） ヨータラム酸ナトリウム（XI）（146g、229.5mモル）
を、1N水酸化ナトリウム（380ml）中に溶解し、次に３
−クロロ−1,2−プロパンジオール（28.75ml,344mモ
ル）を添加し;5NのNaOHによりpHを11.5〜12.0に調整し
た。その混合物を85℃にし、そして２時間、撹拌し、反
応が完結したことをTLCが示した。pHを、濃塩酸により
６〜７に調整し、そして水を蒸発上で除去した。その残
留物をトルエン（100ml×１）と共に共沸混合し、次の
反応で単離しないでアセチル化される、わずかに灰色が
かった白色フォーム（XII）215g（無機塩を含む）を得
た。

例11. アルキル化されたヨータラム酸のアセチル化 ５−（Ｎ−2,3−ジヒドロキシプロピルアセトアミド）
−2,4,6−トリヨード−Ｎ−メチルイソフタルアミド酸
クロリド（XII）から５−（Ｎ−2,3−ジアセトキシプロ
ピルアセトアミド）−2,4,6−トリヨード−Ｎ−メチル
イソフタルアミド酸（XIII） 例10からの粗生成物（XII）（215g）に、温度を50℃
以下に維持しながら、ピリジン（25ml）、次に無水酢酸
（400ml）を添加した。その混合物を50℃で１時間、加
熱し、そして溶媒を真空除去した。残留物をトルエン
（２×100ml）により同時蒸発し、そして酢酸エチル（3
00ml）及び炭酸水素ナトリウム溶液（750ml）の混合物
中に溶解した。その水性層を、酢酸エチル（２×200m
l）により抽出し、そして濃塩酸により酸性にし、pHを
0.5にした。その混合物を酢酸エチル（３×300ml）によ
り抽出し、そしてその集められた有機層を、水（２×10
0ml）及びブライン（２×50ml）により洗浄し、そしてM
gSO₄上で乾燥せしめた。溶媒の除去の後、淡黄色のフォ
ーム（163g）の生成物（XIII）を得た（ナトリウムイオ
タラメート（XI）から92％の収率）。

例12. アルキル化され、アセチル化されたヨータラム
酸の塩化アシル化 ５−（Ｎ−2,3−ジアセトキシプロピルアセトアミド）
−2,4,6−トリヨード−Ｎ−メチルイソフタルアミド酸
（XIII）から５−（Ｎ−2,3−ジアセトキシプロピルア
セトアミド）−2,4,6−トリヨード−Ｎ−メチルイソフ
タルアミド酸クロリド（XIV） 例11の生成物（XIII）（163g、0.21モル）を、塩化チ
オニル（500ml）中に溶解し、撹拌し、そして１時間、
還流し、その時、TLCは反応が完結したことを示した。
塩化チオニルを100トルで50〜60℃で蒸留し、そしてそ
の残留物を酢酸エチル（２×100ml）により同時蒸発す
ることによって乾燥せしめた。そのわずかに灰色がかっ
た白色のフォーム生成物を、酢酸エチル（700ml）中に
溶解し、飽和された炭酸水素ナトリウム水溶液（４×20
0ml）及びブライン（２×250ml）により洗浄した。有機
層をMgSO₄上で乾燥せしめ、そして溶媒を除去し、わず
かに灰色がかった白色フォームとして生成物（XIV）（1
43.3g）を得た。それはイオタルアミド酸から計算され
た場合、79％の収率を示した。

例13. アルキル化され、アセチル化されたヨータラム
酸の塩化物のシス−ジオキセパンによるアミド化 ５−（Ｎ−2,3−ジアセトキシプロピルアセトアミド）
−2,4,6−トリヨード−Ｎ−メチルイソフタルアミド酸
クロリド（XIV）から５−（Ｎ−2,3−ジアセトキシプロ
ピルアセトアミド）−2,4,6−トリヨード−Ｎ−（シス
−2,2−ジメチル−６−ヒドロキシ−1,3−ジオキセパン
−５−イル）−Ｎ′−メチルイソフタルアミド（XV） 標記化合物（XIV）（10g、12.65mモル）を、ジメチル
アセトアミド（25ml）中に溶解し、これに、トリメチル
アミン（1.8ml、12.65mモル）及びシス−５−アミノ−
2,2−ジメチル−６−ヒドロキシ−1,3−ジオキセパン
（2.44g、15.2mモル）を添加した。その溶液を室温で８
時間、撹拌し、その時、その反応を完結した。溶媒を真
空除去し、そして残留物を酢酸エチル（50ml）中に溶解
した。その溶液を水（３×25ml）及びブライン（２×25
ml）により洗浄した。MgSO₄上で乾燥しめ、次に溶媒を
除去した後、わずかに灰色がかった白色フォームとして
生成物（XV）を得た。

例14. シス−ジオキセパンによりアミド化された，ア
ルキル化され、アセチル化されたヨータラム酸のD,L−
アミノエリトリトール誘導体への脱保護 ５−（Ｎ−2,3−ジアセトキシプロピルアセトアミド）
−2,4,6−トリヨード−Ｎ−（シス−2,2−ジメチル−６
−ヒドロキシ−1,3−ジオキセパン−５−イル）−Ｎ′
−メチルイソフタルアミド（XV）から５−（Ｎ−2,3−
ジヒドロキシプロピルアセトアミド）−2,4,6−トリヨ
ード−Ｎ−メチル−Ｎ′−（1,3,4−トリヒドロキシ−
エリトロ−ブト−２−イル）イソフタルアミド（XVI） メタノール（30ml）中、標記化合物（XV）（7.9g、8.
63mモル）の溶液に、5NのNaOHを添加し、pHを13にし
た。TLCによって、30分後脱アセチル化を24℃で完結し
た。その溶液をDowex50H⁺樹脂により処理し、そして溶
媒を回転蒸発器上で除去し、フォーム6.78gを得た（96
％収率）。これをH₂O（30ml）中に溶解した。1NのはHCl
（3ml）を添加し、そしてその混合物を25℃で１時間、
撹拌した。その溶媒を回転蒸発器上で除去し、そして残
留酸を、Dowex混合のベット樹脂（AG−501）により除去
した。木炭処理し、そして蒸発せしめた後、白色のフォ
ーム（5.9g）として生成物（XVI）5.9gを得た（86％収
率）。

例15. アルキル化され、アセチル化されたヨータラム
酸クロリドの保護されたD,L−アミノトレイトールによ
るアミド化 ５−（Ｎ−2,3−ジアセトキシプロピルアセトアミド）
−2,4,6−トリヨード−Ｎ−メチルイソフタルアミド酸
クロリド（XIV）から５−（Ｎ−2,3−ジアセトキシプロ
ピルアセトアミド）−2,4,6−トリヨード−Ｎ−（トラ
ンス−2,2−ジメチル−６−ヒドロキシ−1,3−ジオキセ
パン−５−イル）−Ｎ′−メチルイソフタルアミド（XV
II） ジメチルアセトアミド（25ml）中、標記化合物（XI
V）（11g、13.9mモル）の溶液に、トリメチルアミン
（1.9ml、13.9mモル）及びトランス−５−アミ）−2,2
−ジメチル−６−ヒドロキシ−1,3−ジオキセパン（2.6
9g、16.7mモル）を添加した。その反応混合物を室温で
８時間、撹拌し、その時、該反応が完結したことをTLC
が示した。溶媒を真空除去し、そしてその残留物を、酢
酸エチル（50ml）中に溶解した。その溶液を水（３×25
ml）及びブライン（２×25ml）により洗浄した。MgSO₄
上で乾燥せしめ、次に溶媒を除去した後、淡黄色のフォ
ームとして生成物（XVII）を得た。

例16. トランス−ジオキセパンによりアミド化され
た，アルキル化され、アセチル化されたヨータラム酸の
D,L−アミノトレイトール誘導体への脱保護 ５−（Ｎ−2,3−ジアセトキシプロピルアセトアミド）
−2,4,6−トリヨード−Ｎ−（トランス−2,2−ジメチル
−６−ヒドロキシ−1,3−ジオキセパン−５−イル）−
Ｎ′−メチルイソフタルアミド（XVII）から５−（Ｎ−
2,3−ジヒドロキシプロピルアセトアミド）−2,4,6−ト
リヨード−Ｎ−メチル−Ｎ′−（1,3,4−トリヒドロキ
シ−トレオーブト−２−イル）−イソフタルアミド（XV
III） メタノール（15ml）中、標記化合物（XVII）（4.5g、
4.92mモル）の溶液に、5NのNaOHを添加し、pHを13にし
た。30分後、TLCによって脱アセチル化を24℃で完結し
た。その溶液をDowex50−H⁺樹脂により処理し、そして
溶媒を回転蒸発器上で除去し、フォーム4.30gを得た。
これはH₂O（30ml）中に溶解された。1NのHCl（30ml）を
添加し、そしてその溶液を１時間25℃で撹拌した。溶媒
を回転蒸発器上で除去し、そして残留酸をDowex混合の
ベッド樹脂（AG−501）により除去した。木炭処理し、
そして蒸発せしめた後、白色のフォームとして生成物
（XVIII）（3.6g）を得た（93％収率）。

例17. クロロプロパンジオールによるメトリゾイ酸の
アルキル化 ３−アセトアミド−５−（Ｎ−メチルアセトアミド）−
2,4,6−トリヨード安息香酸（XIX）から３−（Ｎ−2,3
−ジヒドロキシプロピルアセトアミド）−５−Ｎ−メチ
ルアセトアミド）−2,4,6−トリヨード安息香酸（XX） ナトリウム塩として標記化合物（XIX）（15g、23.1m
モル）を、100mlの水中に溶解し、これに5N水酸化ナト
リウムを添加し、pHを12〜13にした。３−クロロ−1,2
−プロパンジオール（2.81g、25.4mモル）を15分にわた
って滴下し、そして5N水酸化ナトリウムを添加すること
によりpHを12〜13に調整した。50〜60℃で1.5時間後、
その反応はTLCによって完結されたものとして指摘され;
2NのHClを添加し、pHを７にし、そして溶媒を真空除去
した。残留物をピリジンと共に同時蒸発することによっ
て乾燥せしめた。無機塩を含む、その得られたフォーム
生成物（XX）26.1gを、例18に直接使用した。

例18. Ｎ−アルキル化されたメトリゾイ酸のアセチル
化３−（Ｎ−2,3−ジヒドロキシプロピルアセトアミ
ド）−５−（Ｎ−メチルアセトアミド）−2,4,6−トリ
ヨード安息香酸（XX）から３−（Ｎ−2,3−ジアセトキ
シプロピルアセトアミド）−５−（Ｎ−メチルアセトア
ミド）−2,4,6−トリヨード安息香酸（XXI） 例17において生成された粗生成物（26.1g）を、無水
酢酸（26.2ml、277mモル）中に溶解し、これにピリジン
（25ml）を添加した。50℃で１時間、撹拌した後、その
反応はTLCによって完結した。溶媒を真空除去し、そし
て残留物をトルエン（２×20ml）により同時蒸発し、そ
して酢酸エチル（100ml）及び炭酸水素ナトリウム溶液
（100ml）の混合物中に溶解した。水性層を酢酸エチル
（２×25ml）により抽出し、そして濃塩酸により酸性に
し、pHを0.5にした。その混合物を10％のテトラヒドロ
フラン（３×50ml）を含む酢酸エチルにより抽出し、そ
して集められた有機層を水（２×25ml）及びブライン
（２×25ml）により洗浄し、そしてMgSO₄上で乾燥せし
めた。溶媒の除去の後、わずかに灰色がかった白色固形
物として生成物（XXI）（17.5g）を得た（メトリゾール
酸に基づいて96％の収率）。

例19. アセチル化され、アルキル化されたメトリゾイ
酸の塩化アミル化 ３−（Ｎ−2,3−ジアセトキシプロピルアセトアミド）
−５−（Ｎ−メチルアセトアミド）−2,4,6−トリヨー
ド安息香酸（XXI）から３−（Ｎ−2,3−ジアセトキシプ
ロピルアセトアミド）−５−（Ｎ−メチルアセトアミ
ド）−2,4,6−トリヨードベンゾイルクロリド（XXII） 標記化合物（XXI）（15g、19.1mモル）を、塩化チオ
ニル（40ml）中に懸濁し、そして加熱し、撹拌したがら
還流した。１時間で、TLCは反応が完結したことを示し
た。塩化チオニルを真空で蒸留した。クロロホルム40ml
中に溶解し、そして飽和炭酸水素塩40mlにより抽出し、
水及びブラインにより洗浄した後、その有機層をMgSO₄
上で乾燥せしめ，濾過し、そしてRotavap上で溶媒を蒸
発し、黄色の固形物として生成物（XXII）（14.6g）を
得た（95％収率）。MP＝145〜150℃（dec）。

例20. メトリゾイ酸クロリド（前もってアセチル化及
びアルキル化されている）のトランス−ジオキセパンに
よるアミド化 ３−（Ｎ−2,3−ジアセトキシプロピルアセトアミド）
−５−（Ｎ−メチルアセトアミド）−2,4,6−トリヨー
ドベンゾイルクロリド（XXII）から３−（Ｎ−2,3−ジ
アセトキシプロピルアセトアミド）−５−（Ｎ−メチル
アセトアミド）−2,4,6−トリヨード−Ｎ−（トランス
−2,2−ジメチル−６−ヒドロキシ−1,3−ジオキセパン
−５−イル）−ベンズアミド（XXIII） 標記化合物（XXII）（8g、9.94mモル）を、ジメチル
アセトアミド（20ml）中に溶解し、そしてこの溶液にト
リエチルアミン（1.4ml、9.96mモル）及びトランス−５
−アミノ−2,2−ジメチル−６−ヒドロキシ−1,3−ジオ
キセパン（1.9g、11.9mモル）を添加した。その反応混
合物を、室温で８時間、撹拌し、その時、該反応はTLC
によって完結したことを示された。溶媒を真空除去し、
そして残留物をジクロロメタン（40ml）中に溶解した。
その溶液を水（３×25ml）及びブライン（２×25ml）に
より洗浄した。MgSO₄上で乾燥せしめ、次に溶媒を除去
した後、黄色のフォーム（9.20g）として生成物（XXII
I）を得た（99％収率）。

例21. トランス−ジオキシパンによりアミド化され
た、アルキル化されたメトリゾイ酸のD,L−アミノトレ
イトール誘導体への脱保護 ３−（Ｎ−2,3−ジアセトキシプロピルアセトアミド）
−５−（Ｎ−メチルアセトアミド）−2,4,6−トリヨー
ド−Ｎ−（トランス−2,2−ジメチル−６−ヒドロキシ
−1,3−ジオキセパン−５−イル）−ベンズアミド（XXI
II）から３−（Ｎ−2,3−イヒドロキシプロピルアセト
アミド）−５−（Ｎ−メチルアセトアミド）−2,4,6−
トリヨード−Ｎ−（1,3,4−トリヒドロキシ−トレオ−
ブト−２−イル）−ベンズアミド（XXIV） 標記化合物（XXIII）（5g、5.38mモル）を、メタノー
ル23ml中に溶解し、そしてメタノール中、0.2M水酸化ナ
トリウム2.7mlを添加した。1.5時間後、その溶液を蒸発
せしめ、乾燥し（4.3g、94％収率）、これに水13ml及び
濃塩酸（0.025ml、0.3mモル）を添加した。撹拌しなが
ら２時間後、その容液を1N水酸化ナトリウム1.26mlによ
り中和し、そして混合されたベッドAG−501イオン交換
樹脂上で脱塩し、少し灰色がかった白色固形物（3.27
g）として生成物（XXIV）を得た（75％収率）。

例22. ジアトリゾイ酸のアルキル化及び続くアセチル
化3,5−ジアセトアミド−2,4,6−トリヨード安息香酸
（ジアトリゾイ酸）（XXV）から3,5−ビス−（Ｎ−2,3
−ジアセトキシプロピルアセトアミド）−2,4,6−トリ
ヨード安息香酸（XXVI） ジアトリゾイ酸（XXV）（205.6g,0.33モル）を、6.45
N水酸化ナトリウム水溶液（160ml）中に溶解した。その
溶液を45℃に加熱し、そして機械的に攪拌しながら、３
−クロロ−1,2−プロパンジオール（77.9g、0.7モル）
を、15分間にわたって滴下した。その反応混合物を45℃
で５時間、加熱し、そして次に、濃塩酸（2.4ml）の添
加によってpH7.0に中和した。溶媒を、50℃で真空除去
し、そして残留物を、ピリジン（３×150ml）と共に共
沸蒸留することによって乾燥せしめた。その得られた白
色のフォーム（345g）に、ピリジン（100ml、1.27モ
ル）及び無水酢酸（260ml、2.76モル）を、40℃で維持
するために冷却しながら添加した。その混合物を40℃で
１時間、加熱し、そして次に、水（100ml）により処理
し、そして30分間、氷により冷却した。その溶液を、水
（500ml）により希釈し、そして酢酸エチル／トルエン
（1:3）の混合物（４×200ml）により抽出した。その水
性層を、濃塩酸によりpH0〜１に酸性化し、その生成物
を酢酸エチル（500ml）中に取り、そしてその有機溶液
を10％塩化ナトリウム（５×300ml），次にブライン
（２×100ml）により洗浄した。MgSO₄上で乾燥せしめた
後、溶媒を除去し、白色のフォーム（260g）として生成
物（XXVI）を得た（ジアトリゾイ酸）（XXV）から85％
の収率）。

例23. ジエタノールアミンによる，アルキル化され、
アセチル化されたヨーキシタルアミド酸のクロリドのア
ミド化 ５−（Ｎ−2,3−ジアセトキシプロピルアセトアミド）
−2,4,6−トリヨード−Ｎ−（２−アセトキシエチル）
−イソフタルアミド酸クロリド（IV）から５−（Ｎ−2,
3−ジアセトキシプロピルアセトアミド）−2,4,6−トリ
ヨード−Ｎ−Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ′
−（２−アセトキシエチル）−イソフタルアミド（XXVI
I）（また例８も参照のこと） ジオキサン（10ml）及び水（2ml）中、（IV）（4.31
g、5mモル）の溶液に、固形炭酸カリウム（0.691g、5m
モル），及びジエタノールアミン（0.790g,7.5モル）を
添加し、そしてその混合物を50〜55℃で２〜３時間、加
熱し、その時、該反応が完結したことをTLCによって示
された。

その反応混合物を、テトラヒドロフラン（50ml）及び
ブライン（50ml）に分け、そして層を分離した。有機層
を、ブライン：濃塩酸（9:1、15ml×１），次に75％飽
和ブライン（20ml×３）により洗浄した。THF抽出物
を、MgSO₄上で乾燥せしめ、そして溶媒を除去し、（XXV
II）（4.2g）を得た（90％収率）。

例24. ジエタノールアミンによりアミド化された、ア
ルキル化され、アセチル化されたヨーキシタルアミド酸
の脱保護 ５−（Ｎ−2,3−ジアセトキシプロピルアセトアミド）
−2,4,6−トリヨード−N,N−ビス−（２−ヒドロキシエ
チル）−Ｎ′−（２−アセトキシエチル）−イソフタル
アミド（XXVII）から５−（Ｎ−2,3−ジヒドロキシプロ
ピルアセトアミド）−2,4,6−トリヨード−N,N−ビス−
（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ′−（２−ヒドロキシエ
チル）−イソフタルアミド（IX） メタノール（20ml）中（XXVII）（3.8g、4.1mモル）
の溶液を、25℃でナトリウムメトキシド（メタノール中
で1M,2ml）により処理した。形成された酢酸メチルを、
連続的に真空蒸留し，除去した。30分後、その溶液を、
Dowex50H⁺樹脂により中和し、そして溶媒を除去し、（I
X）（2.85g,87％収率）を得た。

例25.アルキル化され、アチル化されたヨーキシタルア
ミド酸クロリドの３−Ｎ−メチルアミノ−1,2−プロパ
ンジオールによるアミド化 ５−（Ｎ−2,3−ジアセトキシプロピルアセトアミド）
−2,4,6−トリヨード−Ｎ−（２−アセトキシエチル）
−イソフタルアミド酸クロリド（IV）から５−（Ｎ−2,
3−ジアセトキシプロピルアセトアミド）−2,4,6−トリ
ヨード−Ｎ−メチル−Ｎ−（2,3−ジヒドロキシプロピ
ル）−Ｎ′−（２−アセトキシエチル）−イソフタルア
ミド（XXVIII） クロリド（IV）（43.13g、50mモル）を、アセトン（7
0ml），水（20ml）、炭酸水素ナトリウム（4.20g、50m
モル）及び３−（Ｎ−メチル）−アミノ−1,2−プロパ
ンジオール（5.78g、55mモル）の混合物中に溶解した。

その反応混合物を、50℃で４時間、加熱し、次に水
（400ml）及び1,2−ジクロロエタン（50ml）（これは２
つの層を与える）中に注いだ。1,2−ジクロロエタン層
を、水（50ml×１）によりバック−抽出した。無水硫酸
ナトリウム（200g）を集められた水性抽出物（これはジ
クロロメタン（250ml×１）により抽出された）に添加
した。溶媒の蒸発により、白色固形物（XXVIII）35.5g
を得た（77％収率）。

例26. ３−Ｎ−メチル−1,2−プロパンジオールにより
アミド化された，アルキル化され、アセチル化されたヨ
ーキシタルアミド酸の脱保護 ５−（Ｎ−2,3−ジアセトキシプロピルアセトアミド）
−2,4,6−トリヨード−N,N−（メチル−2,3−ジヒドロ
キシプロピル）−Ｎ′−（２−アセトキシエチル）−イ
ソフタルアミド（XXVIII）から５−（Ｎ−2,3−ジヒド
ロキシプロピルアセトアミド）−2,4,6−トリヨード−
Ｎ−メチル−Ｎ−（2,3−ジヒドロキシプロピル）−
Ｎ′−（２−ヒドロキシエチル）−イソフタルアミド
（XXIX） 標記化合物（XXVIII）（0.8g、0.86mモル）を、メタ
ノール（1ml）中に溶解し、それに1Mナトリウムメトキ
シド溶液0.5mlを、撹拌しながら25℃で添加した。発生
した酢酸メチルを、連続的に蒸留し、除去した。30分
後、その混合物をDowex50H⁺樹脂により中和し、そして
蒸発せしめ、固形物（XXIX）0.677gを得た。（98％収
率）。

例27. アルキル化され、アセチル化されたヨーキシタ
ルアミド酸クロリドの３−アミノ−1,2−プロパンジオ
ールによるアミド化 ５−（Ｎ−2,3−ジアセトキシプロピルアセトアミド）
−2,4,6−トリヨード−Ｎ−（２−アセトキシエチル）
−イソフタルアミド酸クロリド（IV）から５−（Ｎ−2,
3−ジアセトキシプロピルアセトアミド）−2,4,6−トリ
ヨード−Ｎ−（2,3−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ′−
（２−アセトキシエチル）−イソフタルアミド（VII） （また、例7,他の合成法も参照のこと） 1,2−ジクロロエタン（合計体積160ml）中、標記化合
物（IV）（240g、0.27mモル）を、アセトン（270ml）に
より希釈し、そして３−アミノ−1,2−プロパンジオー
ル（30.4g、0.334mモル）、水（65ml）及び炭酸水素ナ
トリウム（23.4g、0.278mモル）の混合物に添加した。
その混合物を55℃で８時間、加熱し、その時、TLCは該
反応が完結したことを示した。水（500ml）を添加し、
そしてその溶液を、15体積％のアセトンを含む1,2−ジ
クロロエタン（２×40ml）により抽出した。その水性層
を、硫酸ナトリウム（140g）により塩にし、そしてジク
ロロメタン:n−プロパノール（9:1、300ml）の混合物に
より抽出した。ジクロロメタンを蒸留除去し、ｎ−プロ
パノール（300ml）を添加し、その溶液を250mlに濃縮
し、そしてDowex−50−H⁺樹脂により処理し、そして還
流下で６時間、木炭処理した。濾過し、そして溶媒を除
去し、VII（220g、86％収率）を得た。

例28. ３−アミノ−1,2−プロパンジオールによりアミ
ド化された、アルキル化され、アセチル化されたヨーキ
シタルアミド酸の脱保護 ５−（Ｎ−2,3−ジアセトキシプロピルアセトアミド）
−2,4,6−トリヨード−Ｎ−（2,3−ジヒドロキシプロピ
ル）−Ｎ′−（２−アセトキシエチル）−イソフタルア
ミド（VII）から５−（Ｎ−2,3−ジヒドロキシプロピル
アセトアミド）−2,4,6−トリヨード−Ｎ−（2,3−ジヒ
ドロキシプロピル）−Ｎ′−（２−ヒドロキシエチル）
−イソフタルアミド（VIII） （また、例７、他の合成法も参照のこと） 前記のアミド化反応の生成物（VII）（220g）を、メ
タノール（450ml）中に溶解し、そしてメタノール（50m
l）中、1Mナトリウムメトキシドを添加した。酢酸メチ
ルを続けて真空除去しながら、その溶液を30分間、撹拌
し、次にDowex−50−H⁺により中和し、pHを7.0にした。
溶媒を除去し、固形物（VIII）（184g、0.232モル）を
得た（（IV）酸クロリドからの収率84％）。

例29. ５−アミノ−2,4,6−トリヨード−Ｎ−（2,3−
ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミド酸のアセチ
ル化） ５−アミノ−2,4,6−トリヨード−Ｎ−（2,3−ジヒドロ
キシプロピル）−イソフタルアミド酸（XXX）から５−
アセトアミド−2,4,6−トリヨード−Ｎ−（2,3−ジアセ
トキシプロピル）−イソフタルアミド酸（XXXI） 標記化合物（XXX）（252.8g、0.4モル）を、氷酢酸
（150ml）及び無水酢酸（350ml、3.7モル）と共に混合
した。濃硫酸を添加し（10ml）、そしてその溶液を40℃
で６時間、加熱した。その懸濁液を30分間、撹拌され
た，氷及びブライン（2:1、1.5）の混合物中に注ぎ、
そして濾過した。その固形物を冷水（200ml×１）によ
り洗浄し、そして乾燥せしめ、（XXXI）274gを得た（90
％収率）。

例30. ５−アセトアミド−2,4,6−トリヨード−Ｎ−
（2,3−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミド酸
のアルキル化に続くアセチル化 ５−アセトアミド−2,4,6−トリヨード−Ｎ−（2,3−ジ
アセトキシプロピル）−イソフタルアミド酸（XXXI）か
ら５−（Ｎ−2,3−ジアセトキシプロピルアセトアミ
ド）−2,4,6−トリヨード−Ｎ−（2,3−ジアセトキシプ
ロピル）−イソフタルアミド酸（XXXII） 標記化合物（XXXI）（227.4g、0.3モル）を、1N水酸
化ナトリウム（300ml）中に溶解し、そして5N水酸化ナ
トリウムの添加によって、pHを12.0に調整した。

水酸化カルシウム（97％、17g、0.223モル）及び３−
クロロ−1,2−プロパンジオール（44.76g、0.405モル）
を85〜90℃で２時間にわたって添加した。2.5時間後、
その反応はTLCによって完結した。

そのpHを、濃塩酸（4ml）により6.0にし、そして水を
除去し、油状物を得、そしてこれを、氷酢酸（500ml）
中に溶解した。その溶液を50％に濃縮し、そしてピリジ
ン（24.2ml、0.3モル）及び無水酢酸（311ml、3.3モ
ル）を、45分間にわたって添加した。70℃で６時間後、
TLCは、該反応が完結したことを示した。

体積を50％に減じた後、氷により冷却された水（500m
l）及び酢酸エチル（250ml）を添加し、その層を分離
し、そしてその水性層を、濃塩酸（60ml）により酸性に
し、pHを1.0にした。生成物を、ジクロロメタン（500m
l）中に抽出し、次にこれを、1,2−ジクロロエタン（40
0ml）と交換し、（XXXII）211.6g（0.231モル）を得た
（77％収率）。

例31. アルキル化され、アセチル化された５−アセト
アミド−2,4,6−トリヨード−Ｎ−（2,3−ジヒドロキシ
プロピル）−イソフタルアミドの塩素化 ５−Ｎ−（2,3−ジアセトキシプロピルアセトアミド）
−2,4,6−トリヨード−Ｎ−（2,3−ジアセトキシプロピ
ル）−イソフタルアミド酸（XXXII）から５−Ｎ−（2,3
−ジアセトキシプロピルアセトアミド）−2,4,6−トリ
ヨード−Ｎ−（2,3−ジアセトキシプロピル）−イソフ
タルアミド酸クロリド（XXXIII） 1,2−ジクロロエタン（合計体積450ml）中、標記化合
物（XXXII）（69.5g、0.185モル）の溶液に、55℃で塩
化チオニル（51.25ml、0.702モル）を添加した。その溶
液を70℃で３時間、加熱し、その時、TLCは該反応が完
結したことを示した。

その溶液を、250mlに濃縮し、そしてその残留物を1,2
−ジクロロエタン（200ml×２）と共に共沸混合した。
1,2−ジクロロエタン700mlを添加し、そしてその混合物
を飽和炭酸水素ナトリウム（500ml×１）により洗浄
し、（XXXIII）（165.25g,96％収率）を得た。

例32. アルキル化され、アセチル化された５−アセト
アミド−2,4,6−トリヨード−Ｎ−（2,3−ジヒドロキシ
プロピル）−イソフタルアミド酸クロリドの２−アミノ
エタノールによるアミド化 ５−（Ｎ−2,3−ジアセトキシプロピルアセトアミド）
−2,4,6−トリヨード−Ｎ−（2,3−ジアセトキシプロピ
ル）−イソフタルアミド酸クロリド（XXXIII）から５−
（Ｎ−2,3−ジアセトキシプロピルアセトアミド）−2,
4,6−トリヨード−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−
Ｎ′−（2,3−ジアセトキシプロピル）−イソフタルア
ミド（XXXIV） 標記化合物（XXXIII）（132g、0.414モル）を、アセ
トン（300ml）及び水（75ml）中に溶解し、そしてこれ
に、炭酸水素ナトリウム（11.85g、0.141モル）及び２
−アミノエタノール（10.35g、0.170モル）を添加し
た。この反応を50℃で６時間、加熱し、この時TLCは該
反応が完結したことを示した。

その反応混合物を、水（500ml）及びトルエン（200m
l）により希釈し、そして層を分離した。有機層を水（1
00ml×１）によりバック−抽出し、その水性抽出物を集
め、そして塩化ナトリウムにより飽和し、そしてその生
成物を、ジクロロメタン（400ml）により抽出した。ジ
クロロメタン層を50％ブライン溶液（50ml×１）により
洗浄し、その層を分離し、そしてジクロロメタンを除去
し、XXXIV（120.6g、89％収率）を得た。

例33. ２−アミノエタノールによりアミド化された，
アルキル化され、アセチル化された５−（Ｎ−2,3−ジ
ヒドロキシプロピルアセトアミド）−2,4,6−トリヨー
ド−イソフタルアミド酸の脱保護 ５−（Ｎ−2,3−ジアセトキシプロピルアセトアミド）
−2,4,6−トリヨード−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）
−Ｎ′−（2,3−ジアセトキシプロピル）−イソフタル
アミド（XXXIV）から５−（Ｎ−2,3−ジヒドロキシプロ
ピルアセトアミド）−2,4,6−トリヨード−Ｎ−（２−
ヒドロキシエチル）−Ｎ′−（2,3−ジヒドロキシプロ
ピル）−イソフタルアミド（VIII） 標記化合物（XXXIV）（60.3g、0.063モル）を、メタ
ノール（合計体積250ml）中に溶解した。1Mナトリウム
メトキシド溶液15mlを添加し、そしてその溶液を，発生
する酢酸メチルを連続的に真空下で蒸留除去しながら,2
5℃で30分間、撹拌した。次に、その溶液をDwex50−H⁺
により中和し、そして溶媒を除去し、VIII（49.1g、99
％収率）を得た。

例34. アセチル化されたヨーキシタルアミド酸のアル
キル化 ５−アセトアミド−2,4,6−トリヨード−Ｎ−（２−ア
セトキシエチル）−イソフタルアミド酸（XXXV）から５
−（Ｎ−2,3−ジヒドロキシプロピルアセトアミド）−
2,4,6−トリヨード−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−
イソフタル酸（II） 標記化合物（XXXV）（6.86g、0.01モル）を、1N水酸
化ナトリウム（10ml）中に溶解し、そして10N水酸化ナ
トリウム（1ml）を添加し、エステルを鹸化した。

その溶液を90℃に加熱し、そして水酸化カルシウム
（97％、0.556g、0.0075モル）を添加し、次に３−クロ
ロ−,2−プロパンジオール（1.5g、0.0135モル）を１時
間にわたって添加した。その反応をさらに30分間、加熱
し、TLCがその反応の完結を示した。

氷酢酸を添加し、pHを5.0にし、溶媒を蒸発せしめ、
そして残留物をトルエン（20ml）により共沸混合し、例
２に示されるようなアセチル化に従って、混合物11.7g
を得た。

化合物VIIIの他の合成法： 例35〜37 例35. ５−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−
Ｎ′−（2,3−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルア
ミド（塩酸塩）のヨード化 ５−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ′−
（2,3−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミド
（塩酸塩）（XXXVI）から５−アミノ−2,4,6−トリヨー
ド−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ′−（2,3−ジ
ヒドロキシプロピル）−イソフタルアミド（XXXVII） 標記化合物（XXXVI）（600mg、1.80mモル）を、水
（8.9ml）及び濃塩酸（0.15ml）中に溶解した。1.84Mの
KICl₂（3.3ml）を添加し、そしてその反応を80℃で３時
間、加熱した。その反応混合物のpHを、炭酸水素ナトリ
ウムにより調整し，その混合物を回転蒸発し、そしてエ
タノール8ml中に溶解した。無機塩を濾去し、その濾液
を濃HClにより酸性化し、そして蒸発し、オレンジ色の
固形物918mgを得た（79％収率）。

例36. ５−アミノ−2,4,6−トリヨード−Ｎ−（２−ヒ
ドロキシエチル）−Ｎ′−（2,3−ジヒドロキシプロピ
ル）−イソフタルアミドのアセチル化 ５−アミノ−2,4,6−トリヨード−Ｎ−（２−ヒドロキ
シエチル）−Ｎ′−（2,3−ジヒドロキシプロピル）−
イソフタルアミド（XXXVII）から５−アセトアミド−2,
4,6−トリヨード−Ｎ−（２−アセトキシエチル）−
Ｎ′−（2,3−ジアセトキシプロピル）−イソフタルア
ミド（XXXVIII） 標記化合物（600mg、0.89mモル）を、氷酢酸（1ml）
中に溶解し；ピリジン（72μ、0.89mモル）及び塩化
アセチル（620μ、8.9mモル）を添加し、そしてその
反応を、50℃で２時間、加熱し、TLCが該反応の完結を
示した。

過剰の塩化アセチルを、蒸留により除去し、その生成
物を、テトラヒドロフラン（10ml）中に溶解し、そして
その溶液をブライン−0.1NのHCl混合物（5ml×１）によ
り洗浄した。THFを除去し、生成物（XXXVIII）650mgを
得た（87％収率）。

例37. エピクロロヒドリンによる５−アセトアミド−
2,4,6−トリヨード−Ｎ−（２−アセトキシエチル）−
Ｎ′−（2,3−ジアセトキシプロピル）−イソフタルア
ミドのアルキル化 ５−アセトアミド−2,4,6−トリヨード−Ｎ−（２−ア
セトキシエチル）−Ｎ′−（2,3−ジアセトキシプロピ
ル）−イソフタルアミド（XXXVIII）から５−Ｎ−（2,3
−ジヒドロキシプロピル）−アセトアミド−2,4,6−ト
リヨード−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ′−（2,
3−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミド（VII
I） 標記化合物（XXXVIII）（650mg、0.77mモル）を、1,2
−プロパンジオール（3ml）中に溶解し、炭酸水素ナト
リウム（1.29mg、1.54mモル）及びエピクロロヒドリン
（1.2ml、15.4mモル）を添加し、そしてその反応を90℃
で加熱した。TLC及びHPLCは、該反応が１時間で完結し
たことを示し、化合物VIIIを73％収率で得た。

例38. セリノールによりアミド化された，アルキル化
され、アセチル化されたヨーキシタルアミド酸の脱アセ
チル化 ５−（Ｎ−2,3−ジアセトキシプロピルアセトアミド）
−2,4,6−トリヨード−Ｎ−（２−アセトキシエチル）
−Ｎ′−（1,3−ジヒドロキシイソプロピル）−イソフ
タルアミド（XXXIX）から５−（Ｎ−2,3−ジヒドロキシ
プロピルアセトアミド）−2,4,6−トリヨード−Ｎ−
（1,3−ジヒドロキシイソプロピル）−Ｎ′−（２−ヒ
ドロキシエチル） −イソフタルアミド（Ｘ） 標記化合物（XXXIX）（11.45g、0.0125モル）をメタ
ノール（25ml）中に溶解し、そのpHを、5N水酸化ナトリ
ウムを用いて13に調整し、そしてその溶液を室温で30分
間、撹拌し、HPLC及びTLCによって決定されるように、
完全な脱アセチル化を達成した。その溶液をDowex50H⁺
樹脂により中和し，そして溶媒を除去し、少し灰色がか
った白色フォームを得た。その粗生成物をDowex混合の
ベッド樹脂（AG−501）上で脱塩し、次に木炭により脱
色し、そして蒸発せしめ、生成物（Ｘ）（8.7g、77％収
率）を得た。

上記方法は、本発明の簡単で、速く且つ効果的な合成
法を示した。この方法の経済学は、高収率及びさらに精
製しないでの中間体の使用によって明らかである。さら
に、安く且つ容易に除去可能な試薬のみを使用し、そし
てその得られた生成物は実質的に不純物を含まない。出
発材料からの段階の数は、分離及び精製をさらに最少に
するために最少である。

すべての化合物は、従来の試験を用いて安定性、溶解
性、浸透圧性、粘性及び全身的毒性のために試験され
た。化合物VIII及びXVIは、対照として働く従来の化合
物と比較され、そして実質的に低い浸透圧性を有し、そ
して他のカテゴリーにおいては，同等の又は卓越した特
性を有することが示された。

本発明の化合物が、コントラスト媒体において改良点
を提供することは前記結果から明らかである。なぜなら
ば血管造影において、高浸透圧は、血管痛を引き起こ
し，そして600mOsmよりも低いコントラスト媒体溶液は
痛を与えないことが知られているからである。低粘性と
低浸透圧性との組合せは、今まで、臨床的に有用なコン
トラスト媒体において決して得られたことがない。

本明細書に引用されたすべての出版物は、本発明が関
係する当業者の熟練のレベルを表わし、そしてあたかも
それぞれ個々の出版物がそれぞれ引用によって組込まれ
ているかのように、引用によって本明細書にそれぞれ組
込まれている。

前述の発明は、明確に理解するために例示的且つ例的
にいくらか詳細に記載されているけれども、特許請求の
範囲内で修飾及び変更を行なうことができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭53−21137（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−29553（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−82355（ＪＰ，Ａ)

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次の式： （式中、R₁は２−ヒドロキシエチル基であり且つR₂は2,
   3−ジヒドロキシプロピル基であるか、又はR₁はメチル
   基であり且つR₂は1,3,4−トリヒドロキシ−トレオ−ブ
   ツ−２−イル基である） で表わされる５−（Ｎ−2,3−ジヒドロキシプロピルア
   セアセタミド）−2,4,6−トリイオド−N,N′−置換−イ
   ソフタリミド。
2. 【請求項２】５−（Ｎ−2,3−ジヒドロキシプロピルア
   セタミド）−2,4,6−トリイオド−Ｎ−（2,3−ジヒドロ
   キシプロピル）−Ｎ′−（２−ヒドロキシエチル）イソ
   フタリミドである請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】５−（Ｎ−2,3−ジヒドロキシプロピルア
   セタミド）−2,4,6−トリイオド−Ｎ−メチル−Ｎ′−
   （1,3,4−トリヒドロキシ−トレオ−ブツ−２−イル）
   イソフタリミドである請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】生理的に許容される媒体中に、次の式： （式中、R₁は２−ヒドロキシエチル基であり且つR₂は2,
   3−ジヒドロキシプロピル基であるか、又はR₁はメチル
   基であり且つR₂は1,3,4−トリヒドロキシ−トレオ−ブ
   ツ−２−イル基である） で表わされる５−（Ｎ−2,3−ジヒドロキシプロピルア
   セアセタミド）−2,4,6−トリイオド−N,N′−置換−イ
   ソフタリミドを50〜400mgI/mlの範囲の濃度で含んで成
   るコントラスト剤。
5. 【請求項５】５−（Ｎ−2,3−ジヒドロキシプロピルア
   セタミド）−2,4,6−トリイオド−Ｎ−（2,3−ジヒドロ
   キシプロピル）−Ｎ′−（２−ヒドロキシエチル）イソ
   フタリミドを含んで成る請求項４に記載のコントラスト
   剤。
6. 【請求項６】５−（Ｎ−2,3−ジヒドロキシプロピルア
   セタミド）−2,4,6−トリイオド−Ｎ−メチル−Ｎ′−
   （1,3,4−トリヒドロキシ−トレオ−ブツ−２−イル）
   イソフタリミドを含んで成る請求項４に記載のコントラ
   スト剤。