JPH0641065A - 非イオン性放射線造影剤 - Google Patents
非イオン性放射線造影剤Info
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- JPH0641065A JPH0641065A JP5134460A JP13446093A JPH0641065A JP H0641065 A JPH0641065 A JP H0641065A JP 5134460 A JP5134460 A JP 5134460A JP 13446093 A JP13446093 A JP 13446093A JP H0641065 A JPH0641065 A JP H0641065A
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- JP
- Japan
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- alkyl
- formula
- compound
- chemical
- hydroxyalkyl
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 所望の水溶性度と低浸透度を有する新規非イ
オン性放射線造影剤を提供する。 【構成】 で示される化合物またはそのダイマー化合物（例えば、
［Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）］
−２，４，６−トリヨード−５−［｛（テトラヒドロ−
２−フラニル）カルボニル｝アミノ］−１，３−ベンゼ
ンジカルボキサミド）。
オン性放射線造影剤を提供する。 【構成】 で示される化合物またはそのダイマー化合物（例えば、
［Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）］
−２，４，６−トリヨード−５−［｛（テトラヒドロ−
２−フラニル）カルボニル｝アミノ］−１，３−ベンゼ
ンジカルボキサミド）。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は所望の水に対する溶解度
と低浸透度特性を有する新規非イオン性放射線造影剤で
ある。これらの新規化合物は５−アミノ−２,４,６−ト
リヨード−１,３−ベンゼンジカルボン酸部位(ここで、
５アミノの窒素原子は４,５または６員複素環の１部で
ある)の誘導体である。
と低浸透度特性を有する新規非イオン性放射線造影剤で
ある。これらの新規化合物は５−アミノ−２,４,６−ト
リヨード−１,３−ベンゼンジカルボン酸部位(ここで、
５アミノの窒素原子は４,５または６員複素環の１部で
ある)の誘導体である。
【０００２】
【従来の技術】複素環とヨードベンゼン部位を含有する
イオン性造影剤は次のような文献に報告されている。た
とえば、「Amer. J. Pharm.」,１００,３７４(１９２８
年)には、ヨードフタレインの記載がある。米国特許第
２７７６２４１号には、複素環式ブリッジを有する化合
物の記載がある。米国特許第３３０６９２７号には、対
イオンとしての複素環の記載がある。米国特許第２７５
０３９３号には、イオン性胆のう非透過剤（cholecysto
pague）の記載がある。英国特許第１１９１０１５号に
は、３,５−ジアミノ−安息香酸の記載がある。米国特
許第４０６６７４３号には、５−アミノ−イソフタル酸
の記載がある。米国特許第４２５０１１３号には、３−
アミノ安息香酸の記載がある。
イオン性造影剤は次のような文献に報告されている。た
とえば、「Amer. J. Pharm.」,１００,３７４(１９２８
年)には、ヨードフタレインの記載がある。米国特許第
２７７６２４１号には、複素環式ブリッジを有する化合
物の記載がある。米国特許第３３０６９２７号には、対
イオンとしての複素環の記載がある。米国特許第２７５
０３９３号には、イオン性胆のう非透過剤（cholecysto
pague）の記載がある。英国特許第１１９１０１５号に
は、３,５−ジアミノ−安息香酸の記載がある。米国特
許第４０６６７４３号には、５−アミノ−イソフタル酸
の記載がある。米国特許第４２５０１１３号には、３−
アミノ安息香酸の記載がある。
【０００３】糖エーテル、アシルアミドまたはアミノ糖
およびケト−糖からのリバースアミドを含有する複素環
を有する非イオン性造影剤が先行技術に記載されてい
る。ＥＰ４３１８３８には、式：
およびケト−糖からのリバースアミドを含有する複素環
を有する非イオン性造影剤が先行技術に記載されてい
る。ＥＰ４３１８３８には、式：
【化１２】 [式中、Ｙは単結合、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−、
−ＯＣＨ2−、−Ｎ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｎ−Ｃ−、−
ＣＨ2Ｎ−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−
Ｏ−または−Ｎ−]で示される造影剤の記載がある。
−ＯＣＨ2−、−Ｎ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｎ−Ｃ−、−
ＣＨ2Ｎ−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−
Ｏ−または−Ｎ−]で示される造影剤の記載がある。
【０００４】
【発明の構成と効果】本発明の新規造影剤は式[Ｉ]：
【化１３】 で示される化合物または式[Ｉ']：
【化１４】 で示されるダイマー化合物[式中、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ
−、
−、
【化１５】
【化１６】 または
【化１７】 Ｘが
【化１８】 以外のとき、ＺはＨ,Ｈ、アルキルまたはヒドロキシア
ルキル；またはＸが
ルキル；またはＸが
【化１９】 のとき、ＺはＯ；Ｒは水素、アルキルまたはヒドロキシ
アルキル；Ｒ1およびＲ2は独立してＨ、アルキルまたは
ヒドロキシアルキルから選ばれる；Ｒ3、Ｒ4およびＲ5
は独立して水素、アルキルまたはヒドロキシアルキル；
Ｒ6はアルキル、Ｏ−アルキル、ＣＨ2Ｏ−アルキル、−
ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＯＨ、水素またはＩ；お
よびｎ＝０または１；さらにダイマー[Ｉ']において、
一方のトリヨード化フェニル基のＲ1〜Ｒ5は他方のトリ
ヨード化フェニル基のＲ1〜Ｒ5と同一もしくは異なるこ
とができる]である。ここで「アルキル」とはメチル、
エチルおよびプロピルなどの炭素数１〜６の直鎖または
分枝鎖基を意味する。
アルキル；Ｒ1およびＲ2は独立してＨ、アルキルまたは
ヒドロキシアルキルから選ばれる；Ｒ3、Ｒ4およびＲ5
は独立して水素、アルキルまたはヒドロキシアルキル；
Ｒ6はアルキル、Ｏ−アルキル、ＣＨ2Ｏ−アルキル、−
ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＯＨ、水素またはＩ；お
よびｎ＝０または１；さらにダイマー[Ｉ']において、
一方のトリヨード化フェニル基のＲ1〜Ｒ5は他方のトリ
ヨード化フェニル基のＲ1〜Ｒ5と同一もしくは異なるこ
とができる]である。ここで「アルキル」とはメチル、
エチルおよびプロピルなどの炭素数１〜６の直鎖または
分枝鎖基を意味する。
【０００５】「ヒドロキシアルキル」とは、上記アルキ
ル基が１個以上の水酸基で置換されたものを意味する。
好ましいヒドロキシアルキル基は
ル基が１個以上の水酸基で置換されたものを意味する。
好ましいヒドロキシアルキル基は
【化２０】 である。
【０００６】式[Ｉ]の化合物はすべて７８０〜８３５の
分子量を有している。それらは１モノマー単位当たり４
〜６個の水酸基を有している。それらはすべて１または
２個の３級窒素原子を有することが好ましい。この特殊
なパラメーターの組み合わせから、低毒性であり、化学
的な安定性が高く、化学合成しやすく、造影剤が高濃度
であっても低粘度かつ低浸透度であることが期待される
新規非イオン性造影剤が提供される。
分子量を有している。それらは１モノマー単位当たり４
〜６個の水酸基を有している。それらはすべて１または
２個の３級窒素原子を有することが好ましい。この特殊
なパラメーターの組み合わせから、低毒性であり、化学
的な安定性が高く、化学合成しやすく、造影剤が高濃度
であっても低粘度かつ低浸透度であることが期待される
新規非イオン性造影剤が提供される。
【０００７】下記の置換および非置換基は[Ｉ]における
ベンゼン環の５位に結合する複素環の代表例である。
ベンゼン環の５位に結合する複素環の代表例である。
【化２１】
【０００８】本発明の化合物は次に記載、後述される工
程Ａ〜Ｋにより製造することができる。工程Ａ
程Ａ〜Ｋにより製造することができる。工程Ａ
【化２２】
【０００９】工程Ｂ
【化２３】
【００１０】工程Ｃ
【化２４】
【００１１】工程Ｄ
【化２５】
【００１２】工程Ｅ
【化２６】
【００１３】工程Ｆ
【化２７】
【００１４】工程Ｇ
【化２８】
【００１５】工程Ｈ
【化２９】
【００１６】工程Ｉ
【化３０】
【００１７】工程Ｊ
【化３１】
【００１８】工程Ｋ
【化３２】
【００１９】
【化３３】 が
【化３４】 と同一である本発明化合物は工程Ａに従って製造するこ
とができる。市販の化合物[ＩＡ]を希塩酸溶液中のカリ
ウムヨードジクロリドなどの化合物でヨウ素化して、５
−アミノ−２,４,６−トリヨード−１,３−ベンゼンジ
カルボン酸[ＩＩ]を得る。化合物[ＩＩ]を精製塩化チオ
ニルで塩素化して、対応ビス塩化物[ＩＩＩ]を得る。次
いで、化合物[ＩＩＩ]を式[ＩＶ]で示される所望の中間
体でアミド化して、イソフタルアミド[Ｖ]を得る。化合
物[Ｖ]のＲ1〜Ｒ4のいずれかにおける水酸基を、たとえ
ば選択的Ｏ−アシル化(ピリジン中の酢酸無水物で処理
など)によって保護する。その後、化合物[Ｖ]をＮ,Ｎ−
ジメチルアセタミドなどの活性化溶媒中の塩化カルボニ
ル[ＶＩ]で処理し、次いで、脱アセチル化して式[Ｉ]の
生成物を得る。アセテート保護基の除去は、ＮａＯＭｅ
およびメタノールで処理するなどの公知の技術で行うこ
とができる。
とができる。市販の化合物[ＩＡ]を希塩酸溶液中のカリ
ウムヨードジクロリドなどの化合物でヨウ素化して、５
−アミノ−２,４,６−トリヨード−１,３−ベンゼンジ
カルボン酸[ＩＩ]を得る。化合物[ＩＩ]を精製塩化チオ
ニルで塩素化して、対応ビス塩化物[ＩＩＩ]を得る。次
いで、化合物[ＩＩＩ]を式[ＩＶ]で示される所望の中間
体でアミド化して、イソフタルアミド[Ｖ]を得る。化合
物[Ｖ]のＲ1〜Ｒ4のいずれかにおける水酸基を、たとえ
ば選択的Ｏ−アシル化(ピリジン中の酢酸無水物で処理
など)によって保護する。その後、化合物[Ｖ]をＮ,Ｎ−
ジメチルアセタミドなどの活性化溶媒中の塩化カルボニ
ル[ＶＩ]で処理し、次いで、脱アセチル化して式[Ｉ]の
生成物を得る。アセテート保護基の除去は、ＮａＯＭｅ
およびメタノールで処理するなどの公知の技術で行うこ
とができる。
【００２０】工程Ｂに示すように、類似の方法でダイマ
ー[Ｉ']を製造する。すなわち、化合物[Ｖ]を二官能性
塩化ビス−カルボニル[ＶＩＩ]と反応させて、保護され
たダイマー[ＶＩＩＩ]を得る。酢酸保護基を上記のよう
に除去して、Ｒ5がＨであるダイマー[Ｉ']を得る。別法
として、保護ダイマーを工程Ｃに示すように、ヨウ化メ
チル、２−ブロモエタノール、３−クロロプロパン−
１,２−ジオールなどのアルキル化剤で処理して、Ｒ5が
メチル、ヒドロキシエチルまたは２,３−ジヒドロキシ
プロピルなどのビス−Ｎ−アルキル化生成物[ＩＸ]を得
る。酢酸保護基を除去して、Ｒ5がＨ以外であるＮ,Ｎ−
ビス−Ｎ−アルキル化ダイマー[Ｉ']を得る。
ー[Ｉ']を製造する。すなわち、化合物[Ｖ]を二官能性
塩化ビス−カルボニル[ＶＩＩ]と反応させて、保護され
たダイマー[ＶＩＩＩ]を得る。酢酸保護基を上記のよう
に除去して、Ｒ5がＨであるダイマー[Ｉ']を得る。別法
として、保護ダイマーを工程Ｃに示すように、ヨウ化メ
チル、２−ブロモエタノール、３−クロロプロパン−
１,２−ジオールなどのアルキル化剤で処理して、Ｒ5が
メチル、ヒドロキシエチルまたは２,３−ジヒドロキシ
プロピルなどのビス−Ｎ−アルキル化生成物[ＩＸ]を得
る。酢酸保護基を除去して、Ｒ5がＨ以外であるＮ,Ｎ−
ビス−Ｎ−アルキル化ダイマー[Ｉ']を得る。
【００２１】Ｘ＝Ｏおよびｎ＝０である化合物[ＶＩ]
は、工程Ｄに示すように、市販のテトラヒドロ−２−フ
ロンカルボン酸(Ａ)またはテトラヒドロ−３−フロンカ
ルボン酸(Ｂ)を塩化オキサリルで処理し、対応酸塩化物
[ＶＩａ]または[ＶＩｂ]を得ることによって製造され
る。Ｘ＝ＮＨＣＯＣＨ3、Ｚ＝Ｈ,Ｈおよびｎ＝０である
化合物[ＶＩ]、すなわち[ＶＩｃ]は、工程Ｅに示すよう
に、市販のα−ブロモ−δ−バレロ−ラクトン[Ｘ]から
製造される。Ｘ＝Ｓ、Ｚ＝Ｈ,Ｈおよびｎ＝０である化
合物[ＶＩ]、すなわち[ＶＩｄ]は、工程Ｆに示すよう
に、市販のα−ブロモ−δ−バレロ−ラクトン[Ｘ]から
製造される。ｎ＞１である、より高分子量の同族体は同
様な方法で製造される。Ｘ＝Ｏ、ｎ＝０およびＣＯＣｌ
官能基が２位および５位の炭素原子にある化合物[ＶＩ
Ｉ]は、工程Ｇに示すように、市販のフラン−２,５−ジ
カルボン酸[ＸＩ]から製造される。工程Ｈに示すよう
に、同様の方法で、フラン−３,４−ジカルボン酸から
Ｘ＝Ｏ、ｎ＝０およびＣＯＣｌ官能基が３位および４位
の炭素原子にある化合物[ＸＩＩ]が製造される。
は、工程Ｄに示すように、市販のテトラヒドロ−２−フ
ロンカルボン酸(Ａ)またはテトラヒドロ−３−フロンカ
ルボン酸(Ｂ)を塩化オキサリルで処理し、対応酸塩化物
[ＶＩａ]または[ＶＩｂ]を得ることによって製造され
る。Ｘ＝ＮＨＣＯＣＨ3、Ｚ＝Ｈ,Ｈおよびｎ＝０である
化合物[ＶＩ]、すなわち[ＶＩｃ]は、工程Ｅに示すよう
に、市販のα−ブロモ−δ−バレロ−ラクトン[Ｘ]から
製造される。Ｘ＝Ｓ、Ｚ＝Ｈ,Ｈおよびｎ＝０である化
合物[ＶＩ]、すなわち[ＶＩｄ]は、工程Ｆに示すよう
に、市販のα−ブロモ−δ−バレロ−ラクトン[Ｘ]から
製造される。ｎ＞１である、より高分子量の同族体は同
様な方法で製造される。Ｘ＝Ｏ、ｎ＝０およびＣＯＣｌ
官能基が２位および５位の炭素原子にある化合物[ＶＩ
Ｉ]は、工程Ｇに示すように、市販のフラン−２,５−ジ
カルボン酸[ＸＩ]から製造される。工程Ｈに示すよう
に、同様の方法で、フラン−３,４−ジカルボン酸から
Ｘ＝Ｏ、ｎ＝０およびＣＯＣｌ官能基が３位および４位
の炭素原子にある化合物[ＸＩＩ]が製造される。
【００２２】Ｘ＝ＮＨＣＯＣＨ3、ｎ＝０およびＣＯＣ
ｌ官能基が２位および５位の炭素原子にある化合物[Ｖ
ＩＩ]は、工程Ｉに示すように、市販のメソ−２,５−ジ
ブロモアジピン酸[ＸＩＩＩ]から製造される。同様に、
工程Ｊに示すように、メソ−２,５−ジブロモアジピン
酸[ＸＩＩＩ]をＨ2Ｓ(構造ＶＩＩのＳ類縁体)で処理す
ることにより、Ｘ＝Ｓ、ｎ＝０およびＣＯＣｌ官能基が
２位および５位の炭素原子にある化合物[ＶＩＩ]は製造
される。ＸがＮＲ、およびＺがＯである化合物[ＶＩ]
は、２−ピロリジン−５−カルボン酸をＳＯＣｌ2およ
び(ＣＯＣｌ)2で処理することにより簡単に製造しう
る。ＸがＮＲおよびＺがＯである化合物[ＶＩＩ]は２−
ピロリジン−５−カルボン酸をＦ.エッフェンバーガー
(Ｅffenberger)らの「Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.」,５５,３０６４
(１９９０年)の記載に準じて処理してジ酸を得、その後
ＳＯＣｌ2またはＣＯＣｌ2で処理してビス−酸塩化物
[ＶＩＩ]に転換することにより製造しうる。
ｌ官能基が２位および５位の炭素原子にある化合物[Ｖ
ＩＩ]は、工程Ｉに示すように、市販のメソ−２,５−ジ
ブロモアジピン酸[ＸＩＩＩ]から製造される。同様に、
工程Ｊに示すように、メソ−２,５−ジブロモアジピン
酸[ＸＩＩＩ]をＨ2Ｓ(構造ＶＩＩのＳ類縁体)で処理す
ることにより、Ｘ＝Ｓ、ｎ＝０およびＣＯＣｌ官能基が
２位および５位の炭素原子にある化合物[ＶＩＩ]は製造
される。ＸがＮＲ、およびＺがＯである化合物[ＶＩ]
は、２−ピロリジン−５−カルボン酸をＳＯＣｌ2およ
び(ＣＯＣｌ)2で処理することにより簡単に製造しう
る。ＸがＮＲおよびＺがＯである化合物[ＶＩＩ]は２−
ピロリジン−５−カルボン酸をＦ.エッフェンバーガー
(Ｅffenberger)らの「Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.」,５５,３０６４
(１９９０年)の記載に準じて処理してジ酸を得、その後
ＳＯＣｌ2またはＣＯＣｌ2で処理してビス−酸塩化物
[ＶＩＩ]に転換することにより製造しうる。
【００２３】
【化３５】 が
【化３６】 と同一でない化合物[Ｉ]は工程Ｋに示すようにして製造
しうる。すなわち、ビス−塩化物[ＩＩＩ]をＤＭＡ中で
ＤＭＡ中の当量の第１アミンＨＮＲ1Ｒ3で緩やかな条件
下(０〜２０℃が好ましい)に処理して、モノ−アミド
[ＸＩＶ]を得、次いで第２アミンＨＮＲ2Ｒ4で処理して
非対称のビス−アミド[ＸＶ]を得る。次いで混合アミド
[ＸＶ]を対称ビス−アミド[Ｖ]について記載したように
処理して対応所望化合物[Ｉ][Ｉ']を得る。
しうる。すなわち、ビス−塩化物[ＩＩＩ]をＤＭＡ中で
ＤＭＡ中の当量の第１アミンＨＮＲ1Ｒ3で緩やかな条件
下(０〜２０℃が好ましい)に処理して、モノ−アミド
[ＸＩＶ]を得、次いで第２アミンＨＮＲ2Ｒ4で処理して
非対称のビス−アミド[ＸＶ]を得る。次いで混合アミド
[ＸＶ]を対称ビス−アミド[Ｖ]について記載したように
処理して対応所望化合物[Ｉ][Ｉ']を得る。
【００２４】以上の構成から成る本発明組成物は、水可
溶のＸ線不透過性化合物が必要とされるほとんどの適用
分野で、たとえば脈管造影、尿路造影、関節造影での使
用、並びに脳脊髄液を含有する体腔の視覚化に好適であ
る。本発明で用いる化合物は、水溶液の粘度を増大する
添加剤を配合することにより、気管支造影や子宮卵管造
影に対し有利に使用することができる。本発明のＸ線不
透過性化合物は特に、心臓血管系の視覚化、および脳血
管造影の水性組成物の有効成分として使用できる。これ
らの化合物はイオン性が故に、脊髄脳液を含有する体腔
の視覚化、たとえば神経根造影、脳室造影および脊髄造
影に適する。
溶のＸ線不透過性化合物が必要とされるほとんどの適用
分野で、たとえば脈管造影、尿路造影、関節造影での使
用、並びに脳脊髄液を含有する体腔の視覚化に好適であ
る。本発明で用いる化合物は、水溶液の粘度を増大する
添加剤を配合することにより、気管支造影や子宮卵管造
影に対し有利に使用することができる。本発明のＸ線不
透過性化合物は特に、心臓血管系の視覚化、および脳血
管造影の水性組成物の有効成分として使用できる。これ
らの化合物はイオン性が故に、脊髄脳液を含有する体腔
の視覚化、たとえば神経根造影、脳室造影および脊髄造
影に適する。
【００２５】上記適用への水性組成物は、本発明の新規
な複素環含有化合物もしくはその他本明細書に開示の従
来化合物の１種、または個々の化合物が極めて純粋であ
れば２種以上を含有するよう配合することができる。本
発明のＸ線不透過性組成物は、１００ml当り１５g以上
の化合物(５０〜約５００mgのヨウ素／mlに相当)を含有
する水溶液である。より濃度の高い溶液が概して好まし
く、また一般的に公知でかつ視覚化が意図される体腔に
応じて選ばれた方法で適用される。脈管造影において、
溶液を脈管、特に血管へ注射または注入する。尿路造影
では、静脈注射を用いる。脊髄造影や神経根造影の場
合、腰椎穿刺あるいは後頭下穿刺の後に溶液を点滴注入
する。溶液の必要量は一般に、脊髄造影で５〜１５ml、
神経根造影で３〜５ml、および脳室造影で１〜２mlであ
る。
な複素環含有化合物もしくはその他本明細書に開示の従
来化合物の１種、または個々の化合物が極めて純粋であ
れば２種以上を含有するよう配合することができる。本
発明のＸ線不透過性組成物は、１００ml当り１５g以上
の化合物(５０〜約５００mgのヨウ素／mlに相当)を含有
する水溶液である。より濃度の高い溶液が概して好まし
く、また一般的に公知でかつ視覚化が意図される体腔に
応じて選ばれた方法で適用される。脈管造影において、
溶液を脈管、特に血管へ注射または注入する。尿路造影
では、静脈注射を用いる。脊髄造影や神経根造影の場
合、腰椎穿刺あるいは後頭下穿刺の後に溶液を点滴注入
する。溶液の必要量は一般に、脊髄造影で５〜１５ml、
神経根造影で３〜５ml、および脳室造影で１〜２mlであ
る。
【００２６】有効成分として本発明の新規化合物を含有
するＸ線造影剤組成物は、塩形成成分あるいは溶解補助
成分を全く必要としないことから、極めて簡単に製造さ
れる。後記実施例の新規化合物のいずれか１種を無菌条
件下で、所定量の再蒸留水に溶解し、次いで得られる溶
液を容易にバイアルへ収容し、殺菌する。この化合物
は、通常の殺菌温度での殺菌時間(１２０℃×３０分ま
たは１００℃×６０分)では分解しない。
するＸ線造影剤組成物は、塩形成成分あるいは溶解補助
成分を全く必要としないことから、極めて簡単に製造さ
れる。後記実施例の新規化合物のいずれか１種を無菌条
件下で、所定量の再蒸留水に溶解し、次いで得られる溶
液を容易にバイアルへ収容し、殺菌する。この化合物
は、通常の殺菌温度での殺菌時間(１２０℃×３０分ま
たは１００℃×６０分)では分解しない。
【００２７】本明細書に記載の新しい複素環をベースと
する非イオン性造影剤は、一般に入手しうる造影剤では
見られない改良した特長を有する。すなわち、その優れ
た安定性特性は、オートクレーブ処理による配合物の殺
菌中に有機緩衝剤または二酸化炭素飽和を使用する必要
を排除する。本明細書に記載の新しい複素環をベースと
する非イオン性造影剤は、血管造影や尿路造影において
重要な因子である、耐性、水溶性、安定性、浸透度、粘
度等に関するすばらしい性質を有することがわかる。
する非イオン性造影剤は、一般に入手しうる造影剤では
見られない改良した特長を有する。すなわち、その優れ
た安定性特性は、オートクレーブ処理による配合物の殺
菌中に有機緩衝剤または二酸化炭素飽和を使用する必要
を排除する。本明細書に記載の新しい複素環をベースと
する非イオン性造影剤は、血管造影や尿路造影において
重要な因子である、耐性、水溶性、安定性、浸透度、粘
度等に関するすばらしい性質を有することがわかる。
【００２８】Ｘが酸素、ｎ＝０、ＺがＨ,Ｈ、Ｒ1および
Ｒ2が
Ｒ2が
【化３７】 およびＲ3およびＲ4がそれぞれ水素である本発明化合物
が好ましい。
が好ましい。
【００２９】
【実施例】次に実施例を挙げて、本発明をより具体的に
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。 実施例１ [Ｎ,Ｎ'−ビス(２,３−ジヒドロキシプロピル)]−２,
４,６−トリヨード−５−[｛(テトラヒドロ−２−フラ
ニル)カルボニル｝アミノ]−１,３−ベンゼンジカルボ
キサミドの製造 Ａ.テトラヒドロ−２−フランカルボニル塩化物 テトラヒドロ−２−フランカルボン酸(２.３２g、２０
ミリモル)に窒素雰囲気下、緩やかに撹拌しながら塩化
オキサリルを滴下する。添加後、混合物を室温で１５時
間撹拌する。過剰の塩化オキサリルを留去し、次いで残
渣を減圧蒸留して純標記Ａ化合物(２.４２g)を無色液体
で得る。bp：７５〜７６℃(２３mmＨｇ)。
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。 実施例１ [Ｎ,Ｎ'−ビス(２,３−ジヒドロキシプロピル)]−２,
４,６−トリヨード−５−[｛(テトラヒドロ−２−フラ
ニル)カルボニル｝アミノ]−１,３−ベンゼンジカルボ
キサミドの製造 Ａ.テトラヒドロ−２−フランカルボニル塩化物 テトラヒドロ−２−フランカルボン酸(２.３２g、２０
ミリモル)に窒素雰囲気下、緩やかに撹拌しながら塩化
オキサリルを滴下する。添加後、混合物を室温で１５時
間撹拌する。過剰の塩化オキサリルを留去し、次いで残
渣を減圧蒸留して純標記Ａ化合物(２.４２g)を無色液体
で得る。bp：７５〜７６℃(２３mmＨｇ)。
【００３０】Ｂ.５−アミノ−Ｎ,Ｎ'−ビス[２,３−ビ
ス(アセチルオキシ)プロピル]−２,４,６−トリヨード
−１,３−ベンゼンジカルボキサミド 無水ジメチルアセタミド(２００ml)中の５−アミノ−
２,４,６−トリヨード−１,３−ベンゼンジカルボニル
ジクロリド(３４.００g、０.０５７ミリモル;米国特許
第４００１３２２号の記載に準じて調製しうる)の溶液
にジメチルアセタミド(５０ml)中の１−アミノ−２,３
−プロパンジオール(２２.００g、０.２４ミリモル)を
３０分間にわたって加え、溶液を室温で撹拌する。反応
の進行をＴＬＣにより確認すると１６時間で完了するこ
とがわかる。ジメチルアセタミドを５０〜６０℃で減圧
除去する。ビスアミドを含有するシロップ状残渣をピリ
ジン(２００ml)に溶解し、無水酢酸(１００g、１モル)
で３０分間にわたって温度を５０℃以下に保ちながら処
理することにより、それ以上精製せずに選択的Ｏ−アセ
チル化に付す。添加完了時、反応混合物を室温になるま
で放置し、６時間撹拌する。水(２０ml)を加え、過剰の
無水酢酸を分解する。次いで、ピリジンを４０〜５０℃
の回転蒸発器中で除去する。トルエン(１００ml)を加
え、共沸蒸留により溶媒を留去して残留する痕跡量のピ
リジンを除去する。生成物を酢酸エチル(３００ml)に再
溶解し、次いで、水(２×１００ml)、１Ｎ塩酸(２×１
００ml)次いで水(２×１００ml)、飽和重炭酸ナトリウ
ム(２×１００ml)、水(２×１００ml)および食塩水(１
００ml)で洗浄する。有機層を乾燥し、溶媒を除去して
粗生成物(７１.００g)を淡いオレンジ色シロップで得
る。
ス(アセチルオキシ)プロピル]−２,４,６−トリヨード
−１,３−ベンゼンジカルボキサミド 無水ジメチルアセタミド(２００ml)中の５−アミノ−
２,４,６−トリヨード−１,３−ベンゼンジカルボニル
ジクロリド(３４.００g、０.０５７ミリモル;米国特許
第４００１３２２号の記載に準じて調製しうる)の溶液
にジメチルアセタミド(５０ml)中の１−アミノ−２,３
−プロパンジオール(２２.００g、０.２４ミリモル)を
３０分間にわたって加え、溶液を室温で撹拌する。反応
の進行をＴＬＣにより確認すると１６時間で完了するこ
とがわかる。ジメチルアセタミドを５０〜６０℃で減圧
除去する。ビスアミドを含有するシロップ状残渣をピリ
ジン(２００ml)に溶解し、無水酢酸(１００g、１モル)
で３０分間にわたって温度を５０℃以下に保ちながら処
理することにより、それ以上精製せずに選択的Ｏ−アセ
チル化に付す。添加完了時、反応混合物を室温になるま
で放置し、６時間撹拌する。水(２０ml)を加え、過剰の
無水酢酸を分解する。次いで、ピリジンを４０〜５０℃
の回転蒸発器中で除去する。トルエン(１００ml)を加
え、共沸蒸留により溶媒を留去して残留する痕跡量のピ
リジンを除去する。生成物を酢酸エチル(３００ml)に再
溶解し、次いで、水(２×１００ml)、１Ｎ塩酸(２×１
００ml)次いで水(２×１００ml)、飽和重炭酸ナトリウ
ム(２×１００ml)、水(２×１００ml)および食塩水(１
００ml)で洗浄する。有機層を乾燥し、溶媒を除去して
粗生成物(７１.００g)を淡いオレンジ色シロップで得
る。
【００３１】シリカゲル(５００g、比率１：７)を用
い、酢酸エチル(７５％)とヘキサン(２５％)の混合物で
溶離するカラムクロマトグラフィーにより不純物を除去
する。純生成物含有画分(シリカゲルＴＬＣにより決定)
を合わせ、溶媒を除去して標記Ｂ化合物(４７.００g)を
オフホワイトのガラス状固体で得る。 元素分析(Ｃ22Ｈ26Ｉ3Ｎ3Ｏ10として)： 計算値:Ｃ３０.３８、Ｈ３.０３、Ｉ４３.３８、Ｎ４.
７９ 実測値:Ｃ３０.８５、Ｈ２.９３、Ｉ４３.７７、Ｎ４.
７５。
い、酢酸エチル(７５％)とヘキサン(２５％)の混合物で
溶離するカラムクロマトグラフィーにより不純物を除去
する。純生成物含有画分(シリカゲルＴＬＣにより決定)
を合わせ、溶媒を除去して標記Ｂ化合物(４７.００g)を
オフホワイトのガラス状固体で得る。 元素分析(Ｃ22Ｈ26Ｉ3Ｎ3Ｏ10として)： 計算値:Ｃ３０.３８、Ｈ３.０３、Ｉ４３.３８、Ｎ４.
７９ 実測値:Ｃ３０.８５、Ｈ２.９３、Ｉ４３.７７、Ｎ４.
７５。
【００３２】Ｃ.Ｎ,Ｎ'−ビス[２,３−ビス(アセチルオ
キシ)プロピル]−２,４,６−トリヨード−５−[｛(テト
ラヒドロ−２−フラニル)カルボニル｝アミノ]−１,３
−ベンゼンジカルボキサミド Ｎ,Ｎ−ジメチルアセタミド(３０ml)中の標記Ｂ化合物
(８.７３g、１０ミリモル)の溶液に標記Ａ化合物(１.８
g、１３ミリモル)を０〜５℃にて撹拌しながら滴下す
る。添加後、混合物を０〜５℃で０.５時間撹拌し、次
いで、室温で２０時間撹拌する。窒素ガスを０.２５時
間溶液にパージし、ＤＭＡを減圧除去する。残渣を酢酸
エチル(２００ml)に溶解し、溶液を冷重炭酸ナトリウム
水溶液(２×５０ml)、水(２×５０ml)および飽和塩化ナ
トリウム(２×５０ml)で連続的に洗浄する。硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧除去して粗フラニリド(９.２
７g)をオフホワイト泡状物質で得る。粗生成物(７.２g)
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すること
により標記Ｃ化合物を得る。m.p.：１０１〜１０４℃。 元素分析(Ｃ27Ｈ32Ｉ3Ｎ3Ｏ12として)： 計算値:Ｃ３３.３９、Ｈ３.３２、Ｉ３９.２０、Ｎ４.
３３、Ｏ１９.７７、 実測値:Ｃ３３.３９、Ｈ３.２７、Ｉ３８.７８、Ｎ４.
２６。
キシ)プロピル]−２,４,６−トリヨード−５−[｛(テト
ラヒドロ−２−フラニル)カルボニル｝アミノ]−１,３
−ベンゼンジカルボキサミド Ｎ,Ｎ−ジメチルアセタミド(３０ml)中の標記Ｂ化合物
(８.７３g、１０ミリモル)の溶液に標記Ａ化合物(１.８
g、１３ミリモル)を０〜５℃にて撹拌しながら滴下す
る。添加後、混合物を０〜５℃で０.５時間撹拌し、次
いで、室温で２０時間撹拌する。窒素ガスを０.２５時
間溶液にパージし、ＤＭＡを減圧除去する。残渣を酢酸
エチル(２００ml)に溶解し、溶液を冷重炭酸ナトリウム
水溶液(２×５０ml)、水(２×５０ml)および飽和塩化ナ
トリウム(２×５０ml)で連続的に洗浄する。硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧除去して粗フラニリド(９.２
７g)をオフホワイト泡状物質で得る。粗生成物(７.２g)
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すること
により標記Ｃ化合物を得る。m.p.：１０１〜１０４℃。 元素分析(Ｃ27Ｈ32Ｉ3Ｎ3Ｏ12として)： 計算値:Ｃ３３.３９、Ｈ３.３２、Ｉ３９.２０、Ｎ４.
３３、Ｏ１９.７７、 実測値:Ｃ３３.３９、Ｈ３.２７、Ｉ３８.７８、Ｎ４.
２６。
【００３３】Ｄ.[Ｎ,Ｎ'−ビス(２,３−ジヒドロキシプ
ロピル)]−２,４,６−トリヨード−５−[｛(テトラヒド
ロ−２−フラニル)カルボニル｝アミノ]−１,３−ベン
ゼンジカルボキサミド 無水メタノール(５０ml)中の標記Ｃ化合物(４.８５g、
５ミリモル)の溶液にメタノール中のナトリウムメトキ
シドの溶液(ナトリウム２０mgとメタノール２０mlとを
反応させて調製)を加える。混合物を室温で４時間撹拌
する。ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８(Ｈ＋型)を加えて溶液のｐＨを
７に調節する。樹脂を濾別し、濾液を減圧濃縮して２−
ヨーフラノール−Ａ(４.０１g、収率９９.８％、純度９
９.５％)を白色固体で得る。物質をＣＨＰ−２０樹脂を
用い、低圧逆相カラムクロマトグラフィーに付して精製
する。得られる白色固体を水(１００ml)に再溶解して標
記化合物(３.５１g、収率８７.４％、純度１００％)を
白色羽根状固体で得る。m.p.２０２〜２０４℃(１８３
〜１８６℃で軟化)。 元素分析(Ｃ19Ｈ24Ｉ3Ｎ3Ｏ8・０.６１Ｈ2Ｏ(８１４.
２)として)： 計算値:Ｃ２８.０３、Ｈ３.１２、Ｉ４６.７６、Ｎ５.
１６、Ｏ１６.９３、 実測値:Ｃ２８.１１、Ｈ２.９９、Ｉ４６.４６、Ｎ５.
１０、Ｈ2Ｏ１.３６％。
ロピル)]−２,４,６−トリヨード−５−[｛(テトラヒド
ロ−２−フラニル)カルボニル｝アミノ]−１,３−ベン
ゼンジカルボキサミド 無水メタノール(５０ml)中の標記Ｃ化合物(４.８５g、
５ミリモル)の溶液にメタノール中のナトリウムメトキ
シドの溶液(ナトリウム２０mgとメタノール２０mlとを
反応させて調製)を加える。混合物を室温で４時間撹拌
する。ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８(Ｈ＋型)を加えて溶液のｐＨを
７に調節する。樹脂を濾別し、濾液を減圧濃縮して２−
ヨーフラノール−Ａ(４.０１g、収率９９.８％、純度９
９.５％)を白色固体で得る。物質をＣＨＰ−２０樹脂を
用い、低圧逆相カラムクロマトグラフィーに付して精製
する。得られる白色固体を水(１００ml)に再溶解して標
記化合物(３.５１g、収率８７.４％、純度１００％)を
白色羽根状固体で得る。m.p.２０２〜２０４℃(１８３
〜１８６℃で軟化)。 元素分析(Ｃ19Ｈ24Ｉ3Ｎ3Ｏ8・０.６１Ｈ2Ｏ(８１４.
２)として)： 計算値:Ｃ２８.０３、Ｈ３.１２、Ｉ４６.７６、Ｎ５.
１６、Ｏ１６.９３、 実測値:Ｃ２８.１１、Ｈ２.９９、Ｉ４６.４６、Ｎ５.
１０、Ｈ2Ｏ１.３６％。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 333/24 // Ａ６１Ｋ 49/04 Ｋ 9164−4Ｃ (72)発明者 ラマチャンドラン・ランガナサン アメリカ合衆国ニュージャージー州プリン ストン、セイル・ドライブ196番
Claims (6)
- 【請求項１】 式[Ｉ]： 【化１】 で示される化合物または式[Ｉ']： 【化２】 で示されるダイマー化合物[式中、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ
−、 【化３】 【化４】 または 【化５】 Ｘが 【化６】 以外のとき、ＺはＨ,Ｈ、アルキルまたはヒドロキシア
ルキル；またはＸが 【化７】 のとき、ＺはＯ；Ｒは水素、アルキルまたはヒドロキシ
アルキル；Ｒ1およびＲ2は独立してＨ、アルキルまたは
ヒドロキシアルキルから選ばれる；Ｒ3、Ｒ4およびＲ5
は独立して水素、アルキルまたはヒドロキシアルキル；
Ｒ6はアルキル、Ｏ−アルキル、ＣＨ2Ｏ−アルキル、−
ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＯＨ、水素またはＩ；お
よびｎ＝０または１；さらにダイマー[Ｉ']において、
一方のトリヨード化フェニル基のＲ1〜Ｒ5は他方のトリ
ヨード化フェニル基のＲ1〜Ｒ5と同一もしくは異なるこ
とができる；ここで「アルキル」とは炭素数１〜６の直
鎖または分枝鎖基を意味し、「ヒドロキシアルキル」と
は１個以上の水酸基を有する上記アルキルを意味す
る。] - 【請求項２】 ヒドロキシアルキルが 【化８】 から選ばれる請求項１記載の化合物。
- 【請求項３】 基： 【化９】 が 【化１０】 から選ばれる請求項１記載の化合物。
- 【請求項４】 Ｘが酸素およびｎ＝０である請求項１記
載の化合物。 - 【請求項５】 Ｘが酸素、ｎ＝０、ＺがＨ,Ｈ、Ｒ1およ
びＲ2が 【化１１】 およびＲ3およびＲ4がそれぞれ水素である請求項１記載
の化合物。 - 【請求項６】 Ｎ,Ｎ１−ビス(２,３−ジヒドロキシプ
ロピル)−２,４,６−トリヨード−５−[｛(テトラヒド
ロ−２−フラニル)カルボニル｝アミノ]−１,３−ベン
ゼンジカルボキサミドである請求項１記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US893621 | 1992-06-05 | ||
| US07/893,621 US5278311A (en) | 1992-06-05 | 1992-06-05 | Nonionic radiographic contrast agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0641065A true JPH0641065A (ja) | 1994-02-15 |
Family
ID=25401823
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5134460A Withdrawn JPH0641065A (ja) | 1992-06-05 | 1993-06-04 | 非イオン性放射線造影剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5278311A (ja) |
| EP (1) | EP0577962A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0641065A (ja) |
| CA (1) | CA2095760A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| US5614638A (en) * | 1989-11-29 | 1997-03-25 | Bracco International B.V. | Nonionic radiographic contrast agents |
| US5527926A (en) * | 1990-11-26 | 1996-06-18 | Bracco International B.V. | Methods and compositions for using non-ionic contrast agents to reduce the risk of clot formation in diagnostic procedures |
| US5359077A (en) * | 1992-06-05 | 1994-10-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparation of 2-oxo-1 piperidinyl derivatives |
| IT1319671B1 (it) | 2000-12-01 | 2003-10-23 | Bracco Spa | Processo per la preparazione di (s)-n,n'-bis(2-idrossi-1-(idrossimetil)etil)-5-((2-idrossi-1-ossopropil)ammino) |
| US20100076320A1 (en) * | 2003-04-25 | 2010-03-25 | Lightlab Imaging, Llc | Flush catheter with flow directing sheath |
| KR20210057053A (ko) | 2018-08-23 | 2021-05-20 | 씨젠 인크. | 항-tigit 항체 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2776241A (en) * | 1952-08-06 | 1957-01-01 | Schering Ag | Injectable x-ray contrast agents comprising salts of n-acyl derivatives of 2, 4, 6-triiodo-3-aminobenzoic acid |
| US2750393A (en) * | 1954-12-01 | 1956-06-12 | Sterling Drug Inc | Iodinated 5-henzamidotetrazoles and preparation thereof |
| US3306927A (en) * | 1963-06-06 | 1967-02-28 | Sterling Drug Inc | N,n'-bis(3-amino-5-carboxy-2,4,6-trhodophenyl)-lower-alkanedioic acid amides and derivatives |
| CH468782A (de) * | 1967-02-20 | 1969-04-15 | Ciba Geigy | Gebrauchsfertiges Mittel zur Bekämpfung von schädlichen Bakterien |
| CH512247A (de) * | 1968-05-02 | 1971-09-15 | Bracco Ind Chimica Spa | Neue Röntgenkontrastmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| CA935153A (en) * | 1969-06-27 | 1973-10-09 | Nyegaard And Co. A/S | 2,4,6-triiodobenzoyl amines used as x-ray contrast agents |
| BE787669A (fr) * | 1971-08-17 | 1973-02-19 | Schering Ag | Anilides d'acide n-methyl-dicarboxylique triiodes, et leur procede de preparation |
| DE2235935C3 (de) * | 1972-07-21 | 1979-07-26 | Lentia Gmbh | Neue Derivate von trijodierten Aminobenzolcarbonsäuren, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel |
| FI56679C (fi) * | 1972-07-21 | 1980-03-10 | Chemie Linz Ag | 3-amino-2,4,6-trijodfenyl- eller -bensoylalkansyror som anvaendes som roentgenkontrastmedel och dessa foereningars farmaceutiskt godtagbara salter |
| GB1548594A (en) * | 1976-06-11 | 1979-07-18 | Nyegaard & Co As | Triiodoisophthalic acid amides |
| US4066743A (en) * | 1976-06-21 | 1978-01-03 | Mallinckrodt, Inc. | X-ray contrast agents |
| DE2928417A1 (de) * | 1979-07-12 | 1981-01-29 | Schering Ag | Trijodierte basen |
| IT1193211B (it) * | 1979-08-09 | 1988-06-15 | Bracco Ind Chimica Spa | Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico,metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono |
| DE3150916A1 (de) * | 1981-12-18 | 1983-06-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | N-hydroxyaethylierte 2,4,6-trijodaminoisiophthalsaeure-bis- trihydroxybutylamide, deren herstellung und diese enthaltende roentgenkontrastmittel" |
| US4396598A (en) * | 1982-01-11 | 1983-08-02 | Mallinckrodt, Inc. | Triiodoisophthalamide X-ray contrast agent |
| DE3429949A1 (de) * | 1984-08-10 | 1986-02-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue nicht -ionische 2,4,6-trijod-isophthalsaeure-bis-amide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als roentgenkontrastmittel |
| JPH0781083B2 (ja) * | 1986-05-21 | 1995-08-30 | 日本化薬株式会社 | ピロリン系化合物及びその製造法 |
| DE3631414A1 (de) * | 1986-09-16 | 1988-03-24 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von (alpha)-pyrrolidonen, deren verwendung und neue (alpha)-pyrrolidone |
| GB8906130D0 (en) * | 1989-03-17 | 1989-05-04 | Nycomed As | Compositions |
| IL96324A (en) * | 1989-11-29 | 1995-01-24 | Squibb & Sons Inc | History of 5-amino-2,4,6-triadiodo-1,3-benzenecarboxylic acid, processes for their preparation, and methods used as contrast agents |
| US5075502A (en) * | 1989-12-13 | 1991-12-24 | Mallinckrodt, Inc. | Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods |
| US6199096B1 (en) * | 1997-03-14 | 2001-03-06 | Efusion, Inc. | Method and apparatus for synchronizing information browsing among multiple systems |
-
1992
- 1992-06-05 US US07/893,621 patent/US5278311A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-05-07 CA CA002095760A patent/CA2095760A1/en not_active Abandoned
- 1993-05-26 EP EP93108499A patent/EP0577962A1/en not_active Withdrawn
- 1993-06-04 JP JP5134460A patent/JPH0641065A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0577962A1 (en) | 1994-01-12 |
| CA2095760A1 (en) | 1993-12-06 |
| US5278311A (en) | 1994-01-11 |
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