NO178107B

NO178107B - Fremgangsmåte for fremstilling av ikke-ioniske polyolkontrastmedier fra ioniske kontrastmedier

Info

Publication number: NO178107B
Application number: NO933082A
Authority: NO
Inventors: Milos Sovak; Ramachandran Ranganathan
Original assignee: Cook Imaging Corp
Priority date: 1985-08-09
Filing date: 1993-08-30
Publication date: 1995-10-16
Also published as: NO178107C; NO933082D0; NO933082L

Description

Denne oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for syntese

av et ikke-ionisk kontrastmedium eller et mellomprodukt for dette, fra et ionisk kontrastmedium.

Medisinsk billeddannelse med røntgenstråler avhenger i stor grad av de radiografiske kontrastmedier (CM). Et ideelt CM ut-viklet for å blande seg med kroppsvæskene bør være økonomisk akseptabelt, kjemisk stabilt, meget vannløselig, lett injiserbart og biologisk inert. Tidligere kjente CM, generelt basert på

salter av derivatiserte trijoderte benzenvester tilfredstiller de fire første kriterier, men de induserer uheldige kliniske virkninger. Slik toksisitet stammer fra deres jonisitet, løs-ningshyperosmolalitet vis-a-vis kroppsvæskene og kjemotoksisitet, hvilket viser deres relativt høye hydrofobisitet.

Ikke-joniske, mindre hyperosmolale, mindre hydrofobe, men dyrere forbindelser foreligger, hvorav Iohexol/Iopamidol/Metrizamid brukes klinisk i De Forente Stater. Metrizamid lider av hydrolytisk ustabilitet, og må derfor fordeles i frysetørket form og rekonstitueres før bruk. Løsninger av noen andre ikke-joniske,stabile CM har imidlertid høyere osmolalitet og kan således gi smerter ved injeksjon i arteriene. Andre forbindelser er- ikke vedvarende vannløselige ved høyere konsentrasjoner. Alle nåværende ikke-joniske CM, selv om de er mindre giftige enn de tidligere kjente, er meget dyrere.

Til tross for det store antall forbindelser som er blitt fremstilt, er det følgelig en betydelig interesse for å produsere et ikke-jonisk CM som er både farmakologisk og økonomisk forbedret. Av denne grunn er det vesentlig at når ringen er blitt jodert,

må de etterfølgende trinn være få og gi høye utbytter. Videre bør det joderte substrat, samt reaktanten som anvendes far ytterligere funksjonalisering, være billige.

Det foreligger utstrakt patentlitteratur vedrørende ikke-ioniske kontrastmedier og deres fremstillingsmetoder. Se spesielt US patentnr. 4.364.921; 4.341.756; 4.250.113;

4.021.481; 4.001.323; 3.702.866; 3.701.771 og 3.622.616. Se

også "Radiocontrast Agents volume 73 of the Handbook of Experimental Pharmacology, Springer, New York, 1985", som gir en omfattende oversikt over området på publikasjonstids-punktet.

Ikke-ioniske kontrastmedier fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man omsetter en 3-(amino- eller karboksamido)-5-acylamino-2,4,6-trijodbenzosyre med et halogehhydrin med fra 2 til 5 karbonatomer og 1 til 4 hydroksygrupper i et vandig medium ved en pH høyere enn 9 og lavere enn 11 ved en temperatur fra 60-100°C i tilstrekkelig tid til selektivt å N-alkylere acylamidogruppen og gi et første mellomprodukt; og eventuelt utfører de følgende trinn: acylerer alle hydroksylgrupper med et acyleringsmiddel til et andre mellomprodukt;

danner acylhalogenid av det andre mellomprodukt med syre-klorid; og

omsetter acylkloridet med et alkylamin under dannelse av det ikke-ioniske kontrastmedium.

Metodikkene gir en ny og effektiv syntetisk tilgang til både kjente og nye ikke-ioniske kontrastmedier. Kombinasjonen av lav viskositet og lav osmolalitet i produktene har ikke vært oppnådd tidligere i et klinisk anvendelig kontrastmedium.

Beskrivelse av de foretrukne utførelsesformer

De nye fremgangsmåter anvender trijodpersubstituerte acylomidobenzosyrer som utgangsmaterialer, fortrinnsvis tilgjengelig som et ionisk kontrastmedium. Fremgangsmåten medfø-rer selektiv og effektiv alkylering av nitrogenet i acylamidogruppen med et halogenhydrin under svakt basiske betingelser i et vandig medium, etterfulgt av beskyttelse av hydroksylgrupper, aktivering av benzosyregruppen og amidering av den aktiverte benzosyregruppen. Den syntetiske strategi anvender lett tilgjengelige reagenser som for den største del er billige og fører til høye utbytter av lett rensbare mellomprodukter og sluttprodukt.

Utgangsmaterialene er 5-acylamidosubstituerte trijod-benzosyrer, hvor 3-stillingen er substituert med en substituert aminogruppe eller en karboksamidogruppe. Utgangsmaterialene vil normalt ha minst ca. 10 karbonatomer, og normalt fra 0 til 2, enda oftere fra 0 til 1 hydroksylgruppe. Produktet vil som regel ha mindre enn 20 karbonatomer, enda heller færre enn ca. 18 karbonatomer, og vil ha minst tre nitrogenatomer, hvorav minst ett vil være substituent på et ringkarbonatom, mens ett eller begge hydrogenatomene kan være amidohydrogen. Acylgrupper bundet til nitrogenet vil generelt ha fra 1 til 4 karbonatomer, normalt fra 2 til 3 karbonatomer og fra 0 til 3 oksysubstituenter, enda oftere fra 0 til 2 oksysubstituenter. Alkylsubstituenter vil generelt ha fra 1 til 3 karbonatomer, enda heller fra 1 til 2 karbonatomer og ha fra 0 til 3 hydroksygrupper, enda heller fra 0 til 2 hydroksygrupper.

Det følgende flytskjema viser en syntetisk strategi. TIB betyr trijodbenzen hvor den loddrette linje viser gruppen i forbindelse med de horisontale linjer som er bundet i hen-holdsvis 1, 3 og 5-stillingene. Tallene over pilene viser reaksjonen, idet tegnforklaringen viser reagensene og betin-gelsene for reaksjonen.

(1) Halogenhydrin med 2 til 5 karbonatomer og 1 til 4 hydroksygrupper; vandig base, pH 9-13, 60-100°C, 0,5-6 timer. (2) AcZ, Z = klor eller AcO, hvor Ac er en acylgruppe med fra 2 til 3 karbonatomer; tert. - amin, 50-80°C, 1-6 timer. (3) G-Cl (G-uorganisk eller organisk acylgruppe); 50-80°C; 0,25-3 timer.

(4) HNR<8>R<9>; tert. - amin, 35-75°C.

(5) (a) OH~; (b) nøytralisering, blir til

surgjæring når acetonider foreligger.

Symbolene er definert som følger:

TIB= 2,4,6-trijodbenzen;

Y- NR1R2 eller CONR3R4 eller CH2NR<2>COR<3>

R» en alifatisk gruppe med fra 1 til 3,

normalt 2 til 3 karbonatomer med fra 0 til 2, normalt 0 til 1 hydroksygruppe;

R1= hydrogen, en alifatisk gruppe med fra 1 til 3, normalt 1 til 2 karbonatomer, med fra 0 til 2, normalt 0 til 1 oksygruppe, en alifatisk acylgruppe med fra 1 til 3, normalt 1 til 2 karbonatomer, og fra 0 til 2, normalt 0 til 1 oksygruppe;

R 2 = den samme som eller forskjellig fra R 1, normalt vil R<2> være hydrogen eller en alifatisk gruppe; minst en av R<1> og R 2 er forskjellig fra hydrogen;

R<3>= hydrogen eller en alifatisk gruppe med fra 1 til 3, normalt 1 til 2 karbonatomer, med fra 0 til 2, normalt 0 til 1 hydroksygrupper eller acyloksygrupper;

R 4 = den samme som eller forskjellig fra R 3, normalt hydrogen;

R 5= mono- eller polyoksyalkyl fra 2 til 5, normalt

2 til 4, fortrinnsvis 3 til 4 karbonatomer, med fra 1 til 4, normalt 1 til 2 hydroksygrupper; 1 12' 34 Y = NR R eller CONR R ; 21 2 9 R =den samme som R med det forbehold at når R er hydrogen og R er acyl eller en alifatisk gruppe, inneholder R mono- eller polyoksyalkyl med fra 2 til 5, normalt 2 til 4, fortrinnsvis 3 til 4 karbonatomer med fra 1 til 3,.normalt 1 til 2 hydroksygrupper;

c c .5 R = samme som R , unntatt at alle hydroksylgrupper i R

er acyloksygrupper, hvor Ac er bundet til hydroksyloksygenet;

R<7>= samme som R, unntatt at alle hydroksylgrupper i R5 er acyloksygrupper, hvor Ac er bundet til hydroksyloksygenet;

Y<2>= samme som Y<1>, unntatt at alle hydroksylgrupper i Y<1>

er acyloksygrupper, hvor Ac er bundet til hydroksyloksygenet;

R8 og R<9> = samme eller forskjellig og er hydrogen eller alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer med 0 til 3, normalt 1 til 3 hydroksygrupper, idet totalantallet karbonatomer ikke er større enn ca. 6-> normalt ikke større enn ca. 4;

q ' q 1 8 9

R og R = de samme som R og R unntatt at de utelukker alkoksygrupper som substituenter;

Ac= en alifatisk acylgruppe med 2 til 3 karbonatomer, spesielt acetyl;

X= halogen eller 2-oksypyridil, N-oksysuccinimidyl eller isoureido;

Y4 = Y1 eller Y.

Hvert av trinnene skal nå betraktes i detalj. Utgangs-forbindelsen vil være en acylamidotrijodsubstituert benzosyre,

hvor den andre substituenten er en karboksamidogruppe eller en aminogruppe. Om ønskelig kan utgangsmaterialene være ioniske kontrastmedier eller deres joderte forstadier som er lette å

få kjøpt og billige. Slike forbindelser innbefatter derivater av trijod-3,5-diaminobenzosyre, diatrizoat, 3,5-diacetamido-2,4, 6-trijodbenzosyre og metrizoat, N-monometylderivat av diatri-

zoat og derivater av 5-aminosoftalsyre, iotalamat, 5-acetamido-2,4,6-trijod-N-metylisoftalaminsyre; og ioksitalaminsyre, 5-acetamido-2,4,6-trijod-N-(2-hydroksyetyl)-isoftalaminsyre eller dens umiddelbare forløper, den tilsvarende N-(2-acetoksyetyl)-forbindelsen. Skjønt generelt tilgjengelige ion-

iske kontrastmedier foretrekkes som utgangsmaterialer, kan alle trijodbenzosyrederivatene som er substituert i 3- og 5-stillingene med amino- og karboksygrupper med forskjellige anvendelige substituenter benyttes.

Fremgangsmåten skal nå beskrives i nærmere detalj. Det første trinnet er omsetningen av den acylamidosubstituerte trijodbenzosyre med et halogenidrin med fra 2 til 5 karbonatomer, normalt 3 til 4 karbonatomer, spesielt et kloridin, særlig hvor klorgruppen er en primær eller sekundær klorgruppe, idet det foreligger fra 1 til 4 oksygrupper, og i det minste en av oksygruppene er hydroksy, for å gi et vicinalt halogenhydrin. Reaksjonen vil utføres i vandig base, normalt en basisk løsning med i det minste pH 9 / generelt fra pH 9 til pH 14, enda heller fra ca. pH 9,5 til pH 13,5. Stoikimetriske mengder av halogenhydrinet kan anvendes, normalt et lite overskudd som ikke overskrider to molaroverskudd, normalt ikke utover et molaroverskudd. pH opprettholdes under reaksjons-forløpet. Temperaturene vil normalt være minst ca. 45°C og ikke overskride ca. 100°C, fortrinnsvis mellom 45°C og 95°C. Reaksjonen utføres inntil den er fullstendig, hvilket kan kontrolleres ved TLC eller HPLC. Generelt kreves mindre enn 2 timer, ofte mindre enn 1 time. Et vandig medium anvendes som kan, men ikke behøver å ha koløsningsmidler. Da et vandig medium er tilstrekkelig, vil koløsningsmidlet normalt ikke anvendes.

Når reaksjonen er fullstendig,behøver produktet ikke isoleres og renses, tvert imot kan mediet nøytraliseres til en svakt sur pH, normalt fra ca. pH 4 til pH 6 og løsningsmidlene fjernes, for eksempel destilleres azeotropt med et tilsvarende koløsnings-middel, for eksempel pyridin eller toluen. Resten kan så

brukes direkte i det neste trinn.

Det neste trinn er beskyttelsestrinnet, hvor hydroksylgrupper vil omsettes med tilsvarende reagens som er stabilt under reaksjonsbetingelsene i de neste påfølgende trinn. Da de neste påfølgende trinn vil medføre sure reagenser, vil beskyttelsesgruppene være slike som vil kunne overleve de etterfølgende reaksjoner. Reagensene som anvendes for beskyttelsen vil selvfølgelig være reaktive, slik at de reagerer med hydroksylgruppene og alle tilgjengelige aminogrupper, ikke vil innvirke på karboksyl-gruppens reaksjoner til dannelse av et amid, og vil gjøre det mulig å utvinne produktet lett fritt for beskyttelsesgruppene.

Da økonomiske hensyn er viktige for den syntetiske strategi, vil normalt billige grupper anvendes. Imidlertid kunne andre grupper brukes mindre effektivt og mindre økonomisk.

Av spesiell interesse er bruken av acylhalogenider og acylanhydrider med fra 1 til 3, fortrinnsvis 2 karbonatomer, spesielt eddiksyreanhydrid. Ved eddiksyreanhydrid kan anhydridet tjene som løsningsmiddel og vil derfor foreligge i betydelig overskudd, og den foreliggende mengde vil normalt være minst ca. 2

til 3 ganger molart overskudd. Ved andre reagenser kan reagensene

selv enten brukes som løsningsmiddel om egnet, eller et inert løsningsmiddel kan anvendes så som acetonitril, etylacetat eller diklorometan. I tillegg til anhydridet vil en aktiver-ingskatalysator anvendes, spesielt en tertiær aminoforbindelse, særlig pyridin. Temperaturene vil være høyere enn romtemperatur, generelt i området ca. 40-60°C, og reaksjonen vil normalt kreve ca. 1-6 timer avhengig av det enkelte reagens og størrelsen på reaksjonssatsen. Reaksjonsfor løpet kan følges ved en tynnsjikt kromatografi (TLC).

Opparbeiding vil normalt medføre fjerning av løsningsmidler ved fordampning og azeotrop destillasjon etter behov. Resten kan deretter oppløses i vann, og det vandige sjikt kan ekstraheres med et ikke-vannblandbart polart organisk løsningsmiddel, for eksempel en ester, gjerne etylacetat, i blanding med et ikke-polart løs-ningsmiddel såsom toluen. Det vandige sjikt kan så surgjøres for å utfelle den hydroksybeskyttede benzosyre, og fellingen oppløses i et organisk ekstraksjonsmiddel, gjerne det samme organiske ekstraksjonsmiddel, og de organiske ekstrakter slåes sammen. Produktet kan derettes isoleres på vanlig måte.

Den hydroksybeskyttede benzosyreforbindelse aktiveres deretter, slik at det blir reaktivt med et alifatisk amin. Det foreligger en rekke metoder for aktivering av karboksygruppene. O-acylurea kan dannes ved å anvende karbodiimider eller lignende. Aktive estere kan fremstilles så som N-hydroksysuccinimid, 2-acyloksypyridil, nitrofenyl, klorofenyl eller lignende. Skjønt den spesielle måte hvorpå karboksylgruppen aktiveres ikke er kritisk for oppfinnelsen, er den foretrukne metode å fremstille acylkloridet som anvender et uorganisk eller organisk syrehalogenid, spesielt et uorganisk syrehalogenid så som tionylklorid, sulfuryl-klorid, fosforpentaklorid eller lignende. Av spesiell interesse er bruken av tionylklorid, hvor tionylkloridet kan brukes som løs-ningsmiddel og kan foreligge i overskudd, normalt minst ca. 1-4 molar overskudd, og reaktanten oppløses i tionylkloridet. Alterna-tivt kan forbindelsen oppløses i et inert løsningsmiddel så som diklorometan eller etylacetat og tionylklorid anvendes i et lite overskudd, normalt 2-4 molar overskudd. Blandingen vil så opp-varmes ved en høyere temperatur, generelt fra ca. 50-75°C i tilstrekkelig tid til at reaksjonen forløper fullstendig, generelt ca. 0,25-3 timer. Reaksjonen kan kontrolleres med TLC. Tionylkloridet og andre foreliggende løsningsmidler kan deretter fjernes ved fordampning og tilsvarende azeotrop destillasjon av resten for å fjerne alt resterende tionylklorid, og det resulterende produkt oppløses i et inert polart organisk løsningsmiddel, for eksempel en ester, etterfulgt av vasking med bikarbonat og tørking av det organiske sjiktet.

De aktiverte karbonyl- spesielt acylhalogenidet, kan deretter kombineres i et inert organisk polart løsningsmiddel, gjerne en eter eller et amid, enda heller dioksan eller dimetylacetamid,~ med en syrenøytraliserende forbindelse, gjerne en tertiær aminoforbindelse, eller en blanding av et inert organisk polart løsningsmiddel, fortrinnsvis aceton eller diklorometan (som gir to faser) med vann i nærvær av en organisk base, fortrinnsvis et karbonat eller bikarbonat så som Ua2C0^, J^CO^,

eller NaHCO^. Aminoforbindelsen kan være ammoniakk eller alkyl-amino med fra 1 til 4 karbonatomer som har fra 0 til 3, normalt fra 0 til 2 hydroksygrupper, som kan være beskyttet eller ube-skyttet, - om beskyttet som etere, spesielt acetaler eller ketaler, enda heller acetonid. Reaksjonen kan utføres under milde betingelser ved romtemperatur eller ved høyere temperatur, generelt fra ca. 40-70°C til den er fullstendig, hvilket normalt vil kreve ca. 0,5 timer og mindre enn 12 timer, normalt mindre enn 9 timer.

Opparbeidingen følger generelt den samme fremgangsmåte som tidligere opparbeidinger ved at løsningsmidlene fordampes, produktet oppløses i et passende polart organisk løsningsmiddel og vaskes med vann med eller uten tilsatt natriumklorid. Det organiske sjikt kan så tørkes og løsningsmidlet fjernes ved fordampning. I hvert tilfelle er isolasjonstrinnene vanlige.

Hydroksylgruppene kan så avbeskyttes ved å anvende et basisk medium, normalt basisk alkanolisk medium, spesielt metanol, idet pH er minst ca. 10 og hydroksylkonsentrasjonen er mindre enn 1 normal. Reaksjonen kan utføres under milde betingelser, normalt er romtemperatur tilfredsstillende, idet reaksjonen normalt er fullstending på mindre enn ca. 2 timer. Flyktig materiale kan så fjernes ved fordampning og resten nøytraliseres med vandig syre, også under omgivelsesbetingelser. Hensiktsmessig kan en pH på 1 til 2 anvendes for å fjerne acetonidfunksjonene når slike foreligger. Om ønskelig kan produktet også renses videre ved avsalting med en passende jonbytterharpiks.

Med hensyn til oppfinnelseshøyden, medfører den krevede fremgangsmåte en relativt mild N-alkylering av en 3-(amino-eller karboksamido)-5-acylamino-2,4,6-trijodbenzosyre som ikke er kjent tidligere beskrevet. De milde reaksjonsbetingelser som anvendes, nemlig pH i området 9-11 og temperaturer i området 60-100"C, er meget lette å arbeide med og gir likevel høye utbytter av det N-alkylerte produkt. I sammenheng med denne fordelen kan 3-(amino- eller karboksamido)-5-acylamino-2 , 4,6-trijodbenzosyre-utgangsmaterialet selv være et eksiste-rende ionisk kontrastmedium som er handelsvare 'i store mengder og til lav pris. Ved oppfinnelsen omdannes således disse relativt billige, lett tilgjengelige ioniske materialer til ikke-ioniske kontrastmedier (eller mellomprodukter for disse) ved å bruke milde betingelser samtidig med at høye utbytter oppnås. Videre er de etterfølgende trinn for acylering, dannelse av acylhalogenidet og omsetning med alkylaminet, også funnet å forløpe glatt, og gir også gode utbytter i hvert trinn, slik at tilslutt oppnås det ikke-ioniske kontrastmedium i et godt totalutbytte. I denne sammenheng er det meget viktig at hvert trinn i en slik synteserekke gir høyt utbytte, ettersom tap av betydelige mengder iodert materiale på hvilket som helst punkt i syntesen ville redusere prosessens vellykke-de forløp.

Sammenfattet har søkeren kommet frem til en meget fordelaktig fremgangsmåte for fremstilling av ikke-ioniske kontrastmedier (eller mellomprodukter for disse) som anvender lett tilgjengelige utgangsmaterialer og milde prosessbetingelser, samtidig med at gode utbytter oppnås gjennom alle syntesetrinnene. Sett i lys av kjemiens uforutsigbare natur, kunne den fordel-aktige syntesevei som søkeren har kommet frem til ikke for-ventes ut fra den kjente teknikkens stand.

En rekke forbindelser kan fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse. Av spesiell interesse er de nye forbindelser 5-(2,3-dihydroksypropylacetamido)-2,4,6-trijod- N-(2, 3-dihydroksypropyl)-N'-(2-hydroksyetyl)-isofatalamid (forbindelse VIII i det eksperimentelle avsnitt) og 5-(N-2,3-dihydroksypropylacetamido)-2,4,6,-tri jod - N-metyl-N1 -(1,3, 4-trihydroksy- treo-but-2-yl)-isofatalamid (forbindelse XVIII i den eksperimentelle del).

Disse spesielle forbindelser er funnet å ha utmerkede egenskaper med hensyn til giftighet, vannløselighet, osmolalitet, stabilitet, viskositet og lignende, faktorer som er særlig viktige i angio- og urografi.

Det er også mulig å fremstille nye ikke-joniske polyol-kontrastmidler ved å begynne med ikke-joderte forbindelser. For eksempel kan et 5-amino-N-(mono eller poly)hydroksyalkyl-N'-(mono

eller poly)hydroksyalkyl-isoftalamid omsettes med en jodkilde så som KICl2 i en vandig syreløsning under oppvarming. I denne og de andre forbindelser i denne rekkefølgen er substituentene tilstede på benzenringen fortrinnsvis til samme substituenter som er angitt som foretrukne ovenfor. Produktet av denne første reaksjon er et 5-amino-2,4,6-trijod — N-(mono eller poly)hydroksy-alkyl-5'-(mono eller poly)hydroksyalkyl-isoftalamid.

Dette første mellomprodukt omsettes deretter med en acyleringsforbindelse, fortrinnsvis et acylhalogenid eller acyl-anhydrid, helst et acylhalogenid så som acetylklorid og gir 5-acylaminoderivatet. Dette derivat kan også fremstilles fra en jonisk jodert forbindelse (for eksempel ioksitalaminsyre)1 ved å beskytte hydroksylene ved acetylering, ved å aktivere karboksylen, spesielt med et acylhalogenid og ved å omsette med et tilsvarende hydroksyalkylamin, spesielt l-amino-2,3-propandiol. Se eksempel 3 og 25 for detaljer i de tilsvarende reaksjoner. Dette derivatet omsettes så med et epihalogenhydrin som forut beskrevet. En foretrukket fremgangsmåte er å oppløse derivatet i 1,2-propandiol inneholdende natriumbikarbonat og epikloryhydrin. Denne reaksjonen er gjerne avsluttet på ca. 1 time ved 90°C.

Et foretrukket utgangsmateriale for bruk i dette aspekt

av oppfinnelsen er 5-amino-N-(2-hydroksyetyl)-N<1->(2,3-dihydroksy-propyl ) isof talamid som er å få kjøpt. Ved å utføre reaksjonene som er beskrevet ovenfor med KIC12 acetylklorid og epiklorhydrin får man 5-(2,3-dihydroksypropylacetamido)-2,4,6-trijod-N-(2,3-

dihydroksypropyl)-N'-(2-hydroksyetyl)isoftalamid (forbindelse VIII) i den eksperimentelle del, som også kan fremstilles ved

de tidligere beskrevne teknikker. Imidlertid gir denne spesielle metoden den ønskede forbindelsen i bare tre trinn ut fra en i handelen tilgjengelig kilde.

Natriumbikarbonatet foreligger typisk i overskudd for å sikre oppfangning av all syre som dannes i alkyleringsreak-sjonen. Eksempel 37 i de følgende eksempler angir et fullstendig,eksempel på denne reaksjonen innbefattende tider, temperaturer og molarforhold.

De fremstilte forbindelser kan brukes som kontrastmedier for angiografi, urografi og opakdannelse av kroppsrom.

De følgende eksempler er gitt som illustrasjon på oppfinnelsen.

EKSPERIMENTELT

Eksempel 1. Alkylering av ioksitalaminsyre 5-Acetamido-2,4,6-trijod - N-(2-hydroksyetyl)-

isoftalamirisyre (I) til: 5-( N- 2, 3- Dihydroksypropylacetamido)- 2, 4, 6-,- tri jod - N.-( 2-hydroksyetyl)- isoftalaminsyre ( II)

Til ioksitalaminsyre (161g), 0,25 mol) satte man

1 N natriumhydroksyd (250ml) og justerte pH med 5 N NaOH til 10,5-10,6 ved 85-90°C. 3-klor-l,2-propandiol (30,41g, 0,275 mol) ble tilsatt og pH rejustert til 10,5-10,6 med 5N NaOH, etterfulgt av videre tilsetninger ved 1 time (2,76, 0,025 mol) og ved 2 timer (2,76g, 0,025 mol). Reaksjonen var fullstendig ved 2,5 time ved TLC. Iseddik (5ml) ble tilsatt til pH 5, løsningsmidlene ble fordampet og resten azeotropt destillert med toluen (150ml) som ga 294g av en blanding som ble brukt uten produktisolering i det neste trinn. Eksempel 2. Acetvlering av N- alkylert ioksitalaminsyre 5-(N-2,3-Dihydroksypropylacetamido)-2,4,6,-trijod —N-(2-hydroksyetyl)-isoftalaminsyre (II) til: 5-( N- 2, 3- Diacetoksypropylacetamido)- 2, 4, 6- trijod — N-( 2-acetoksyetyl)- isoftalaminsyre ( III)

Den rå blanding (290g) fra trinn en, inneholdende tittelforbindelsen (250mmol) ble oppslemmet i eddiksyreanhydrid (500ml) pg pyridin (19,76g, 250mmol) og mekanisk ved 65°C.

Ifølge TLC var acetyleringen ferdig etter 3 timer.

Eddiksyreanhydridet og eddiksyren ble fordampet, og resten azeotropt destillert med toluen (lOOml x 2). Resten ble oppløst i mettet vandig natriumbi.karbonat (500ml) og etylacetat (200ml). Sjiktene ble adskilt, og bikarbonatsjiktet re-ekstrahert med etylacetat (200ml x 2). Det vandige sjikt ble syregjort med konsentrert saltsyre til pH 0-1 som ga en hvit felling som ble ekstrahert med etylacetat (3x200ml). De organiske ekstrakter ble slått sammen og vasket med saltvann (lOOml) og tørket over MgS04. Fjerning av løsningsmidlet ga 206g av produktet (III)

som et hvitt skum (97% utbytte).

Eksempel 3. Acylklorid- dannelse av N- alkylert, acetylert

ioksitalaminsyre

5-( N-2, 3-Diacetoksypropylacetamido) -2,4, 6-tri jod-.. r-N-( 2-acetoksyetyl)-isoftalaminsyre (III) til: 5-( N- 2, 3- Diacetoksypropylacetamido)- 2, 4 , 6- t r i jod- T- N- ( 2-acetoksyetyl)- isoftalaminsyreklorid ( IV)

Tittelforbindelsen (III) (250g, 243mmol) ble oppløst i tionylklorid (400ml) og reaksjonsblandingen oppvarmet ved 60-65°C i 1 time til den var ferdig (ifølge TLC). Tionylkloridet ble fordampet på en rotasjonsfordamper, og resten azeotropt destillert med acetylacetat (250ml x 2), produktet oppløst i - etylacetat (400ml), ekstrahert med vandig mettet bikarbonat (150ml x 2) og tørket over MgS04, hvilket ga 202g av et gråhvitt skum (96% utbytte).

Eksempel 4. Amidering av alkylert, acetylert ioksitalaminsyreklorid med trans- dioksepan

( beskyttet aminotreitol)

5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod-N-(2-acetoksyetyl)-isoftalaminsyreklorid (IV) til: 5-( N- 2, 3- Diacetoksypropylacetamido)- 2, 4, 6- tri jod- N- 2 acetoksyetyl- N'-( trans- 2, 2- dimetyl- 6- hydroksy- l, 3-dioksepan- 5- yl)- isoftalamid ( V)

Tittelforbindelsen (86,25g, lOOmmol) ble oppløst i dimetylacetamid (200ml) som var tilsatt trietylamin (13,9ml, lOOmmol) og trans-5-amino-2,2-dimety1-6-hydroksy-1,3-dioksepan (19,3g, 120mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 8 timer til den var ferdig (ifølge TLC). Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum og resten oppløst i etylacetat (200ml). Løsningen ble vasket med vann (3x50ml) og saltvann (2x50ml). Tørking (MgS04) etterfulgt av løsningsmiddelfjerning ga produktet (V) (96g) som et gråhvitt skum (97% utbytte).

Eksempel 5. Avbeskyttelse av alkylert acetylert ioksitalaminsyre amidert med trans- dioksepan

til aminotreitolderivat

5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod-N-(2-acetoksyetyl)-N(trans-2,2-dimetyl-6-hydroksy-l, 3-dioksepan-5-yl)-isoftalamid (V) til: 5-( N- 2, 3- Dihydroksypropylacetamido)- 2, 4, 6- trijod- N-( 2-hydroksyetyl)- N'-( 1, 3, 4- trihydroksy- treo- but- 2- yl)-

isoftalamid ( VI)

Tittelforbindelsen (V) (4,94g, 5mmol) ble oppløst i metanol (20ml), pH ble justert til 12-13 med 5N natriumhydroksyd og blandingen ble rørt i 1 time ved 25°C for å oppnå fullstendig deacetylering (ifølge TLC). Etter fordampning til tørrhet ble 15ml 0,1N HC1 tilsatt (til pH 1-1,5), løsningen rørt 30 minutter ved 25°C for å oppnå produktet (ifølge HPLC) som etter fordampning av syre og gjenoppløsning i vann ble avsaltet med AG-501 blandet sjikt jonebytteharpiks. Løsningen ble avfarvet med beinkull og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å oppnå produktet (VI) som et hvitt pulver (3,2g) (78% utbytte) .

Eksempel 6. Amidering av alkylert, acetylert ioksitalaminsyre med 3- amino- l, 2- propandiol 5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-tri jods- N- (2-acetoksyetyl)-isof talarninsyreklorid (IV) til: 5-( N- 2, 3- Diacetoksypropylacetamido)- 2 , 4 , 6- tri jo6V.- N-( 2-acetoksyetyl)- N'-( 2, 3- dihydroksypropy1)- isoftalamid

( VII)

Tittelforbindelsen (IV) (86,25g, lOOmmol) ble oppløst

i dimetylacetamid (200ml) som er blitt tilsatt trietylamin (13,9g, lOOmmol) og 3-amino-l,2-propandiol' (I0,93g, 120mmol). Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i 8 timer til den var ferdig ifølge TLC. Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum og produktet oppløst i tetrahydrofuran (75ml) og fordelt med vann mettet med natriumklorid. Det organiske ekstrakt ble vasket med saltvann.- IN saltsyre (9:1, 50ml x 2) etterfulgt av saltvann: vann (1:1) (50ml x 2) og til slutt saltvann (40ml x 1). Det organiske sjiktet ble tørket over MgS04 og løsnings-midlet ble fjernet og ga 80,6g av produktet (VII) som et gråhvitt skum (87,9% utbytte).

Eksempel 7. Avbeskyttelse av alkylert, acetylert ioksitalaminsyre amidert med 3- amino- l, 2- propandiol 5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4, 6-tri jod- N-(2-acetoksyetyl)-N'-(2,3-dihydroksypropy1)-isoftalamid (VII) til: 5-( N- 2, 3- Dihydroksypropylacetamido)- 2, 4, 6- trijod - N-( 2, 3- dihydroksypropy1)-N'-( 2- hydroksyetyl)-

isoftalamid ( VIII)

Tillelforbindelsen (VII) (9,17g, lOmmol) ble oppløst

i metanol (20ml), pH justert til 13 med 5N natriumhydroksyd og rørt ved romtemperatur i 30 minutter for å oppnå fullstendig deacetylering (ifølge TLC og HPLC). Løsningen ble nøytralisert ved Dowex 50 H+ harpiks og inndampet og ga 7,8g av et gråhvitt skum (99% utbytte). Produktet ble oppløst i vann og avfarget med beinkull. Fjerning av løsningsmidlet ga produktet (VIII) som et hvitt skum (6,3g) (80% utbytte).

NMR: (<1>H, 80 MHz, DMSO-d6): 8,6 (2 H, bred multiplet, carbamoyl N-H); 4,9-4,0 (5 H, bred singlet, utskiftbar, hydroksylprotoner); 4,1-2,8 (14 H, multiplet, protoner på karbon med nitrogen- og hydroksylfunksjoner); 2,25 og 1,8

(3 H, par av singleter, acetanilidmetylprotoner).

TLC: kiselgel 70:30 CHCl3:MeOH: r_f (acetylert forbindelse VII) 0,84; r_f (produktforbindelse VIII) 0,20.

HPLC: aminopropyl Alltech, 10u, 31ml/min 87% acetonitril/vann.

rf: 6,1 og 7,5 for to isomerer.

Elementær analyse: beregnet for C^gf^^I^N^Ogf^O: C,26,71; ff,3,26; 1,47,05; N,5,19%; Funnet: C,26,45, H,3,30; 1,46,71; 11,4,80%.

ALTERNATIV SYNTESE AV FORBINDELSE ( VIII)

Trinn 1. Alkylering av ioksitalaminsyre

5-Acetamido-2,4,6-trijod — N-(2-hydroksyetyl)-

isoftalaminsyre (I) til: 5-( N- 2, 3- dihydroksypropylacetamido)- 2, 4, 6- trijod- N-(2-hydroksyetyl)- isoftalaminsyre ( II)

Til ioksitalaminsyren (161g, 0,25mol) satte man 1 N natriumhydroksyd (250ml) etterfulgt av kalsiumhydroksyd (13,4g, 0,181mol) og oppvarmet suspensjonen til 90PC. 1-kloro-2,3-propandiol (37,3g, 0,338mol) ble tilsatt over 2 timer. Reaksjonen var ferdig ved 2,5 timer ifølge TLC.

Konsentrert saltsyre ble tilsatt inntil pH 5,0, løs-ningsmidlene ble fordampet og resten azeotropt destillert med eddiksyre (200ml), hvilket ga en blanding som ble brukt uten produktisolering i det neste trinn.

Trinn 2. Acetylering av N- alkylert

ioksitalaminsyre

5-(N-2,3-Dihydroksypropylacetamido)-2,4,6-trijod— N-(2-hydroksyetyl)-isoftalaminsyre (II) til: 5-(N-2, 3- Diacetoksypropylacetamido)- 2, 4, 6- tri jod - N-( 2-acetoksyetyl)- isoftalaminsyre ( III)

Den rå blanding fra trinn 1 inneholdende tittelforbindelsen (II) (185g, 0,25mol), ble blandet med pyridin (19/76g, 0,25mol) og eddiksyreanhydrid (240ml, 2,54mol) ble tilsatt mens temperaturen ble holdt på 70°c. Ifølge TLC var

acetyleringen ferdig etter 3 timer.

Eddiksyreanhydridet og addiksyren ble for det meste fordampet, og resten ble oppløst i vann (250ml). Den vandige blandingen ble vasket med butylacetat (50mlx3) og deretter sur-

gjort med konsentrert saltsyre til pH 0 til 1, hvilket ga en hvit felling som ble ekstrahert med diklorometan (3x200ml).

De organiske ekstrakter ble slått sammen, løsningsmidlet

fjernet og erstattet med 1,2-dikloroetan (350ml). Delvis fjerning av løsningsmidlet ga en viskuøs løsning som var tørr nok for klorering (inneholdende produkt i 93% utbytte).

Trinn 3. Acylkloriddannelse av N- alkylert,

acetylert ioksitalaminsyre

5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod - N- (2-acetoksyetyl)-isoftalaminsyre (III) til:

5-( N- 2, 3- Diacetoksypropylacetamido)- 2, 4, 6- trijod - N-( 2-acetoksyetyl- isoftalaminsyreklorid ( IV) Tittelforbindelsen (III) (205g, 0,243mol) i 1,2-dikloretan (totalvolum 250ml) ble blandet med tionylklorid (53,2ml, 0,79mol) ved 70°C, og reaksjonsblandingen holdt på 70°C i 2 timer til den var ferdig (ifølge TLC). Løsningsmidlene ble fordampet på en rotasjonsfordamper, og resten azeotropt destillert med 1,2-dikloretan (lOOml x 2). Produktet ble oppløst i 1,2-dikloretan (200ml), vasket med vandig mettet bikarbonat (150ml x 1) og løsningsmidlet fjernet, hvilket ga en viskuøs løsning (inneholdende produktet IV i 96% utbytte). Trinn 4. Amidering av 3-(N-2-acetoksyetyl)-karbomoyl-5-(N-2,3-diacetoksypropyl) -acetyl-amino-2,4,6- trijodbenzoylklorid (IV) med 3-propan-l,2-diol til: 5-( N- 2, 3- Diacetoksypropylacetamido)- 2, 4, 6- trijod- N-( 2-acetoksyetyl)- N'-( 2, 3- dihydroksypropy1)- isoftalamid

( VII)

Tittelforbindelsen (IV) (240g, 0,27mol) i 1,2-diklor-

etan (totalvolum 160ml) ble fortynnet med aceton (270ml) og satt til en blanding av 3-amino-l,2-propandiol (30,4g, 0,334mol), vann (65ml) og natriumbikarbonat (23,4g, 0,278mol). Blandingen ble oppvarmet ved 55°C i 8 timer, da TLC viste at reaksjonen

hadde forløpt fullstendig. Vann (500ml) ble tilsatt og løsningen ble ekstrahert med 1,2-dikloretan inneholdende 15 volumprosent aceton (2 x 40ml). Det vandige sjikt ble saltet med natriumsulfat (140g) og ekstrahert med en blanding av diklorometan:n-propanol (9:1, 300ml). Diklorometanet ble fjernet ved atmos-færetrykk, n-propanol (300ml) ble tilsatt og løsningen ble konsentrert til et volum på 250ml. Denne løsningen ble behandlet med Dowex-50-H+ harpiks for å fjerne overskuddet 3-amino-l,2-propandiol, og løsningen ble behandlet med beinkull natten over under tilbakeløp . Beinkullet ble fjernet og filtratet ble befridd for løsningsmiddel, hvilket ga et gråhvitt skum (VII) (220g).

TLC: (kiselgel, 90% kloroform/10%

metanol). RF (IV): 0,78 og 0,70. RF (V): 0,28.

Trinn 5. Deacetylering av 5-(N-2,3-diacetoksypropyl)-acetamido)-2,4,6-tri jodo-N-(2-acetoksyetyl)-N'-( 2, 3-dihydroksypropyl)-isoftalamin (VII) til: 5-( N- 2, 3- dihydroksypropylacetamido)- 2, 4, 6- trijod- N- ( 2-hydroksyetyl)- N'-( 2, 3- dihydroksypropyl)- isoftalamin

( VIII)

Produktet fra den foregående amideringsreaksjon (V)

(220g) ble oppløst i metanol (450ml) og IM natriummetoksyd i metanol (50ml) ble tilsatt. Løsningen ble rørt i 30 minutter, hvorunder metylacetat ble fjernet som en azeotrop med metanol. Sluttløsningen ble nøytralisert til pH 7,0 ved tilsetning av Dowex-50-H+. Løsningen ble befridd for løsningsmiddel og ga (VIII) som et gråhvitt skum (184g, 0,232mol) (utbytte: 84%

fra det tilsvarende syreklorid). En vandig løsning av (VIII)

(0,5mol) ble beinkullbehandlet (5%vektprosent) ved 80°C i 4 timer, filtrert, vann fjernet og produktet omkrystallisert fra 5% vandig etanol, hvilket ga 87% (VIII) 99,2% rent. (Analytiske data: se eksempel 7).

Eksempel 8. Amidering av alkylert, acetylert

ioksitalaminsyreklorid med dietanolamin

5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod— N-(2-acetoksyetyl)-isoftalaminsyreklorid (IV) til: 5-( N- 2, 3- Dihydroksypropylacetamido)- 2, 4, 6- trijod— N, N-bis-( 2- hydroksyetyl)- N'-( 2- hydroksyetyl)- isoftalamid

( IX)

Tittelforbindelsen (IV) (4,31g, 5mmol) ble oppløst i dimetylacetamid (lOml) og trietylamin (0,7ml, 5mmol) og dietanolamin (0,79g, 7,5mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble holdt på romtemperatur i 8 timer til den var ferdig ifølge TLC. Etter inndampning av løsningsmidlet i vakuum ble resten fordelt mellom tetrahydrofuran (50ml) og saltvann (50ml). Det organiske sjikt ble vasket med saltvann: kons. HCl (9:1, 15ml x 1) etterfulgt av 75% mettet saltvann (20ml x 3). De organiske ekstrakter ble tørket over MgS04 og løsningsmidlet fjernet, hvilket ga 4,5g av et gråhvitt skum (94% utbytte). Materialet ble avbeskyttet som beskrevet i eksempel 7 og avsaltet på blandet sjikt harpiks (AG-501) som ga 4,2g sluttprodukt (IX).

Eksempel 9. Amidering av alkylert, acetylert ioksitalaminsyreklorid med serinol

5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod~ N- (2-acetoksyetyl)-isoftalaminsyreklorid (IV) til: 5-( N- 2, 3- Dihydroksypropylacetamido)- 2, 4, 6- trijod— N-( 1, 3- dihydroksypropyl)- N'-( 2- hydroksyetyl)-

isoftalamid ( X)

Til løsningen av tittelforbindelsen (IV) (12,3g, 14,3mmol) i diraetylacetamid (54ml) satte man trietylamin (2,0ml; 14,3mmol) og serinol (l,56g, 17,2mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 8 timer til den var ferdig ifølge TLC. Løsnings-midlet ble fjernet i vakuum og til resten satte man tetrahydrofuran (20ml) og saltvann (20ml). Det vandige sjikt ble ekstrahert med tetrahydrofuran.(2 x lOml). Det organiske sjikt ble tørket (MgS04) og fjerning av løsningsmidlet ga et gråhvitt fast stoff (ll,45g) som ble deacetylert som beskrevet i eksempel 38. Avsalting av råproduktet på Dowex blandet sjikt harpiks (AG-501) etterfulgt av avfarging med beinkull og inndampning ga produktet (X) (10,lg) (77% utbytte).

Eksempel 10. Alkylering av natriumiotalamat 5-Acetamido-2,4,6-trijod- N-metylisoftalaminsyre

(XI) til:

5-( N- 2, 3- Dihydroksypropylacetamido)- 2, 4, 6- trijod — N-metylisoftalaminsyre ( XII)

Natriumiotalamat (XI) (146g, 229,5mmol) ble oppløst i

IN natriumhydroksyd (380ml) etterfulgt av tilsetning (over 30 minutter) av 3-klor-l, 2-propandiol (28,75ml, 344mmol), pH ble justert med 5N NaOH til 11,5-12,0. Blandingen ble brakt til 85°C og rørt i 2 timer til den var ferdig ifølge TLC. PH ble justert til 6-7 med konsentrert saltsyre og vannet fjernet på en fordamper. Resten ble azeotropt destillert med toluen (lOOml x 1) og ga 215g (innbefattet uorganiske salter) av et gråhvitt produkt (XII) som uten isolering ble acetylert i den neste reaksjon.

Eksempel 11. Acetylering av den alkylerte

iotalaminsyre

5-(N-2,3-Dihydroksypropylacetamido)-2,4,6-trijod- N-metylisoftalaminsyreklorid (XII) til: 5-( N- 2, 3- Diacetoksypropylacetamido)- 2, 4, 6- tri jod - N-metylisoftalaminsyre ( XIII)

Til råproduktet (XII) (215g) fra eksempel 10 satte man pyridin (25ml) etterfulgt av eddiksyreanhydrid (400ml) idet temperaturen ble holdt under 50°C. Blandingen ble oppvarmet ved 50°C i 1 time og løsningsmidlene ble fjernet i vakuum-. Resten ble fordampet sammen med toluen (2 x lOOml) og oppløst

i en blanding av etylacetat (300ml) og vandig natriumbikarbonat (750ml). Det vandige sjikt ble ekstrahert med etylacetat (2 x 200ml) og surgjort med konsentrert saltsyre til pH 0,5. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 300ml) og det samlede organiske sjikt ble vasket med vann (2 x lOOml) og saltvann (2 x 50ml) og tørket (MgS04). Fjerning av løsnings-midlet ga produktet (XIII), et lysegult skum (I63g) (92% utbytte fra natriumjotalamat (XI)).

Eksempel 12. Acylklorering av den alkylerte,

acetylerte iotalaminsyre

.</ >5-(N-2,3-Diacetoksypropylamido)-2,4,6-trijod - N-metylisoftalaminsyre (XIII) til: 5-( N- 2, 3- Diacetoksypropylacetamido)- 2, 4, 6- trijod- N-metylisoftalaminsyreklorid ( XIV)

Produktet (XIII) fra eksempel 11 (163g, 0,21mol)

ble oppløst i tionylklorid (500ml), rørt og tilbakeløpskokt i 1 time, hvoretter TLC viste at reaksjonen var ferdig. Tionyl-

klorid ble destillert fra ved 50-60°C ved 100 Torr og resten tørket ved medinndampning med etylacetat (2 x lOOml). Det gråhvite skumaktige produkt ble oppløst i etylacetat (700ml), vasket med mettet vandig natriumbikarbonat (4 x 200ml) og saltvann (2 x 250ml). Det organiske sjiktet ble tørket (MgS04) og løsningsmidlet fjernet for å gi produktet (XIV) som et gråhvitt skum (143,3g) som representerte 79 % utbytte regnet i forhold til iotalaminsyre.

Eksempel 13. Amidering av kloridet av den alkylerte,

acetylerte iotalaminsyre med cis- dioksepan

5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido-2,4,6-trijod— N-metylisoftalaminsyreklorid (XIV) til: 5-( N- 2, 3- Diacetoksypropylacetamido)- 2, 4, 6- trijod- N-( cis- 2, 2- dimetyl- 6- hydroksy- l, 3- dioksepan- 5- yl)- N'-metylisoftalamid ( XV)

Tittelforbindelsen (XIV) (10g, 12,65mmol) ble oppløst

i dimetylacetamid (25ml) som ble tilsatt trietylamin (l,8ml, 12,65mmol) og cis-5-amino-2,2-dimetyl-6-hydroksy-l,3-dioksepan (2,44g, 15,2mmol). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 8 timer, hvoretter reaksjonen var ferdig. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og resten ble oppløst i etylacetat (50ml). Løsningen ble vasket med vann (3 x 25ml) og saltvann (2 x 25ml). Tørking (MgS04) etterfulgt av løsningsmiddelfjerning ga produktet (XV) som et gråhvitt skum.

Eksempel 14. Avbeskyttelse av alkylert, acetylert iotalaminsyre amidert med cis- dioksepan

til D, L- aminoerytritolderivat 5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod- N-( cis-2,2-dimetyl-6-hydroksv-l.3-dioksepan-5-vl)-N'-metylisoftalamid (XV) til: 5-( N- 2, 3- Dihydroksypropylacetamido)- 2, 4, 6- trijod- N-metyl- N'-( l, 3, 4- trihydroksy- erytro- but- 2- yl)-

isoftalamid ( XVI)

Til en løsning av tittelforbindelsen (XV) (7,9g, 8,63mmol) i metanol (30ml) satte man 5N NaOH til pH 13. Ifølge TLC var deacetyleringen ferdig etter 30 minutter ved 24°C. Løsningen ble behandlet med Dowex 50 H+ harpiks og løsningsmidlet ble fjernet på en roterende fordamper og ga 6,78g skum (96% utbytte), som ble oppløst i H20 (30ml). IN HC1 (3ml) ble tilsatt og blandingen rørt i 1 time ved 25°C. Løsningsmidlene ble fjernet på en roterende fordamper og den gjenværende syre fjernet med Dowex blandingssjiktharpiks (AG-501). Beinkullbehandling og inndampning ga 5,9g produkt (XVI) som et hvitt skum (5,9g) (86% utbytte).

Ek~ sempel 15. Amidering av alkylert, acetylert iotalaminsyreklorid med beskyttet D, L- aminotreitol

5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod— N-metylisoftalaminsyreklorid (XIV) til: 5-( N- 2, 3- Diacetoksypropylacetamido)- 2, 4, 6- trijod- N-( trans- 2, 2- dimetyl- 6- hydroksy- l, 3- dioksepan- 5- yl)- N'-metylisoftalamid ( XVII)

Til løsningen av tittelforbindelsen (XIV) (llg, 13,9mmol) i dimetylacetamid (25ml) satte man trimetylamin (l,9ml), 13,9mmol) og trans-5-amino-2,2-dimetyl-6-hydroksy-l,3-dioksepan (2,69g, 16,7mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 8 timer til den var ferdig ifølge TLC. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og resten oppløst i etylacetat (50ml). Løsningen ble vasket med vann (3 x 25ml) og saltvann (2 x 25ml). Tørking (MgS04) etterfulgt av løsningsmiddeltjerning ga produktet (XVII) som et lyst gult skum.

Eksempel 16. Avbeskyttelse av alkylert, acetylert iotalaminsyre amidert med

trans- dioksepan til D, L- aminotreitolderivatet 5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod— N-(trans-2,2-dimetyl-6-hydroksy-l,3-dioksepan-5-yl)-N'-metylisoftalamid (XVII) til: 5-( N- 2, 3- Dihydroksypropylacetamido)- 2, 4, 6- tr i jod- N-metyl- N'-( l, 3, 4- trihydroksy- treo- but- 2- yl)-

isoftalamid ( XVIII

Til en løsning av tittelforbindelsen (XVII) (4,5g, 4,92mmol) i metanol (15ml) satte man 5N NaOH til pH 13. Ifølge TLC var diacetyleringen ferdig etter 30 minutter ved 24°C. Løsningen ble behandlet med Dowex 50 H+ harpiks og løsningsmidlet fjernet på en roterende fordamper som ga 4,30g skum, som ble opp-løst i H20 (30ml). IN HC1 (30ml) ble tilsatt og løsningen rørt i 1 time ved 25°C. Løsningsmidlet ble fjernet på en roterende fordamper og den gjenværende syre fjernet med Dowex blandingssjiktharpiks (AG-501). Beinkullbehandling og inndampning ga produktet (XVIII) som et hvitt skum (3,6g) (93% utbytte).

Eksempel 17. Alkylering av metrizonsyre med

klorpropandiol

3-Acetamido-5-(N-metylacetamido)2,4,6-trijodbenzosyre (XIX) til: 3-( N- 2, 3- Dihydroksypropylacetamido)- 5-( N-metylacetamido)- 2, 4, 6- trijodbenzosyre ( XX)

Tittelforbindelsen (XIX) som natriumsalt (15g, 23,lmmol) ble oppløst i lOOml vann som ble tilsatt 5N natriumhydroksyd til pH 12-13. 3-klor-l,2propandiol (2,81g, 25,4mmol) ble tilsatt dråpevis over 15 minutter, og pH justert til 12-13 med ytterligere 5N natriumhydroksyd. Etter 1,5 timer ved 50-60°C viste reaksjonsblandingen seg å være ferdig ved TLC; 2N HC1 ble tilsatt ved medinndampning med pyridin. Det resulterende skumaktige produkt (XX) som veide 26,lg og inneholdt uorganisk salt,ble brukt direkte i eksempel 18.

Eksempel 18: Acetylering av N- alkylert

metrizonsyre

3-(N-2,3-Dihydroksypropylacetamido)-5-(N-mety1-acetamido)-2,4,6-trijodbenzosyre (XX) til: 3-( N- 2, 3- Diacetoksypropylacetamido)- 5-( N- metyl-acetamido )- 2, 4, 6- trijodbenzosyre ( XXI)

Råproduktet (26,lg) fremstilt i eksempel 17 ble oppslemmet i eddiksyreanhydrid (26,2ml, 277mmol) som også var blitt tilsatt pyridin (25ml). Etter røring ved 50°C i 1 time var reaksjonen ferdig ifølge TLC. Løsningsmidlene ble fjernet i^ vakuum og resten ble medinndampet med toluen (2 x 20ml) og opp-løst i en blanding av etylacetat (lOOml) og vandig natriumbikarbonat (lOOml). Det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat (2 x 25ml) og surgjort med konsentrert saltsyre til pH 0,5. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat inneholdende 10% tet-ra-hydrofuran (3 x 50ml), og de samlede organiske sjiktene ble vasket med vann (2 x 25ml) og saltvann (2 x 25ml) og tørket (MgS04). Fjerning av løsningsmidlet ga produktet (XXI) som et gråhvitt fast stoff (17,5g) (96% utbytte i forhold til metrizonsyre) .

Eksempel 19. Acylklorering av acetylert,

alkylert metrizonsyre

3- (N-2, 3-"Diacetoksypropylacetamido) -5- (N-metyl-acetamido)-2,4,6-trijodbenzosyre (XXI) til: 3-( N- 2, 3- Diacetoksypropylacetamido)- 5-( N- metyl-acetamido)- 2, 4, 6- trijodobenzoylklorid ( XXII)

Tittelforbindelsen (XXI) (15g, 19,lmmol) ble oppslemmet i tionylklorid (40ml) og oppvarmet til tilbakeløp under røring. Etter 1 time viste TLC at reaksjonen var ferdig. Tionylklorid ble destillert vekk i vakuum. Etter oppløsning

i 40ml kloroform og ekstraksjon med 40ml mettet bikarbonat, vasking med vann og saltvann, ble det organiske sjiktet tørket over MgS04, filtrert og løsningsmidlet inndampet på

en Rotavap og ga produktet (XXII) (14,6g) (95% utbytte) som et gult fast stoff. Smeltepunkt 145-150°C (spaltning).

Eksempel 20. Amidering av metrizonsyreklorid

( tidligere acetylert og alkylert) med

trans- dioksepan

3-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-5-(N-metyl-acetamido)-2,4,6-trijodobenzoylklorid (XXII) til: 3-( N- 2, 3- Diacetoksypropylacetamido)- 5-( N- metyl-acetamido)- 2, 4, 6- trijod.- N-( trans- 2, 2- dimetyl- 6-hydroksy- 1, 3- dioksepan- 5- yl- benzamid ( XXIII)

Tittelforbindelsen (XXII) (8g, 9,94 mmol) ble oppløst i dimetylacetamid (20ml) og denne løsningen ble tilsatt trietylamin (l,4ml, 9,96mmol) og trans-5-amino-2,2-dimetyl-6-hydroksy-1,3-dioksepan (l,9g, ll,9mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 8 timer, hvorved reaksjonsblanding-en var ferdig ifølge TLC. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og resten oppløst i diklorometan (40ml). Løsningen ble vasket med vann (3 x 25ml) og saltvann (2 x 25ml). Tørking (MgS04) etterfulgt av løsningsmiddeltjerning ga produktet (XXIII) som et gult skum (9,20g) (99% utbytte).

Eksempel 21. Avbeskyttelse av alkylert

metrizonsyre med trans- dioksepan til

D, L- aminotrei tolderivåtet

3-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-5-(N-metyl-acetamido)-2,4,6-trijod -N-(trans-2,2-dimety1-6-hydroksy-1,3-dioksepan-5-yl)-benzamid (XXIII) til: 3-( N- 2, 3- Dihydroksypropylacetamido)- 5-( N- metyl-acetamido)- 2, 4, 6- trijod - N-( l, 3, 4- trihydroksy- treo- but-2- yl)- benzamid ( XXIV)

Tittelforbindelsen (XXIII) (5g, 5,38mmol) ble oppløst i 23ml metanol, og 2,7ml 0,2M natriumhydroksyd i metanol ble tilsatt. Etter 1,5 time ble løsningen inndampet til tørrhet (4,3g, 94% utbytte), som ble tilsatt 13ml vann og 0,025ml konsentrert HCl (0,3mmol). Etter 2 timers røring ble løsningen nøytralisert med l,6ml 1 N natriumhydroksyd og avsaltet på en blandingsjikt AG-501 jonebytterharpiks, hvilket ga produktet (XXIV) som et gråhvitt faststoff (3,27g) (75% utbytte).

Eksempel 22. Alkylering og etterfølgende

acetylering av diatrizonsyre

3,5-Diacetamido-2,4,6-trijodbenzosyre (diatrizonsyre)

(XXV) til:

3, 5- bis-( N- 2, 3,- Diacetoksypropylacetamido)- 2, 4, 6-trijodobenzosyre ( XXVI)

Diatrizonsyre (XXV) (205,6g, 0,33mol) ble oppløst i 6,45N vandig natriumhydroksyd (160ml). Løsningen ble oppvarmet til 45°C og under mekanisk røring ble 3-klor-l,2-propandiol (77,9g, 0,7mol) tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter. Reak-sjonsblandingen ble oppvarmet ved 45°C i 5 timer og så nøytrali-sert til pH 7,0 med tilsetning av konsentrert saltsyre (2,4ml) Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum ved 50°C og resten ble tørket ved azeotrop destillasjon med pyridin (3 x 150ml). Til det resulterende hvite skum (345g) tilsatte man pyridin (lOOml, l,27mol) og eddiksyreanhydrid (260ml, 2,76mol) under kjøling for å holde temperaturen på 40°C. Blandingen ble varmet ved 40°C i 1 time og deretter behandlet med vann (lOOml) under is-kjøling i 30 minutter. Løsningen ble fortynnet med vann (500ml) og ekstrahert med en blanding av etylacetat/toluen (1:3)

(4 x 200ml). Det vandige sjikt ble surgjort til pH 0-1 med konsentrert saltsyre, produktet tatt opp i etylacetat (500ml)

og den organiske løsning ble vasket med 10% natriumklorid (5 x 300ml) etterfulgt av saltvann (2 x lOOml). Tørking (MgS04) etterfulgt av løsningsmiddeltjerning ga produktet (XXVI) som et hvitt skum (260g) (85% utbytte fra diatrizonsyre) (XXV).

Eksempel 23. Amidering av alkylert, acetylert ioksitalaminsyreklorid med dietanolamin 5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod - N-(2-acetoksyetyl)-isoftalaminsyreklorid (IV) til: 5-( N- 2, 3- Diacetoksypropylacetamido)- 2, 4, 6- trijod - N- N-bis-( 2- hydroksyetyl)- N'-( 2- acetoksyetyl)- isoftalamid

( XXVII)

(Henvises også til eksempel 8)

Til en løsning av (IV) (4,31g, 5mmol) i dioksan (lOml) og vann (2ml) satte man fast kaliumkarbonat (0,691g, 5mmol), dietanolamin (0,790g, 7,5mmol) og blandingen ble oppvarmet til 50-55°C i 2-3 timer, hvorved reaksjonen var ferdig ifølge TLC.

Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom tetrahydrofuran (50ml) og saltvann (50ml), og sjiktene ble skilt. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann: kons. HC1 (9:1, 15ml x 1), etterfulgt av 75% mettet saltvann (20ml x 3). THF ekstraktene ble tørket over MgS04 og løsningsmidlet ble fjernet, hvilket ga 4,2g (XXVII) (90% utbytte).

Eksempel 24. Avbeskyttelse av alkylert, acetylert ioksitalaminsyre amidert med dietanolamin 5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod— N,N-bis-(2-hydroksyetyl)-N'-(2-acetoksyetyl)-isoftalamid (XXVII) til: 5-( N- 2, 3- Dihydroksypropylacetamido)- 2, 4, 6- trijod— N, N-bis-( 2- hydroksyetyl)- N'-( 2- hydroksyetyl)- isoftalamid

(IX)

En løsning av (XXVII) (3,8g, 4,lmmol) i metanol (20ml) ble behandlet med natriummetoksyd (IM i metanol, 2ml) ved 25°C. Det dannede metylacetat ble kontinuerlig destillert av i vakuum. Etter 30 minutter ble løsningen nøytralisert med Dowex 50H+ harpiks og løsningsmidlet fjernet og ga (IX) (2,85g, 87% utbytte).

Eksempel 25. Amiderinq av alkylert, acetylert ioksitalaminsyreklorid med

3- N- metylamino- l, 2- propandiol 5-(N-2,3-diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod- N- (2-acetoksyetyl)-isoftalaminsyreklorid (IV) til: 5-( N- 2, 3- diacetoksypropylacetamido)- 2, 4, 6- trijod- N-metyl- N-( 2, 3- dihydroksypropyl)- N'-( 2- acetoksyetyl)-

isoftalamid ( XXVIII)

Kloridet (IV) (43,13g, 50mmol) ble oppløst i en blanding av aceton (70ml) og vann (20ml), natriumbikarbonat (4,20g, 50mmol) og 3-(N-metyl)-amino-l,2-propandiol (5,78g, 55mmol).

Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 50°C i 4 timer,

så helt i vann (400ml) og 1,2-dikloretan (50ml), hvilket ga to sjikt. 1,2-dikloretansjiktet ble tilbake-ekstrahert med vann (50ml x 1). Vannfritt natriumsulfat (200g) ble satt til de kombinerte vandige ekstrakter, som ble ekstrahert med diklorometan (250ml x 1). Fordampning av løsningsmidlet ga 35,5g av et hvitt fast stoff (XXVIII) (77% utbytte).

Eksempel 26. Avbeskyttelse av alkylert, acetylert ioksitalaminsyre amidert med

3- N- metyl- l, 2- propandiol

5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod- N,N-(metyl-2,3-dihydroksypropyl)-N'-(2-acetoksyetyl)-

isoftalamid (XXVIII)•til: 5-( N- 2, 3- Dihydroksypropylacetamido)- 2, 4, 6- trijod- N-metyl- N-( 2, 3- dihydroksypropyl)- N'-( 2- hydroksyetyl)-

isoftalamid ( XXIX)

Tittelforbindelsen (XXVIII) (0,8g, 0,86mmol) ble oppløst

i metanol (lml) som ble tilsatt 0,5ml IN natriummetoksyd-

løsning ved 25°C ved røring. Metylacetatet som oppsto ble destillert av kontinuerlig. Etter 30 minutter ble blandingen nøytralisert med Dowex 50 H+ harpiks og inndampet og ga 0,677g av et fast stoff (XXIX) (98% utbytte).

Eksempel 27. Amidering av alkylert, acetylert ioksitalaminsyreklorid med

3- amino- l, 2- propandiol

5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod- N- (2-acetoksyetyl)-isoftalaminsyreklorid (IV) til: 5-( N- 2, 3- Diacetoksypropylacetamido)- 2, 4, 6- trijod- N-( 2, 3- dihydroksypropyl)- N'-( 2- acetoksyetyl)-

isoftalamid ( VII)

(Henvisning også til eksempel 7, alternativ syntese).

"Tittelforbindelsen (IV) (240g, 0,27mmol) i 1,2-dikloroetan (totalvolum 160ml) ble fortynnet med aceton (270ml) og satt til en blanding av 3-amino-l,2-propandiol (30,4g, 0,334mmol)

vann (65ml) og natriumbikarbonat (23,4g, 0,278mmol). Blandingen ble oppvarmet til 55°C i 8 timer, hvoretter TLC viste at reaksjonen var ferdig. Vann (500ml) ble tilsatt og løsningen ble ekstrahert med 1,2-dikloretan (2 x 40ml) inneholdende 15 volumprosent aceton. Det vandige sjikt ble saltet med natriumsulfat (140g) og ekstrahert med en blanding av diklorometan: n-propanol (9:1, 300ml). Diklorometanet ble destillert fra, n-propanol (300ml) ble tilsatt, løsningen konsentrert til 250ml og behandlet med Dowex 50-H+ harpiks, og beinkullbehandlet i 6 timer under tilbake-løp. Filtrering og løsningsmiddelfjerning ga (VII) (220g, 86% utbytte).

Eksempel 28. Avbeskyttelse av alkylert, acetylert ioksitalaminsyre amidert med

3- amino- l, 2- propandiol

5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod - N-(2,3-dihydroksypropyl)-N'-(2-acetoksyetyl)-

isoftalamid (VII) til: 5-( N- 2, 3- Dihydroksypropylacetamido)- 2, 4, 6- trijod*- N-( 2, 3- dihydroksypropyl)- N'-( 2- hydroksyetyl)-

isoftalamid ( VIII)

(Henvisning også til eksempel 7, alternativ syntese).

Produktet fra den foregående amideringsreaksjon (VII)

(220g) ble oppløst i metanol (450ml) og IM natriummetoksyd i metanol (50ml) ble tilsatt. Løsningen ble rørt i 30 minutter, mens metylacetat kontinuerlig ble fjernet i vakuum, deretter nøytralisert til pH 7,0 med Dowex-50-H+. Løsningsmiddelfjerning

et fast stoff (VIII) (184g, 0,232mol) (utbytte: 84% fra (IV) syreklorid).

Eksempel 29. Acetylering av 5- amino- 2, 4, 6- tri jod— N-( 2, 3- dihydroksypropyl)- isoftalaminsyre

5-amino-2,4,6-trijod-N-(2,3-dihydroksypropyl)-

isoftalaminsyre (XXX) til:

5- acetamido- 2, 4 , 6- tr i jod — N-( 2 , 3- diacetoksypropyl) - isoftalaminsyre ( XXXI) ~Tittelforbindelsen (XXX) (252,8g, 0,4mol) ble blandet med iseddik (150ml) og eddiksyreanhydrid (350ml, 3,7mol). Konsentrert svovelsyre ble tilsatt (lOml) og løsningen ble oppvarmet i 6 timer ved 40°C. Oppslemmingen ble helt . i en blanding av is og saltvann (2:1, 1,51) rørt i 30 minutter og filtrert fra. Det faste stoff ble vasket med kaldt vann (200ml x 1) og tørket, hvilket ga 274g (90% utbytte av (XXXI). Eksempel 30. Alkylering, etterfulgt av acetylering av 5- acetamido- 2, 4, 6- trijod— N- ( 2, 3- dihydroksypropyl)- isoftalaminsyre 5-acetamido-2,4,6-trijod-N-(2,3-diacetoksypropyl)-isoftalaminsyre (XXXI) til: 5-( N- 2, 3- diacetoksypropylacetamido)- 2, 4, 6- trijod— N-( 2, 3- diacetoksypropyl)- isoftalaminsyre ( XXXII)

Tittelforbindelsen (XXXI) (227,4g, 0,3mol) ble opp-løst i IN natriumhydroksyd (300ml) og pH ble justert til 12,0

med tilsetning av 5N natriumhydroksyd.

Kalsiumhydroksyd (97%, 17g, 0,223mol) og 3-klor-l,2-propandiol (44,76g, 0,405mol) ble tilsatt med 85-90°C i to timer. Etter 2,5 timer var reaksjonen fullstendig ifølge TLC.

PH ble brakt til 6,0 med konsentrert saltsyre (4ml)

og vannet ble fjernet og ga en olje som ble oppløst i iseddik (500ml). Løsningen ble konsentrert med 50% og pyridin (24,2ml, 0,3mol) og edikksyreanhydriC (311ml, 3,3mol) ble tilsatt over 45 minutter. Etter 6 timer ved 70°C viste TLC at reaksjonen var ferdig.

Etter volumreduksjonen til 50% ble iskaldt vann (500ml) og etylacetat (250ml) tilsatt, sjiktene skilt og det vandige sjikt surgjort til pH 1,0 med konsentrert saltsyre (60ml). Produktet ble ekstrahert til diklorometan (500ml), som så ble erstattet med 1,2-dikloretan (400ml) og ga 211,6g, 0,231mol (XXXII) (77% utbytte).

Eksempel 31. Klorering av alkylert, acetylert 5- acetamido- 2, 4, 6,- trijod- N-( 2, 3- dihydroksypropyl)- isoftalamid)

5-N- ( 2, 3-diacetoksypropylacetamido) - 2 ,4 , 6-tr i jod«- N-(2,3-diacetoksypropyl)-isoftalaminsyre (XXXII) til: 5- N-( 2, 3- diacetoksypropylacetamido)- 2, 4, 6- tri jod- N-( 2, 3- diacetoksypropyl)- isoftalaminsyreklorid

( XXXIII)

Til en løsning av tittelforbindelsen (XXXII) (169,5g, 0,185mol) i 1,2-dikloroetan (totalvolum 450ml) ved 55°C satte man tionylklorid (51,25ml), 0,702mol). Løsningen ble oppvarmet ved 70°C i 3 timer, hvorved TLC viste at reaksjonen var ferdig.

Løsningen ble konsentrert til 250ml og resten azeo-

tropt destillert med 1,2-dikloroetan (200ml x 2). 700ml 1,2-dikloroetan ble tilsatt og blandingen vasket med mettet natriumbikarbonat (500ml x 1) som ga (XXXIII) (165,25g, 96% utbytte).

Eksempel 32. Amidering av alkylert, acetylert 5- acetamido- 2, 4, 6- trijod- N-( 2, 3- dihydroksypropyl)-isoftalaminsyreklorid med 2- aminoetanol

5-(N-2,3-diacetoksypropylacetamido)-2,4,5-trijod-N-(2,3-diacetoksypropyl)-isoftalaminsyreklorid

(XXXIII) til: 5-( N- 2, 3- diacetoksypropylacetamido)- 2, 4, 6- trijod- N-( 2-hydroksyetyl)- N'-( 2, 3- diacetoksypropyl)- isoftalamid

( XXXIV)

Tittelforbindelsen (XXXIII), (132g, 0,141mol) ble opp-løst i aceton (300ml) og vann (75ml), og dertil satte man natriumbikarbonat (ll,85g, 0,141mol) og 2-aminoetanol (10,35g, 0,170mol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 50°C i 6 timer, hvoretter TLC viste at reaksjonen var ferdig.

Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (500ml) og toluen (200ml), og sjiktene ble skilt. Det organiske sjiktet ble tilbake-ekstrahert med vann (lOOmlxl), det vandige ekstraktet slått sammen og mettet med natriumklorid, og produktet ble ekstrahert med diklorometan (400ml). Diklorometansjiktet ble vasket Diklorometansjiktet ble vasket med 50% saltvannsløsning (50mlxl), sjiktene skilt og diklorometanet fjernet, hvilket ga XXXIV (120,6g, 89% utbytte).

Eksempel 33. Avbeskyttelse av alkylert, acetylert 5-( N- 2, 3- dihydroksypropylacetamido)-

2, 4, 6- trijo - isoftalaminsyre

amidert med 2- aminoetanol

5-(N-2,3-diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod-N-(2-hydroksyetyl)-N1 -(2,3-diacetoksypropyl)-isoftalamin (XXXIV) til: 5-( N- 2, 3- dihydroksypropylacetamido)- 2, 4, 6- trijod— N-( 2-hydroksyetyl)- N'-( 2, 3- dihydroksypropyl)- isoftalamid

( VIII)

Tittelforbindelsen (XXXIV) (60,3g, 0,063mol) ble opp-løst i metanol (totalvolum 250ml). 15ml av en IM løsning av natriummetoksyd ble tilsatt og løsningen rørt i 30 minutter ved 25°C, mens det dannede metylacetat ble destillert kontinuerlig av i vakuum. Løsningen ble så nøytralisert med Dowex 50-H+ og løsningsmidlet fjernet, hvilket ga VIII (49,lg, 99% utbytte).

Eksempel 34. Alkylering av acetylert ioksitalaminsyre

5-acetamido-2 ,4 , 6-tri jod- N-< 2-acetoksyetyl)-

isoftalaminsyre (XXXV) til: 5-( N- 2, 3- dihydroksypropylacetamido) - 2, 4 , 6- tri jod»- N-( 2-hydroksyetyl)- isoftalsyre ( II)

Tittelforbindelsen (XXXV) (6,86g, 0,01mol) ble opp-løst i IN natriumhydroksyd (lOml) og ION natriumhydroksyd (lml) ble tilsatt for å forsåpe esteren.

Løsningen ble oppvarmet til 90°C og kalsiumhydroksyd (97%, 0,556g, 0,0075mol) ble tilsatt etterfulgt av 3-kloro-1,2-propandiol (l,5g, 0,0135mol) over 1 time. Reaksjonen ble oppvarmet ytterligere 30 minutter til den var ferdig ifølge

TLC.

Iseddik ble tilsatt til pH 5,0, løsningsmidlene ble fordampet og resten azeotropt destillert med toluen (20ml) som ga 11,7g av en blanding mottagelig for acetylering som vist i eksempel 2.

ALTERNATIV SYNTESE AV FORBINDELSE VIII:

EKSEMPEL 35- 37

Eksempel 35. Jodering av 5- amino- N-( 2- hydroksyetyl- N'-( 2, 3- dihydroksypropyl)-

isoftalamid ( hydroklorid)

5-amino-N-(2-hydroksyetyl)-N'-(2,3-dihydroksypropyl)-isoftalamid (hydroklorid) (XXXVI) til: 5- amino- 2, 4, 6- tri jod - N-( 2- hydroksyetyl)- N'-( 2 , 3-dihydroksypropyl)- isoftalamid ( XXXVII) : Tittelforbindelsen (XXXVII, 600mg, l,80mmol ble opp-løst i vann (8,9ml) og konsentrert saltsyre (0,15ml). 1,84M KIC12 (3,3ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 80°C i 3 timer. Reaksjonsblandingens pH ble justert med natriumbikarbonat, inndampet roterende til tørrhet og oppløst i 8ml etanol. Uorganiske salter ble filtrert fra, filtratet surgjort med kons. HC1 og inndampet og ga 918g av et orange fast stoff (79% utbytte).

Eksempel 36: Acetylering av 5- amino- 2, 4, 6-

trijod N-( 2- hydroksytetyl )- N'-( 2, 3- dihydroksypropyl)- isoftalamid

5-amino-2,4,6-trijod-N-( 2-hydroksyetyl)-N'-(2,3-dihydroksypropyl)-isoftalamid (XXXVII) til: 5- acetamido- 2, 4 , 6- tr i jod — N-,( 2- acetoksyetyl) -N' - ( 2, 3-diacetoksypropyl)- isoftalamid ( XXXVIII): Tittelforbindelsen (600mg, 0,89mmol) ble oppløst i iseddik (lml), pyridin (72ul, 0,89mmol) og acetylklorid (620ul, 8,9mmol) ble tilsatt og reaksjoaen ble oppvarmet ved 50°C i 2 timer til den var ferdig ifølge TLC.

Overskuddet av acetylklorid ble fjernet ved destillasjon, produktet oppløst i tetrahydrofuran (lOml) og løsningen ble vasket med en saltvann-0,1 N HCl blanding (5mlxl). THF ble fjernet og ga 650mg av produktet (XXXVIII) (87% utbytte). Eksempel 37: alkylering av 5- acetamido- 2, 4, 6-trijodo- N-( 2- acetoksyetyl)- N'-( 2, 3- diacetoksypropyl)-isoftalamid med epiklorohydrin

5-acetamido-2,4,6-tri jod-N-( 2-acetoksyetyl)-N'-(2,3-diacetoksypropyl)-isoftalamid (XXXVIII) til: 5- N- ( 2, 3- dihydroksypropyl)- acetamido- 2 , 4 , 6- tri jod1- IH 2-hydroksyetyl)- N'-( 2, 3- dihydroksypropyl)- isoftalamid

( VIII)

Tittelforbindelsen (XXXVIII, 650mg, 0,77mmol) ble oppløst i~1,2-propandiol (3ml), natriumbikarbonat (l,29mg, l,54mmol) og epiklorohydrin (l,2ml, 15,4mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 90°C. TLC og HPLC viste at reaksjonen var ferdig etter 1 time og ga forbindelsen VIII, i 73% utbytte.

Eksempel 38. Deacetylering av alkylert, acetylert

ioksitalaminsyreklorid ( IV) amidert med serinol

5-( N-2,3-diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod—N-( 2-acetoksyetyl)-N'-(1,3-dihydroksyisopropy1)-

isoftalamid (XXXIX) til: 5-( N- 2, 3- dihydrokspropylacetamido)- 2, 4, 6- trijod N^

( 1, 3. dihydroksyisopropy1- N'-( 2- hydroksyetyl)-

isoftalamid ( X)

Tittelforbindelsen (XXXIX, ll,45g, 0,125mol) ble

oppløst i metanol (25ml), pH justert til 13 ved bruk av 5N natriumhydroksyd og løsningen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter for å oppnå fullstendig deacetylering som vist ved HPLC og TLC. Løsningen ble nøytralisert med Dowex 50 H+ harpiks, og løsnings-midlet ble fjernet og ga et gråhvitt skum. Avsaltning av råproduktet på Dowex blandingsjiktharpiks (AG-501) etterfulgt av avfarging med beinkull og inndampning ga produktet tX, 8,7g,

77% utbytte).

Fremgangsmåten ovenfor viste den enkle, raske og effektive syntesestrategi i foreliggende oppfinnelse. Metodens økonomi viser seg ved høye utbytter og bruk av mellomprodukter uten ytterligere rensning. I tillegg anvendes bare enkle billige og lett fjernbare reagenser, og det resulterende produkt er i det vesentlige fritt for forurensninger. Antallet trinn fra utgangsmaterialet er minimalt, hvilket videre minimaliserer separasjoner og rensinger.

Claims

1. Fremgangsmåte for syntese av et ikke-ionisk kontrastmedium eller et mellomprodukt for dette, fra et ionisk kontrastmedium, karakterisert ved at man omsetter en 3-(amino- eller karboksamido)-5-acylamino-2,4,6-trijodbenzosyre med et halogenhydrin med fra 2 til 5 karbonatomer og 1 til 4 hydroksygrupper i et vandig medium ved en pH høyere enn 9 og lavere enn 11 ved en temperatur fra 60-100°C i tilstrekkelig tid til selektivt å N-alkylere acylamidogruppen og gi et første mellomprodukt; og eventuelt utfører de følgende trinn: acylerer alle hydroksylgrupper med et acyleringsmiddel til et andre mellomprodukt; danner acylhalogenid av det andre mellomprodukt med syre-klorid; og omsetter acylkloridet med et alkylamin under dannelse av det ikke-ioniske kontrastmedium.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at halogenhydrinet er et klorhydrin med fra 2 til 5 karbonatomer og fra 1 til 4 hydroksygrupper.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at alle acylgrupper har fra 2 til 3 karbonatomer.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at basen er kalsium eller bariumhydroksyd.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at omsettingen opptrer i en blanding av et inert organisk polart løsningsmiddel og vann i nærvær av en uorganisk base.