JPS6366153A - バルプロ酸または（ｅ）―２―バルプロエン酸誘導体、それらの製造法ならびにそれらを含有する抗てんかん剤または抗けいれん剤 - Google Patents

バルプロ酸または（ｅ）―２―バルプロエン酸誘導体、それらの製造法ならびにそれらを含有する抗てんかん剤または抗けいれん剤

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JPS6366153A JP62153215A JP15321587A JPS6366153A JP S6366153 A JPS6366153 A JP S6366153A JP 62153215 A JP62153215 A JP 62153215A JP 15321587 A JP15321587 A JP 15321587A JP S6366153 A JPS6366153 A JP S6366153A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、一般式（Ｉ）： （式中、Ｒはアルコキシアルキル基、アルカノイルオキ
シアルキル基、アロイルオキシアルキル基、アルコキシ
カルボニルオキシアルキル基、アルカノイルオキシアル
キル基あるいは単環式または二環式へテロシクロアルキ
ル基を表わし、それらは飽和または不飽和のいずれでも
よく、適宜、炭素数１〜４のアルキル基またはオキソ基
で置換されてもよい；該アルキル基、アルコキシル基お
よびアルカノイル基は直鎖または分岐鎖を有し、１〜１
０個の炭素数を含む）で示される２−プロピル−２−ペ
ンタン酸（以下、パルプロ酸という）エステルおよび一
般式（■）：（式中、Ｒは前記と同じ）で示される（Ｉ
Ｅ）−２−ブロビルー２−ペンテン酸（以下、（Ｅ）−
２−パルプロエン酸という）エステル、それらの製造法
およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
一般式（１）および（ＩＩ）においてＲは、２−メトキ
シエチル基、２−イソプロポキシエチル基、２−ブトキ
シエチル基、■−メチルー２−メトキシエチル基、アセ
トキシメチル基、２−アセトキシエチル基、ピバロイル
オキシメチル基、■−ピバロイルオキシエチル基、２−
ピバロイルオキシエチル基、２−プロピル−ペンタノイ
ルオキシメチル基、２−プロピル−ペンテノイルオキシ
メチル基、２−（２−プロピル−ペンタノイルオキシ）
エチル基、２−（２−プロピル−ペンテノイルオキシ）
エチル基、■−エトキシカルボニルオキシエチル基、２
−ベンゾイルオキシエチル基、２−（３，４，５−）−
リメトキシベンゾイルオキシ）エチル基、２−シンナモ
イルオキシエチル基、２−フタリジル基、２−（Ｎ−ス
クシンイミド）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基、２−エト
キシカルボニルオキシエチル基、２−（２，５−ジオン
−ピロリジン−１−イル）−エチル基、２−シンナモイ
ルオキシエチル基、２−アセトキシエチル基、２−ピバ
ロイルオキシエチル基、２−エトキシカルボニルオキシ
エチル基、ピバロイルオキシメチル基、２−（２，５−
ジオン−１−ピロリジン）−エチル基、２−ｎ−ブチル
オキシエチル基、ｌ−メトキシメチルエチル基、２−イ
ソプロピルオキシエチル基または２−ピリジルメチル基
が好ましい。
なおピバロイルオキシメチル２−プロピルペンタノエー
ト（スイス特許第Ｇ３５０［１２号明細書参照）および
■−エトキシカルボニルオキシエチル２−プロピルペン
タノエート（ヨーロッパ特許第１１４７２０号明細書参
照）は、特別に本発明には含まれない。
〔従来の技術および発明が解決しようとする問題点〕
パルプロ酸は、そのままか、あるいはナトリウム塩の形
でてんかん（ｅｐｌ　Ｉｏｐｓｙ）に対する治療におい
て鎖痙薬（ａｎｔｌｃｏｎｖｕｌｓｌｖａｎｔ）として
、長い間広く使われている。しかし、臨床」二ａ効であ
ると同時に重大な副作用も有するため治療に用いる際に
困難を要している。事実、まれではあるが２種類のきわ
めて危険な反応、すなわち重度の肝不全症および胚子奇
形発生と関連しているのである。
また、化学的物理的性質より導かれるパルプロ酸に特有
の動態学的な側面からも、治療に使われるうえでの制限
がある。事実、パルプロ酸は半減期が非常に短く有効成
分の血漿中濃度が常に一定していないため、１日に最低
３〜４回から最高６回、服薬しなければならない。
このようなパルプロ酸を用いた治療による欠点を解決す
べく、ここ数年、より一層の研究がなされている。
本研究は、生物学的活性（ｂｌｏａｖａｉｌａｂｉｌ　
Ｉｔｙ）を高め、その効果を持続させ、有効成分を含む
プロドラッグ（ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ）としての医薬組成
物の安定性を高めるために、新しい化合物の塩をえるこ
とを目的とする。
これまでにえられた非常に数多くの誘導体のなかで、出
発化合物の活性を保持した形で変換された唯一の誘導体
として、トランス−２−エン−パルプロ酸または２−プ
ロピル−ペンテン酸があり、主となる活性を含有する代
謝産物はパルプロ酸と比べて広範囲の抗けいれん作用（
ａｎｔｌｃｏｎｖｕｌｓｌｖａｎｔ　ａｃｔｌｖｌｔｙ
）を有するとともに、より強く長い時間にわたって作用
を及ぼすことが示され、さらに、有毒作用もいちじるし
く減少させることが示されている。
トランス−２−エン−パルプロ酸には、事実、胚子奇形
発生が全くみられず、また前記２つの有効成分を１：１
のモル比で経口段１ｊシたときの肝臓における濃度も、
パルプロ酸と比べていちじるしく減少していることによ
り、肝障害が起こりにくくなっていることが示されてい
る。
ところがトランス−２−エン−パルプロ酸の体内におけ
る薬物動力学的な動きは、パルプロ酸と類似しており、
人の体内での半減期、出発化合物であるパルプロ酸が９
〜ＩＯ時間であるのに対し、１２．５時間というように
少し長くなっているだけであるので、治療に際しては、
パルプロ酸と同様の欠点を有している。
本発明者らはかかる問題点を克服するために鋭意研究を
重ねた結果、本発明の目的の１つであるパルプロ酸およ
びパルプロエン酸の新しいエステルが驚くべきことにパ
ルプロ酸と比べてすぐれた抗けいれん作用および抗てん
かん作用を示し、生体内での利用率も高く、一方、毒性
作用はほとんどみられないという非常に好ましい性質を
有していることを見出し、本発明を完成するに至った。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明は一般式（■）： または一般式（■）ニ （式中、Ｒはアルコキシアルキル基、アルカノイルオキ
シアルキル基、アロイルオキシアルキル基、アルコキシ
カルボニルオキシアルキル基、アルカノイルオキシアル
キル基あるいは単環式または二環式へテロシクロアルキ
ル基を表わし、それらは飽和または不飽和のいずれでも
よく、適宜、炭素数１〜４のアルキル基またはオキソ基
で置換されてもよい；該アルキル基、アルコキシル基お
よびアルカノイル基は１１：［鎖または分岐鎖を有し、
１〜ＩＯ個の炭素原子を含む（ただし、一般式（１１で
示される化合物において、Ｒはｌ−エトキシカルボニル
オキシエチル基またはピバロイルオキシメチル基を表わ
さない））で示される化合物、出発物質としてパルプロ
酸または（Ｅ）−２−パルプロエン酸を少なくとも等モ
ル量の一般式１１Ｘ（式中、Ｒは前記と同じでり、Ｘは
塩素原子または臭素原子である）で示されるハロ誘導体
と、不活性４機溶媒中、適量のアルカリ物質および触媒
の存在下で温度０℃以」−溶媒の沸点以下の範囲の温度
で反応さＵｏることよりなる一般式（Ｔ、）または一般
式（Ｉｌｌで示される化合物の製造法、出発物質として
パルプロ酸または（Ｅ　）　−２−パルプロエン酸を一
般式Ｘ−（ＣＨ２）＋１−Ｘ（式中、ｎは１〜５、Ｘは
Ｃｆ１ｓＢｒまたはＩを表わす）で示されるジアルキル
ハライドとアルカリ水溶液中、適量のアルカリ物質およ
び触媒の存在下で、１０〜７０℃の範囲の温度で１〜２
４時間反応させることよりなる一般式［）または一般式
（Ｉｔ）で示され、好ましくはＲが −ＣＨ２−０２ＣＣ１ｌ　（Ｃ３Ｈ７）　２または−（
ＣＨ２）２−０２ＣＣ１ｌ　（０３Ｈ７）　２残基であ
る化合物の製造法および有効成分として一般式（１）ま
たは一般式（Ｉｌｌで示される化合物を含有し、薬理学
的に許容しうる賦形剤と組み合わせてなる経口投与用医
薬組成物に関する。
〔実施例〕
前記性質にもとづき、一般式（１１または（Ｉｔ）で示
される化合物は、てんかん症状に対する治療において効
果を表わす。
一般式（Ｉ）または［１１）で示される新規化合物は、
出発化合物すなわちパルプロ酸（一般式（１）において
、ＲがＩＩである）または（Ｅ）−２−パルプロエン酸
（一般式（ＩＩ）においてＲが１１である）を、少なく
とも等量モルｍの一般式ＲＸ　（式中、１？は前記と同
じであり、Ｘは好ましくは塩素または臭素を表わす）で
示されるハロ誘導体と反応させることにより製造されう
る。
反応は通常、該反応には影響を及ぼさない不活性有機溶
媒中にて適当な標準的アルカリ物質および触媒の最適な
ｍの存在下で行なわれる。
また、反応は一般に約０℃以−１−溶媒の沸点以下の範
囲の温度で、約０．５〜約２４時間かけて行なわれる。
いかなる不活性有機溶媒を用いてもよいが、ジメチルホ
ルムアミド、アセＩ・ン、ジオキサン、テトラヒドロフ
ランのような非プロトン性極性有機溶媒を用いるのが一
般的に好ましい。
該工程において用いられる適当な標準的アルカリ物質に
は、アルカリおよびアルカリ土類金属の酸化物、酸化マ
グネシウム、■炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸
カリウムおよび炭酸マグネシウムのような重炭酸塩およ
び炭酸塩、さらにトリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチル
アニリンおよびピリジンのような第３級アミン類があり
、なかでも、炭酸カリウムが好ましい。
また、用いられる標準的アルカリ物質は、反応中に形成
されるハロヒドリン酸を中和するのに充分な量で用いら
れなければならない。
反応の触媒として、アルカリまたはアルカリ土類金属の
ヨウ化物が用いられるが、ヨウ化カリウムが好ましい。
ほかの製造法によれば、塩化パルプロ酸または塩化（Ｅ
）−２−パルプロエン酸を、Ｒｏｌｌ　　（式中、１？
は前記と同じ）に対応するアルコール誘導体で処理して
もよい。このばあいには、反応はもちろんプロトン性溶
媒を用いることはなく、前記の方法の反応条件に類似し
た条件下で実施される。
脂肪族または芳香族第３アミン類を溶液および反応中に
形成されるハロヒドリン酸を中和する塩基の両方の役わ
りで用いてもよい。
アルキリデン−ビス−パルプロエートまたはアルキリデ
ン−ビス−（ＩＥ＞−２−バルプロエネート（一般式ｍ
または（ＩＩ）で示される化合物（式中、Ｒは−ＣＨ２
−０２ＣＣ１ｌ　（Ｃ３Ｈ７）２または−（ＣＨ２）２
−０２Ｃｅｌｌ　（ＣＪ　Ｈ７）２を表わす））は、パ
ルプロ酸または（ＩＥ）−２−パルプロエン酸を一般式
Ｘ−（ＣＨ２）１１−Ｘ　（式中、ｎは１〜５、ｘはＣ
Ｌｒ１ｒまたは１を表わす）で示されるアルキルシバラ
イドで処理するという第３番めのとくに有利な方法によ
ってえられる。
この反応は出発化合物を含むアルカリ水溶液と試薬およ
び溶媒としての２つの役に１をはたずアルキルシバライ
ドからなる２相系において、適当な触媒の存在下で行な
われる。
反応は通常、１０〜７０℃の範囲の温度で、１〜２４時
間かけて行なわれる。
アルカリ物質としては、たとえば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
マグネシウムなどアルカリおよびアルカリ土類金属の水
酸化物、酸化物、重炭酸塩ならびに炭酸塩のような無機
塩基を用いてもよい。
触媒としては、臭化テトラエチルアンモニウム、テトラ
ブチルアンモニウムハイドロゲノサルフェート、ヨウ化
テトラブチルアンモニウムなどの第４アルキルアンモニ
ウム塩がとくに好ましい。
反応を促進するために、ヨウ化アルカリまたはアルカリ
土類金属をさらに用いてもよく、とくにヨウ化カリウム
が好ましい。本発明の目的である誘導体の製造に必要な
出発物質は商業的に人手可能なものかまたは文献により
公知の方法にしたがって調整されてもよい。
つぎに実施例に基づいて本発明をさらに詳しく説明する
が、本発明はもとよりこれらに限定されるものではない
。
実施例１ ２°−アセトキシエチル２−プロピル−ペンタノエート
（すなわち、パルプロ酸２−アセトキシエチルエステル
）（化合物番号３）の製造 ２−ｎ−プロピル−ペンタン酸（すなわちパルプロ酸）
　２０．１８　ｇ　（０，１４モル）をジメチルホルム
アミド１５０ｍ１に溶解した。７０〜１００℃まで加熱
したのち、炭酸カリウム１３．８２　ｇ（０，１モル）
を添加した。その混合物を約１０分間撹拌し、ついでヨ
ウ化カリウム　１．Ｈｇ　（０，０１モル）を１滴ずつ
添加し、続いて２−アセトキシエチルクロライド１７．
１６　ｇ　（０，１４モル）を１７１ｇＩずつ添加した
。
３時間、８０〜１００℃で撹拌し続け、ついでその混合
物を室温まで放冷し、水層６００　ｍｌを添加した。酢
酸エチルでその混合物を抽出処理して、有機層を重炭酸
ナトリウムの飽和水溶ｄｋで洗浄し、ついで中性となる
まで水で洗浄した。
有機溶液を硫酸ナトリウム］二で乾燥し、ロータリーエ
バポレーター中で溶媒を真空下で蒸発除去した。　　　
　　　　− 残留油状物を真空下で分別蒸留し、８３℃、０．１ミリ
バールでの分別蒸留分をえた。
分子式がＣｌ２Ｈ２２０４であり、分子ｍが２３０，３
０８である化合物２２．５７　ｇ　（収率７０％）をえ
た。
元素分析および分光分析データ（ＩＲＳＮＭＲ）から化
合物の構造を確認した。
同様の方法によって、再び出発物質として２−プロピル
−ペンタン酸を用いて化合物番号４〜８の化合物をえた
。該化合物の特性を第１表に示す。
出発物質として２−プロピル−２−ペンテン酸を用いる
ほかは化合物番号１と同様にして化合物番号９〜１４の
化合物をえた、該化合物の特性を第２表に示す。
実施例２ ２°−（２−プロピルペンタノイルオキシ）エチル２−
プロピルペンタノエート（すなわち、オキシエチレンバ
ルブロイル−パルプロエート）（化合物番号１５）の製
造 （Ｃ４Ｈ９）４　　Ｎ”　＋１８０４　１７［ｉ、５８
　　ｇ　（０，５２０モル）、続いて１，２−ジクロロ
エタン　８００　ｍｌを２−プロピル−ペンタン酸（す
なわち、パルプロ酸）　　１５０ｇ＝　　２４　− （１，０４０モル）の３０％ＮａＯＨ１１０，２２ｍｌ
　（１，０９２モル）水溶液に添加した。
還流加熱（Ｔ−７４℃）後、Ｋｌ　＋ｇ、＋ａｇ　（０
，１０９モル）を添加し、２０時間還流を続けた。室温
まで冷却したのち、２相に分離させ、水層を１．２−ジ
クロロエタン約３００　ｍｌで抽出処理した。！、２−
ジクロロエタン水溶液と混合し、水で多数回、ついでｌ
Ｏ％Ｎ　ａ　ＯＩＩで洗浄し、中性となるまで再び水で
洗浄した。有機相を０．５　Ｎ−１１ｃ＃で多数回洗浄
し、ついで中性となるまで水で洗浄した。
混合物をＮａ２９０４で乾燥し、濾過し、漂白粘土で脱
色して、濾、過し溶媒を蒸発させた。えられた油状物を
エチルエーテルで処理して、固形分を濾過して除去した
。溶媒を蒸発除去した。
残留油状物を真空下で蒸留にかけて温度９３℃、圧力１
ミリバールの分別蒸留により同収した。
分子式力Ｃ＋ａ　Ｈ３４，０４テ、ｉ１５　リ、分’ｆ
　Ｈｈ＜３１４．４７の化合物（収率４３．７３％）　
７１．５１　ｇをえた。
元素分析および分光分析データ（１１？、ＮＭ、ＩＯか
ら化合物の構造を確認した。
実施例２において記載されたものと同様の手順によって
、パルプロ酸およびメチレンクロライドを出発化合物と
して用いて化合物番号１６、すなわち２−プロピルペン
タノイルオキシメチル２−プロピル−ペンタノエートを
えた。該化合物の特性を第１表に示す。
実施例３ ピバロイルオキシメチル２−プロピル−２−ペンテノエ
ート（Ｅ　シス）（すなわち、パルプロエン酸ピバロイ
ルオキシメチルエステル）（化合物番号１７）の製造 に２ＣＯ３１３，８２ｇ　（０，１モル）を（Ｅ）−２
−プロピル−２−ペンテン酸１４．２２　ｇ　（０，１
モル）のアセトン４００ｍ１溶液に添加し、４０〜５０
℃まで加熱し、つづいてクロロメチルピバレート１５．
３８　ｇ（０，１０２モル）を１０分間かけて１滴ずつ
添加した。
混合物を約３時間還流し、室温まで冷却したのち水２ｇ
を添加した。混合物を酢酸エチルで繰り返し抽出処理し
、混合された有機層をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し
、ついで中性となるまで水で洗浄した。
Ｎａｚ　ＳＯ４Ｊ：で乾燥させたのち、溶媒を蒸発させ
て除去し、真空下で蒸留された油状残渣をえた。８５℃
、１．３ミリバールの分別蒸留分を回収した。
分子式がＣ＋４Ｈ２ａ０４で、分子量が２５＋１．３３
である化合物（収率７３％）　１８．７１　ｇをえた。
元素分析および分光分析データ（１１？、Ｎ　Ｍ　Ｉ？
　）によって化合物の構造を確認した。
実施例３に記載されたものと同様の方法によって、出発
化合物として（ＩＥ）−２−プロピル−ペンテン酸を再
び用いて、化合物番号１８〜２１の化合物をえた。該化
合物の特性を第２表に示す。
実施例４ ２−（２°、５°−ジオン−ピロリジン−１−イル）エ
チル２−プロピル−２−ペンテノニー１−（ＩＥシス）
（すなわち、パルプロエン酸２−（Ｎ−スクシンイミド
）エチルエステル）（化合物番号２２）の製造 （Ｅ）−２−プロピル−２−ペンテン酸クロライド２２
．４９　ｇ　（０，１４モル）をゆっくり１−（２°−
ヒドロキシエチル）−ピロリジン−２，５−ジオン１９
．７５ｇ　（０，１３８モル）の３５〜４５℃に加熱し
たピリジン１００ｍ１溶液に添加した。混合物を４０〜
５０℃で約１時間放置し、ついで水５００ｍ１を添加し
た。混合物を酢酸エチルで繰り返し抽出処理し、混合し
た有機層をＮ　ａ　ＩＩ　Ｃ０３の飽和水溶液で洗浄し
て、ついで中性となるまで水で洗浄した。Ｎａ２　ＳＯ
４上で乾燥したのち、溶媒を蒸発させ、真空下で蒸留し
て油状物をえた。温度１４５℃、圧力０．１８　ミリバ
ールでの分別蒸留物を回収した。
分子式がＣｌ４Ｈ２＋ＮＯ４であり、分子量が２０７．
３２である化合物（収率７８％）　２９．１３　ｇをえ
た。
同様の方法にしたがって、（Ｅ）−２−プロピル−２−
ペンテン酸クロライドを用いて、出発原料に対応するヒ
ドロキシアルキル誘導体である化合物番号２３〜２７の
化合物をえた。えられた化合物の特性を第２表に示す。
一般式（１１および（Ｉｌｌで示される化合物を、前も
って薬理学的毒性試験に供した。
（毒　性） 単独投与後の毒性を、マウスに経口投与することにより
判定した。
すべての化合物は、およそ２０００ｍｇ／ｋｇをこえる
１、Ｄｓｏ値を示し、この値はプロビット図（ｐｒｏｂ
ｌｔｓ　ｄｉａｇｒａｍ）　Ｊ：への書きこみを行なう
ことによってえた。
（抗けいれん活性） 抗けいれん活性は、マウスにおけるベンテトラゾールけ
いれん試験（ｐｅｎｔｏｔｒｎｚｏｌｃｏｎｖｕｌｓｉ
ｏｎｓ　ｔｅｓｔ）により測定した。
雄Ｃｒｌ　　：　ＣＤ−１マウス（チャールズΦリバー
（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｌｖｏｒ）社製、イタリー）を少
なくとも７日間標準状態で飼育し、テスト前１８時間は
リビタム（ｌｌｂｌｔｕｍ）人の水を与える以外は絶食
状態にした。テストは０．９％ベンテトラゾールの生理
食塩水溶液を１匹あたり１０ｍ１　／　ｋｇ　（９０ｌ
ｌ１ｇ／ｋｇ）の投与量で背中に皮下注射をして行なっ
た。
けいれん物質を注射したのち、すぐに、マウスを１つの
箱に入れ、慢性的けいれんが表われるのを３０分間観察
した。死亡または神経毒症状の発現は、ベンテトラゾー
ル注射以前に比べて、さらに顕著にみられた。
抗けいれん活性を評価するために、本発明の医薬組成物
を投与した動物と対照となる無投与の動物との比を記録
し、ＡＵＣ値（血中濃度（％ｐｒｏｔｅｃｔ　ｔｏｎ）
一時間曲線）として、全体０〜１６時間および投与から
　８〜１６時間の間隔における曲線下の面積をトラベゾ
イド法 （ｔｒａｐｅｚｏｌｄ　ｍｅｔｈｏｄ）によって求め、
これにより抗けいれん作用の持続性を評価した。けいれ
ん物質に対しての化合物投与後経過時間による保護作用
を％でＡＬＩＣ値としてえられた抗けいれん活性の測定
結果を、本発明のパルプロ酸誘導体を用いたばあいには
第３表に、（Ｅ）−２−パルプロエン酸誘導体を用いた
ばあいには第４表にそれぞれ示した。
−３２一 対照としては、第３表ではパルプロ酸ナトリウムを、第
４表ではパルプロエン酸をそれぞれ最大投与有効量で投
与した。
〔以下余白〕
−３６一 式（１）または（ＩＩ）で示される化合物は、医薬的に
興味深い可能性を示した。
第３表に示されるすべてのパルプロ酸誘導体は、出発化
合物と比べて投与後８〜１６時間という延長された期間
における固有のＡｌｅ値の増加によって示されるように
、けいれん作用に対してより長く活性が持続するという
点をともなういちじるしい活性があることがわかった。
第４表に示されるパルプロエン酸誘導体は、対照となる
出発化合物と比べて延長された期間での固をのＡｌｅ値
の増加によって示されるような、抗けいれん活性を示し
、一般的に抗けいれん活性の作用がより長く持続するこ
とを特徴とする。
活性ピークの低下、活性持続時間の延長というこれら２
つの効果により、治療面に大いなる利点をもたらした。
すなわち、本発明の化合物の抗けいれん活性が長く持続
することが、とくにパルプロ酸の高い血中濃度に関連す
る神経毒の発生という副作用の軽減をともなうのである
。
　３７一 本発明のほかの目的は、てんかん症状の治療において、
経口ルートで投与しつる医薬組成物を供与することにあ
り、該医薬組成物は、有効成分として、一般式（１）ま
たは［１１１で表わされる化合物を含有し、少なくとも
薬理学的に許容しうる賦形剤と組み合わせて用いてもよ
い。
通常、用いられている方法によって製剤される該医薬組
成物の例としては、従来の方法にしたがって製剤しうる
、有効成分を植物油または鉱物油に溶解した軟−ゼラチ
ンカプセル剤あるいは有効成分をたとえば融点が５０〜
６０℃以」二である沈降シリカおよび脂肪性物質のよう
なゼラチン基剤と混合した硬−ゼラチンカプセル剤の単
位投与形態にあるものが好ましい。前記剤形で投薬され
るばあいには単位投与あたり　２００〜１０００　ｍｇ
の有効成分を含有する。
該医薬組成物の他の剤形としては、２０〜５０％の有効
成分を含み、適量のシロップ剤を賦形剤として加えて調
製された懸濁剤または乳剤の形態があげられる。
つぎに、いくつかの製剤例をあげる。
製剤例１（異なる投与量を含有する軟−ゼラチンカプセ
ル剤（八〜Ｃ）） （成　分゛）　　　（１カプセル中の含有量）Ａ　　　
　　Ｂ　　　　　Ｃ 化合物番号３　　１０００ａ＋ｇ　’　　７５０ａ＋ｇ
　　　５００ＩＩ１ｇ植物油　　　　　１７０＋ｎｇ　
　　　８５ｏ＋ｇ　　　４２．５＋ｎｇ製剤例２（異な
る投与量を含有する硬−ゼラチンカプセル剤（Ｄ、Ｅ）
） （成　分）　　　（１カプセル中の含有量）Ｄ　　　　
　Ｅ 化合物番号２４　　　　　　６００ｍｇ　　　３０ｈｇ
沈降シリカ　　　　　　　４Ｂ、２ｎ＋ｇ　　　２３．
ｌｌｌ１ｇシバルミトステアリン酸　　５０　ｍｇ　　
　　２５　ｍｇモノジトリグリセライド

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １　一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） または一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒはアルコキシアルキル基、アルカノイルオキ
    シアルキル基、アロイルオキシアルキル基、アルコキシ
    カルボニルオキシアルキル基、アラルケノイルオキシア
    ルキル基あるいは単環式または二環式ヘテロシクロアル
    キル基を表わし、それらは飽和または不飽和のいずれで
    もよく、適宜、炭素数１〜４のアルキル基またはオキソ
    基で置換されてもよい；該アルキル基、アルコキシル基
    およびアルカノイル基は直鎖または分岐鎖を有し、１〜
    １０個の炭素原子を含む（ただし、一般式（ I ）で示
    される化合物において、Ｒは１−エトキシカルボニルオ
    キシエチル基またはピバロイルオキシメチル基を表わさ
    ない））で示される化合物。 ２　２′−アセトキシエチル２−プロピル−ペンタノエ
    ート、１′−ピバロイルオキシエチル２−プロピル−ペ
    ンタノエート、２′−ピバロイルオキシエチル２−プロ
    ピル−ペンタノエート、２′−エトキシカルボニルオキ
    シエチル２−プロピル−ペンタノエート、（５−メチル
    −１，３−ジオキソレン−２−オキソ−４−イル）−メ
    チル２−プロピル−ペンタノエート、２′−（２，５−
    ジオン−ピロリジン−１−イル）−エチル２−プロピル
    −ペンタノエート、２−プロピル−ペンタノイルオキシ
    メチル２−プロピル−ペンタノエート、２′−（２−プ
    ロピル−ペンタノイルオキシ）−エチル２−プロピル−
    ペンタノエート、２′−ベンゾイルオキシエチル（Ｅ）
    −２−プロピル−２−ペンテノエート、２′−シンナモ
    イルオキシエチル（Ｅ）−２−プロピル−２−ペンテノ
    エート、２′−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル
    ）−エチル（Ｅ）−２−プロピル−２−ペンテノエート
    、２′−アセトキシエチル（Ｅ）−２−プロピル−２−
    ペンテノエート、２′−ピバロイルオキシエチル（Ｅ）
    −２−プロピル−２−ペンテノエート、２′−エトキシ
    カルボニルオキシエチル（Ｅ）−２−プロピル−２−ペ
    ンテノエート、ピバロイルオキシメチル（Ｅ）−２−プ
    ロピル−２−ペンテノエート、フタリジル（Ｅ）−２−
    プロピル−２−ペンテノエート、アセトキシメチル（Ｅ
    ）−２−プロピル−２−ペンテノエート、１′−ピバロ
    イルオキシエチル（Ｅ）−２−プロピル−２−ペンテノ
    エート、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
    レン−４−イル）−メチル（Ｅ）−２−プロピル−２−
    ペンテノエート、２′−（２，５−ジオン−１−ピロリ
    ジン）−エチル（Ｅ）−２−プロピル−２−ペンテノエ
    ート、２′−ｎ−ブチルオキシエチル（Ｅ）−２−プロ
    ピル−２−ペンテノエート、１′−メトキシメチルエチ
    ル（Ｅ）−２−プロピル−２−ペンテノエート、２′−
    イソプロピルオキシエチル（Ｅ）−２−プロピル−２−
    ペンテノエート、２′−メトキシエチル（Ｅ）−２−プ
    ロピル−２−ペンテノエートまたは２−ピリジルメチル
    （Ｅ）−２−プロピル−２−ペンテノエートである特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 ３　出発物質としてバルプロ酸または（Ｅ）−２−バル
    プロエン酸を少なくとも等モル量の一般式ＲＸ（式中、
    Ｒはアルコキシアルキル基、アルカノイルオキシアルキ
    ル基、アロイルオキシアルキル基、アルコキシカルボニ
    ルオキシアルキル基、アラルケノイルオキシアルキル基
    あるいは単環式または二環式ヘテロシクロアルキル基を
    表わし、それらは飽和または不飽和のいずれでもよく、
    適宜、炭素数１〜４のアルキル基またはオキソ基で置換
    されてもよい；該アルキル基、アルコキシル基およびア
    ルカノイル基は直鎖または分岐鎖を有し、１〜１０個の
    炭素原子を含み（ただし、一般式（ I ）で示される化
    合物において、Ｒは１−エトキシカルボニルオキシエチ
    ル基またはピバロイルオキシメチル基を表わさない）、
    Ｘは塩素原子または臭素原子を表わす）で示されるハロ
    誘導体と、不活性有機溶媒中、適量のアルカリ物質およ
    び触媒の存在下で温度０℃以上溶媒の沸点以下の範囲の
    温度で反応させることよりなる一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） または一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒは前記と同じ）で示される化合物の製造法。 ４　アルカリ物質が炭酸カリウムであり、触媒がヨウ化
    カリウムである特許請求の範囲第３項記載の製造法。 ５　出発物質としてバルプロ酸または（Ｅ）−２−バル
    プロエン酸を一般式Ｘ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｘ（式中、
    ｎは１〜５、ＸはＣｌ、Ｂｒまたはｌを表わす）で示さ
    れるジアルキルハライドとアルカリ水溶液中、適量のア
    ルカリ物質および触媒の存在下で、１０〜７０℃の範囲
    の温度で１〜２４時間反応させることよりなる一般式（
    I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） または一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒはアルコキシアルキル基、アルカノイルオキ
    シアルキル基、アロイルオキシアルキル基、アルコキシ
    カルボニルオキシアルキル基、アラルケノイルオキシア
    ルキル基あるいは単環式または二環式ヘテロシクロアル
    キル基を表わし、それらは飽和または不飽和のいずれで
    もよく、適宜、炭素数１〜４のアルキル基またはオキソ
    基で置換されてもよい；該アルキル基、アルコキシル基
    およびアルカノイル基は直鎖または分岐鎖を有し、１〜
    １０個の炭素原子を含む（ただし、一般式（ I ）で示
    される化合物において、Ｒは１−エトキシカルボニルオ
    キシエチル基またはピバロイルオキシメチル基を表わさ
    ない））で示され、好ましくはＲが−ＣＨ＿２−Ｏ＿２
    ＣＣＨ（Ｃ＿３Ｈ＿７）＿２または−（ＣＨ＿２）＿２
    −Ｏ＿２ＣＣＨ（Ｃ＿３Ｈ＿７）＿２残基である化合物
    の製造法。 ６　アルカリ水溶液が、３０％水酸化ナトリウム水溶液
    であり、触媒がテトラブチルアンモニウムハイドロゲノ
    サルフェートである特許請求の範囲第５項記載の製造法
    。 ７　有効成分として一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） または一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒはアルコキシアルキル基、アルカノイルオキ
    シアルキル基、アロイルオキシアルキル基、アルコキシ
    カルボニルオキシアルキル基、アラルケノイルオキシア
    ルキル基あるいは単環式または二環式ヘテロシクロアル
    キル基を表わし、それらは飽和または不飽和のいずれで
    もよく、適宜、炭素数１〜４のアルキル基またはオキソ
    基で置換されてもよい該アルキル基、アルコキシル基お
    よびアルカノイル基は直鎖または分岐鎖を有し、１〜１
    ０個の炭素原子を含む（ただし、一般式（ I ）で示さ
    れる化合物において、Ｒは１−エトキシカルボニルオキ
    シエチル基またはピバロイルオキシメチル基を表わさな
    い））で示される化合物を含有し、薬理学的に許容しう
    る賦形剤と組み合わせてなる経口投与用医薬組成物。 ８　有効成分として２′−アセトキシエチル２−プロピ
    ル−ペンタノエート、１′−ピバロイルオキシエチル２
    −プロピル−ペンタノエート、２′−ピバロイルオキシ
    エチル２−プロピル−ペンタノエート、２′−エトキシ
    カルボニルオキシエチル２−プロピル−ペンタノエート
    、（５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オキソ−
    ４−イル）−メチル２−プロピル−ペンタノエート、２
    ′−（２，５−ジオン−ピロリジン−１−イル）−エチ
    ル２−プロピル−ペンタノエート、２−プロピル−ペン
    タノイルオキシメチル２−プロピル−ペンタノエート、
    ２′−（２−プロピル−ペンタノイルオキシ）−エチル
    ２−プロピル−ペンタノエート、２′−ベンゾイルオキ
    シエチル（Ｅ）−２−プロピル−２−ペンテノエート、
    ２′−シンナモイルオキシエチル（Ｅ）−２−プロピル
    −２−ペンテノエート、２′−（３，４，５−トリメト
    キシベンゾイル）−エチル（Ｅ）−２−プロピル−２−
    ペンテノエート、２′−アセトキシエチル（Ｅ）−２−
    プロピル−２−ペンテノエート、２′−ピバロイルオキ
    シエチル（Ｅ）−２−プロピル−２−ペンテノエート、
    ２′−エトキシカルボニルオキシエチル（Ｅ）−２−プ
    ロピル−２−ペンテノエート、ピバロイルオキシメチル
    （Ｅ）−２−プロピル−２−ペンテノエート、フタリジ
    ル（Ｅ）−２−プロピル−２−ペンテノエート、アセト
    キシメチル（Ｅ）−２−プロピル−２−ペンテノエート
    、１′−ピバロイルオキシエチル（Ｅ）−２−プロピル
    −２−ペンテノエート、（５−メチル−２−オキソ−１
    ，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル（Ｅ）−２−
    プロピル−２−ペンテノエート、２′−（２，５−ジオ
    ン−１−ピロリジン）−エチル（Ｅ）−２−プロピル−
    ２−ペンテノエート、２′−ｎ−ブチルオキシエチル（
    Ｅ）−２−プロピル−２−ペンテノエート、１′−メト
    キシメチルエチル（Ｅ）−２−プロピル−２−ペンテノ
    エート、２′−イソプロピルオキシエチル（Ｅ）−２−
    プロピル−２−ペンテノエート、２′−メトキシエチル
    （Ｅ）−２−プロピル−２−ペンテノエートまたは２−
    ピリジルメチル（Ｅ）−２−プロピル−２−ペンテノエ
    ートを含有し、薬理学的に許容しうる賦形剤と組み合わ
    せてなる特許請求の範囲第７項記載の医薬組成物。 ９　単位投与あたり有効成分を２００〜１０００ｍｇ含
    有し、軟−ゼラチンカプセル剤または硬−ゼラチンカプ
    セル剤の単位投与形態にある特許請求の範囲第７項記載
    の医薬組成物。 １０　有効成分を２０〜５０％含有し、懸濁剤または乳
    剤の形態にある特許請求の範囲第７項記載の医薬組成物
    。 １１　けいれん状態の治療に用いられる特許請求の範囲
    第７項、第８項または第９項記載の医薬組成物。
JP62153215A 1986-06-19 1987-06-18 バルプロ酸または（ｅ）―２―バルプロ酸誘導体、それらの製造法ならびにそれらを含有する抗てんかん剤または抗けいれん剤 Expired - Lifetime JPH07108881B2 (ja)

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