WO1994022810A1 - Nuevos dimeros iodados no ionicos como agentes de contraste a los rayos x, metodo para su preparacion y composiciones galenicas que los contienen - Google Patents

Nuevos dimeros iodados no ionicos como agentes de contraste a los rayos x, metodo para su preparacion y composiciones galenicas que los contienen Download PDF

Info

Publication number
WO1994022810A1
WO1994022810A1 PCT/ES1993/000022 ES9300022W WO9422810A1 WO 1994022810 A1 WO1994022810 A1 WO 1994022810A1 ES 9300022 W ES9300022 W ES 9300022W WO 9422810 A1 WO9422810 A1 WO 9422810A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
bis
hydroxyethyl
carbamoyl
dihydroxypropyl
triiodophenyl
Prior art date
Application number
PCT/ES1993/000022
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ignacio Alonso Silva
Florian BÖHLE
José María CARRETERO COLON
Juan R. Harto Martinez
Werner Krause
José L. MARTIN JIMENEZ
Ulrich Speck
Original Assignee
Centro Investigacion Justesa Imagen, S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centro Investigacion Justesa Imagen, S.A. filed Critical Centro Investigacion Justesa Imagen, S.A.
Priority to PCT/ES1993/000022 priority Critical patent/WO1994022810A1/es
Priority to AU62848/94A priority patent/AU6284894A/en
Priority to AT94910427T priority patent/ATE147068T1/de
Priority to DE69401327T priority patent/DE69401327T2/de
Priority to PCT/ES1994/000035 priority patent/WO1994022811A1/es
Priority to EP94910427A priority patent/EP0647618B1/en
Publication of WO1994022810A1 publication Critical patent/WO1994022810A1/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent

Definitions

  • the present invention relates to new compound non-ionic hexaiodinated dimers, derived from dicarba moil triiodo-isophthalic acid, which incorporate in its molecule or bridge 3-azapentanediamide acid, useful as X-ray contrast agents, of general formula I
  • R, and R are a linear or branched alkyl polyhydroxy radical, from C 2 to C 4 , with 1 to OH groups; - R 2 and R $ , the same or different, are hydrogen, methyl or 2 hydroxyethyl;
  • R 3 and R 5 are hydrogen or methyl;
  • R is hydrogen, methyl, methoxymethyl or a polyhydroxyalkyl radical, linear or branched, from C 2 to C 4 , with 1 to 3 OH groups.
  • the invention also comprises the possible enantiomers, diastereoisomers and / or rotomers of the compounds of the general formula I.
  • the invention relates to a process for the preparation of these compounds, as well as to the preparation - 2 - lé ga Nicas containing them for use as I d ios contrast in diagnostic X R instructers.
  • the new compounds of the general formula I will replace both the classic salts of 2,4,6-triiodobenzoic acid and non-ionic monomers, such as radiology radiopaque agents, due to their better tolerance and * due to their lower incidence of undesirable effects.
  • Such compos have practically the same content io d o but s aqueous solutions have a lower osmotic pressure factor is sa b gone is the cause of important inconve nientes as pain and heat sensation after l injection, nausea, headache , etc. Due to the low tonicide of their solutions, when these new compounds are administered by subarachnoid route, for myelography and cister nography, they do not cause, contrary to the classical arachnoiditis compounds or epileptogenic disorders.
  • the tolerance of the monomers is substantially nonionic compounds being better than that of the salts of 2,4, 6 -triiodobenzoico, aqueous solutions of the substances, to useful concentrations for the diagnosis, so still too hypertonic in relation to blood or cerebrospinal fluid
  • radiologists need compounds with a broad spectrum of use, for example, angiography, urography, myelography, cisternography, lymphography, gastrography, fulfilling the products, according to this invention, the requirements for these uses, since these products have a good water solubility, usually exceeding 60% (w / v), which in some cases reaches 100% at 20 ° C without showing a tendency to crystallization, also has a very low general toxicity, expressed as the average milk dose in the rat, DL 50 .
  • the compounds according to the present invention can be used as opacifying agents for the X-ray, in concentrations between 150 and 500 mg I / ml dosages of 10 to 250 ml, depending on the radiological examination desired.
  • These solutions can be formulated together with pharmaceutically acceptable substances, such as stabilizing agents, talc or the sodium and calcium salts of ethylenediaminetetraacetic acid in concentrations d between 0.05 to 2 mM / 1, pH stabilizing agents such as tromethamine, phosphate ions , citrate or bicarbonate, as well as balanced solutions of other ions such as Cl " , Ca 2+ Mg 2+ , K + , Na + .
  • the hypotonic solutions that are obtained by dissolving the compounds of water in the d
  • the present invention can be brought to isotonicide by the addition of the appropriate amount of sodium chlorur.
  • Rj to R 7 have the same meaning as the aforementioned, in the presence of a catalyst of the basic type.
  • the OH groups are protected with acetates or dioxepines, and in the case of neighboring OH groups such as dioxolanes. These protecting groups are easily removable by conventional methods used in chemistry such as hydrolysis.
  • the compounds of general formula I are purified by treatment with ion exchange resins, cationic anionics and by conventional methods of purification on all crystallization of solvents such as water, methanol etc., and by liquid chromatography Preparative
  • the resulting residue is triturated in chloroform (800 ml), filtered and dried in vacuo.
  • the residue is precipitated from methanol / isopropanol to obtain 106 g (96%) of a solid that is purified by reverse phase CLP using mixtures of methanol and water as eluent. 57 (49%) are obtained.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

La invención se refiere a nuevos agentes iodados no iónicos de contraste a los Rayos X, de estructura dimérica y de fórmula general (I), en la que el puente de unión es 3-azapentanodiamida N-sustituida donde R1 y R7, iguales o diferentes, son un radical polihidroxialquílico, lineal o ramificado, de C2 a C4, con 1 a 3 grupos OH; R2 y R6, iguales o diferentes, son hidrógeno, metilo o 2-hidroxietilo; R3 y R5, iguales o diferentes, son hidrógeno o metilo; R4 es hidrógeno, metilo, metoximetilo o un radical polihidroxialquílico, lineal o ramificado, de C2 a C4, con 1 a 3 grupos OH. También se refiere a los procedimientos para la preparación de los productos de fórmula (I) y a las preparaciones farmacéuticas que contienen estos productos.

Description

Nuevos dimeros iodados no iónicos como agentes de contrast a los rayos X, método para su preparación y composicione galénicas que los contienen
La presente invención se refiere a nuevos compuesto dímeros hexaiodados no iónicos, derivados del ácido dicarba moil triiodo- isoftálico, que incorporan en su molécula u puente de ácido 3-azapentanodiamida, útiles como agentes d contraste a los Rayos X, de fórmula general I
Figure imgf000003_0001
donde
R, y R„ iguales o diferentes, son un radical polihidroxi alquílico, lineal o ramificado, de C2 a C4, con 1 a grupos OH; - R2 y R$, iguales o diferentes, son hidrógeno, metilo o 2 hidroxietilo;
R3 y R5, iguales o diferentes, son hidrógeno o metilo; R, es hidrógeno, metilo, metoximetilo o un radica polihidroxialquílico, lineal o ramificado, de C2 a C4, co 1 a 3 grupos OH.
La invención comprende también los posibles enantióme ros, diastereoisómeros y/o rotómeros de los compuestos d fórmula general I.
Asimismo, la invención se refiere a un proceso para l preparación de estos compuestos, así como a las preparacione - 2 - galénicas que los contienen, para su uso como medios contraste en el diagnóstico por Rayos X.
Los nuevos compuestos de fórmula general I reemplazará tanto a las clásicas sales del ácido 2,4,6-triiodobenzoic como a los monómeros no iónicos, como agentes radioopacos radiología, debido a su mejor tolerancia y* a su men incidencia de efectos indeseables. Este tipo de compuest tienen prácticamente el mismo contenido en iodo, pero s soluciones acuosas presentan una menor presión osmótica factor que es sabido es el causante de importantes inconve nientes como dolor y sensación de calor después de l inyección, náuseas, cefaleas, etc. Debido a la baja tonicida de sus soluciones, cuando se administran estos nuevo compuestos por vía subaracnoidea, para ielografía y cister nografía, no causan, al contrario de los compuestos clásicos aracnoiditis o desórdenes epileptogénicos.
Aunque la tolerancia de los compuestos no iónico monómeros es sustancial ente mejor que la de las sales de ácido 2,4,6-triiodobenzoico, las soluciones acuosas de esta sustancias, a concentraciones útiles para el diagnóstico, so aún demasiado hipertónicas en relación con la sangre o e líquido cefalorraquídeo.
Este hecho nos ha conducido a la búsqueda de nuevos compuestos bicíclicos hexaiodados, no iónicos (dímeros no iónicos), de reducida osmolalidad, obteniéndose incluso soluciones hipotónicas con la sangre a concentraciones de iodo de utilidad diagnóstica.
Sin embargo, estas soluciones presentan, en general, el inconveniente de ser más viscosas que las de los compuestos iónicos y que las de los monómeros no iónicos, y además, muchos de estos productos no son suficientemente solubles eή agua o forman soluciones sobresaturadas que pueden cristali¬ zar pasado algún tiempo. Por esta razón, nuestras investiga- ciones se han dirigido a la búsqueda de nuevos compuesto bicíclicos hexaiodados no iónicos, caracterizados por un elevada hidrosolubilidad, junto con baja viscosidad osmolalidad, además de una buena tolerancia intracisternal intracerebral, así como mínima tendencia a producir dolor fiebre, náusea y trastornos del endotelio vascular.
Por otra parte, los radiólogos necesitan compuestos co un amplio espectro de uso, por ejemplo, angiografía, urogra fía, mielografía, cisternografía, linfografía, cardiografía gastrografía, cumpliendo los productos, según esta invención los requerimientos para estos usos, ya que dichos producto presentan una buena solubilidad en agua, normalmente superio al 60 % (p/v) , que en algunos casos llegan al 100 % a 20 °C sin mostrar tendencia a la cristalización, presentan tambié una muy baja toxicidad general, expresada como dosis leta media en la rata, DL50.
Estos datos quedan expresados en la tabla I, en la qu aparecen los valores obtenidos para algunos de los compuesto preferidos según la presente invención, esto es: IC 1192, ICJ 1592 e ICJ 1692, en comparación con otro dímero n iónico de estructura química diferente, como el Iodixanol (E 108.638 Nyeegard & Co) .
HOJA SUSTITUIDA
1SA/EP TABLA I
Datos comparativos entre algunos compuestos, según la invención y el "prior art",
x o
>
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
Los compuestos de acuerdo con la presente invenció pueden ser usados como agentes opacificantes para los rayo X, en concentraciones comprendidas entre 150 y 500 mg I/ml dosificaciones de 10 a 250 mi, según la exploración radioló gica que se desee. Estas soluciones pueden ser formulada junto con sustancias farmacéuticamente aceptables, com agentes estabilizantes, talesco o las sales sódica y calcic del ácido etilendiaminotetraacético en concentraciones d entre 0,05 a 2 mM/1, agentes estabilizantes del pH a tampone como el trometamol, iones fosfato, citrato o bicarbonato, as como soluciones balanceadas de otros iones como Cl", Ca2+ Mg2+, K+, Na+. De la misma manera, las soluciones hipotónica que se obtienen por disolución en agua de los co - puestos d la presente invención pueden llevarse a la isotonicida mediante la adición de la cantidad apropiada de clorur sódico.
El proceso para la preparación de los compuestos d fórmula general I es sencillo, y se lleva a cabo haciend reaccionar un compuesto de fórmula general II
Figure imgf000007_0001
II con un derivado halogenado de fórmula III
Figure imgf000007_0002
donde Rj a R7 tienen el mismo significado que el anteriorment citado, en presencia de un catalizador del tipo básico.
Durante la reacción, los grupos OH se protegen com acetatos o dioxepinas, y en el caso de grupos OH vecinos como dioxolanos. Estos grupos protectores son fácilment eliminables por métodos convencionales utilizados en química tales como hidrólisis.
Los correspondientes compuestos de fórmula general II III se obtienen por los métodos descritos en los ejemplos qu se citan.
Los compuestos de fórmula general I, fácilmente obteni dos por el procedimiento indicado, se purifican por trata miento con resinas de intercambio iónico, aniónicas catiónicas y por métodos convencionales de purificación sobre todo cristalización de disolventes como agua, metanol etc., y por cromatografía líquida preparativa.
A continuación se describe la síntesis de los compuesto cuya estructura química se expresa, junto con algunas de su propiedades físico-químicas, viscosidad, solubilidad osmolalidad, en la tabla II.
Figure imgf000009_0001
TABLA II
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0003
CONTINUACIÓN DE LA TABLA II
I oc_
c
H
-I C
Figure imgf000010_0001
EJEMPLO 1
N,N'-Bis-{3,5-bis-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-2,4,6 triyodofenil}-3-(2,3-di__.idroxipropil)-3-azapentanodia_nida (ICJ-1092)
A) Hidrocloruro de 2.2-dimetil-5-aminometil-l,3-dioxolan fICJ-115.
182,2 g (2 moles) de 3-amino-l,2-propanodiol se disuelven e 540 mi de agua, se acidula (pH= 1-2) con ácido clohídrico a 35% y se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. S elimina el disolvente a sequedad y el residuo resultante s suspende en 1,2 1 de 2,2-dimetoxipropano. Se añaden 15, g de ácido p-toluensulfónico y se agita vigorosamente reflujo durante 1/2 hora. Se filtra el sólido precipitado, s lava con acetona y se seca a vacío. Se obtienen 313 g (93%) .
B. N,N'-Bis- \ 2 .3-fisopropilidendioxi.propill-5-cloroacetami do-2.4.6-triyodoisoftalamida (ICJ-145.
A una disolución de 134,4 g (0,2 moles) de cloruro de 5 cloroacetamido-2,4,6-isoftaloilo en 400 mi de acetona s añaden 73,7 g (0,44 moles) del compuesto del ejemplo ÍA) 125,9 g (0,44 moles) de carbonato sódico decahidrato. S calienta a reflujo durante 4 horas. Se filtra el sólid precipitado y se trata con agua a 60°C durante dos hora y con acetona a temperatura ambiente durante una hora. S seca a vacío obteniéndose 160 g (93%) .
C) N.N'-Bis-f2.3-fisopropilidendioxi.propill-5--TN-T2.3 (isopropilidendioxi)propillaminoacetamido -2.4.6-trivodoisof talamida fICJ-141.
A una suspensión de 43 g (0,05 moles) del compuesto de ejemplo IB) en 400 mi de dioxano, se añaden 8,3 g (0,0 - lo ¬ móles) de yoduro potásico, 25,1 g (0,15 moles) del compuest del ejemplo ÍA) y 42,9 g (0,15 moles) de carbonato sódic decahidrato. Se calienta a 65-70°C durante 24 horas. S filtran las sales insolubles y se evapora el disolvente sequedad. El residuo se disuelve en cloroformo y se lav con agua, bicarbonato sódico al 5% y cloruro sódic saturado. Se seca y evapora el disolvente a presió reducida. Se obtienen 44,3 g (92,6%).
D) N.N'-Bis-,3.5-bis-fN--.2,3-dihidroxipropil.carbamoill 2,4,6-trivodofenil>-3- (2.3-dihidroxipropil, -3-azapentanodia mida (ICJ-1092.
60,3 g (0,07 moles) del compuesto del ejemplo IB) y 66,9 (0,07 moles) del compuesto 1C) se suspenden en 380 mi d dioxano. Se adicionan 11,6 g (0,07 moles) de yoduro potásic y 40 g (0,014 moles) de carbonato sódico decahidrato y s calienta a 70-75°C durante 48 horas. Se filtran las sale insolubles y el residuo se disuelve en acetato de etilo (40 mi) dejándose en reposo. El producto cristalizado se filtr y seca a vacío. El producto así obtenido (86 g) se suspend en metanol/agua se acidula y se calienta a 40-45°C hast disolución total. Se neutraliza y evapora a sequedad. E residuo se purifica por cromatografía líquida preparativ (CLP) en fase reversa utilizando mezclas de agua/metanol com eluyente. Se obtienen 80 g (72%) .
EJEMPLO 2
N,N -Bis-{3,5-bis-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-2,4,6 triyodofenil}-3-(2-hidroxietil)-3-azapentanodiamida (IC 1192)
A) N.N'-Bis-r2.3- (isopropilidendioxi.propil1-5-FN- (2-hidroxi etil)aminoacetamido'|-2.4.6-triyodoisoftalamida CICJ-165)
A una suspensión de 215,4 g (0,250 mol) del compuest descrito en el ejemplo IB en 650 mi de dioxano, se añaden 4 g (0,753 mol) de 2-aminoetanol, 72 g (0,251 mol) de carbonat sódico decahidrato y 45 g (0,250 mol) de yoduro potásico. L mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 3 horas, comprobándose que la reacción es completa por cromatografí en capa fina (CCF) utilizando como eluyente la mezcl cloroformo/metanol (5:1). Se enfría, se filtra y el filtrad se evapora a sequedad a presión reducida. El residuo s disuelve en agua, se extrae con cloroformo y el extract clorofórmico se evapora a sequedad. Se obtienen así 204 (Rdto= 92%) del producto buscado.
B) N.N'-Bis-,3,5-bis-rN-(2.3-dihidroxipropil)carba oill 2,4.6-triyodofenil>-3-(2-hidroxietil)-3-azapentanodiamid .ICJ-1192.
Una mezcla de 17,7 g (0,020 mol) del compuesto descrito en e apartado anterior 2A, 17,2 g (0,020 mol) del cloroderivad del ejemplo IB, 5,8 g (0,020 mol) de carbonato sódic decahidrato y 3,4 g (0,020 mol) de yoduro potásico en 95 m de dioxano, se calienta a reflujo durante 24 horas. S enfría, se filtran las sales y el filtrado se evapora sequedad a presión reducida. El residuo se disuelve en 60 mi de metanol y 60 mi de agua y se hidroliza por tratamiento co ácido clorhídrico concentrado hasta pH=l a 50°C. Se neutrali¬ za con solución de hidróxido sódico, se filtra y el filtrad se concentra a sequedad a presión reducida. El product resultante se purifica por CLP en fase reversa utilizando mezclas de metanol y agua como eluyente. Rendimiento: 17 g (55%)
EJEMPLO 3
N-{3, 5-bis- [N- (2 , 3-dihidroxipropil) carbamoil] -2 , 4 , 6-triyodo- fenil} -N ' - { 3 , 5-bis- [N- ( 2 -_ιidroxietil ) carba_.oil ] -2 , 4 , 6- triyodof enil}-3- (2-hidroxietil) -3-azapentanodiamida (IC
1292 ) A una disolución de 100 g (0,13 moles) de N,N'-bis-(2 hidroxietil)-5-(2-hidroxietilaminoacetamido)-2,4,6-triyodoi softalamida (descrito en DOS 2928417) en 580 mi de dimetil formamida, se adicionan 112 g (0,13 moles) del compuesto de ejemplo IB), 21,6 g (0,13 moles) de ioduro potásico y 74,4 (0,26 moles) de carbonato sódico decahidrato. Se calienta 70-75°C durante 48 horas. Se filtran las sales insolubles se evapora a sequedad el disolvente. El residuo resultante s tritura en cloroformo (800 mi) , se filtra y seca a vacio. E producto obtenido (190 g) se disuelve en 500 mi de agua 500 mi de metanol y se hidroliza en medio ácido (pH=l-2) 40°C. Una vez neutralizado se evapora a sequedad y el residu se purifica por cromatografía líquida preparativa (CLP) e fase reversa utilizando mezclas de metanol/ agua com eluyente. Se obtienen 72 g (39%) .
EJEMPLO 4
N,N,-Bis-{3,5-bis-[N-(2-hidroxietil)carba_noil]-2,4,6-triyodo fenil}-3-(2-hidroxietil)-3-azapentanodiamida (ICJ 1392)
A.N.N'-Bis-.2-hidroxietil.-5-cloroacetamido-2.4.6-trivodoi softalamida fICJ-167.
Una mezcla de 268,9 g (0,40 mol) de cloruro de 5-cloroaceta mido-2,4,6-triyodoisoftaloilo, 51,6 g (0,84 mol) de 2 aminoetanol y 240,4 g (0,84 mol) de carbonato sódico decahi drato en 1,1 1 de acetona, se calienta a reflujo con agita ción vigorosa durante 3 horas. Se enfría, se filtra y e sólido resultante se trata con 750 mi de agua a 70°C durant 1 hora. Se filtra, se lava con acetona y el producto obtenid se seca a vacío a 50°C sobre P205. Rendimiento: 274 g (95%)
B) N.N'-Bis-.S.S-bis-rN-fΣ-hidroxietil.carbamoil1-2.4.6 triyodofenil',-3-(2-hidroxietil.-3-azapentanodiamida (ICJ 1392. Una mezcla de 100 g (0,134 mol) de N,N'-bis-(2-hidroxietil) 5-(2-hidroxietilaminoacetamido)-2,4,6-triyodoisoftalamida 96,7 g (0,134 mol) del cloroderivado descrito en el apartad anterior (ejemplo 4A) , 38,4 g (0,134 mol) de carbonato sódic decahidrato y 22,3 g (0,134 mol) de yoduro potásico en 450 m de dimetilformamida (DMF) , se calienta a 70°C con agitació vigorosa durante 24 horas. Se enfría, se filtran las sales el filtrado se evapora a sequedad a presión reducida. E producto obtenido se purifica por cromatografía líquid preparativa (CLP) en fase reversa utilizando mezclas d metanol y agua como eluyente. Rendimiento: 134,1 g (70%)
EJEMPLO 5
N-{3 , 5-bis- [N- (2 , 3-dihidroxipropil) carbamoil] -2 , 4 , 6-triyodo f enil} -N' - {3 , 5-bis- [N- (2 -hidroxietil) carbamoil ] -2 , 4 , 6 triyodofenil}-3- (2 , 3-dihidroxipropil) -3-azapentanodiamid (ICJ 1492 )
Una mezcla de 124,3 g (0,13 mol) del compuesto descrito en e ejemplo 1C, 93,8 g (0,13 mol) del cloroderivado del ejempl 4A, 74,4 g (0,26 mol) de carbonato sódico decahidrato y 21, g (0,13 mol) de yoduro potásico en 450 mi de DMF, se calient a 70°C con agitación vigorosa durante 2 días. Se enfría, s filtran las sales y el filtrado se evapora a sequedad presión reducida. El residuo se tritura con 11 de cloroform durante 2 horas, se filtra y se seca a vacío, obteniéndos así 212 g (99,4%) de N-{3,5-bis-[N-(2,3-(isopropiliden dioxi)propil)carbamoil]-2,4,6-triyodofenil}-N'-{3,5-bis-[N (2-hidroxietil)carbamoil]-2,4,6-triyodofenil}-3-[2,3-(isopro pilidendioxi)propil]-3-azapentanodiamida.
El producto anterior se disuelve en 500 mi de metanol y 50 mi de agua y se hidroliza por tratamiento con ácido clorhí drico concentrado hasta pH=l a 50°C durante 3 horas. S neutraliza con solución de hidróxido sódico (hasta pH=6,5) se decolora con 25 g de carbón activo durante 2 horas. S filtra y el filtrado se concentra a sequedad a presió reducida. El producto resultante se purifica por CLP en fas reversa, utilizando mezclas de metanol y agua como eluyente Rendimiento: 115 g (58%)
EJEMPLO 6
N- {3 , 5-bis- [N- ( l-hidroximetil-2 , 3-dihidroxipropil) carbamoil] 2 , 4, 6-triyodof enil}-N' -{3 , 5-bis- [N- (2 -hidroxietil) carbamoil] 2 , 4 , 6-triyodof enil}-3- (2-hidroxietil) -3-azapentanodiamida (ICJ 1592)
Al N . N' -Bis- ( l-hidroximetil-2 .3-dihidroxipropil . -5-cloroace tamido-2 .4 .6-triyodoisof tala ida ( ICJ-130.
134,4 g (0,2 moles) de cloruro de 5-cloroacetilamino-2,4,6 triyodoisoftaloilo se disuelven en 670 mi de acetona. S añaden 80,6 g (0,5 moles) de 5-amino-2,2-dimetil-5-hidroxi 1,2-dioxepina y 143 g (0,5 moles) de carbonato sódic decahidrato. Se calienta a reflujo durante 5 horas. S filtran las sales insolubles y se evapora el disolvente sequedad. El residuo se suspende en 300 mi de agua y s acidula (pH=l-2) con HC1 concentrado. Se agita a temperatur ambiente l hora y se neutraliza. Se evapora a sequedad y e residuo se purifica por precipitación de metanol/isopropanol. Se obtienen 150 g (89,1%).
B) N--T3,5-bis-TN-Íl-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil,carba moil1-2.4.6-trivodofenil^.-N'--,3.5-bis-TN- ( 2-hidroxietil.car bamoiπ-2.4.6-trivodofenil)-3-'.2-hidroxietil,-3-azapentano diamida .ICJ-1592.
91,7 g (0,123 moles) de N,N'-bis-(2-hidroxietil)-5-(2 hidroxietilaminoacetamido)-2,4,6-triyodoisoftalamida s disuelven en 640 mi de DMF. Se adicionan 103,5 g (0,12 moles) del compuesto del ejemplo 6A) , 20,4 g (0,123 moles) d yoduro potásico y 70,4 g (0,246 moles) de carbonato sódic decahidrato. Se calienta a 70-75°C durante 24 horas. S filtran las sales insolubles y el fil- trado se evapora sequedad. El residuo se disuelve en metanol y se precipit sobre isopropanol. Se obtienen 174 g (90%) de pro- ducto qu se purifica por CLP en fase reversa utilizando mezclas d agua/metanol como eluyente. Se obtienen 79 g (41,4%).
EJEMPLO 7
N,N'-Bis-{3,5-bis-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-2,4,6 triyodofenil}-N,N/-di__ιetil-3-(2-hidroxietil)-3-azapentanodia mida (ICJ 1692)
A) N.N'-Bis-[2.3-.isopropilidendioxi.propil1-5-cloroace tilfme- til)amino-2,4.6-trivodoisoftalamida (ICJ-183)
A una suspensión de 68,6 g (0,100 mol) de cloruro de 5 cloroacetil(metil)amino-2,4,6-triyodoisoftaloilo en 200 mi d acetona, se añaden 41,9 g (0,250 mol) del compuesto de ejemplo ÍA y 71,5 g (0,250 mol) de carbonato sódico decahi drato. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante horas, comprobándose que la reacción es completa por CC utilizando como eluyente la mezcla cloroformo/metanol (10:1) . Se enfría, se filtra, el sólido se lava con agua y acetona se seca a vacío. El producto obtenido se purifica po recristalización de acetato de etilo. Rendimiento: 75 g (85%)
B)N.N'-Bis-r2.3-.isopropilidendioxi) ropil1-5- (2-hidroxie til) aminoacetil(metil)aminol-2.4.6-trivodoisoftalamida (ICJ 184)
A una suspensión de 41,7 g (0,048 mol) del compuesto descrit en el apartado anterior (ejemplo 7A) en 130 mi de dioxano, s añaden 8,8 g (0,144 mol) de 2-aminoetanol, 13,7 g (0,048 mol) de carbonato sódico decahidrato y 7,9 g (0,048 mol) de yodur potásico. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durant 3 horas, comprobándose que la reacción es completa po cromatografía en capa fina (CCF) utilizando como eluyente l mezcla cloroformo/ etanol (5:1). Se enfría, se filtra y e filtrado se evapora a sequedad a presión reducida. E residuo se disuelve en agua (120 mi) , se extrae con clorofor mo (3x200 mi) y el extracto clorofórmico se evapora sequedad. Se obtienen así 38,6 g (Rdto= 90%) del product buscado.
C) N.N'-Bis--,3.5-bis-rN-f2,3-dihidroxipropil)carba oill 2.4.6-trivodofenil>-N.N'-dimetil-3-f2-hidroxietil)-3-azapen tanodiamida dCJ-1692)
Una mezcla de 45,1 g (0,050 mol) del compuesto descrito en e apartado anterior (ejemplo 7B) , 43,8 g (0,050 mol) de cloroderivado del ejemplo 7A, 14,3 g (0,050 mol) de carbonat sódico decahidrato y 8,3 g (0,050 mol) de yoduro potásico e
140 mi de dioxano, se calienta a reflujo durante 24 horas. S enfría, se filtran las sales y el filtrado se evapora sequedad a presión reducida. El residuo se disuelve en 150 m de metanol y 150 mi de agua y se hidroliza por tratamient con ácido clorhídrico concentrado hasta pH=l a 50°C. S neutraliza con solución de hidróxido sódico, se filtra y e filtrado se concentra a sequedad a presión reducida. E producto resultante se purifica por CLP en fase revers utilizando mezclas de metanol y agua como eluyente.
Rendimiento: 40 g (51%)
EJEMPLO 8
N,N'-Bis-{3,5-bis-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-2,4,6 triyodofenil}-N-metil-3-(2-hidroxietil)-3-azapentanodia id (ICJ 1792)
Una mezcla de 30,4 g (0,034 mol) del compuesto descrito en e ejemplo 1C, 30,0 g (0,034 mol) del cloroderivado del ejempl 7A, 9,9 g (0,035 mol) de carbonato sódico decahidrato y 5, g (0,034 mol) de yoduro potásico en 95 mi de dioxano, s calienta a reflujo durante 24 horas. Se enfría, se filtra las sales y el filtrado se evapora a sequedad a presió reducida. El residuo se disuelve en 180 mi de metanol y 18 mi de agua y se hidroliza por tratamiento con ácido clorhí drico concentrado hasta pH=l a 50°C. Se neutraliza co solución de hidróxido sódico, se filtra y el filtrado s concentra a sequedad a presión reducida. El producto resul tante se purifica por CLP en fase reversa utilizando mezcla de metanol y agua como eluyente. Rendimiento: 22,0 g (46%)
EJEMPLO 9
N- {3, 5-bis- [N- (l-hidroximetil-2, 3-dihidroxipropil) carbamoil] 2 , 4 , 6-triyodof enil}-N-metil-N/ -{3 , 5-bis- [N- ( 2 -hidroxie til ) carbamoil] -2 , 4 , 6-triyodof enil} -3- (2-hidroxietil) -3 azapentanodiamida (ICJ 1892 )
Una mezcla de 100 g (0,134 mol) de N,N'-bis-(2-hidroxietil) 5-(2-hidroxietilaminoacetamido)-2,4,6-triyodoisoftalamida 125,4 g (0,134 mol) de N,N'-bis-(7-hidroxi-4,4-dimetil-3,5 dioxepinil)-5-[cloroacetil(metil)a ino]-2,4,6-triyodoisofta lamida, 76,7 g (0,268 mol) de carbonato sódico decahidrato 22,3 g (0,134 mol) de yoduro potásico en 450 mi de DMF, s calienta a 70°C, con agitación vigorosa, durante 2 días. S enfría, se filtran las sales y el filtrado se evapora sequedad a presión reducida. El residuo se tritura con 11 d cloroformo durante 2 horas, se filtra y se seca a vacío obteniéndose así 219,4 g (99,5%) de N-{3,5-bis-[N-(7-hidroxi 4,4-dimetil-3,5-dioxepinil)carbamoil]-2,4,6-triyodofenil}-N' {3,5-bis-[N-(2-hidroxietil)carbamoil]-2,4,6-triyodofenil}-3 (2-hidroxietil)-3-azapentanodiamida. El producto anterior se disuelve en 500 mi de metanol y 50 mi de agua y se hidroliza por tratamiento con ácido clorhí drico concentrado hasta pH=l a 50°C durante 3 horas. S neutraliza con solución de hidróxido sódico al 50% (hast pH=6,5) y se decolora con 25 g de carbón activo durante horas. Se filtra y el filtrado se concentra a sequedad presión reducida. El producto resultante se purifica por CL en fase reversa utilizando mezclas de metanol y agua com eluyente.
Rendimiento : 84 , 6 g (40%)
EJEMPLO 10
N- {3 , 5-bis- [N- ( l-hidroximetil-2 , 3-dihidroxipropil) carbamoil] 2 , 4 , 6-triyodofenil} -N' -metil-N, - { 3 , 5-bis- [N- ( 2 -hidroxie til ) carbamoil ] -2 , 4 , 6-triyodof enil} -3- (2 -hidroxietil ) -3 azapentanodiamida (ICJ 1992 )
A) N . N' -Bis- . 2-hidroxietil) -5- r (2-hidroxietil) aminoacetil .. me til) amino 1 -2 . 4 . 6-triyodoisof talamida f ICJ-195 )
Una mezcla de 137,2 g (0,20 mol) de cloruro de 5-cloroace til(metil)amino-2,4,6-triyodoisoftaloilo, 61,1 g (1 mol) d 2-aminoetanol y 114,5 g (0,40 mol) de carbonato sódic decahidrato en 550 mi de DMF, se calienta a 50-60°C, co agitación vigorosa, durante 2 horas; al cabo de las cuales, se añaden 33,2 g de yoduro potásico y se continua calentand hasta un total de 24 horas. Se enfría, se filtran las sale y el filtrado se evapora a sequedad a presión reducida. E residuo obtenido se tritura con 700 mi de isopropanol, s filtra y el sólido resultante se somete a sucesivos trata mientos con etanol e isopropanol hasta la desaparición del 2 aminoetanol en exceso, y se seca a vacío. Rendimiento: 91,2 g (60%)
B) N--T3.5-bis-TN-fl-hidroximetil-2.3-dihidroxipropil)carba moil .-2.4.6-trivodofenil>-N'-metil-N'-.3.5-bis-,N-.2-hidro xietil)carbamoin-2.4,6-trivodofenil,-3-(2-hidroxietil)-3 azapentanodiamida (ICJ-1992) A una solución de 48,0 g (0,063 moles) del compuesto de ejemplo 10A) y 53,0 g (0,063 moles) del compuesto del ejempl 6A) en 340 mi de DMF se adicionan 10,4 g (0,063 moles) d yoduro potásico y 36,0 g (0,126 moles) de carbonato sódic decahidrato. Se calienta a 70-75°C durante 2 días. Se filtra las sales insolubles y el filtrado se evapora a sequedad. E residuo se disuelve en metanol y se precipita sobre isopropa nol. El sólido obtenido 67 g (68%) se purifica por CLP e fase reversa utilizando mezclas de metanol y agua com eluyente. Se obtienen 41 g (41%) .
EJEMPLO 11
N-{3,5-bis-[N-(l-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)carbamoil]- 2,4,6-triyodofenil}-N'-{3,5-bis-[N-(2-hidroxietil)carbamoil]- 2,4,6-triyodofenil}-N,N'-dimetil-3-(2-hidroxietil)-3-azapen- tanodiamida (ICJ-2092)
Una mezcla de 55,5 g (0,073 moles) del compuesto del ejemplo 10A) , 58,1 g (0,073 moles) de N,N'-bis-(7-hidroxi-4,4- dimetil-3,5-dioxepinil)-5-[cloroacetil(metil)amino]-2,4,6 triyodoisoftalamida 41,8 g (0,14 moles) de carbonato sódic decahidrato y 12,1 g (0,073 moles) de yoduro potásico en 340 mi de dimetilformamida se calienta a 70-75°C durante 2 días. Se filtran las sales insolubles y el filtrado se evapora a sequedad a presión reducida. El residuo se disuelve e agua/metanol y se hidroliza por tratamiento con ácid clohídrico al 35% a pH=l-2 a 50°C durante 1 hora. Se neutra liza (pH=6,5) y se evapora a sequedad. El residuo se precipi- ta de metanol/isopropanol obteniéndose 106 g (96%) de u sólido que se purifica por CLP en fase reversa utilizand mezclas de metanol y agua como eluyente. Se obtienen 57 (49%) .
EJEMPLO 12
N-{3,5-bis-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-2,4,6-triyodo fenil}-N'-metil-N'-{3,5-bis-[N-(2-hidroxietil)carbamoil] 2,4,6-triyodofenil}-3-(2-hidroxietil)-3-azapentanodiamid (ICJ 2192)
53,2 g (0,07 moles) del compuesto del ejemplo 10A) , 60 (0,07 moles) del compuesto del ejemplo IB) se disuelven e 380 mi de dimetilformamida. Se añaden 11,6 g (0,07 moles) d yoduro potásico, 9,2 ml(0,07 moles) de trietilamina y 12,6 m (0,7 moles) de agua. Se calienta a 70-75°C durante 2 días. S evapora el disolvente a presión reducida. El residuo s disuelve en agua/metanol y se hidroliza a pH=l-2 con ácid clohídrico al 35% a 40°C durante 1 hora. Se neutraliza y l solución resultante se evapora a sequedad. El residuo s precipita de metanol/isopropanol obteniéndose 101 g (96%) d producto que se purifica por CLP en fase reversa utilizand mezclas de metanol y agua como eluyente. Se obtienen 50,1 (47%).
EJEMPLO 13
N-{3,5-bis-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-2,4,6-triyodo fenil}-N'-{3,5-bis-[N-(2-hidroxietil) carbamoil]-2,4,6 triyodofenil}-N,N/-dimetil-3-(2-hidroxietil)-3-azapentanodia mida (ICJ 2292)
A)N.N'-Bis-.2-hidroxietil)-5-cloroacetil.metil)amino-2.4.6 triyodoisoftalamida (ICJ-194)
Una suspensión de 137,2 g (0,20 mol) de cloruro de 5-cloroa cetil(metil)amino-2,4,6-triyodoisoftaloilo, 25,0 g (0,41 mol de 2-aminoetanol y 117,3 g (0,41 mol) de carbonato sódic decahidrato en 550 mi de acetona, se calienta a refluj durante 3-4 horas con agitación vigorosa. Se filtran la sales y el filtrado se evapora a sequedad a presión reducida El residuo obtenido se tritura con 700 mi de agua a 40-502 durante 1 hora, se enfría, se filtra y se lava con agua. E sólido resultante se seca a vacío a 50°C. Rendimiento: 120 g (82%)
B) N--T3.5-bis-TN-f2.3-dihidroxipropil)carbamoil1-2,4.6 triyodofenil.--N'--f3.5-bis-TN-f2-hidroxietil)carbamoill-2.4.6 triyodofenil".-N.N'-dimetil-3-.2-hidroxietil)-3-azapentanodia mida fICJ-2292)
A una disolución de 40 g (0,044 mol) del compuesto descrit en el ejemplo 7B, 6,2 mi (4,5 g; 0.044 mol) de trietilamin y 8 mi de agua en 220 mi dé DMF, se añaden, con agitació vigorosa, 32,7 g (0,044 mol) del cloroderivado descrito en e apartado anterior 13A y 7,4 g (0,044 mol) de yoduro potásico. La mezcla de reacción se calienta a 70-75°C durante 2 días, se enfría, se filtran las sales y el filtrado se evapora sequedad a presión reducida y se seca a vacío. Se obtiene así 71 g (cuantitativo) de N-{3,5-bis-[N-(2,3-(isopropiliden dioxi)propil)carbamoil]-2,4,6-triyodofenil}-N'-{3,5-bis-[N (2-hidroxietil)carbamoil]-2,4,6-triyodofenil}-N,N'-dimetil-3 (2-hidroxietil)-3-azapentanodiamida, que se hidroliza a producto deseado por tratamiento con ácido clorhídric concentrado hasta pH=l en 300 mi de agua a 502C durante horas. Se neutraliza con solución de hidróxido sódico (hast pH=6.5) y se concentra a sequedad a presión reducida. E producto resultante se purifica por CLP en fase revers utilizando mezclas de metanol y agua como eluyente. Rendimiento: 35,1 g (52%)
EJEMPLO 14
N,N'-Bis-{3,5-bis-[N-(2-hidroxietil)carbamoil]-2,4,6-triyodo fenil}-N,N,-dimetil-3-(2-hidroxietil)-3-azapentanodiamid (ICJ 2392)
Una mezcla de 50 g (0,066 mol) del amino derivado descrito e el ejemplo 10A, 48,4 g (0,066 mol) del cloroderivado descrit en el ejemplo 13A, 20,7 g (0,072 mol) de carbonato sódic decahidrato y 10,9 g (0,066 mol) de yoduro potásico en 300 m de DMF, se calienta a 70-75°C con agitación vigorosa durant 24 horas. Se enfría, se filtran las sales y el filtrado s evapora a sequedad a presión reducida. El producto obtenid se purifica por CLP en fase reversa, utilizando mezcla de metanol y agua como eluyente. Rendimiento: 67,3 g (70%)
EJEMPLO 15
N-{3,5-bis-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-2,4,6-triyodo fenil}-N-metil-N'-{3,5-bis-[N-(2-hidroxietil)carbamoil] 2,4,6-triyodofenil}-3-(2-hidroxietil)-3-azapentanodiamid (ICJ-2492)
67,9 g (0,091 moles) de N,N'-bis-(2-hidroxietil)-5-(2 hidroxietilaminoacetamido)-2,4,6-triyodoisoftalamida, 80 (0,091 moles) del compuesto del ejemplo 7A) se disuelven e 500 mi de dimetilformamida. Se añaden 15,1 g (0,091 moles) d yoduro potásico, 12,8 mi (0,091 moles) de trietila ina y 16, mi (0,91 moles) de agua. Se calienta a 70-75°C durante días. Se evapora el disolvente a presión reducida. E residuo se disuelve en agua/metanol y se hidroliza a pH=l- con ácido clohídrico al 35% a 40°C durante 2 horas. S neutraliza y la solución resultante se evapora a sequedad. E residuo se precipita de metanol/isopropanol obteniéndose 12 g (91%) de producto que se purifica por CLP en fase revers utilizando mezclas de metanol y agua como eluyente. Rendimiento: 65 g (47%)
EJEMPLO 16
N, N' -Bis-{3 , 5-bis- [N- (2 -hidroxietil) carbamoil] -2, 4 , 6-triyodo fenil}-3- (l-hidroximetil-2 , 3-dihidroxipropil) -3-azapentano diamida (ICJ-2592)
75,0 g (0,104 moles) del cloroderivado descrito en el ejempl 4A, 8,1 g (0,050 moles) de 5-amino-2,2-dimetil-4-hidroxi-l,3 dioxepina se disuelven en 225 mi de dimetilformamida. S añaden 17,3 g (0,104 moles) de yoduro potásico, 14,5 m (0,104 moles) de trietilamina y 10,8 mi de agua. Se calient a 70-75°C durante 2 dias. Se evapora el disolvente a presió reducida. El residuo se disuelve en agua/metanol y s hidroliza a pH=l-2 con ácido clohídrico al 35% a 40°C durant 2 horas. Se neutraliza y la solución resultante se evapora sequedad. El residuo se purifica por CLP en fase revers utilizando mezclas de metanol y agua como eluyente. Rendimiento: 32,8 g (44%)
EJEMPLO 17
N,N'-Bis-{3,5-bis-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-2,4,6 triyodofenil}-3-(2-metoxietil)-3-azapentanodiamida (ICJ-2692)
A una suspensión de 172,3 g (0,2 moles) del cloroderivad descrito en el ejemplo IB y 7,5 g (0,1 moles) de 2-metoxieti lamina en 520 mi de dioxano, se añaden 33,2 g (0,2 mol) d ioduro potásico y 20,3 g (0,2 moles) de trietilamina. L mezcla de reacción se calienta a 80-85°C durante 16 horas, s filtra y se evapora el disolvente a presión reducida. E residuo se disuelve en agua/metanol y se hidrolizan lo grupos protectores con ácido clorhídrico a pH=l-2 a 40° durante 3 horas. Se neutraliza y la solución resultante s evapora a sequedad. El residuo se purifica por CLP en fas reversa utilizando mezclas de metanol y agua como eluyente. Rendimiento: 82,0 g (52%)
EJEMPLO 18
N,N'-Bis-{3,5-bis-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-2,4,6 triyodofenil}-3-metil-3-azapentanodiamida (ICJ-2792)
A una suspensión de 172,3 g (0,2 moles) del cloroderivad descrito en el ejemplo IB y 3,1 g (0,1 moles) de etilamin (7,75 g de solución acuosa al 40% en peso) en 520 mi d dioxano, se añaden 33,2 g (0,2 mol) de ioduro potásico y 20, g (0,2 moles) de trietilamina. La mezcla de reacción s calienta a 80-85°C durante 24 horas, se filtra y se evapor el disolvente a presión reducida. El residuo se disuelve e agua/metanol y se hidrolizan los grupos protectores con ácid clorhídrico a pH=l-2 a 40°C durante 3 horas. Se neutraliza la solución resultante se evapora a sequedad. El residuo s purifica por CLP en fase reversa utilizando mezclas d metanol y agua como eluyente. Rendimiento: 73,30 g (48%).
EJEMPLO 19
N,N'-Bis-{3,5-bis-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-2,4,6 triyodofenil}-N,N'-d___netil-3-(2-metoxietil)-3-azapentanodia mida (ICJ-2892)
A una suspensión de 138,5 g (0,16 moles) del cloroderivad descrito en el ejemplo 7A y 6,0 g (0,08 moles) de 2-metoxie tilamina en 420 mi de dioxano, se añaden 26,3 g (0,16 mol) d idouro potásico y 16,0 g (0,16 moles) de trietilamina. L mezcla de reacción se calienta a 80-852C durante 24 horas, s filtra y se evapora el disolvente a presión reducida. E residuo se disuelve en agua/metanol y se hidrolizan lo grupos protectores con ácido clorhídrico a pH = 1-2 a 402 durante 3 horas. Se neutraliza y la solución resultante s evapora a sequedad. El residuo se purifica por GLP en fas reversa utilizando mezclas de metanol y agua como eluyente Rendimiento: 64,0 g (50%).
EJEMPLO 20
N,N'-Bis-{3,5-bis-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-2,4,6 triyodofenil}-N,N'-dimetil-3-metil-3-azapentanodia_nida(ICJ 2992) A una suspensión de 175,1 g (0,2 moles) del cloroderivad descrito en el ejemplo 7A y 3,l g (0,1 moles de metilamina e 525 mi de dioxano, se añaden 33,2 g (0,2 mol) de iodur potásico y 20,3 g (0,2 moles) de trietilamina. La mezcla d reacción se calienta a 80-852C durante 24 horas, se filtra se evapora el disolvente a presión reducida. El residuo s disuelve en agua/metanol y se hidrolizan los grupos protecto res con ácido clorhídrico a pH = 1-2 a 402C durante 3 horas. Se neutraliza y la solución resultante se evapora a sequedad. El residuo se purifica por CLP en fase reversa utilizand mezclas de metanol y agua como eluyente. Rendimiento: 82,0 g (53%).

Claims

REIVINDICACIONES
1. Nuevos compuestos dímeros no iónicos derivados del ácid dicarbamoil triyodoisoftálico, de fórmula general I
R
Figure imgf000028_0001
donde - R. y R7, iguales o diferentes, son un radical polihidroxi alquílico, lineal o ramificado, de C2 a C4, con 1 a grupos OH;
R2 y R,s, iguales o diferentes, son hidrógeno, metilo o 2 hidroxietilo; - R3 y R5, iguales o diferentes, son hidrógeno o metilo;
- R4 es hidrógeno, metilo, metoximetilo o un radica polihidroxialquílico, lineal o ramificado, de C2 a C4, co 1 a 3 grupos OH.
2. N,N'-Bis-{3,5-bis-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil] 2,4,6-triyodofenil}-3-(2,3-dihidroxipropil)-3-azapentano diamida.
3. N,N'-Bis-{3,5-bis-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil] 2,4,6-triyodofenil}-3-(2-hidroxietil)-3-azapentanodiami da. 4. N- { 3 , 5-bis- [N- (2 , 3-dihidroxipropil ) carbamoil ] -2 , 4 , 6- triyodof enil}-N, -{ 3 , 5-bis- [N- (2-hidroxietil) carbamoil ] - 2 ,
4 , 6-triyodofenil}-3- (2-hidroxietil) -3-azapentanodiami- da.
5. N,N'-Bis-{3 , 5-bis-[N- (2-hidroxietil) carbamoil]-2,4,6- triyodofenil}-3-(2-hidroxietil)-3-azapentanodiamida.
6. N-{3 , 5-bis-[N- (2, 3-dihidroxipropil) carbamoil]-2 ,4,6- triyodofenil}-N'-{3,5-bis-[N-(2-hidroxietil)carbamoil]-
2,4,6-triyodofenil}-3-(2,3-dihidroxipropil)-3-azapentano- diamida.
7. N-{3,5-bis-[N-(l-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)carba- moil] -2 , 4 , 6-triyodofenil}-N'-{3 , 5-bis-[N- (2-hidroxie- til) carbamoil]-2,4,6-triyodofenil}-3-(2-hidroxietil)-3- azapentanodiamida.
8. N,N'-Bis-{3,5-bis-[N-(2, 3-dihidroxipropil) carbamoil]- 2,4,6-triyodofenil}-N,N'-dimetil-3-(2-hidroxietil)-3- azapentanodiamida.
9. N,N'-Bis-{3 , 5-bis-[N- (2 , 3-dihidroxipropil) carbamoil]- 2,4,6-triyodofenil}-N-metil-3-(2-hidroxietil)-3-azapenta- nodiamida.
10. N-{3,5-bis-[N-(l-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil) car¬ bamoil]-2,4,6-triyodofenil}-N-metil-N'-{3,5-bis-[N-(2- hidroxietil) carbamoil]-2,4,6-triyodofenil}-3-(2-hidro- xietil) -3-azapentanodiamida.
11. N-{3,5-bis-[N-(l-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)carba¬ moil]-2,4,6-triyodofenil}-N'-metil-N'-{3, 5-bis-[N-(2- hidroxietil)carbamoil]-2,4,6-triyodofenil}-3-(2-hidro- xietil) -3-azapentanodiamida.
12. N-{3,5-bis-[N-(l-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)carba- oil ] -2,4, 6-triyodof enil } -N ' - { 3 , 5-bis- [ N- ( 2 -hidroxie til) carbamoil] -2 , 4, 6-triyodof enil} -N,N'-dimet i 1-3- (2 hidroxietil) -3-azapentanodiamida.
13. N-{3 , 5-bis- [N- (2, 3-dihidroxipropil) carbamoil] -2,4, 6 triyodof enil}-N'-metil-N'-{3 , 5-bis- [N- (2 -hidroxie til) carbamoil] -2 , 4 , 6-triyodof enil}-3- (2 -hidroxietil) -3 azapentanodiamida .
14. N-{3 ,5-bis-[N-(2,3-dihidroxipropil) carbamoil]-2 ,4 , 6 triyodof enil} -N'-{ 3, 5-bis- [N-(2-hidroxietil) carbamoil] 2,4, 6-tri-yodof enil}-N,N' -dimetil-3- (2-hidroxietil) -3 azapentanodia ida .
15. N,N'-Bis-{3,5-bis-[N-(2-hidroxietil)carbamoil]-2,4,6 triyodofenil}-N,N'-dimetil-3- (2 -hidroxietil) -3-azapenta nodiamida .
16. N-{3,5-bis-[N-(2, 3-dihidroxipropil) carbamoil] -2, 4,6 triyodof enil}-N-metil-N'-{3 , 5-bis- [N- (2-hidroxietil) car bamoil] -2,4, 6-triyodofenil}-3-(2-hidroxietil)-3-azapen tanodiamida.
17. N,N'-Bis-{3 , 5-bis- [N- (2 -hidroxietil) carbamoil ] -2,4,6 triyodofenil}-3-(l-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)-3 azapentanodiamida .
18. N,N'-Bis-{3,5-bis-[N-(2,3-dihidroxipropil) carbamoil ] 2,4, 6-triyodof enil}-3- (2-metoxietil) -3-azapentanodiami da.
19. N,N'-Bis-{3 , 5-bis- [N- (2 , 3-dihidroxipropil) carbamoil ] 2,4, 6-triyodofenil}-3-metil-3-azapentanodiamida.
20. N,N'-Bis-{3,5-bis-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil] 2,4, 6-triyodofenil}'-N,N'-dimetil-3- (2-metoxietil) -3 azapentanodiamida
21. N,N'-Bis-{3,5-bis-[N-(2, 3-dihidroxipropil) carbamoil] 2 ,4,6-triyodofenil}-N,N'-dimetil-3-metil-3-azapentar_o diamida
22. Composiciones galénicas que incluyen algunos de lo compuestos de las reivindicaciones 1-19 en concentracio nes comprendidas entre 100 y 400 mg I/ml e incorpora sustancias estabilizantes del pH, tales como el ta pó Tris o trometamol (tris(hidroximetil)a inometano) y su sales, fosfatos, citratos e. hidrogenocarbonatos, as como agua estéril y apirógena, pudiendo estar incluido en ellas agentes acomplejantes de metales pesados, po ejemplo, las sales sódica y/o calcica del ácido etilen diaminotetraacético y otros agentes quelantes far acéu ticamente aceptables.
23. Método para preparar compuestos de fórmula general I definidos en la reivindicación 1, caracterizado porqu se hace reaccionar un compuesto de fórmula general II
Figure imgf000031_0001
II
con un derivado halogenado de fórmula III
Figure imgf000032_0001
donde Rj a R7 tienen el mismo significado que el anteriorment citado en la reivindicación 1, en presencia de un catalizado básico, protegiéndose los grupos OH durante la reacción com acetatos o dioxepinas y como dioxolanos, cuando los grupos O son vecinales. Estos grupos protectores son eliminado posteriormente por hidrólisis, proporcionando los compuesto de fórmula general I.
PCT/ES1993/000022 1993-04-01 1993-04-01 Nuevos dimeros iodados no ionicos como agentes de contraste a los rayos x, metodo para su preparacion y composiciones galenicas que los contienen WO1994022810A1 (es)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/ES1993/000022 WO1994022810A1 (es) 1993-04-01 1993-04-01 Nuevos dimeros iodados no ionicos como agentes de contraste a los rayos x, metodo para su preparacion y composiciones galenicas que los contienen
AU62848/94A AU6284894A (en) 1993-04-01 1994-03-25 New non ionic iodine-containing dimers useful as x-ray contrast agents, method for the preparation thereof, and galenical compositions containing them
AT94910427T ATE147068T1 (de) 1993-04-01 1994-03-25 Nicht-ionische iod-dimere als röntgenkontrastmittel, verfahren zu ihrer herstellung und galenische zusammensetzungen die diese enthalten
DE69401327T DE69401327T2 (de) 1993-04-01 1994-03-25 Nicht-ionische iod-dimere als röntgenkontrastmittel, verfahren zu ihrer herstellung und galenische zusammensetzungen die diese enthalten
PCT/ES1994/000035 WO1994022811A1 (es) 1993-04-01 1994-03-25 Nuevos dimeros iodados no ionicos como agentes de contraste a los rayos x, metodo para su preparacion y composiciones galenicas que los contienen
EP94910427A EP0647618B1 (en) 1993-04-01 1994-03-25 New non ionic iodine-containing dimers useful as x-ray contrast agents, method for the preparation thereof, and galenical compositions containing them

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/ES1993/000022 WO1994022810A1 (es) 1993-04-01 1993-04-01 Nuevos dimeros iodados no ionicos como agentes de contraste a los rayos x, metodo para su preparacion y composiciones galenicas que los contienen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1994022810A1 true WO1994022810A1 (es) 1994-10-13

Family

ID=8280407

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/ES1993/000022 WO1994022810A1 (es) 1993-04-01 1993-04-01 Nuevos dimeros iodados no ionicos como agentes de contraste a los rayos x, metodo para su preparacion y composiciones galenicas que los contienen
PCT/ES1994/000035 WO1994022811A1 (es) 1993-04-01 1994-03-25 Nuevos dimeros iodados no ionicos como agentes de contraste a los rayos x, metodo para su preparacion y composiciones galenicas que los contienen

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/ES1994/000035 WO1994022811A1 (es) 1993-04-01 1994-03-25 Nuevos dimeros iodados no ionicos como agentes de contraste a los rayos x, metodo para su preparacion y composiciones galenicas que los contienen

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP0647618B1 (es)
AT (1) ATE147068T1 (es)
AU (1) AU6284894A (es)
DE (1) DE69401327T2 (es)
WO (2) WO1994022810A1 (es)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100574087B1 (ko) 2004-09-09 2006-04-27 주식회사태준제약 아이오디사놀의 제조방법
JP5340281B2 (ja) 2007-07-12 2013-11-13 ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ 造影剤
EP4015509A1 (en) 2020-12-18 2022-06-22 Justesa Imagen S.A.U Organometallic compounds and their use as multimodal contrasting media for imaging diagnosis

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1346795A (en) * 1971-06-14 1974-02-13 Mallinckrodt Chemical Works Nitrilotriacyltriimino-tris-2,4,6-triidobenzoic acid compounds
FR2272640A1 (es) * 1974-05-31 1975-12-26 Guerbet Lab Andre
EP0108638A1 (en) * 1982-11-08 1984-05-16 NYEGAARD & CO. A/S X-ray contrast agents
EP0308364A2 (de) * 1987-09-17 1989-03-22 Schering Aktiengesellschaft Neue Dicarbonsäure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-Triiodanilide), Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Röntgenkontrastmittel
EP0317492A2 (de) * 1987-11-16 1989-05-24 Schering Aktiengesellschaft Neue substituierte Dicarbonsäure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiodanilide), Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Röntgenkontrastmittel
WO1991012231A1 (es) * 1990-02-14 1991-08-22 Rhone-Poulenc Farma, S.A.E. Nuevos derivados de 1,3,5-triamino-2,4,6-triyodobenceno y procedimiento para su preparacion

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1346795A (en) * 1971-06-14 1974-02-13 Mallinckrodt Chemical Works Nitrilotriacyltriimino-tris-2,4,6-triidobenzoic acid compounds
FR2272640A1 (es) * 1974-05-31 1975-12-26 Guerbet Lab Andre
EP0108638A1 (en) * 1982-11-08 1984-05-16 NYEGAARD & CO. A/S X-ray contrast agents
EP0308364A2 (de) * 1987-09-17 1989-03-22 Schering Aktiengesellschaft Neue Dicarbonsäure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-Triiodanilide), Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Röntgenkontrastmittel
EP0317492A2 (de) * 1987-11-16 1989-05-24 Schering Aktiengesellschaft Neue substituierte Dicarbonsäure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiodanilide), Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Röntgenkontrastmittel
WO1991012231A1 (es) * 1990-02-14 1991-08-22 Rhone-Poulenc Farma, S.A.E. Nuevos derivados de 1,3,5-triamino-2,4,6-triyodobenceno y procedimiento para su preparacion

Also Published As

Publication number Publication date
WO1994022811A1 (es) 1994-10-13
EP0647618B1 (en) 1997-01-02
AU6284894A (en) 1994-10-24
EP0647618A1 (en) 1995-04-12
DE69401327T2 (de) 1997-04-24
ATE147068T1 (de) 1997-01-15
DE69401327D1 (de) 1997-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5075502A (en) Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods
AU616203B2 (en) New dicarboxylic acid-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6- triiodoanilides), process for their production as well as x- ray contrast media containing them
DK159772B (da) Trijod-isophthalsyrediamider og roentgenkontrastmidler indeholdende disse forbindelser
IE66460B1 (en) 1,3-bis-[3-(mono- or poly-hydroxy)acylamino-5-(mono- or poly-hydroxyalkyl)aminocarbonyl-2,4,6-triiodo-benzoyl-amino]-hydroxy- or hydroxyalkyl-propanes their methods of preparation and X-ray contrast media containing them
US5698739A (en) Carboxamide non-ionic contrast media
JP3249112B2 (ja) 非イオン性化合物及び該化合物を含有する放射線造影剤組成物
US5191120A (en) Process for preparing nonionic X-ray contrast agents
JPH09507210A (ja) 新規なｘ線造影剤，組成物および方法
WO1994022810A1 (es) Nuevos dimeros iodados no ionicos como agentes de contraste a los rayos x, metodo para su preparacion y composiciones galenicas que los contienen
WO2009071605A1 (en) Contrast agents
EP2205553A1 (en) Contrast agents
EP0571593B1 (en) New non ionic iodized agents for x-ray contrasting, method for preparing them and galenical compositions containing them
JPH07501809A (ja) 非イオン性ｘ線造影剤組成物およびその製造方法
JPH0641065A (ja) 非イオン性放射線造影剤
US5356613A (en) X-ray contrast agents, compositions and methods
WO1994005337A1 (en) Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods
WO1995026331A1 (es) Nuevos dimeros iodados no ionicos como agentes de contraste a los rayos x, metodo para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): DE ES

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642