DK159772B - Trijod-isophthalsyrediamider og roentgenkontrastmidler indeholdende disse forbindelser - Google Patents

Trijod-isophthalsyrediamider og roentgenkontrastmidler indeholdende disse forbindelser Download PDF

Info

Publication number
DK159772B
DK159772B DK091880A DK91880A DK159772B DK 159772 B DK159772 B DK 159772B DK 091880 A DK091880 A DK 091880A DK 91880 A DK91880 A DK 91880A DK 159772 B DK159772 B DK 159772B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
acid
mmol
diamide
dihydroxy
triiododisophthalic
Prior art date
Application number
DK091880A
Other languages
English (en)
Other versions
DK159772C (da
DK91880A (da
Inventor
Ulrich Speck
Peter Blaszkiewics
Dieter Seidelmann
Erich Klieger
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of DK91880A publication Critical patent/DK91880A/da
Publication of DK159772B publication Critical patent/DK159772B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK159772C publication Critical patent/DK159772C/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polyamides (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Carbon And Carbon Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Meat, Egg Or Seafood Products (AREA)
  • Bakery Products And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)

Description

DK 159772 B
i
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte trijoderede isophthalsyrediamider, som er ejendommelige ved, at de har den almene formel I
pi
CO-Rk 2 i \R
5 JYYJ ,1)
Jki R3 R5CO-IT co-n^ L6 ff XR4 12 3 4 hvor amidresterne CO-RT R R og CO-N R R er forskellige 10 fra hinanden, og R1 er et hydrogenatom eller en lavere 2 alkylrest, R er en ligekædet eller forgrenet mono- eller 3 polyhydroxyalkylrest med 2-8 carbonatomer, R er et 4 hydrogenatom eller en lavere alkylrest, R er en ligekædet eller forgrenet mono- eller polyhydroxyalkylrest med 2-8 5 15 carbonatomer, R er en lavere alkyl- eller en lavere hydroxy- g alkyl- eller en lavere alkoxy-lavere alkylgruppe, og R er et hydrogenatom eller en eventuelt hydroxyleret lavere alkylrest.
13 6
De lavere alkyIrester R , R og R indeholder 1-6, fortrinsvis 1-4 carbonatomer. Som eksempler skal især nævnes 20 methyl-, ethyl- og propyIresten. Foretrukken er methylresten.
Alkylresten R6 kan også være hydroxyleret. Foretrukket er 1-3-hydroxylgrupper i alkylresten. Som eksempel skal især nævnes hydroxyethyl- og dihydroxypropylresten.
2 4
Alkylresten i mono- eller polyhydroxyalkylresten R og R
25 har 2-8, fortrinsvis 2-4 carbonatomer. Hydroxylgrupperne i alkylresten kan foreligge som primære og/eller sekundære og/eller tertiære hydroxylgrupper. Alkylresten kan indeholde 2 1-5, fortrinsvis 1-3 hydroxylgrupper. Som rester r og 4 R skal for eksempel nævnes trishydroxymethylmethyl, hydroxy-30 ethyl og især dihydroxypropyl.
5 2
DK 159772 B
Resten R er en lavere alkylrest med fortrinsvis 1-4 car= 5 bonatomer. Foretrukket ermethylresten. Hvis resten R er hydroxyleret, indeholder den fortrinsvis 1-4 C-atomer i alkylresten og bærer 1-3 hydroxylgrupper, fortrinsvis 5 5 1 hydroxylgruppe. Som hydroxylerede alkylrester R skal for eksempel nævnes dihydroxypropylresten og fortrinsvis hydroxyethyl- og hydroxymethylresten. Hvis alkylresten 5 R er alkoxyleret, indeholder den i alkylresten 1-3, fortrinsvis 1, og i alkoxyresten 1 - 3, fortrinsvis 1-2 10 C-atomer. Særligt methoxymethylresten skal nævnes.
Opfindelsen angår endvidere et røntgenkontrastmiddel, som er ejendommelig ved det i krav 7*s kendetegnende del angivne.
15 Til tilstrækkelig gengivelse af de urinledende organer, karsystemet, de cerebrospinale hulrum og andre systemer må røntgenkontrastmidler anvendes i høj dosering. Dette nødvendiggør fremstilling af højkoncentreret kontrastmiddel-opløsninger, hvorved deres fysikokemiske egenskaber såsom 20 opløselighed, viskositet og osmotisk tryk får stor betydning. Således kan for eksempel højkoncentrerede ikke-ioniske kontrastmiddelopløsninger på grund af deres lavere osmotiske tryk udvise tydelige fordele sammenlignet med ioniske kontrastmiddelopløsninger med hensyn til at kunne tåles. Rønt-25 genkontrastmidler til angiografi, urografi, myelografi o.s.v. skal desuden være overordentligt godt vandopløselige.
Fra dansk patent nr. 150.504 og nr. 147.336 kendes røntgenkontrastmidler af forbindelser, der er beslægtede med forbindel-30 serne ifølge opfindelsen. Disse kendte forbindelser har imidlertid vist sig ringere end forbindelserne ifølge opfindelsen i flere henseender, således som det fremgår af nogle sammen 1igningsforsøg.
35 Som første godt tålelige opløselige og til praktisk radiologi egnede ikke-ioniske skyggegivende stof skal nævnes metrazamid (DOS 2.031.724).
3
DK 159772 B
Hos metrizamid betinges opløseligheden ligesom hos ioglumid 3-(D-gluconamido)-5(N-methyl-acetamido)-2,4,6-trijodbenzoesyre -(2-hydroxyethy1 am id)) (DOS 2.456.685) af en po1yhydroxya1ky1 -rest, som over en syream idbinding er forbundet med den trijo-5 derede aromatiske forbindelse. Stoffer af denne type er ved siden af at være vanskelige at fremstille ikke stabile nok til at kunne steriliseres i varmen og er heller ikke tilstrækkeligt lagerholdbare. For den praktiske brug i røntgenkontrast-midler må dette anses som en tungtvejende ulempe.
10 På basis af trijodaminophthaisyreamider har også hidtil kun nogle få derivater vist sig tilstrækkeligt tålelige og kemisk stabile til at være egnede som skyggegivende stoffer i røntgenkontrastmidler til intravasal anvendelse.
15 I disse forbindelser er den 1- og 3-stillede amidgruppe symmetrisk substitueret, d.v.s. begge carboxylgrupper er amideret med samme amin.
Det har nu vist sig, at de nævnte ulemper helt kan undgås 20 eller i det mindste formindskes tydeligt, hvis det 1- og 3-stillede amidnitrogen er substitueret forskelligt som i formel I. Den forskellige substitution ved amidnitro= e 2 4 genet ma ikke vedrøre alene R - R . Ifølge opfindelsen kan det også være fordelagtigt, at substituenterne R1 og 3 25 R er forskellige fra hinanden.
Forbindelserne ifølge opfindelsen af formlen I er stabile i opløsning, således at de kan steriliseres på sædvanlig måde, også ved opvarmning til 120°C ved fysiologisk pH-værdi.
30 Opløsningerne har også ved højere jodkoncentration sammenlignet med de for tiden sædvanligt anvendte røntgenkontrastmidler et lavere osmotisk tryk, hvilket er en forudsætning, især for en god lokal tålsomhed. Opløsninger af nogle af de hidtil ukendte forbindelser er meget lidt viskøse, hvil-35 ket er en betingelse for en let håndtering. Stofferne selv er ekstremt hydrofile, hvilket er en forudsætning for deres gode almene tålelighed.
4
DK 159772 B
Stofferne ifølge opfindelsen udviste i dyreeksperimentelle forsøg med forskellige dyrearter meget god almen og udmærket lokal tålelighed, en meget god hjertekredsløb-tålelig- hed og kun ringe neurotoksicitet. Desuden udviste forbin-5 delserne ifølge opfindelsen ved in-vitro-forsøg en kun yderst ringe reaktion med proteiner og kun meget ringe membranskadende virkning.
De hidtil ukendte forbindelser af formlen I er på grund af 10 deres gode farmakologiske egenskaber egnede som skyggegivende stoffer til alle anvendelsesområder af vandopløselige røntgenkontrastmidler, især til intravasal, subarak-noidal og forskellige lokale anvendelser.
15
Opfindelsen angår derfor også hidtil ukendte røntgenkontrastmidler på basis af forbindelserne af den almene formel I.
Fremstillingen af de hidtil ukendte røntgenkontrastmidler på basis af forbindelserne ifølge opfindelsen af den almene 20 formel I sker på i og for sig kendt måde, for eksempel ved, at man bringer de skyggegivende stoffer i en til intravenøs applikation egnet form med de i galenikken sædvanlige tilsætninger, for eksempel stabilisatorer såsom natriumedetat, calcium-dinatriumedetat, fysiologisk tålelige stødpuder, 25 natriumchlorid og andet. Koncentrationen af de hidtil ukendte røntgenkontrastmidler i vandigt medium retter sig efter den røntgendiagnostiske metode. De foretrukne koncentrationer og doseringer af de hidtil ukendte forbindelser bevæger sig i områderne fra 50 til 400 mg J pr. ml for 30 koncentrationen og 2 til 500 ml for doseringen. Særligt foretrukne er koncentrationer mellem 100 og 400 mg J pr. ml.
Fremstillingen af forbindelser af den almene formel I kan ske ved, at man på i og forsig kendt måde 35 5
DK 159772 B
a) først omsætter en forbindelse med den almene formel IIA
COX
| (IIA)
R5'CO-N COX
l6’ J
10 51 5 hvor R = R , idet dog i alkylresten tilstedeværende frie hydroxylgrupper eventuelt kan være funktionelt omdannede, 61 6 R = R , idet dog i alkylresten tilstedeværende frie hydroxylgrupper eventuelt kan være funktionelt omdannede,
15 og X = en reaktionsdygtig syrerest eller esterrest, med en base af formlen III
2 1
R -NH
(III) R1 1 21 2 20 hvor R er hydrogen eller en lavere alkylrest, R = R , idet i alkylresten tilstedeværende frie hydroxylgrupper eventuelt kan være funktionelt omdannede, og omsætter det 6' derved fremkomne 5-[R'-C0-(R )-amino]-2,4,6-tri]odisoph= 21 1 thaisyre-(R -N-R )-amidchlorid med en base af formlen 25 iv
R4'-NH
R3 (IV) 3 4 · 4 hvor R er hydrogen eller en lavere alkylrest, R = R , 30 idet i alkylresten tilstedeværende frie hydroxylgrupper eventuelt kan være funktionelt omdannede, og eventuelt derpå N-alkylerer den aromatiske acylaminogruppe med et R -holdigt alkyleringsmiddel og/eller forsæber beskyttede hydroxylgrupper, eller 35 6
DK 159772 B
b) N-acylerer en forbindelse af den almene formel IIB
s rV' J iY" y (IIB>
J
10 1 3 hvor R og r har samme betydning som ovenfor anført og 21 41 2 4 er R og R = R og R , idet i alkylresten tilstedeværende frie hydroxylgrupper kan være funktionelt omdannet, 5» med et reaktionsdygtigt R -syrederivat, og eventuelt der- 6 1 I5 på N-alkylerer med et R -holdigt alkyleringsmiddel og/ eller frigør beskyttede hydroxylgrupper, eller -
c) omsætter en forbindelse af den almene formel IIC
R1 20 CO-N^
1 Xr J
I (IIC) 5 · R CO-HN I C0C1
25 J
1 21 5' hvor R , R og R har den ovennævnte betydning, med en base af formlen IV, og eventuelt derpå N-alkylerer med et 61 R -holdigt alkyleringsmiddel og/eller frigør beskyttede hydroxylgrupper.
30
Som reaktionsdygtig syrerest eller esterrest X i udgangs produktet IIA kan der især være tale om et halogen såsom -Cl, -Br eller -J. I princippet er omdannelsen IIA—>1 også mulig, når X betyder azidresten, en alkoxycarbonyl= 35 oxyrest eller resten af en reaktionsdygtig estergruppe, for eksempel en sædvanlig 0-alkyl, 0-aryl eller O-CH^-C N.
DK 159772B
7
Omdannelsen IIA—* I går fortrinsvis ud fra udgangsprodukter af formlen IIA, hvor X betyder Cl.
5' 61
Til amideringsreaktionen kan i substituenterne R og R 5 tilstedeværende hydroxylgrupper foreligge i fri eller beskyttet form. Hvis disse hydroxylgrupper skal foreligge i beskyttet form, kan der være tale om alle hydroxyIbeskyt-telsesgrupper, som på kendt måde er egnede til intermediær hydroxylgruppebeskyttelse, d.v.s. som let indføres og sene-10 re igen let kan fraspaltes under gendannelse af den endeligt ønskede frie hydroxylgruppe. Foretrukket er beskyttelse ved forestring, for eksempel ved indføring af benzoyl-eller acyl-, især acetylresten. Egnede beskyttelsesgrupper er også ethergrupper såsom benzyl-, di- og triphenyl= 15 methylethergrupper såsom acetal- og ketalgruppen med for eksempel acetaldehyd og acetone.
Amideringen af de to 1- og 3-stillede carboxylgrupper sker trinvis. De to amideringsreaktioner sker i et egnet op-20 løsningsmiddel ved 0-100°C, fortrinsvis ved 20-80°C. Egnede opløsningsmidler er blandt andet polære opløsningsmidler.
Som eksempel skal nævnes vand, dioxan, tetrahydrofuran, dimethylformamid, dimethylacetamid,hexametapol og andre og blandinger heraf. Da amideringsreaktionen forløber ekso-25 termt, er det eventuelt hensigtsmæssigt at køle reaktionsblandingen lidt for at holde reaktionstemperaturen på ca.
50°C. Da der med amideringsreaktionen frigøres chlorbrinte, som med henblik på neutralisation må bindes, kræver man pr. syrechloridgruppe 2 ækvivalenter base, hensigtsmæssigt i 30 et overskud på ca. 10%. Til den praktiske udførelse bliver det opløste udgangsprodukt IIA i første trin omsat med to ækvivalenter af basen III eller med et ækvivalent af basen III og et ækvivalent af en fra III forskellig base, der så tjener som protonacceptor. For at undgå sidereaktioner ved 35 den videre forarbejdning bliver monoamidet hensigtsmæssigt isoleret på sædvanlig måde og i andet trin omsat på analog måde med basen IV til diamidet.
o 8
DK 159772 B
Hvis det første amideringstrin sker med base III i nærværelse af en protonacceptor, kan det andet amideringstrin med base IV eventuelt også udføres uden isolering af det primært opståede monoamid ved en fremgangsmåde i en enkelt 5 beholder.
Som protonacceptorer til neutralisation af det ved amideringen opståede chlorbrinte anvender man fortrinsvis tertiære aminer, for eksempel triethylamin, tributylamin eller pyridin.
De under reaktionen fremkomne uorganiske eller organiske salte fraskilles på kendt måde, fortrinsvis for eksempel ved hjælp af sædvanlige ionbyttersøjler, eller ved filtre-15 ring over kendte adsorbenter, for eksempel Diaion eller Åmberlite XAD-2 og 4.
N-alkyleringen af 5-acylaminogruppen med henblik på indføring g af resten R sker ligeledes på metoder velkendt for fag- 2 0 raanden, for eksempel ved at man omsætter diamidet i alkalisk 6 1 opløsning med det tilsvarende R -alkylhalogenid, fortrins-6' vis R -alkylbromid, ved stuetemperatur.
Hvis reaktionsforløbet gør det nødvendigt intermediært at 2 5 beskytte frie hydroxylgrupper, der er til stede i substi- tuenterne R2 og/eller R4 og/eller R5 og/eller R^, sker dette ved sædvanlige metoder med let reversible grupper.
Indføringen af sådanne beskyttelsesgnipper kan for eksempel ske ved forestring (for eksempel indføring af en fortrins-30 vis acetylrest eller benzoylrest) eller ved forethring (for eksempel indføring af triphenylmethylresten).
Hydroxylgruppebeskyttelsen kan også opnås ved ketalisering eller acetalisering, for eksempel ved hjælp af acetaldehyd,
3 S
acetone eller dihydropyran.
2 9
DK 159772 B
Den senere fraspaltning af de intermediært indførte beskyttelsesgrupper under frigørelse af de endeligt ønskede hydroxyl-grupper sker ligeledes på måder, der er velkendte for fagmanden. Således kan fraspaltningen af beskyttelsesgrupper-5 ne uden særlige reaktionstrin ske med oparbejdning og isolering af omsætningsprodukterne. Den kan dog også udføres på sædvanlig måde i et særskilt reaktionstrin. Acylbeskyt-telsesgrupper kan for eksempel fraspaltes ved alkalisk hydrolyse og acetal-, ketal- eller etherbeskyttelsesgrup- 10 per ved sur hydrolyse.
Hvis forbindelserne ifølge opfindelsen af formlen I skal fremstilles vedfremgangsmådevariant b), sker acyleringen af den aromatiske aminogruppe i det tilsvarende udgangspro-15 dukt af den almene formel IIB ligeledes pa i og for sig kendte måder, idet man for eksempel omsætter aminen i et indifferent opløsningsmiddel som for eksempel pyridin, DMA, DMF og andre ved temperaturer fra 0°C til stuetempera- 5' tur med et reaktionsdygtigt R -CO-syrederivat, fortrinsvis 20 med det tilsvarende syrehalogenid, især syrechlorid, eller med et tilsvarende syreanhydrid, fortrinsvis i nærværelse af en sur katalysator som for eksempel . 1 2 en udførelsesform af fremgangsmådevariant a) kan det med 2 5 henblik på at undgå biprodukter være fordelagtigt at foretage indføringen af den første amidgruppe allerede i et tidligere forudgående trin. For at fremstille forbindelserne ifølge opfindelsen af formlen I går man derfor hensigtsmæssigt ud fra et monoamid af den almene formel IIC 30 (det er identisk med primærproduktet ifølge fremgangsmådevariant a)), der som ovenfor beskrevet amideres med en base af formlen IV. Den eventuelt påfølgende alkylering af den aromatiske acylaminogruppe og fraspaltningen af tilstede-værende hydroxylbeskyttelsesgrupper sker ligeledes som ovenfor beskrevet.
10
DK 159772 B
Udgangsproduktet af den almene formel IIA får man af det kendte 5-amino-2,4,6- trijodisophthalsyredichlorid, idet man først acylerer aminogruppen på kendt måde med det tiis’ 5' svarende syrechlorid R -C0C1 (hvor R har ovennævnte be- 5 tydning) i et egnet opløsningsmiddel, for eksempel dimethyl= acetamid eller dimethylformamid, ved 0-10°C.
g
Hvis R skal være en eventuelt hydroxyleret lavere hydroxy= 10 alkylrest, sker N-alkyleringen som allerede anført ovenfor lige- g ledes på i og for sig kendte måder. Hvis R i produktet af formlen I er en usubstitueret alkylgruppe, for eksempel methylgruppen, er det fordelagtigt, at denne allerede er g indeholdt i udgangsproduktet af formlen IIA. Hvis R i 15 produktet af formlen I imidlertid er en hydroxyalkylrest, sker indføringen hensigtsmæssigt efter amideringsreaktio- g nerne. Hvis resten R imidlertid skal foreligge allerede i udgangsproduktet af formlen IIA, er det fordelagtigt, hvis 6 de i R indeholdte hydroxylgrupper beskyttes intermediært.
20
Udgangsproduktet af formlen IIB får man for eksempel ligeledes af 5-amino-2,4,6- trijodisophthalsyredichlorid, idet man amiderer de to syrechloridgrupper som ovenfor beskrevet for omsætningen IIA —> I eller af 5- nitroisophthalsyremono= 25 methylester, som det for eksempel er beskrevet for 5-amino- 2,4,6- trijodisophthalsyre[(2,3-diacetoxy-propyl)-(2,3-di= acetoxy-N-methyl-propyl)]-diamid i eksempel 7.
Udgangsproduktet af formlen IIC får man hensigtsmæssigt og- 30 så af den let tilgængelige 5 ~nitroisophthalsyremonomethyl= ester. Ved aminolyse af methylestergruppen indføres først 12' 34' amidresten -N R R henholdsvis -N R R . Hvis der i amidresten foreligger hydroxylgrupper i fri form, bliver disse fortrinsvis beskyttet på sædvanlig måde,for eksempel som 35 O-acetat. Den påfølgende reduktion af nitrogruppen til den aromatiske aminogruppe sker ligeledes på i og for sig kendte måder, for eksempel med Raney-nikkel i nærværelse af en la- 11
DK 159772 B
vere alkohol såsom methanol eller ethanol ved normaltryk eller forhøjet tryk. Det derved fremkomne 5 - aminoisophthal= syremonoamid trijoderes så på sædvanlig måde/ og den frie carboxylgruppe omdannes til syrehalogenidgruppen, fortrins-5 vis til COCl-gruppen. Derefter bliver den aromatiske amino-gruppe N-acyleret på sædvanlig måde med et reaktionsdyg-tigt R -syrederivat som ovenfor beskrevet til udgangsproduktet af den almene formel IIC.
Eksempel 1 5- (S-2- hydroxypropionylamino)-2,4,6-trijod-isophthalsyre- [ (2,3-dihydroxy-N-methylpropyl)-(2-hydroxy-l-hydroxymethvl= ethyl)]-diamid 15 20,8 g (27,2 mmol) 5-(S-2-acetoxypropionylamino)- 2,4,6-trijod-isophthalsyre-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl) -amidchlorid opløses i 60 ml tør DMF, og ved stuetemperatur tilsættes 5,8 g (55 mmol) 2,3-dihydroxy-N-methylpropylamin, 20 og der opvarmes i tre timer til 40°C. Opløsningsmidlet afdampes i vakuum, den olieagtige remanens opløses i 80 ml vand, indstilles til pH 11 med 35 ml koncentreret vandig ammoniak og omrøres i tre timer ved stuetemperatur. Opløsningen inddampes så til ca. 50 ml og afsaltes over en 2 5 anionbytter og en kationbytter. Ved inddampning af det vandige eluat fås 16,3 g = 76% af det teoretiske af den ønskede forbindelse.
30 NMR(DMSO): 6 = 1,4 ppm(d,J = 7Hz, CH3CH); 4,1 (q,J = 7Hz, CH3CH); 2,8 og 3,0 (S for E og Z CONCH3); 5,65 (m,CH3CHOH); 8,25 (m, C0NH); 9,7 (m, NHCO)) JR(KBr) OH 3400 cm-*, amid 1630 cm-1 35 12
DK 159772 B
Eksempel 2 5-(S-2-hydroxypropionylamino)-2 y4,6-trijodisophthalsyre- [(2-hydroxyethyl)-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl)]-diamid 5 11.5 g (15 mmol)5-(S-2-acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijod-isophthalsyre ~(2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl)-amidchlorid opløses i 45 ml tør DMF, der tilsættes 2,94 g (40 mmol) ethanolamin og omrøres i tre timer ved stuetemperatur. Op-løsningsmidlet afdampes i vakuum, den tilbageblevne olie opløses i 20 ml vand, omrøres i tre timer ved stuetemperatur med 40 ml vandig koncentreret ammoniak, og opløsningen inddampes så i vakuum til ca. 30 ml og afsaltes over en an- ionbytter og en kationbytter. Det inddampede vandige eluat 15 giver 7,4 g (66% af det teoretiske) af den ønskede forbindelse.
NMR(DMSO): δ = 1,35 (d,J = 7Hz, CH3-CH); 4,15 (q,J = 7Hz, CH3-CH); 4,6 (m,-C(CH20H)3); 5,6 (m, CH3CHOH); 8,15 (m, CONH); 20 8,5 (m, CONH); 9,7 (s, -NH-CO).
UV (methanol): e242nm:=29400 (e252nm=22600)
Eksempel 3 25 5-(S-2-hydroxypropionylamino)-2,4,6-trijodisophthalsyre- [(2-hydroxy-N-methylethyl)-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl)]-diamid 11.5 g (15 mmol) 5-(S-2-acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijod- 30 isophthaisyre-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl)-amidchlorid opløses i 45 ml tør DMF, der tilsættes 3 g (40 mmol) N-methyl= ethanolamin og omrøres i tre timer ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdampes i vakuum, den tilbageblevne olie opløses i 20 ml vand, omrøres i tre timer ved stuetempera-3 5 tur med 40 ml koncentreret vandig ammoniak, og opløsningen inddampes så i vakuum til ca. 30 ml og afsaltes over en an-ionbytter og en kationbytter. Det inddampede vandige eluat giver 8,6 g (75% af det teoretiske) af den ønskede forbindelse.
13 DK 159772 B
UV (methanol) e242=33800 (e254=23700) NMR(DMSO): δ = 1,4 (d,J = 7Hz, CH3-CH); 4,1 (q,J = 7Hz, CH3CH); 2,8 og 3,05 (s, for E og Z C0NCH3); 5,6 (m, CH3CHOH); 8,4 (m, CONH); 9,5 (m, PhNHCO).
5
Eksempel 4 5-(S-2-hydroxypropionylamino)-2,4,6-trijodisophthaisyre-[ (2,3-dihydroxy-N-methylpropyl) - (2/3-dihydroxypropyl)]-diamid 10 a) 5-(S-2-acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijodisophthalsyre-(2,3-dihydroxypropyl)-amidchlorid
14.2 g (20 mmol) 5-(S-2-acetoxypropionylamino)-2,4,6-1 R
trijodisophthalsyredichlorid opløses i 60 ml tør DMF, og ved stuetemperatur inddryppes en opløsning af 3,83 g(42 mmol) 2,3-dihydroxypropylamin opløst i 15 ml DMF, og der efterrøres i 80 minutter. Reaktionsopløsnin-gen inddampes så til 25 ml, indrøres i 250 ml dioxan ^ opvarmet til 80°C, dekanteres fra bundfald af hydrochlorid, inddampes til 50 ml og indrøres i 400 ml methylenchlorid.
Det fine faste bundfald tørres ved 50°C i vakuum.
Udbytte 10,2 g (67% af det teoretiske).
25 b) 5-(S-2-hydroxypropionylamino)-2,4,6-trijodisophthalsyre-[(2,3-dihydroxy-N-methylpropyl)-(2,3-dihydroxypropyl)]-diamid 10.2 g (13,4 mmol) 5-(S-2-acetoxypropionylamino)-2,4,6- 30 trijodisophthalsyre-(2,3-dihydroxypropyl)-amidchlorid opløses i 30 ml tør DMF, der tilsættes en opløsning af 2,95 g (28,14 mmol) 2,3-dihydroxy-N-methylpropylamin i 8 ml DMF ved stuetemperatur og efterrøres en time. Reaktionsopløsningen inddampes, den olieagtige remanens 35 opløses i 50 ml vand og omrøres med 12 ml koncentreret vandig ammoniak i fire timer ved stuetemperatur. Derefter indstilles med saltsyre til pH 7, fortyndes til 100 ml og afsaltes på 250 ml Amberlite XAD-4.
Udbytte 7 g (66% af det teoretiske).
14
DK 159772 B
NMR(DMSO): 6 = 1,4 (J = 7Hz, C^CH); 4,15 (q,J = 7Hz, CH3CH); 2,85 og 3,05 (s, for E og Z CONCH3); 5,65 (m, CH3CHOH); 8,5 (m, CONH); 9,7 (m, PhNHCO).
5 Eksempel 5 5-(S-2-hydroxypropionylamino)-2,4,6-trijodisophthalsyre-[(2-hydroxyethyl)- tris- (hydroxymethylmethyl)]-diamid a) 5-(S-2-acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijodisophthaisyre -tris-(hydroxymethylmethyl)-amidchlorid 20 g (28,2 mmol) 5-(S-2-acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijodisophthalsyredichlorid bliver sammen med 6,82 g 15 (56,4 mmol)-tris-(hydroxymethyl)-methylamin i 100 ml dioxan kogt under tilbagesvaling i 72 timer, filtreret varmt og filtratet inddampet.
Udbytte 9,8 g (43% af det teoretiske).
20 b) 5-(S-2-hydroxypropionylamino)-2,4,6-trijodisophthalsyre-[ (2-hydroxyethyl) -tris~(hydroxymethyl) -methyl) ] -diamid 2,9 g (3,76 mmol) 5-(S-2-acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijodisophthaisyre- tris-(hydroxymethylmethyl)-amidchlorid 25 og 0,46 g (7,52 mmol) ethanolamin bliver omrørt sammen i tre timer ved stuetemperatur i 10 ml tør DMF. Reaktionsopløsningen indrøres så i 200 ml methylchlorid, udfældningen frafiltreres, tørres, opløses i 50 ml vand og afsaltes på 100 ml Amberlite XAD-4.
3 0
Udbytte 1,9 g (67% af det teoretiske).
NMR(DMSO): δ = 1,4 (d,J = 7Hz, CH3CH); 4,15 (q,J = 7Hz, CH3CH); 3,7 [m, C(CH20H)3]; 5-6 (m, CH3CHOH); 7,85 (m, CONH); 8,5 (m, CONH); 9,7 (s, Ph-NH).
35 15
DK 159772 B
Eksempel 6 5-methoxyacetylamino-2,4,6-trijodisophthaisyre-[(2,3-dihydroxy-N-methylpropyl) - (2,3-dihydroxypropyl) 3 -diamid 5 a) 5-methoxyacetylamino-2,4,6-trijodisophthalsyredichlorid 121,2 g (1,6 mol) methoxyeddikesyre opløses i 400 ml tør DMF, afkøles til 0°C og i løbet af 60 minutter 10 tildryppes 116 ml (1,6 mol) thionylchlorid, der efter- røres i 30 minutter ved 10°C, tilføjes 138,3 g (0,4 mol) 2-amino-2,4,6-trijodisophthalsyredichlorid og efterrø-res i tyve timer ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningen indrøres i 10 1 vand, bundfaldet frasuges, va-15 skes med vand, udrøres igen i vand, frasuges og tørres ved 50°C i vakuum.
Udbytte 198 g (0,296 mol)= 74% af det teoretiske.
b) 5-methoxyacetylamino-2,4,6-trijodisophthalsyre-(2,3- 20 dihydroxypropyl)-amidchlorid 50 g (75 rrtmol) 5-methoxyacetylamino-2,4,6-trijodisophthal-syrechlorid opløses i 200 ml tør DMF, der tilsættes 18 g (97,2 mmol) tributylamin, opvarmes til 60°C, og ved 25 denne temperatur inddryppes en opløsning af 7,5 g (82,4 mmol) 2,3-dihydroxypropylamin i 50 ml DMF. Der efter-røres i to timer ved 60°C, inddampes så til 100 ml og indrøres i 1,2 methylchlorid. Bundfaldet, som derved dannes, frasuges, tørres, opkoges to gange med hver 30 500 ml eddikeester og filtreres varmt. Det inddampede filtrat giver 40,5 g (56 mmol) = 74,5 af det teoretiske af det ønskede produkt som farveløst fast stof.
c) 5-methoxyacetylamino-2,4,6-trijodisophthalsyre-[(2,3-35 dihydroxy-N-methylpropyl)-(2,3-dihydroxypropyl)]-diamid 50 g (69,2 mmol) 5-methoxyacetylamino-2,4,6-trijod= isophthaisyre-(2,3-dihydroxypropyl)-amidchlorid opløses 16
DK 159772 B
i 150 ml tør DMF og ved stuetemperatur inddryppes en opløsning af 7,25 g (69,2 mmol) 2,3-dihydroxy-N-methyl= propylamin og 12,85 g (69,2 mmol) tributylamin i 80 ml DMF. Efter to timers omrøring ved stuetemperatur inddampes 5 til ca. 100 ml, og koncentratet indrøres i to liter me= thylenchlorid. Bundfaldet frasuges, tørres, opløses i 250 ml vand, pH-værdien indstilles til 7, der omrøres i 30 minutter med 5 g aktivt carbon, filtreres, og filtratet afsaltes på 1,5 1 Amberlite XAD-4. Efter inddampning af det vandige eluat får man produktet som et farveløst fast stof.
Udbytte 44,4 g (56,05 mmol) = 81% af det teoretiske.
UV (methanol) e242=30900/ smeltepunkt 235°C (EtOH); IR(KBr) OH 15 3450 cm“l; amid 1630 cm-1, NMR(DMSO) 6 = 2,85 (s for Z CONCH3); 3,7 (m, CH20H); 3,9 (m, >CH0H); 3,5 (s, CH30); 4,05 (s, -0CH2-C0); 8,1 (m, CONH); 10,0 (m, PhNHCO).
20 Eksempel 7 a) 5-nitroisophthalsyre-(2,3-dihydroxy-N-methylpropyl)-monoamid 25 22,5 g (100 mmol) 5-nitroisophthalsyremonomethylester og 20,5 g (200 mmol) 2,3-dihydroxy-N-methylpropylamin i 120 ml methanol koges under tilbagesvaling i 24 timer. Eeaktionsopløsningen inddampes så til ca. 70 ml, og der inddryppes 700 ml IN saltsyre, hvorved forbindelsen ud-30 skiller sig som fast stof. Den frasuges, vaskes med vand og tørres i vakuum ved 50°C.
Udbytte 25 g (83,8 mmol) = 83,8% af det teoretiske.
Forbindelsen fås også, når der til en opløsning af 30 g 35 (286 mmol) 2,3-dihydroxy-N-methylpropylamin og 43,7 g (520 mmol) natriumbicarbonat i 200 ml vand ved 5°C sættes en opløsning af 63,3 g (260 mmol) 5-nitroisoph-thalsyremonomethylesterchlorid opløst i 200 ml acetone, og man forsæber det først opståede esteramid med natron- 17
DK 159772 B
lud.
Udbytte 62,6 g (210 mmol) = 80,7% af det teoretiske.
b) 5-nitroisophthalsyre-(2,3-dihydroxy-N-methylpropyl)-amidmethylestQr 5 25 g (83,8 mmol) 5-nitroisophthalsyre-(2,3-dihydroxy-N- methylpropyl)-monoamid opløses i 100 ml methanol, der tilsættes 0,3 ml (5,5 mmol)koncentreret I^SO^ og omrøres i fem timer ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningen pufres så med 1 g (12,8 mmol) natriumacetat, ind-10 dampes til ca. 30 ml, og koncentratet indrøres i 300 ml vand. Bundfaldet frasuges, vaskes med vand og tørres. Udbytte 25 g (80,5 mmol) = 96% af det teoretiske.
Forbindelsen kan også fremstilles af 5-nitroisophthalsyre= monomethylesterchlorid: 15 30 g (123,3 mmol) 5-nitroisophthalsyremonomethylester= chlorid opløses i 100 ml dioxan, og der inddryppes en opløsning af 13 g (123,2 mmol) 2,3-dihydroxy-N-methyl= prolylamin og 22,8 g (123,3 mmol) tributylamin i 80 ml dioxan. Efter fem timers omrøring ved stuetemperatur 20 inddampes opløsningen til ca. 80 ml og indrøres i 500 ml vand. Bundfaldet frasuges, vaskes med vand og tørres. Udbytte 33,5 g (107,2 mmol) = 87% af det teoretiske.
c) 5-nitroisophthalsyre[(2,3-dihydroxypropyl)—(2,3— dihydroxy -N-methylpropyl) ] -diamid 25 30 g (96,1 mmol) 5-nitroisophthalsyre-(2,3-dihydroxy- N-methylpropyl)-amidmethylester bliver i 150 ml methanol sammen med 10,5 g (115,3 mmol) 2,3-dihydroxypropylamin kogt under tilbagesvaling i tyve timer. Reaktionsopløsningen inddampes, og den tilbageblevne olie anvendes uden 30 yderligere rensning i næste trin. Omsætningen er kvanti tativ ifølge tyndtlagskromatografi.
18
DK 159772 B
d) 5-nitroisophthalsyre-[(2,3-diacetoxypropyl)-(2,3-diacetoxy-N-methylpropyl)3-diamid 36 g (96 mmol) 5-nitroisophthalsyre-[(2,3-dihydroxy= propyl)-(2,3-dihydroxy-N-methylpropyl)]-diamid opløses 5 i en blanding af 70 ml iseddike + 70 ml eddikesyrean= hydrid, der tilsættes 0,5 (9,2 mmol) koncentreret ^SO^ og omrøres i fem timer ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningen pufres så med 1,5 g (18,3 mmol) natriumace= tat, inddampes, og remanensen indrøres i 500 ml vand.
10 Bundfaldet frasuges, vaskes med vand og tørres.
Udbytte 47,6 g (88,3 mmol) = 92% af det teoretiske.
e) 5-amino-2,4,6-trijodisophthalsyre-[(2,3-diacetoxypropyl)-(2,3-diacetoxy-N-methylpropyl)3-diamid 20 g (37,1 mmol) 5-nitroisophthalsyre-[(2,3-diacetoxypro= 15 pyl)-(2,3-diacetoxy-N-methylpropyl)]-diamid opløses i
120 ml methanol, der tilæsættes 1,5 g Raney-nikkel og hydrogeneres i tre timer under et hydrogentryk på 100 atmosfærer. Katalysatoren frafiltreres, filtratet opvarmes til 80°C, der tilsættes 50 ml 2N saltsyre, og i 20 løbet af en time inddryppes 66,7 ml (133,3 mmol) 2N
NaJCl2- opløsning. Der efterrøres i tre timer ved 80°C. Ved afkøling til stuetemperatur udskiller produktet sig som fast stof.
Udbytte 23,5 g (26,5 mmol) = 71,3% af det teoretiske.
25 f) 5-methoxyacetylamino-2,4,6-trijodisophthalsyre-[ (2,3- dihydroxypropyl)-(2,3-dihydroxy-N-methylpropyl)]-diamid 10 g (113 mmol) methoxyeddikesyre opløses i 50 ml DMA, afkøles til 0°C, og ved 0 - 5^C inddryppes 8,2 ml (113 mmol) thionylchlorid. Opløsningen omrøres en time 30 ved 10°C, derpå indføres 50 g (56,4 mmol) 5-amino-2,4,6- trijodisophthaisyre-[(2,3-diacetoxypropyl)-(2,3-diacet= oxy-N-methylpropyl)]-diamid, og der efterrøres i tyve timer ved stuetemperatur. Opløsningen inddampes, og
19 DK 159772 B
remanensen indrøres i en liter vand. Bundfaldet fra-suges, vaskes med vand, suspenderes i 300 ml vand og omrøres ved 50°C med koncentreret vandig ammoniak, indtil der er opstået en klar opløsning. Denne inddampes, 5 remanensen opløses i 250 ml vand, opløsningen indstilles til pH 7 og afsaltes på 1,5 1 absorberende Amberlite XAD-4.
Udbytte 35 g (44,2 mmol) = 78,4% af det teoretiske.
10 UV (methanol) e242=30900, smeltepunkt 235°C (EtOH); IR(KBr) OH 3450 cm-l; amid 1630 cm”*, NMR(DMSO) 6 = 2,85 (s for Z CONCHg); 3,7 (m, CH20H); 3,9 (m, >CH0H); 3,5 (s, CH3O); 4,05 (s, -0CH2-C0); 8,1 (m, C0NH); 10,0 (m, PhNHCO).
15
Eksempel 8 a) 5-nitroisophthaisyre-(2,3-diacetoxy-N-methylpropyl)-monoamid 20 29,8 g (100 mmol) 5-nitroisophthalsyre-(2,3-dihydroxy-N-methylpropyl)-monoamid opløses i en blanding af 50 ml iseddike + 50 ml eddikesyreanhydrid, der tilsættes 0,3 ml (5,5 mmol) koncentreret H2S04 og omrøres i tre 25 timer ved stuetemperatur. Opløsningen pufres så med 1 g (12,8 mmol) natriumacetat, inddampes og indrøres i 1 liter vand. Produktet udfældes derved som fast stof.
Dette frasuges, vaskes med vand og tørres ved 50°C i vakuum.
30 Udbytte 35,2 g (92 mmol) = 92% af det teoretiske.
b) 5-amino-2,4,6-'trijodisophthalsyre-(2,3. -diacetoxy-N-methylpropyl)-monoamid 35 20 g (52,3 mmol) 5-nitroisophthalsyre-(2,3-diacetoxy-N- methylpropyl ) -monoamid hydrogeneres i 100 ml methanol i nærværelse af 1,5 g Raney-nikkel i tre timer under et 20
DK 159772 B
hydrogentryk på 100 atmosfærer ved stuetemperatur. Derefter frafiltreres katalysatoren, filtratet opvarmes til 80°C, der tilsættes 50 ml IN saltsyre, og derpå ind-dryppes i løbet af en time 86,5 ml (173 mmol) 2N NaJCl2~ 5 opløsning. Der efterrøres i to timer ved 80°C og af køles til stuetemperatur. Produktet udskiller sig som fast stof.
Udbytte 27,8 g (38 mmol) = 73% af det teoretiske.
10 Reduktionen af nitrogruppen kan også udføres under nor maltryk i nærværelse af 10%-ig Pd/C-katalysator. Til dette formål opløses 20 g (52,3 mmol) 5-nitroisophthal-syre-(2,3-diacetoxy-N-methylpropyl)-monoamid i 100 ml methanol, der tilsættes 1,5 g 10%-ig Pd/C-katalysator 15 og hydrogeneres i fem timer ved stuetemperatur. Efter fraskillelse af katalysatoren joderes hydreringsopløsnin-gen på den ovenfor beskrevne måde.
Udbytte 26 g (35,6 mmol) = 68% af det teoretiske.
20 c) 5-amino-2,4,6-trijodisophthalsyre-(2,3-diacetoxy-N-methylpropyl)-amidchlorid 109,5 g (150 mmol) 5-amino-2,4,6-trijodisophthalsyre-(2,3-diacetoxy-N-methylpropyl)-monoamid opløses i 600 ml 25 toluol,koges med vandudskiller, indtil udskillelsen af vand er afsluttet, afkøles så til 40°C, og der tilsættes portionsvis 33,3 g (160 mmol) PCl^· Suspensionen omrøres derpå i to timer ved 60°C og fem timer ved stuetemperatur, toluolen afdestilleres under formindsket 30 tryk, og den faste remanens renses ved udrøring med meth= ylenchlorid og benzin.
Udbytte 96,5 g (129 mmol) = 86% af det teoretiske.
d) 5-methoxyacetylamino-2,4,6-trijodisophthalsyre-(2,3-35 diacetoxy-N-methylpropyl)-amidchlorid 30 g (0,4 mol) methoxyeddikesyre opløses i 100 ml DMA, afkøles til 0°C og ved 0-5°C tildryppes 29 ml (0,4 mol) 21
DK 159772 B
thionylchlorid. Opløsningen omrøres derefter en time ved 10°C, og derefter indføres 150 g (0,2 mol) 5-amino- 2,4,6-trijodisophthalsyre-(2,3-diacetoxy-N-methylpropyl) -amidchlorid, og der efterrøres i femten timer ved stue-5 temperatur. Reaktionsopløsningen inddampes under for mindsket tryk, den tilbageblevne olie indrøres i 3 1 methylenchlorid, bundfaldet frasuges, udrøres med benzin og tørres.
Udbytte 133 g (162 mmol) = 81% af det teoretiske.
10 e) 5-methoxyacetylamino -2,4,6-trijodisophthalsyre-[(2,3-dihydroxypropyl)-(2,3-dihydroxy-N-methylpropyl)]-diamid 50 g (61 mmol) 5-methoxyacetylamino-2,4,6-trijodisophthal-*5 syre-(2,3-diacetoxy-N-methylpropyl)-amidchlorid opløses i 150 ml tør DMF, og ved stuetemperatur tildryppes en opløsning af 6,4 g (70 mmol) 2,3-dihydroxypropylamin og 11,3 g (61 mmol) tributylamin i 80 ml DMF. Efter to timers omrøring ved stuetemperatur inddampes til ca. 100 20 ml, og koncentratet indrøres i 2 1 methylenchlorid. Bund faldet frasuges, tørres, opløses i 300 ml vand, omrøres ved 50°C i to timer med 50 ml koncentreret vandig ammo= niak, inddampes vidtgående, opløses igen i 300 ml vand, indstilles neutralt og afsaltes på 1,5 1 Amberlite XAD-25 4.
Udbytte 38 g (48 mmol) = 78,7% af det teoretiske.
UV (methanol) e242=30900, smeltepunkt 235°C (EtOH); IR(KBr) OH 3450 cm"l; amid 1630 cm“l, 30 NMR(DMSO) δ = 2,85 (s for Z CONCH3); 3,7 (m, CH20H); 3,9 (m, >CH0H); 3,5 (s, CH3O); 4,05 (s, -OCH2-CO); 8,1 (m, CONH); 10,0 (m, PhNHCO).
35 22
DK 159772 B
Eksempel 9 5-methoxyacetylamino-2,4,6-trijodisophthalsyre-[(2 f3-dihy= droxy-N-methylpropyl)-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl)]-diamid 5 a) 5-methoxyacetylamino-2,4,6-trijodisophthalsyre-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl) -amidchlorid 50 g (75 mmol) 5-methoxyacetylamino-2,4,6-trijodisophthal- 1 o syredichlorid opløses i 200 ml tør DMF, og ved stuetemperatur tildryppes en opløsning af 14,3 g (157 mmol) 1,3-dihydroxypropylamin i 50 ml tør DMF. Temperaturen stiger forbigående til 45°C. Der efterrøres en time ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningen inddampes til 100 ml og 15 o indrøres i 800 ml dioxan opvarmet til 80 C, hvorved hydrochloridet af 1,3-dihydroxypropylamin udfælder som en olie. Dioxanopløsningen dekanteres fra denne, inddampes til et koncentrat, og dette indrøres i 1 liter methylenchlorid. Produktet udfælder derved som fast stof, frasuges og tørres ved 50°C i vakuum.
Udbytte 39,8 g =73,4% af det teoretiske.
b) 5-methoxyacetylamino-2,4,6-trijodisophthalsyre- [(2,3- dihydroxy-N-methylpropyl)-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl)] 2 5 -diamid 30,7 g (42,5 mmol) 5-methoxyacetylamino-2,4,6-trijodisoph= thaisyre-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl)-amidchlorid opløses i 200 ml tør DMF, og ved stuetemperatur tildryppes
1$ U
en opløsning af 10 g (89 mmol) 2,3-dihydroxy-N-methyl= propylamin i 40 ml tør DMF. Der efterrøres ved stuetemperatur i tre timer, og reaktionsopløsningen inddampes så til ca. 80 ml og inddryppes i 1 liter methylenchlorid.
Det fnuggede bundfald frasuges, opløses i 100 ml vand, re- 3 o ster af organisk opløsningsmiddel fjernes ved fornyet ind-dampning, og til slut afsaltes den vandige opløsning på Amberlite XAD-4.
Udbytte 23,3 g (29,5 mmol) = 69% af det teoretiske.
23
DK 159772 B
smeltepunkt 232-235°C (EtOH) NMR(DMSO) δ = 2,8 (s, CONCH3); 3,5 (s, CH3O); 4,0 (s, 0-CH2C0); 8,25 (m, CONH); 10,0 (m, NHCO); UV (methanol) e24lnm=^®^®® (€254=21700).
5
Eksempel 10 5- (N-methoxyacetyl-N-metfrylanu_no) -2,4,6-trijodisopthalsyre- [(2,3-dihydroxy-N-methylpropyl)-(2,3-dihydroxypropyl)]-diamid 10 a) 5- (N-methoxyacetyl-Nrirethylamino) -2,4,6-tri jodisoph thal syr e= dichlorid 30 ml (400 mmol) methoxyeddikesyre opløses i 100 ml DMA, Λ _ afkøles til 0°C, og der tildryppes 29 ml (400 mmol) lo SOCI2, efterrøres i 30 minutter ved denne temperatur, ind-dryppes en opløsning af 61 g (100 ml) 5-methylamino-2,4,6-trijodisophthalsyredichlorid i 200 ml DMA og efterrøres ved stuetemperatur i tyve timer. Reaktionsopløsningen 20 indrøres i 4 liter vand, bundfaldet frasuges, opløses i 2 liter eddikeester, udrystes i rækkefølge med hver 250 ml mættet bicarbonatopløsning, mættet kogsaltopløsning og vand, og eddikeesterfasen tørres over Na2S0^ og inddampes.
25 Udbytte 61,4 g (90 mmol) = 90% af det teoretiske.
b) 5- (N-methoxyacetyl-N-^thylamino) -2,4,6-tri j odisophthalsyre-(2,3-dihydroxypropyl)-amidchlorid 30 58,3 g (85,5 mmol) 5- (N-methoxyacetylrN-methylamino)-2,4,6- trijodisophthalsyredichlorid opløses i 200 ml tør DMF, og ved stuetemperatur inddryppes en opløsning af 16,4 g (180 mmol) 2,3-dihydroxypropylamin i 50 ml DMF. Der efterrøres en time, og reaktionsopløsningen inddampes så 35 til 100 ml, indrøres i 800 ml dioxan opvarmet til 80°C, dekanteres fra bundfald af aminhydrochlorid, og dioxan-opløsningen inddampes og indrøres i 1 liter methylenchlorid.
24
DK 159772 B
Bundfaldet frasuges, eftervaskes med methylenchlorid og tørres i vakuum ved 50°C.
Udbytte 53,8 g (73 mmol) = 85,4% af det teoretiske.
5 c) 5- (N-methoxyacetyl-N-methylamino)-2,4,6-trijodisophthalsyre-[ (2,3-dihydroxy-N-methylpropyl) - (2,3-dihydroxypropyl) ]-diamid
Til 53,8 g (73 mmol) 5- (N-methoxyacetyl-N-methylamino) -2,4,6-10 trijodisophthaisyre-(2,3-dihydroxypropyl)-amidchlorid opløst i 30 ml tør DMF sættes ved stuetemperatur en opløsning af 18 g (171 mmol) 2,3-dihydroxy-N-methylpropyl= amin i 50 ml DMF. Efter en times omrøring ved stuetemperatur inddampes til 100 ml og indrøres i 1 liter methylen= l5 chlorid. Derved opståret olieagtigt bundfald, som oplø ses i vand og afsaltes på Amberlite XAD-4.
Udbytte 49 g (61 mmol) = 83,6% af det teoretiske.
NMR: 6 = 2,6 (s, CONCH3) ; 3,0 (S, CONCH3); 3,2 (S, CH3O).
20
Eksempel 11 5- (N-methoxyacetyl-^T-methylamino)-2,4,6,-trijodisophthaisyre-[(2,3-dihydroxy-N-methylpropyl)-(2-hydroxy-l-hydroxymethyl= 25 ethyl)]-diamid a) 5- (N-methoxyacetyl-N-methylamino)-2,4,6-tri jodisoph thaisyr e-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl)-amidchlorid 30 68,2 g (100 mmol) 5-(N-methoxyacetylmethylamino)-2,4,6- trijodisophthalsyredichlorid bliver sammen med 22,8 g (250 mmol) 1,3-dihydroxypropylamin (Serinol) i 400 ml dioxan opvarmet til 60°C i ti timer. Reaktionskolbens indhold filtreres varmt, og filtratet inddampes til 100 35 ml. Produktet udkrystalliserer af denne opløsning.
Udbytte 54 g (73,3 mmol) = 73,3% af det teoretiske.
25
DK 159772 B
b) 5- (N-methoxyacetyl-N-niethylamino) -2,4,6-tri j odisophthalsyre-[(2,3-dihydroxy-N-methylpropyl)-(2-hydroxy-l-hydroxymethyl= ethyl)]-diamid g 20 g (27,2 mmol) 5-(N-methoxyacetyl-N-methylamino)-2,4,6-trijodisophthaisyre-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl)-amidchlorid opløses i 80 ml tør DMF, der tildryppes en opløsning af 5,72 g (54,4 mmol) 2,3-dihydroxy-N-methyl= propylamin i 20 ml DMF og efterrøres en time ved stue- 10 temperatur. Reaktionsopløsningen inddampes til 50 ml, indrøres i 500 ml methylenchlorid, bundfaldet fraskilles, opløses i 150 ml vand og afsaltes på ca. 600 ml Am-berlite XAD-4.
Udbytte 17 g (21 mmol) = 77,5% af det teoretiske.
15
Amorft fast stof
Elementaranalyse: jod beregent: 47,29%, fundet 47,14%.
Eksempel 12 20 5-(N-acetyl-2-hydroxyethylamino)-2,4,6-trijodisophthalsyre-[(2,3-dihydroxypropyl)-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl)3 -diamid 25 a) 5-Acetylamino-2,4,6-trijodisophthalsyre-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl) -amidchlorid 50 g (78,4 mmol) 5-acetylamino-2,4,6-trijodisophthalsyre= dichlorid opløses i 70 ml DMF, opløsningen fortyndes med 3q 500 ml dioxan, opvarmes til 60°C, og ved denne temperatur inddryppes 15 g (165 mmol) 1,3-dihydroxypropylamin (Seri-nol) opløst i 70 ml DMF. Efter 30 minutter dekanteres den varme reaktionsopløsning fra bundfaldet, dette udkoges med 150 ml dioxan, dioxanopløsningerne forenes, ind-35 dampes, og den tilbageblevne olie indrøres i 800 ml methy= lenchlorid, og det derved fremkomne bundfald frasuges og tørres i vakuum ved 50°C.
Udbytte 38 g (54 mmol) = 69% af det teoretiske.
26
DK 159772 B
b) 5-acetylamino-2,4,6-trijodisophthalsyre- [ (2,3-dihydroxy= propyl)-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl)]-diamid 8,84 g (97 mmol) 2,3-dihydroxypropylamin opløses i 85 ml 5 DMF, der tilsættes 30,5 g (44 mmol) 5-acetylamino-2,4,6- trijodisophthaisyre-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl)-amid= chlorid og omrøres en time ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningen inddampes, den tilbageblevne olie indrøres i 800 ml methylenchlorid,bundfaldet fraskilles, opløses i 10 vand og afsaltes på 600 ml Amberlite XAD-4.
Udbytte 25 g (33,5 mmol) = 76% af det teoretiske.
c) 5-(N-acetyl-2-hydroxyethylamino)-2,4,6-trijodisophthalsyre-[(2,3-dihydroxypropyl)-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl)3 - 15 diamid 21,7 g (29 mmol) 5-acetylamino-2,4,6-trijodisophthalsyre~ [(2,3-dihydroxypropyl)-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl)]-diamid opløses i 17,4 ml (87 mmol) 5N NaOH ved stuetem-20 peratur, der tilsættes 7,25 g (58 mm) bromethanol og omrøres i fem timer ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningen indstilles så med saltsyre til pH 7, inddampes, remanensen optages i ethanol, det uopløste salt frafiltre-res, filtratet inddampes, remanensen opløses i vand og af-25 saltes på Amberlite XAD-4.
Udbytte 16 g (20,2 mmol) = 70% af det teoretiske.
NMR(DMSO): 6 = 1,75 (s, CH3CO); 8,45 (m, CONH).
Eksempel 13 30 5-(N-acetyl-2-hydroxyethylamino)-2,4,6-trijodisophthalsyre-[(2,3-dihydroxy-N-methylpropyl)-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl) ]-diamid 35 a) 5-acetylamino-2,4,6-trijodisophthaisyre-[(2,3-dihydroxy-N-methylpropyl) -(2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl)]-diamid 28,6 g (41,3 mmol) 5-acetylamino-2,4,6-trijodisophthalsyre- 27
DK 159772 B
(2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl)-amidchlorid bliver ved stuetemperatur sat til en opløsning af 9,8 (86,7 mmol) 2,3-dihydroxy-N-methylpropylamin i 80 ml tør DMF og omrørt i tre timer ved stuetemperatur. Reaktionsopløsnin-® gen indrøres så i 800 ml methylenchlorid, bundfaldet fra skilles, opløses i vand og afsaltes på Amberlite XAD-4. Udbytte 18,5 g (24,3 mmol) = 59% af det teoretiske.
b) 5-(N-acetyl-2-hydroxyethylamino)-2,4,6-trijodisophthalsyre-[(2,3-dihydroxy-N-methylpropyl)-(2-hydroxy-l-hydroxymethyl= ethyl) ] -diamid 10,6 g (13,9 mmol) 5-acetylamino-2,4,6-trijodisophthalsyre-[(2,3-dihydroxy-N-methylpropyl)-(2-hydroxy-l-hydroxymethyl= ethyl)]-diamid opløses i 8,4 ml (42 mmol) 5N NaOH, der tilsættes 3,5 g (28,2 mmol) bromethanol og omrøres i fem timer ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningen fortyndes så til 50 ml, indstilles med saltsyre til pH 7, inddampes, og remanensen optages i 50 ml ethanol. Der skilles fra 2 0 uopløst salt, ethanolopløsningen inddampes, remanensen opløses i vand og afsaltes på Amberlite XAD-4.
Udbytte 7,5 g (9,3 mmol) = 67% af det teoretiske.
Amorft fast stof 25 Elementaranalyse: jod beregnet: 47,29%, fundet 47,02%
Eksempel 14 5-acetylamino-2,4,6-trijodisophthalsyre-[(tris-hydroxy= 30 methylmethyl)-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl)]-diamid 25 g (32 mmol) 5-acetylamino-2,4,6-trijodisophthalsyre-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl)-amidchlorid og 38,8 g (320 mmol) tris-(hydroxymethyl)-methylamin koges i 8 timer under tilbage-35 svaling i 500 ml dioxan. Reaktionsopløsningen inddampes så, remanensen opløses i varmen i 100 ml DMF, og opløsningen indrøres i 800 ml dioxan opvarmet til 90°C. Derved udfælder 28
DK 159772 B
hydrochloridet af aminen. Opløsningen dekanteres, inddampes, optages i 300 ml vand, indstilles med saltsyre til pH 7 og afsaltes på Amberlite XAD-4.
Udbytte 17,5 g (22,5 mmol) = 70,4% af det teoretiske.
5 NMR(DMSO): 6 = 2,0 (s, CH3CON); 3,6 (m, N(CH20H)3); 4,6 (m, -CH(CH20H)2); 7,9 (m, CONH); 8,3 (m, CONH); 10,0 (s, Ph-NHC0).
UV (methanol) e241nm=2880° (ε252=21900).
jq Eksempel 15 5-(N-acetyl-2-hydroxyethylamino)-2,4,6-trijodisophthalsyre-[ (2,3-dihydroxypropyl)-(2,3-dihydroxy-N-methylpropyl)]-diamid 15 a) 5-acetylamino-2,4,6-trijodisophthalsyre- [ (2,3-dihydroxypropyl)- (2,3,-dihydroxy-N-methylpropyl)]-diamid 44,4 g (50 mmol) 5-amino-2,4,6-trijodisophthalsyre-[(2,3-diacetoxypropyl)-(2,3-diacetoxy-N-methyIpropyl)]-diamid oplø-2Q ses i 100 ml DMA, ved 10°C inddryppes 7 g (89,3 mmol) acetyl= chlorid, og der efterrøres ved stuetemperatur i tyve timer. Reaktionsopløsningen inddampes så, olien suspenderes i 100 ml vand og omrøres i fem timer ved stuetemperatur med 50 ml koncentreret vandig ammoniak, indtil der er opstået en klar op-25 løsning. Denne inddampes til en olie,olien indrøres i 500 ml methylenchlorid, det faste bundfald frafiltreres, tørres, opløses i vand og afsaltes på 1 liter Amberlite XAD-4.
Udbytte 29 g (38 mmol) = 76% af det teoretiske, Smeltepunkt 30 232-236°C (EtOH).
NMR(DMSO): δ = 2,0 (s, CH3CO); 2,8 og 3,0 (s for E og Z CONCH3); 8,5 (m, CONH); 10,0 (m, Ph-NHCO).
UV (methanol) e242nm=32100 (e253nm=22500).
35 IR(KBr): OH 3400 cm”1, amid 1625 cm-1.
DK 159772B
29 b) 5-(N-acetyl-2-hydroxyethylamino)-2,4,6-trijodisophthalsyre-[ (2,3-dihydroxypropyL)- (2,3-dihydroxy-N-methylpropyl) 3 -di amid 5 20 g (26,3 mmol) 5-acetylamino-2,4,6-trijodisophthalsyre- [(2,3-dihydroxypropyl)-(2,3-dihydroxy-N-methylpropyl)]-diamid opløses i 40 ml (200 mmol) 5N NaOH, der tilsættes 6,6 g (53 mmol) bromethanol og omrøres i fem timer ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningen bliver så under afkøling neutraliseret med saltsyre, inddampet, remanensen optaget i ethanol, filtreret fra uopløselig salt, filtratet inddampet, opløst i vand og afsaltet på 800 ml Amberlite XAD- 4.
Udbytte 12,7 g (15,75 mmol) = 63% af det teoretiske.
15 NMR(DMSO): δ = 1,9 (s, CH3C0); 3,0 og 3,2 (s for E og Z CONCH3) .
IR = OH 3400 cm-1, amid 1630, 1660 cm"1.
20 Sammen!ianingsforsøg med kendte forbindelser
Den fra dansk patent nr. 150504, eksempel 2, kendte forbindelse, der findes i handelen under navnet Iohexol, og den fra dansk patent nr. 147.336, eksempel 1, kendte forbindelse, der 25 findes i handelen under navnet Iopamidol, er blevet sammenlignet med forbindelsen ifølge opfindelsen Ioprom i d (eksempler 6, 7, 8).
Den smerteforvoldende virkning af forbindelserne blev under-30 søgt efter teknikken ifølge U. Speck, H.-M. Siefert og G. Klink·. Contrast media und pain in peripheral arteriography, Invest. Radiol. 15, 6, Suppl . side 335-339, 1980, og viste følgende resultater.
35 30
DK 159772 B
Smerte i perifer arteriografi i rotte
Middelkon-
Middeldosis centration Smerte/antal % dyr der 5 _ml /dyr_mg i od/ml_dyr_viser smerte
Iopromid 1,42 350 2/42 5
Iopamidol 1,43 334 14/64 22
Iohexol 1,33 322 25/66 38 10 Bivirkninger i dobbelt-blind
Undersøgelse i cerebral arteriografi (klinisk undersøgelse) % patienter % patienter % patienter der lider af der føler der lider af ændring i sy- smerte un- 15 ændring i puls stolisk blod- der injek- > 20 slag/min. tryk > 20 mm tion af
Kontrast Antal 1 min. efter Hg 1 min. ef- kontrast- medium · patienter injektion__ter injektion medium
Iopromi d 300 mg 41 0 33 20 jod/ml
Iopamidol 300 47 8 13 17 mg jod/ ml 25
Osmol al i tet
Osmolalitet (m osm/kg H2O; _37°C, 370 eller 350-1, mg I/moll_ 33 Iopromid 770
Iopamidol 830
Iohexol 820+
Forbindelsen ifølge opfindelsen udviser således lavere osmola-3 5 litet og virker derfor mindre hypertonisk end de kendte forbindelser .
31
DK 159772 B
Viskosi tet
Viskositet af ikke-ioniske kontrastmidler med en jodkoncentration på 370 mg/ml ved 37°C 5
Iopromid 9,8 cP (n = 7)
Iohexol 13,4 cP *
Iopamidol 9,5 cP ** 10 * J. Haavaldsen, Acta Radio!., i trykken ** E. Felder, D. Pitre og P. Tirone, Il Farmaco Ed. Sc. 32, 835-844 15
Iopromid er således betydeligt mindre viskos end iohexol. Stabilitet
Ved fysioligiske pH-værdier (6-8) kan iohexol ikke varmesteri- 20 li seres. Stabiliteten af iopromid ved 300 mg jod/ml uden tilsætning af stødpude og med 0,1 mg CaNa2 EDTA/ml i en 50 ml infusionsflaske under varmester i 1 isering og lagring var følgende; n.d. - ikke påviselig, jod anført i Mg/ml.
25
Efter sterilisation Efter ste- og 6 måneders lag-Straks ril isation ring ved 40°C
Jod <5 <5 <5 30 frie aromati- n.d. n.d. n.d.
ske aminer pH 7,2 6,7 6,4 35

Claims (6)

1. Trijoderede isophthalsyrediamider, kendetegnet ved, at de har den almene formel I X<2 jyYj r1 2co-n co_n/ r l6 I p3 J 12 3 4 hvor amidresterne CO-N R R og CO-N R R er forskellige fra hinanden, og R^ er et hydrogenatom eller en lavere alkyl-2 5 rest, R er en ligekædet eller forgrenet mono- eller polyhydroxy-alkylrest med 2-8 carbonatomer, r3 er et hydrogeriatom eller 4 en lavere alkylrest, R er en ligekædet eller forgrenet mono- 5 eller polyhydroxyalkylrest med 2-8 carbonatomer, R er en lavere alkyl- eller en lavere hydroxyalkyl- eller en lavere g 10 alkoxy-lavere alkylgruppe, og R er et hydrogenatom eller en eventuelt hydroxyleret lavere alkylrest.
2. Trijoderet isophthalsyrediamid, kendetegnet ved, at det er 5-methoxyacetylamino-2,4,6-trijodisophthalsyre- [(2,3-dihydroxy-N-methylpropyl)-(2,3-dihydroxypropyl)]-diamid.
3. Trijoderet isophthalsyrediamid, kendetegnet ved, at det er 5-(S-2-hydroxypropionylamino)-2,4,6-trijodisophthal-syre-[(2,3-dihydroxy-N-methylpropyl)-(2,3-dihydroxypropyl)]-diamid. Trijoderet isophthalsyrediamid, kendetegnet ved, 2 20 at det er 5-(N-acetyl-2-hydroxyethylamino)-2,4,6-trijodisophthal- 3 syre-[(2,3-dihydroxypropyl)-(2,3-dihydroxy-N-methylpropyl)]-diamid. DK 159772 B
5. Trijoderet isophthalsyrediamid, kendetegnet ved, at det er 5-methoxyacetylamino-2,4,6-trijodisophthalsyre-[(2,3-dihydroxy-N-methylpropy1)-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl)]-diamid.
6. Trijoderet isophthalsyrediamid, kendetegnet ved, at det er 5-acetylamino-2,4,6-trijodisophthalsyre-[(2,3-dihydroxy-propyl)- (2, 3-dihydroxy-N-methylpropy 1) ]-diamid.
7. Røntgenkontrastmiddel, kendetegnet ved, at det indeholder forbindelser ifølge krav 1-4 som skyggegivende 10 stof.
DK091880A 1979-03-08 1980-03-04 Trijod-isophthalsyrediamider og roentgenkontrastmidler indeholdende disse forbindelser DK159772C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19792909439 DE2909439A1 (de) 1979-03-08 1979-03-08 Neue nichtionische roentgenkontrastmittel
DE2909439 1979-03-08

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK91880A DK91880A (da) 1980-09-09
DK159772B true DK159772B (da) 1990-12-03
DK159772C DK159772C (da) 1991-04-22

Family

ID=6065014

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK091880A DK159772C (da) 1979-03-08 1980-03-04 Trijod-isophthalsyrediamider og roentgenkontrastmidler indeholdende disse forbindelser

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4364921A (da)
EP (1) EP0015867B1 (da)
JP (1) JPS55153755A (da)
AT (1) ATE1061T1 (da)
AU (1) AU529565B2 (da)
CA (1) CA1130316A (da)
CS (1) CS226408B2 (da)
DE (2) DE2909439A1 (da)
DK (1) DK159772C (da)
EG (1) EG14530A (da)
ES (2) ES489337A1 (da)
FI (1) FI73199C (da)
GR (1) GR66668B (da)
HU (1) HU182684B (da)
IE (1) IE49647B1 (da)
IL (1) IL59542A (da)
MX (1) MX9203691A (da)
NO (1) NO148884C (da)
PH (1) PH18301A (da)
PT (1) PT70915A (da)
YU (1) YU61780A (da)
ZA (1) ZA801350B (da)

Families Citing this family (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1193211B (it) * 1979-08-09 1988-06-15 Bracco Ind Chimica Spa Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico,metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono
DE3038853A1 (de) * 1980-10-10 1982-05-27 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue n-hydroxy-alkylierte dicarbonsaeure-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilide), deren herstellung und diese enthaltende roentgenkonstrastmittel (ii)
DE3150916A1 (de) * 1981-12-18 1983-06-30 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen N-hydroxyaethylierte 2,4,6-trijodaminoisiophthalsaeure-bis- trihydroxybutylamide, deren herstellung und diese enthaltende roentgenkontrastmittel"
US4396598A (en) 1982-01-11 1983-08-02 Mallinckrodt, Inc. Triiodoisophthalamide X-ray contrast agent
US5204086A (en) * 1982-10-01 1993-04-20 Nycomed Imaging As X-ray contrast agent
NO160918C (no) * 1982-10-01 1989-06-14 Nyegaard & Co As Trijodbenzen-derivater og radiologiske preparater inneholdende disse.
FR2541272A1 (fr) * 1983-02-23 1984-08-24 Guerbet Sa Composes bromes et produits opacifiants en contenant
US4954348A (en) * 1985-08-09 1990-09-04 Cook Imaging Corporation Non-ionic polyol contrast media from ionic contrast media
US5035877A (en) * 1985-08-09 1991-07-30 Cook Imaging Corporation Non-ionic contrast media from ionic contrast media
DE3689330T2 (de) * 1985-08-09 1994-05-19 Cook Imaging Corp Nichtionische polyolkontrastmittel aus ionischen kontrastmitteln.
DE3731542A1 (de) * 1987-09-17 1989-03-30 Schering Ag Neue dicarbonsaeure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiod-anilide), verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende roentgenkontrastmittel
EP0410974A4 (en) * 1988-03-01 1991-09-11 Mallinckrodt, Inc. Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods
US5043152A (en) * 1988-06-02 1991-08-27 Guerbet S.A. Novel iodinated non-ionic triiodobenzene compounds and contrast media containing them
FR2643077B1 (fr) * 1989-01-23 1991-10-31 Guerbet Sa Nouveaux composes non ioniques iodes et produits de contraste les contenant
FR2656865B1 (fr) * 1990-01-05 1993-03-26 Guerbet Sa Compose non ionique iode, son procede de preparation et produit de contraste le contenant.
IL90326A (en) * 1988-06-02 1993-05-13 Guerbet Sa Non-ionic triiodobenzene compounds and contrast media containing them
FR2632304B1 (fr) * 1988-06-02 1991-05-17 Guerbert Sa Composes triodobenzeniques non ioniques, leur procede de preparation et produits de contraste les contenant
GB8906130D0 (en) * 1989-03-17 1989-05-04 Nycomed As Compositions
US5698739A (en) * 1989-07-05 1997-12-16 Schering Aktiengesellschaft Carboxamide non-ionic contrast media
IL94718A (en) * 1989-07-05 1994-10-21 Schering Ag Non-ionic carboxamide contrast agent and method of preparation
US5232685A (en) * 1989-11-03 1993-08-03 Schering Aktiengesellschaft Nonionic x-ray contrast medium with high iodine content
DE3937118A1 (de) * 1989-11-03 1991-05-08 Schering Ag Nichtionische roentgenkontrastmittel mit hohem jodgehalt
US5869024A (en) * 1989-11-29 1999-02-09 Bracco International B.V. Methods and compositions for using non-ionic contrast agents to reduce the risk of clot formation in diagnostic procedures
US5075502A (en) * 1989-12-13 1991-12-24 Mallinckrodt, Inc. Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods
US4997983A (en) * 1990-01-31 1991-03-05 Mallinckrodt, Inc. Process for production of ioversol
GB9020091D0 (en) * 1990-09-14 1990-10-24 Nycomed As Contrast media
US5019371A (en) * 1990-11-21 1991-05-28 Mallinckrodt Medical, Inc. Novel x-ray contrast agents, compositions and methods
US5356613A (en) * 1991-03-18 1994-10-18 Mallinckrodt Medical, Inc. X-ray contrast agents, compositions and methods
DE4109169A1 (de) * 1991-03-20 1992-09-24 Koehler Chemie Dr Franz Wasserloesliche nicht ionische roentgenkontrastmittel sowie mittel und verfahren zu ihrer herstellung
ES2037605B1 (es) * 1991-11-18 1994-02-01 Invest Justesa Imagen S A Cent Metodo para preparar nuevos agentes yodados no ionicos de constraste a los rayos x.
IT1256162B (it) * 1992-10-27 1995-11-29 Zambon Spa Processo per la preparazione di un intermedio della sintesi organica
FR2717799B1 (fr) * 1994-03-22 1996-07-19 Guerbet Sa Composés polyiodes : procédé de préparation ; composition de diagnostic.
WO1996000210A1 (en) * 1994-06-24 1996-01-04 Nanosystems L.L.C. 2,4,6-triiodo-5-substituted-amino-isophthalate esters useful as x-ray contrast agents for medical diagnostic imaging
GB9419203D0 (en) * 1994-09-23 1994-11-09 Nycomed Innovation Ab Contrast media
US6310243B1 (en) * 1994-09-23 2001-10-30 Nycomed Imaging As Iodinated x-ray contrast media
DE19510864A1 (de) * 1995-03-16 1996-09-19 Schering Ag Röntgenkontrastmittel für die Computertomographie und Urographie
HU216537B (hu) * 1995-05-23 1999-07-28 Fructamine S.P.A. Eljárás dikarbonsav-diklorid előállítására, izolálására és tisztítására, és az előállított S-(-)-izomer
US6774278B1 (en) 1995-06-07 2004-08-10 Cook Incorporated Coated implantable medical device
AU6114396A (en) * 1995-06-16 1997-01-15 Biophysica Foundation Formyl derivatives as nonionic contrast media
DE19641197C2 (de) * 1996-09-24 1999-02-18 Schering Ag Ionenpaare und ihre Verwendung als Kontrastmittel
US5925683A (en) * 1996-10-17 1999-07-20 Target Therapeutics, Inc. Liquid embolic agents
US6051210A (en) 1997-05-15 2000-04-18 Bracco Research Usa N,N-dimethyldiatrizoic acid and its conjugates as hepatobiliary agents for X-ray CT imaging
DE19731591C2 (de) * 1997-07-17 1999-09-16 Schering Ag Pharmazeutische Mittel enthaltend perfluoralkylgruppenhaltige Trijodaromaten und ihre Verwendung in der Tumortherapie und interventionellen Radiologie
US6309420B1 (en) * 1997-10-14 2001-10-30 Parallax Medical, Inc. Enhanced visibility materials for implantation in hard tissue
WO1999049819A1 (en) 1998-04-01 1999-10-07 Parallax Medical, Inc. Pressure applicator for hard tissue implant placement
US7572263B2 (en) 1998-04-01 2009-08-11 Arthrocare Corporation High pressure applicator
US6751290B2 (en) 1998-09-08 2004-06-15 Veritas Pharmaceuticals, Inc. Radiographic assessment of tissue after exposure to a compound
US6723746B2 (en) 1998-09-08 2004-04-20 Veritas Pharmaceuticals, Inc. Functional radiographic imaging methods and agents
US6226352B1 (en) 1998-09-08 2001-05-01 Veritas Pharmaceuticals, Inc. System and method for radiographic imaging of tissue
AU6168699A (en) 1999-03-24 2000-10-09 Parallax Medical, Inc. Non-compliant system for delivery of implant material
AU6058000A (en) * 1999-07-12 2001-01-30 Scimed Life Systems, Inc. Liquid based vaso-occlusive compositions
US6783515B1 (en) 1999-09-30 2004-08-31 Arthrocare Corporation High pressure delivery system
ATE450201T1 (de) 2000-03-16 2009-12-15 Veritas Pharmaceuticals Radiographische bewertung von gewebereaktionen auf chemische verbindungen
US6660248B2 (en) 2000-11-10 2003-12-09 William Marsh Rice University Fullerene (C60)-based X-ray contrast agent for diagnostic imaging
DE10115740A1 (de) 2001-03-26 2002-10-02 Ulrich Speck Zubereitung für die Restenoseprophylaxe
US20070191964A1 (en) * 2001-04-04 2007-08-16 Arthrocare Corporation Enhanced visibility materials for implantation in hard tissue
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US7341716B2 (en) * 2002-04-12 2008-03-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Occlusive composition
DE10244847A1 (de) 2002-09-20 2004-04-01 Ulrich Prof. Dr. Speck Medizinische Vorrichtung zur Arzneimittelabgabe
US7632291B2 (en) 2003-06-13 2009-12-15 Trivascular2, Inc. Inflatable implant
US20050283182A1 (en) * 2004-06-21 2005-12-22 Concentric Medical, Inc. Systems and methods for intraluminal delivery of occlusive elements
EA011516B1 (ru) 2005-01-13 2009-04-28 Синвеншен Аг Композиционный материал и способ его изготовления
WO2007065534A1 (de) * 2005-12-05 2007-06-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur rückgewinnung von für pharmazeutische zwecke geeignetem iopromid aus mutterlaugen
US7723544B2 (en) * 2005-12-08 2010-05-25 Bayer Schering Pharma Ag Process for recovery of iopromide, suitable for pharmaceutical purposes, from mother liquors
US8414526B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids
US20080276935A1 (en) 2006-11-20 2008-11-13 Lixiao Wang Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs
US8998846B2 (en) 2006-11-20 2015-04-07 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US9737640B2 (en) 2006-11-20 2017-08-22 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8425459B2 (en) 2006-11-20 2013-04-23 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent
US8414910B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8414909B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8414525B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US9700704B2 (en) 2006-11-20 2017-07-11 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
CN101646402A (zh) * 2007-01-19 2010-02-10 金文申有限公司 用粉末模塑法制成的多孔、不可降解植入物
CA2677699A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Cinvention Ag High surface cultivation system
US20080206862A1 (en) * 2007-02-28 2008-08-28 Cinvention Ag High surface cultivation system bag
PL2124831T3 (pl) 2007-03-15 2017-03-31 Ortho-Space Ltd. Urządzenia protetyczne
KR101098553B1 (ko) * 2008-04-30 2011-12-26 주식회사 엘지생명과학 이오프로마이드의 신규한 제조방법
WO2010024898A2 (en) 2008-08-29 2010-03-04 Lutonix, Inc. Methods and apparatuses for coating balloon catheters
PT2365963T (pt) * 2008-11-18 2017-08-22 Bracco Imaging Spa Processo para a preparação de agente de contraste iodado
KR100976097B1 (ko) 2008-12-05 2010-08-16 주식회사 대웅제약 이오프로마이드의 ｚ 이성체를 선택적으로 결정화하는 방법
JP2012514622A (ja) 2009-01-09 2012-06-28 ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ 造影製剤組成物
CN102126986B (zh) * 2010-12-24 2012-01-18 浙江司太立制药股份有限公司 一种三碘苯化合物及含有该化合物的造影剂
WO2012136813A2 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Universitetet I Oslo Agents for medical radar diagnosis
CN102351735B (zh) * 2011-07-21 2012-10-10 浙江司太立制药股份有限公司 一种碘普罗胺的制备方法
CN102336681B (zh) * 2011-07-21 2013-11-13 浙江司太立制药股份有限公司 一种三碘苯类化合物造影剂
WO2013057566A2 (en) 2011-10-18 2013-04-25 Ortho-Space Ltd. Prosthetic devices and methods for using same
CN103570580B (zh) * 2012-08-08 2015-04-01 北京京卫信康医药科技发展有限公司 一种高纯度碘普罗胺的制备方法
CN102964269B (zh) * 2012-11-29 2015-01-28 浙江海昌药业有限公司 碘普罗胺的新制备方法
KR101520187B1 (ko) * 2013-10-25 2015-05-13 주식회사 대웅제약 이오프로마이드의 중간체의 제조방법
CN105001113B (zh) * 2014-04-18 2018-11-20 沈阳中海生物技术开发有限公司 一种碘普罗胺的制备方法
CN105001114B (zh) * 2014-04-18 2018-11-20 沈阳中海生物技术开发有限公司 制备碘普罗胺的新方法
CN105017062B (zh) * 2014-04-18 2018-11-20 沈阳中海生物技术开发有限公司 制备碘普罗胺的新方法
CN105017063B (zh) * 2014-04-18 2018-11-20 沈阳中海生物技术开发有限公司 5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸衍生物及其盐、水合物或溶剂化物
CN103965074B (zh) * 2014-04-30 2016-10-05 淮海工学院 一种合成碘普罗胺的新方法
PT108524B (pt) 2015-06-02 2017-12-15 Hovione Farmaciência S A Processo para a preparação de intermediários úteis na preparação de agentes de contraste não-iónicos
CN106366016B (zh) * 2015-07-22 2019-03-05 连云港润众制药有限公司 一种碘普罗胺的制备方法及其中间体
CN106366015B (zh) * 2015-07-22 2019-01-25 正大天晴药业集团股份有限公司 一种碘普罗胺的制备方法及其中间体
WO2017046647A1 (en) 2015-09-18 2017-03-23 Ortho-Space Ltd. Intramedullary fixated subacromial spacers
CN105254521A (zh) * 2015-10-27 2016-01-20 遵义医学院 碘普罗胺中间体的制备工艺
CN107778191A (zh) * 2016-08-26 2018-03-09 正大天晴药业集团股份有限公司 一种碘普罗胺及其中间体的制备方法
CN106699594B (zh) * 2016-12-29 2018-11-06 山东诚汇双达药业有限公司 一种碘普罗胺的制备方法
EP3573806A4 (en) 2017-01-30 2019-12-11 Ortho-Space Ltd. MACHINING MACHINE AND METHOD FOR PROCESSING DIVING MADE ARTICLES
RU2655693C1 (ru) * 2017-06-13 2018-05-29 Алексей Георгиевич Александров Способ получения фармацевтической субстанции на основе йопромида
WO2018228546A1 (zh) * 2017-06-16 2018-12-20 成都西岭源药业有限公司 一种高效率的造影剂合成方法及其应用
CN107253917A (zh) * 2017-06-16 2017-10-17 成都丽璟科技有限公司 碘普罗胺的制备方法及中间体的用途
CN110028419B (zh) * 2019-04-30 2022-01-21 台州学院 一种碘普罗胺的制备方法
CN110078636B (zh) * 2019-05-23 2022-05-17 浙江海洲制药有限公司 一种制备碘普罗胺中间体的方法
CN113717067A (zh) * 2020-05-25 2021-11-30 苏州科伦药物研究有限公司 二碘异酞酰氯类化合物、其制备方法和应用
GB202009917D0 (en) * 2020-06-29 2020-08-12 Ge Healthcare As Process for the preparation of iopamidol
CN114436880B (zh) * 2020-11-03 2023-04-28 成都倍特药业股份有限公司 碘普罗胺中间体的制备方法
CN114716340B (zh) * 2022-05-10 2023-11-14 杭州微流汇科技有限公司 一种碘普罗胺中间体的制备方法
CN116003277A (zh) * 2023-01-03 2023-04-25 安庆朗坤药业有限公司 一种造影剂中间体碘化物的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR7020080D0 (pt) * 1969-06-27 1973-03-13 Nyegaard & Co As Processo para a preparacao de agentes de contraste para raio x
US4021481A (en) * 1969-06-27 1977-05-03 Nyegaard & Co. A/S Amido derivatives of 2,4,6-triiodobenzoic acids containing at least one N-hydroxyalkyl and at least two hydroxyl groups
GB1436357A (en) 1973-12-07 1976-05-19 Laboraoires Andre Guerbet Tri-iodo benzene derivatives and their use as x-ray contrast
CH608189A5 (da) * 1974-12-13 1978-12-29 Savac Ag
US4314055A (en) * 1975-09-29 1982-02-02 Mallinckrodt, Inc. 3,5-Disubstituted-2,4,6-triiodoanilides of polyhydroxy-monobasic acids
JPS5283622A (en) * 1976-01-01 1977-07-12 Sabatsuku Ag Easily water soluble nonionic xxray contrast medium
GB1539791A (en) * 1976-04-08 1979-02-07 Guerbet Sa X-ray contrast media
JPS52130923A (en) * 1976-04-27 1977-11-02 Mallinckrodt Chemical Works Xxray photographic agent
GB1548594A (en) * 1976-06-11 1979-07-18 Nyegaard & Co As Triiodoisophthalic acid amides

Also Published As

Publication number Publication date
AU529565B2 (en) 1983-06-09
EP0015867B1 (de) 1982-05-19
DK159772C (da) 1991-04-22
IL59542A0 (en) 1980-06-30
JPS6341898B2 (da) 1988-08-19
AU5627280A (en) 1980-09-11
MX9203691A (es) 1992-09-01
JPS55153755A (en) 1980-11-29
ES8107165A1 (es) 1980-12-01
CA1130316A (en) 1982-08-24
EP0015867A1 (de) 1980-09-17
ATE1061T1 (de) 1982-06-15
FI800696A7 (fi) 1980-09-09
NO148884C (no) 1984-01-04
CS226408B2 (en) 1984-03-19
FI73199C (fi) 1987-09-10
IL59542A (en) 1983-03-31
EG14530A (en) 1984-03-31
PH18301A (en) 1985-05-29
DE2909439A1 (de) 1980-09-18
NO148884B (no) 1983-09-26
NO800657L (no) 1980-09-09
PT70915A (de) 1980-04-01
FI73199B (fi) 1987-05-29
HU182684B (en) 1984-02-28
IE49647B1 (en) 1985-11-13
ES489337A1 (es) 1980-08-16
DK91880A (da) 1980-09-09
YU61780A (en) 1983-12-31
ES491254A0 (es) 1980-12-01
DE3060434D1 (en) 1982-07-08
IE800467L (en) 1980-09-08
GR66668B (da) 1981-04-08
ZA801350B (en) 1981-03-25
US4364921A (en) 1982-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK159772B (da) Trijod-isophthalsyrediamider og roentgenkontrastmidler indeholdende disse forbindelser
US5075502A (en) Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods
AU616203B2 (en) New dicarboxylic acid-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6- triiodoanilides), process for their production as well as x- ray contrast media containing them
US5047228A (en) Nonionic 5-C-substituted 2,4,6-triiodoisophthalic acid derivatives
DK148783B (da) Triiodbenzenderivater til anvendelse som roentgenkontrastmidler og roentgenkontrastmidler indeholdende saadanne forbindelser
US5698739A (en) Carboxamide non-ionic contrast media
NO179247B (no) Ikke-ionisk kontrastforbindelse samt radiologisk preparat som omfatter den
US5191120A (en) Process for preparing nonionic X-ray contrast agents
US4328202A (en) Ionic 5-C-substituted 2,4,6-triiodoisophthalic acid derivatives
JPS63500522A (ja) イオン性コントラスト媒体からの非イオン性ポリオ−ルコントラスト媒体
US3210412A (en) m-(alkanamidoalkanamido)-2, 4, 6-triiodobenzoic acid compounds
WO1993010825A1 (en) Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods
WO1994022810A1 (es) Nuevos dimeros iodados no ionicos como agentes de contraste a los rayos x, metodo para su preparacion y composiciones galenicas que los contienen
WO1994005337A1 (en) Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods
CS223899B2 (cs) Způsob výroby monoamidových sloučenin kyseliny 2,4,6-trijodisoftalové C-substituované v poloze 5

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired