FI73199C - Trijoderade isoftalsyradiamider anvaendbara saosom skuggivande substanser i roentgenkontrastmedel, foerfarande foer framstaellning av dessa samt roentgenkontrastmedel som innehaoller dessa. - Google Patents
Trijoderade isoftalsyradiamider anvaendbara saosom skuggivande substanser i roentgenkontrastmedel, foerfarande foer framstaellning av dessa samt roentgenkontrastmedel som innehaoller dessa. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73199C FI73199C FI800696A FI800696A FI73199C FI 73199 C FI73199 C FI 73199C FI 800696 A FI800696 A FI 800696A FI 800696 A FI800696 A FI 800696A FI 73199 C FI73199 C FI 73199C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dihydroxypropyl
- acid
- diamide
- mmol
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
- Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
- Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
- Meat, Egg Or Seafood Products (AREA)
- Bakery Products And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
- Carbon And Carbon Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
Description
rm mi KUULUTUSJULKAISU gg B 11 UTLAGGNINGSSKRIFT f o \ y y c (45)
(51) Kv.lk.4/lnt.CI.4 C 07 c 103/78, A 61 K 49/0A
S UOMI-FI N LAND
(FI) (21) Patenttihakemus-Patentansökning 800696 (22) Hakemispäivä - Ansökningsdag 06.03.80
Patentti-ja rekisterihallitus (23) Alkupäivä-Giltighetsdag 06.03.80
Patent- och registerstyrelsen |41) τuiiut,julkiseksi — Biivit offentiig 09,09.80 (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. - oq n S 87
Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad -7' 3 - 0/ (86) Kv. hakemus-Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus- Begärd prioritet 08.03.79
Saksan 1i i ttotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2909439-1 (71) Scher ing Aktiengesel 1 schaft, Berl in/Bergkamen, DE; Miil lerstrasse 170-1 78,
Berlin, Saksan 1iittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Ulrich Speck, Berlin, Peter Blaszkiewicz, Berlin,
Dieter Seidelmann, Berlin, Erich Klieger, Berlin,
Saksan 1iittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (74) Oy Kolster Ab (54) Röntgenvarjoaineissa varjostavina aineina käytettäviä trijodattuja l softaa 1ihappodiamideja , menetelmä niiden valmistamiseksi ja niitä sisältävä röntgenvarjoaine - Trijoderade isoftalsyradiamider använd-bara sasom skuggivande substanser i röntgenkontrastmedel , förfarande för framstä11 ning av dessa samt röntgenkontrastmedel som innehäller dessa
Keksintö koskee uusia trijodattuja isoftaalihappoadiamideja, joiden yleiskaava on /R! CO-N ^ ^R2 1 (I) R.CO-N^^Y^ C0'N \
5 I
R6 I
2 73199 jossa amiditähteet -CO-N.R^R^ ja -CO-N.R^R^ ovat erilaisia ja merkitsee vetyatomia tai alempaa alkyyliä, R2 merkitsee suoraketjuista tai haarautunutta mono- tai polyhyd-roksialkyyliryhmää, jossa on 2-1 hiiliatomia ja 1-3 hydroksiryhmää, Rg merkitsee vetyatomia tai alempaa alkyyliä, R^ merkitsee suoraketjuista tai haarautunutta mono- tai polyhyd-roksialkyyliryhmää, jossa on 2-4 hiiliatomia ja 1-3 hydroksiryhmää ,
Rg merkitsee alempaa alkyyli- tai alempaa hydroksialkyyliryhmää tai alempi-alkoksi-alempi-alkyyliryhmää ja
Rg merkitsee vetyatomia tai mahdollisesti hydroksyloitua alempaa alkyyliä.
Alemmissa alkyyliryhmissä R-^, Rg ja Rg on 1-6, lähinnä 1-4 hiiliatomia. Esimerkkeinä mainittakoon erityisesti metyyli-, etyyli- ja propyylitähde. Ensisijainen tähde on metyylitähde.
Alkyyliryhmä Rg voi olla myös hydroksyloitu. Alkyylitäh-teessä on lähinnä 1-3 hydroksyyliryhmää. Esimerkkeinä mainittakoon erityisesti hydroksietyyli- ja dihydroksipropyylitähteet. Alkyyliryhmissä R^ ja R^ olevat hydroksyyliryhmät voivat olla primäärisinä ja/tai sekundäärisinä ja/tai tertiäärisinä hydrok-syyliryhminä. Ryhminä R2 ja R^ mainittakoon esimerkiksi: tris-hydroksimetyylimetyyli, hydroksietyyli, erityisesti dihydroksi-propyyli.
Tähde Rg on alempi alkyyliryhmä, jossa on lähinnä 1-4 hiiliatomia. Ensisijainen ryhmä on metyyli. Jos ryhmä Rg on hydroksyloitu, sen alkyyliosassa on lähinnä 1-4 C-atomia ja siinä on 1-3 hydroksyyliryhmää, lähinnä yksi hydroksyyliryhmä. Hydroksyloituina alkyyliryhminä Rg mainittakoon esimerkiksi dihydroksipropyyli ja lähinnä hydroksietyyli- ja hydroksimetyyliryhmät. Jos Rg on alkok-syloitu, sen alkyyliosassa on 1-3, lähinnä yksi ja alkoksiosassa 1-3, lähinnä 1-2 C-atomia. Erityisesti mainittakoon metoksimetyyli-tähde.
Jotta saataisiin riittävän hyvin esille virtsanpoistoeli-met, verisuonisto, aivo-selkäydinontelot ja muut elinryhmät, röntgenvarjoaineita on aplikoitava suurin annoksin. Tämä edellyttää hyvin konsentroitujen varjoa.ineliuosten valmistamista, jolloin niiden fysikokemiallisten ominaisuuksien kuten liukoisuuden, viskositeetin ja osmoottisen paineen merkitys kasvaa huomattavasti. Siten esimerkiksi suurikonsentraatioiset ionittomat 3 731 99 varjoaineliuokset voivat omaamastaan alhaisesta osmoottisesta paineesta johtuen tarjota siedettävyytensä takia ionisiin varjo-aineliuoksiin verrattuina selviä etuja.
Verisuonten röntgenkuvauksessa, virtsateiden röntgenkuvauksessa, selkäytimen röntgenkuvauksessa ja muissa röntgenkuvauksissa käytettäviksi tarkoitettujen röntgenvarjoaineiden on lisäksi oltava poikkeuksellisen hyvin veteen liukenevia.
Ensimmäisenä, hyvän siedettävyyden omaavana, liukoisena ja käytännön sädehoitoon soveltuvana ionittomana varjoaineena on mainittava Metrizamid (DE-hakemusjulkaisu 2 031 724).
Metrizamid’in samoin kuin Ioglunide'n (DE-hakemusjulkaisu 2 456 685) liukoisuuden edellytyksenä on polyhydroksialkyylitäh-de, joka on sitoutunut happoamidisidoken välityksellä trijodat-tuun aromaattiin. Tämän tyyppiset aineet vaikean valmistettavuutensa ohella eivät ole riittävän stabiileja jotta ne olisivat steriloitavissa lämmittämällä, eivätkä ne myöskään ole riittävän hyvin varastoitavissa. Tarkoituksenmukaisen käytön kannalta röntgenvarjoaineissa tätä on pidettävä painavana varjopuolena.
Trijodiaminoftaalihappoamidi-pohja isietakin yhdi s teistä toistaiseksi vain muutamat harvat johdannaiset ovat osoittautuneet riittävän siedettäviksi ja kemiallisesti stabiileiksi soveltu-akseen käytettäviksi suonensisäisesti varjon antavina aineina röntgenvarjoaineissa. Näissä yhdisteissä 1- ja 3-aseman amidiryhmä on substituoitu symmetrisesti, s.o. molemmat karboksyyliryhmät ovat amidoituja saman amiinin kanssa.
Nyt on keksitty, että mainitut varjopuolet ovat täysin Vältettävissä tai ainakin selvästi pienennettävissä jos 1- ja 3-asemassa oleva amidi-typpi, kuten kaavassa I, on substituoitu eri tavoin. Amidi-typen erilaisen substituoitumisen ei tule koskea yksinomaan substituentteja R^ ja . Tämän keksinnön tarkoittamassa mielessä voi myös olla eduksi, että substituentit Rl ja R^ ovat toisistaan poikkeavia.
Keksinnön mukaiset kaavan I mukaiset yhdisteet ovat liuoksessa stabiileja, joten ne ovat steriloitavissa tavalliseen tapaan kuumentamalla 120°C:ssa fysiologisessa pH-arvossa. Nykyisin käytettäviin ionisiin röntgenvarjoaineisiin verrattuna tämän 4 73199 keksinnön liuosten, myös jodikonsentraat ion ollessa suuri, osmoottinen paine on alhainen, mikä on edellytyksenä erityisestl hyvän paikallisen siedettävyyden kannalta. Eräiden uusien yhdisteiden liuoksien viskoosisuus on hyvin pieni, mikä on help013 kasiteltävyyden ehtona. Itse aineet ovat äärimmäisen hydrof'3·3"-’’ lisiä, mikä on niiden hyvän yleisen siedettävyyden edellytys*
Keksinnön mukaiset aineet osoittautuivat eri eläinlai pi·^ la suoritetussa eläinkoetestissä erittäin hyvän yleisen ja omaisen paikallisen siedettävyyden omaavaksi, erittäin hyvän sydänverenkierto-siedettävyyden ja vain vähäisen hermomyrkky-ominaisuuden omaaviksi. Tämän lisäksi keksinnön mukaisilla aineilla osoittautui in vitro-testlssä olevan vain äärimmäisen vähäish'3 vuorovaikutusta proteiinien kanssa ja vain hyvin vähäistä kalvoja vahingoittavaa vaikutusta.
Kaavan I mukaiset uudet yhdisteet soveltuvat, johtuen niiden hyvistä farmakologisista ominaisuuksista, erinomaisesti varjon antaviksi aineiksi kaikilla vesiliukoisten röntgenvarjo-aineiden käyttöalueilla, erityisesti suonensisäisiin, lukinkalvon alaisiin ja erilaisiin paikallisiin käyttösovelletuksiIn.
Keksintö koskee siten myös uusia, yleiskaavan (I) mukaisiin yhdisteisiin perustuvia röntgenvarjoaineita.
Uusien, yleiskaavan (I) mukaisiin keksinnön mukaisiin yhdisteisiin perustuvien röntgenvarjoaineiden valmistus tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla, esim. siten, että varjon antava aine saatetaan galeniikassa tavallisten lisäaineiden, esim. stabilisaattorien kuten natriumedetaatin, kalsium-di-natriumedetaatin, fysiologisesti hyväksyttävien puskurien, natr i uinkloridi n ja näiden kaltaisten aineiden kanssa laskimoon aplikoItavaksi soveltuvaan muotoon. Uusien röntgenvarjoaineiden konsentraatio vesipitoisessa väliaineessa riippuu täysin röntgendiagnostis istu menetelmistä. Uusien yhdisteiden ensisijaiset konsentraatiot ja annostukset liikkuvat konsentraation osalta alueella 50-400 mg I/ml ja annostuksen osalta alueella 2-500 ml. Erityisen ensisi jai.s ia ovat konsentraatiot, jotka ovat välillä 100-400 mg I/ml.
Keksintö koskee edelleen menetelmää yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi. Tässä menetelmässä a) yhdisteen, jonka yleiskaava IIA on 73199 5 cox ‘ώ
R’ ,CO-Nj C0X
5 1 I
R,6 jossa R's merkitsee muuten samaa kuin Rg , mutta hydroksialkyy] j.ryhmän vapaat hydroksyyliryhmät ovat mahdollisesti suojatut eettereinä tai estereinä, R’g merkitsee muuten samaa kuin Rg, mutta hydroksial-kyylitähteessä olevat vapaat hydroksyyliryhmät ovat mahdollisesti suojatut eettereinä tai estereinä ja X merkitsee halogeenia, annetaan reagoida tunnetulla tavalla ensin emäksen kanssa, jonka kaava III on r'2-nh CU),
Ri jossa R^ merkitsee vetyä tai alempaa alkyyliryhmää,
R*2 merkitsee muuten samaa kuin , mutta hydroksialkyyliryhmän vapaat hydroksyyliryhmät ovat mahdollisesti suojatut eettereinä tai estereinä, ja näin saadun välituotteen, jolla on kaava Z
C
CON-R1 'χΥ
R* 5CO-N^X^ COX
R,6 1 jossa R^, R^j R'g X tarkoittavat samaa kuin edellä, annetaan sitten reagoida emäksen kanssa, jonka kaava IV on RV-NH (IV), *» l R3 jossa
Rg merkitsee vetyä tai alempaa alkyyliryhmää, R'^ tarkoittaa muuten samaa kuin R^, mutta hydroksialkyyliryhmän vapaat hydroksyyliryhmät ovat mahdollisesti suojatut eettereinä tai estereinä, ja tämän jälkeen mahdollisesti aromaattiseen renkaaseen kiinnittynyt asyyliami- 73199 noryhmä N-alkyloidaan bromietanolilla ja/tai suojatut hydroksyyli-ryhmät vapautetaan, tai b) yhdiste, jonka yleiskaava IIB on /R1 C0-N\ ΐνΛ/2 I R (HB), H2N^7^ CO-N^ 3 jossa
Reillä ja Railia on sama merkitys kuin edellä ja R*2 ja R* tarkoittavat muuten samaa kuin R.-, ja R^ , mutta hydroksialkyyliryhmän vapaat hydroksyyliryhmät voivat olla suojatut eettereinä tai estereinä, N-asyloidaan reaktiokykyisellä happojohdannaisella R'^-CO-X jossa R'^ ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, ja tämän jälkeen mahdollisesti N-alkyloidaan bromietanolilla ja/tai vapautetaan suojatut hydroksyyliryhmät, tai c) yhdisteen, jonka yleiskaava IIC on /h CO-Nf IV^Y IR'2 li (IIC), R’5co.HN^yAcoci jossa R^, R* 2 ja R'5 tarkoittavat samaa kuin edellä, annetaan reagoida kaavan IV mukaisen emäksen kanssa ja tämän jälkeen mahdollisesti N-alkyloidaan bromietanolilla ja/tai vapautetaan suojatut hydroksyyliryhmät .
Lähtötuotteen IIA halogeenia X tulee kysymykseen erityisesti -Cl, -Br tai -J.
7 73199
Reaktiossa IIA—>1 lähtöaineina käytetään lähinnä kaavan IIA mukaisia lähtötuotteita, joissa X merkitsee Cl:a.
Amidointireaktiossa substituenteissa R'5 ja R*g olevat hydroksyyliryhmät voivat olla vapaina tai suojattuina. Jos näiden hydroksyyliryhmien on oltava suojattuina, kysymykseen tulevat kaikki hydroksyylisuojaryhmät, jotka soveltuvat tunnetusti hydroksyyliryhmien väliaikaiseen suojaamiseen, s.o. jotka on helppo liittää ja jotka ovat myöhemmin jälleen helposti lohkaistavissa siten, että lopuksi saadaan muodostumaan haluttu vapaa hydroksyyliryhmä. Ensisijaisena on suojaus esteröimällä, esim. liittämällä bentso-yyli- tai asyyli-, erityisesti asetyylitähde. Sopivia suojaryhmiä ovat myös eetteriryhmät kuten esim. bentsyyli-, di- ja trife-nyylimetyyli-eetteriryhmät samoin kuin asetaali- ja ketaaliryhmät esim. asetaldehydin ja asetonin kanssa.
Molempien 1- ja 3-asemissa olevien karboksyy1iryhmien amidointi tapahtuu vaiheittain. Molemmat amidointireaktiot tapahtuvat sopivassa liuottimessa 0 - 100°C:ssa, lähinnä 20-80°C:ssa. Sopivia liuottimia ovat mm. polaariset liuottimet. Esimerkkeinä mainittakoon vesi, dioksaani, tetrahydrofuraani, dimetyyliformami-di, dimetyyliasetamidi, heksametapol ja näiden kaltaiset liuottimet ja niiden seokset. Koska amidointireaktio tapahtuu eksotermi-senä, tarvittaessa on tarkoituksenmukaista, että reaktioseosta jäähdytetään lievästi reaktiolämpötilan pitämiseksi noin 50°C:ssa. Koska amidointireaktiossa vapautuu kloorivetyä, joka neutralointia yarten on sidottava, happokloridiryhmää kohden tarvitaan kaksi ekvivalenttia emästä, tarkoituksenmukaisimmin noin 10 % ylimäärin. Käytännöllisen suorituksen vuoksi liuotetun lähtö-tuotteen IIA annetaan reagoida ensimmäisessä vaiheessa 7 ekvivalentin kanssa emästä III tai yhden ekvivalentin kanssa emästä III ja yhden ekvivalentin kanssa emäksestä III poikkeavaa emästä, joka toimii sitten protonin akseptorina. Sivureaktioiden välttämiseksi jatkokäsittelyn aikana monoamidi. on tarkoituksenmukaisinta eristää tavalliseen tapaan, minkä jälkeen sen annetaan reagoida toisessa vaiheessa samalla tavalla emäksen IV kanssa diamidiksi.
Jos ensimmäinen amidointivaihe emäksen III kanssa tapahtuu protoniakseptorin läsnäollessa, toinen amidointivaihe emäksen IV kanssa voidaan suorittaa yksivaihemenetelmänä primäärisesti 8 7^199 muodostunutta monoamidia eristämättäkin. '
Amidoinnin yhteydessä muodostuneen kloorivedyn neutraloi-miseen tarvittavina protoniakseptoreina on edullista käyttää tertiäärisiä amiineja, kuten esim. trietyyliamiinia, tributyyli-amiinia tai pyridiiniä.
Reaktion kuluessa eroittuvat epäorgaaniset tai orgaaniset suolat eristetään tunnetulla tavalla, lähinnä esim. käyttämällä apuna tavallisia ioninvaihto-kolonneja tai suodattamalla tunnettuja adsorbentteja, kuten esim. tuotteita Diaion tai Amberlite XAD-2 ja 4 käyttäen.
Myöskin 5-asyyliaminoryhmän N-alkylointi tähteen Rg liittämiseksi tapahtuu alan ammattimiehen tuntemin menetelmin, esimerkiksi antamalla diamidin reagoida alkalisessa liuoksessa vastaavan R'g-alkyylihalogenidin, lähinnä R*g-alkyylibromidin kanssa huoneen lämpötilassa.
Mikäli reaktionkulku edellyttää, että substituenteissa R? ja /tai R^ ja/tai Rj. ja /tai R^ olevat vapaat hydroksyyl iryhmät on väliaikaisesti suojattava, tämä tapahtuu tavallisin menetelmin helposti uudelleen poistettavia ryhmiä käyttäen. Sellaisten suojaryhmien liittäminen voi tapahtua esim. esterö.innin (esim. lähinnä asetyylitähteen tai bentsoyylitähteen liittäminen) tai eetteröinnin (esim. trifenyylimetyylitähteen liittäminen) avulla.
Hydroksyyliryhmät saadaan suojatuksi myös muodostamalla ketaali tai asetaali, esim. asetaldehydin, asetonin tai dihydro-pyraanin avulla.
Myöhemmin suoritettava väliaikaisesti liitettyjen suoja-ryhmien lohkaisu, jolloin viime kädessä toivottavat hydroksyyliryhmät vapautuvat, tapahtuu myös menetelmin, jotka ovat yleisesti alan ammattimiehelle tuttuja. Siten suojaryhmien lohkaisu voi tapahtua erillistä reaktiovaihetta käyttämättä reaktiotuotteiden jatkokäsittelyn ja eristämisen yhteydessä. Se voidaan kuitenkin suorittaa myös tavalliseen tapaan erillisenä reaktiovaiheena. Asyylisuojaryhmät voidaan lohkaista esimerkiksi alkalisen ja asetaali-, ketaali- tai eetterisuojaryhmät happamen hydrolyysin avulla.
Jos keksinnön mukaiset kaavaa I vastaavat yhdisteet on tarkoitus valmistaa menetelmävaihtoehtoa b) käyttäen myös yleiskaa- 731 99 9 van IIB mukaisessa vastaavassa lähtötuotteessa olevan aromaattisen aminoryhmän asylointi tapahtuu tunnetuin menetelmin antamalla esim. amiinin reagoida neutraalissa liuottimessa, kuten esim. pyridiinissä, dimetyyliasetamidissa, dimetyyliformamidis-sa ja muissa näiden kaltaisissa liuottimissa, lämpötilojen ollessa välillä 0°C - huoneen lämpötila, reaktiokykyiden happojohdannai-sen R'g-CO-X, jossa R'g ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, erityisesti happokloridin kanssa, lähinnä happamen katalyytin, kuten esim. H^SO^rn läsnäollessa.
Suoritettaessa reaktio menetelmävaihtoehtoa c) käyttäen sivutuotteiden muodostumisen välttämiseksi voi olla edullista, että ensimmäisen amidiryhmän liittäminen suoritetaan jo aikaisemmassa esivaiheessa. Kaavan I mukaisten keksinnön yhdisteiden valmistamiseksi tällöin lähdetään tarkoituksenmukaisimmin yleiskaavan IIC mukaisesta monoamidista (se on identtinen menetelmävaihto-ehtoa a) käyttäen saadun primäärituotteen kanssa), joka, kuten edellä on selostettu, amidoidaan kaavan IV mukaisella emäksellä. Myös tähän mahdollisesti liittyvä aromaattisen asyyliaminoryhmän alkylointi ja läsnä olevien hydroksyylisuojaryhmien lohkaiseminen tapahtuvat edellä selostetulla tavalla.
Yleiskaavan IIA mukaista lähtötuotetta saadaan tunnetusta 5-amino-2,4,6-trijodidi-isoftaalihappodikloridista asyloimalla ensin aminoryhmä tunnetulla tavalla vastaavalla happokloridilla R’^-COCl (jossa Rl,.:llä on edellä mainittu merkitys) sopivassa liuottimessa, esim. dimetyyliasetamidissa tai dimetyy1iformami-dissa 0-10°C:ssa.
Jos Rg on lopputuotteessa alempi hydroksialkyylitähde, myöskin N-alkylointi tapahtuu, kuten jo edellä on esitetty, tunnetuin menetelmin. Jos Rg on kaavan I mukaisessa menetelmäntuotteessa substituoimaton alkyyliryhmä, esim. metyyliryhmä, on edullista, että tämä on jo alkujaan kaavan IIA mukaisessa lähtötuotteessa.
Jos Rg kuitenkin on kaavan I mukaisessa menetelmäntuotteessa hydroksialkyylitähde, liittäminen tapahtuu tarkoituksenmukaisesti amidointireaktioiden jälkeen. Jos tähteen Rg kuitenkin on oltava jo valmiiksi kaavan IIA mukaisessa lähtötuotteessa, on edullista, jos Rgissa olevat hydroksyyliryhmät on suojattu väliaikaisesti.
731 99 10
Kaavan IIB mukaista lähtötuotetta saadaan esim. myös 5-amino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappodikloridista amidoimalla molemmat happokloridiryhmät edellä reaktion TIA~*I osalta selostetulla tavalla, tai 5-nitroisoftaalihappo-monometyylies-teristä, kuten esimerkiksi esimerkissä 7 5-amino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo- ZTl- ( 2,3-diasetoksipropyyli) - N ’-(2 ,3-diasetoksi-propyyli)-N’-metyyli7diamidin osalta on selostettu.
Kaavan IIC mukaista lähtötuotetta saadaan tarkoituksenmukaisesti helposti saatavasta 5-nitro-isoftaalihappo-mono-metyyli-esteristä. Metyyliesteriryhmän aminolyysin avulla liitetään ensin amiditähde -N.R^R*^ tai -N.R^R' ^ . Jos amiditähteessä olevat hydroksyyliryhmät ovat vapaina, nämä suojataan lähinnä tavalliseen tapaan esim. 0-asetaattina. Sen jälkeen tapahtuva nitroryhmän pelkistäminen aromaattiseksi aminoryhmäksi tapahtuu myös tunnetuin menetelmin, esim. Raney-nikkelillä pienimolekyylisen alkoholin kuten metanolin tai etanolin läsnäollessa normaalipaineessa tai tätä korkeammassa paineessa. Siten saatu 5-amino-isoftaalihap-po-monoamidi trijodataan tämän jälkeen tavalliseen tapaan ja vapaa karboksyyliryhmä muutetaan happohalogenidiryhmäksi, lähinnä -CQCl-ryhmäksi. Tämän jälkeen aromaattinen aminoryhmä N-asyloi-daan tavalliseen tapaan reaktiokykyisellä R1^-happojohdannaisella, edellä selostetulla tavalla, yleiskaavan IIC mukaiseksi lähtötuotteeksi.
Esimerkki 1 5-(S-2-hydroksi-propionyyliamino)-2,4,6-trijodi-isoftaali-happo^-N-(2,3-dihydroksipropyyli)-N-metyyli-N'-(2-hydroksi-l-hydroksimetyylietyyli)_7diamidi 20,8 g (27,2 mmoolia) 5-(S-2-asetoksi-propionyyliamino)- 2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-(2-hydroksi-l-hydroks imetyylietyyli)-amidikloridia liuotetaan 60 ml:aan kuivaa DMF:a, huoneen lämpötilassa lisätään 5,8 g (55 mmoolia) 2,3-dihydroksi-N-metyyli-pro-pyyliamiinia ja lämmitetään 3 tuntia 40°C:ssa. Liuotin haihdutetaan pois vakuumissa, öljymäinen jäännös liuotetaan 80 ml:aan vettä, pH säädetään 3 5 ml :11a väkevää ammoniakin vesiliuosta arvoon 11 ja sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuos haihdutetaan sitten noin 50 ml:ksi ja suola poistetaan käyttämällä 7319 9 anionin- ja kationinvaihdinta. Haihduttamalla vesipitoinen eluaat- ti kuiviin saadaan 16,3 g = 76 % teoreettisesta haluttua yhdis tettä .
Esimerkki 2 5-(S-2-hydroks i-propionyyliamino)- 2,4,6-trijodi-isoftaali-happo-£I\T- (2-hydroksi-etyyli) -NT -( 2-hydroksi-l-hydroksime-tyylietyyli )7diamidi 11.5 g (15 mmoolia) 5-(S-2-asetoksi-propionyyliamino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-(2-hydroksi-l-hydroksimetyy1ietyyli)-amidi-kloridia liuotetaan 45 ml:aan kuivaa DMF:a, lisätään 2,94 g (40 mmoolia) etanollamiinia ja sekoitetaan kolme tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin haihdutetaan pois vakuumissa, jäljelle jäänyt öljy liuotetaan 20 ml:aan vettä, sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa 40 ml:n kanssa väkevää ammoniakin vesiliuosta, minkä jälkeen liuos haihdutetaan vakuumissa noin 30 mlrksi ja suola poistetaan anionin- tai kationivaihdinta käyttäen. Kuiviin haihdutetusta vesipitoisesta eluaatista saadaan 7,4 g (66 % teor.) haluttua yhdistettä.
Esimerkki 3 5-(S-2-hydroksi-propionyyliamino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo ZN-(2-hydroksietyyli)-N-metyyli-N'-(2-hydroksi-l-hydroksimetyylietyyli )7diamidi 11.5 g (15 mmoolia) 5-(S-2-asetoksi-propionyyliamino)- 2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-(2-hydroksi-l-hydroksimetyy1ietyy1i)-amidi-kloridia liuotetaan 45 ml:aan kuivaa DMF:a, lisätään 3 g (40 mmoolia) N-metyyli-etanoliamiinia ja sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin haihdutetaan pois vakuumissa, jäljelle jäänyt öljy liuotetaan 20 ml:aan vettä, sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa 40 ml:n kanssa väkevää ammoniakin vesiliuosta, minkä jälkeen liuos haihdutetaan vakuumissa noin 30 ml:ksi ja suola poistetaan käyttämällä anionin - ja kationinvaihdinta. Kuiviin haihdutetusta vesipitoisesta eluaatista saadaan 8,6 g (75 % teor.) haluttua yhdistettä.
73199 12
Esimerkki 4 5-(S-2-hydroksi-propionyyliamino)-2,4,6-trijodi-isoftaali-happo/il-2,3- dihydroksipropyyli) -N-metyyl i-N ’ - ( 2 ,3-dihydrok-sipropyyli Udiamidi a) 5-(S-2-asetoksi-propionyyliamino)-2,4,6-trijodi-i soft aa lihappo- (2,3-dihydroksi-propyyli)-amidi-kloridi 14.2 g (20 mmoolia) 5-(S-2-asetoksi-propionyyiiamino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-dikloridia liuotetaan 60 ml:aan kuivaa DMF:a, lisätään huoneen lämpötilassa tiputtamalla liuos, jossa on 3,83 g (42 mmoolia) 2,3-dihydroksi-propyyliamiinia liuotettuna 15 mitään DMF:a ja sekoitetaan 80 minuuttia. Sen jälkeen reaktioliuos haihdutetaan 25 ml:ksi, sekoitetaan 250 mitään 80°C:seen lämmitettyä dioksaania, neste dekantoidaan erilleen hydrokloridi-sakasta, haihdutetaan 50 mltksi ja sekoitetaan 400 mitään metyleenikloridia. Hienojakoinen kiinteä sakka kuivataan 50°C:ssa vakuumissa. Saanto 10,2 g (67 % teor.).
b) 5 - ( S-2-hydroksi-propionyyliamino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappoZN-(2,3-dihydroksipropyyli)-N-metyyli-N'-(2,3-dihydroksi-propyyli)Jdiamidi 10.2 g (13,4 mmoolia) 5-(S-2-asetoksipropionyyliamino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-(2,3-dihydroks i-propyyli)-amidi-kloridia liuotetaan 30 mitään kuivaa DMFta, lisätään huoneen lämpötilassa liuos, jossa on 2,95 g (28,14 mmoolia) 2,3-dihydroksi-N-metyyli-propyyliamiinia 8 mltssa DMFta ja sen jälkeen sekoitetaan tunnin ajan. Reaktioliuos haihdutetaan kuiviin, öljymäinen jäännös liuotetaan 50 mitään vettä ja sekoitetaan 4 tuntia huoneen lämpötilassa 12 mltn kanssa väkevää ammoniakin vesiliuosta. Sen jälkeen pH säädetään suolahapolla arvoon 7, laimennetaan 100 mltksi ja suola poistetaan käyttämällä 250 ml tuotetta Amberlite XAD-4. Saanto 7 g (66 teor.)
Esimerkki 5 5-(S-2-hydroksi-propionyyliamino)-2,4,6-tri jodi-isoftaali-happo-/}j- ( 2-hydroksi-etyyli)-N* -(tr is-hydrok s ime tyyli- metyyli Udiamidi a) 5-(S-2-asetoksi-propionyyliamino)-2,4,6-trijodi-isoftaali-happo-(tris-hydroksimetyyli-metyyli)-amidi-kloridi 20 g (28,2 mmoolia) 5-(S-2-asetoksi-propionyyliamino)- 2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-dikloridia ja 6,82 grammaa (56,4 mmoolia) tris(hydroksimetyyli)-metyy1iamiinia kiehutetaan yhdessä 73199 13 100 ml:ssa dioksaania 72 tuntia paluujäähdyttäjän alla, suodatetaan kuumana ja suodos haihdutetaan kuiviin. Saanto 9,8 g (43 % teor.).
b) 5-(S-2-hydroksi-propionyyliamino)-2,4,6-trijodi-isoftaa-lihappo/Ji-( 2-hydroksi-etyyli)-N1 -(tris-hydroksimetyyli- metyyli)_7diamidi 2,9 g (3,76 mmoolia) 5-(S-2-asetoksi-propionyyliamino)- 2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-(tris-hydroksimetyyli-metyyli)-amidi-kloridia ja 0,46 g (7,52 mmoolia) etanoliamiinia sekoitetaan yhdessä 10 ml:ssa kuivaa DMF:a 3 tuntia huoneen lämpötilassa.
Sen jälkeen reaktioliuos sekoitetaan 200 ml:aan metyleeniklori-dia, sakka suodatetaan erilleen, kuivataan, liuotetaan 50 ml:aan vettä ja suola poistetaan käyttämällä 100 ml valmistetta Amberlite XAD-4. Saanto 1,9 g (67 % teor.).
Esimerkki 6 5-metoksiasetyy liamino-2,4,6-trijodi- is of taalihappo-/ti- (2 ,3- dihydroksipropyyli)-N-metyyli-N1-(2,3-dihydroksi-propyyli )J - diamidi a) 5-metoksiasetyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-dikloridi 121,2 g (1,6 moolia) metoksietikkahappoa liuotetaan 400 ml:aan kuivaa DMF:a, jäähdytetään 0°C:seen, 60 minuutin kuluessa lisätään tiputtamalla 116 ml (1,6 moolia) tionyylikloridia, minkä jälkeen sekoitetaan 30 minuuttia 10°C:ssa, lisätään 138,3 g (0,4 moolia) 5-amino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappodikloridia ja ja sen jälkeen sekoitetaan 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktio-liuos sekoitetaan 10 litraan vettä, sakka suodatetaan erilleen, pestään vedellä, sekoitetaan uudelleen veteen, suodatetaan ja kuivataan vakuumissa 50°C:ssa. Saanto 198 g (0,296 moolia) = 74 % teoreettisesta.
b) 5-metoksiasetyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-(2,3-dihydroksi-propyyli)-amidi-kloridi 50 g (75 mmoolia) 5-metoksiasetyyliam.ino-2,4,6-tri jodi-isof taalihappo-diklooria liuotetaan 200 ml:aan kuivaa DMF:a, lisätään 18 g (97,3 mmoolia) tributyyliamiinia, lämmitetään 60°C:seen ja tässä lämpötilassa lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 7,5 g (82,4 mmoolia) 2,3-dihydroksi-propyyliamiinia 50 ml:ssa DMF:a.
731 99 14
Sen jälkeen sekoitetaan 2 tuntia 60°C:ssa, sitten liuos konsentroidaan 100 ml:ksi ja sekoitetaan 1,2 litraan metyleenikloridia. Tällöin muodostuva sakka suodatetaan erilleen, kuivataan, kiehautetaan kaksi kertaa 500 ml:n etikkaesteri-erien kanssa ja suodatetaan kuumana. Kuiviin haihdutetusta suodoksesta saadaan 40,5 g (56 mmoolia) = 74,5 % teoreettisesta haluttua tuotetta värittömänä kiinteänä aineena.
c) 5-metoksiasetyyliamino-2,4,6-trijodi-i softaalihappo- 2,3-dihydroksipropyyli) -N-metyyli-N ’ - ( 2,3-dihydrok-sipropyyli )_7diamidi 50 g (69,2 mmoolia) 5-metoksiasetyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-(2,3-dihydroksi-propyyli)-amidi-kloridia liuotetaan 150 ml:aan kuivaa DMF:a ja tähän lisätään huoneen lämpötilassa tiputtamalla liuos, jossa on 7,25 g (69,2 mmoolia) 2,3-di-hydroksi-N-metyyli-propyyliamiinia ja 12,85 g (69,2 mmoolia) tri-butyyliamiinia 80 ml:ssa DMF:a. Kun seosta on sekoitettu 2 tuntia huoneen lämpötilassa, se konsentroidaan noin 100 ml:ksi ja konsentraatti sekoitetaan 2 litraan metyleenikloridia. Sakka suodatetaan erilleen, kuivataan, liuotetaan 250 ml:aan vettä, pH säädetään 7:k.si, sekoitetaan 3 0 minuuttia 5 gramman kanssa aktiivihiiltä, suodatetaan ja. suodoksesta poistetaan suola käyttämällä 1,5 litraa valmistetta Amberlite XAD-4. Vesipitoisen eluaatin kuiviin haihduttamisen jälkeen saadaan tuotetta värittömänä kiinteänä aineena. Saanto 44,4 g (56,05 mmoolia) = 81 % teoreettisesta.
Esimerkki 7 a) 5-nitro-isoftaalihappo-N-( 2 ,3-dihydroksipropyyli)-Nimet yyli-monoami di 22,5 g (100 mmoolia) 5-nitro-isoftaalihappo-monome.tyyli-esteriä ja 20,5 g ( 200 mmoolia) N-metyyli-2 ,3-dihydroksi-pro-pyyliamiinia kiehutetaan 24 tuntia 120 ml:ssa metanolia. Reaktio-liuos konsentroidaan sitten noin 70 ml:ksi ja lisätään tiputtamalla 700 ml 1-norm. suolahappoa, jolloin yhdiste eroittuu kiinteänä aineena. Se suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan 50°C:ssa vakuumissa. Saanto 25 g (83,8 mmoolia) = 83,9 % teoreettisesta.
Yhdistettä saadaan myös jos liuokseen, jossa on 30 g (286 mmoolia) N-metyyli-2,3-dihydroksi-propyyliamiinia ja 43,7 g 73199 15 (520 mmoolia) natriumvetykarbonaattia 200 mltssa vettä 5°C:ssa lisätään liuos, jossa on 63,3 g (260 mmoolia) 5-nitro-isoftaali-happo-monometyyliesterikloridia liuotettuna 200 ml:aan asetonia, ja ensiksi muodostuva esteriamidi saippuoidaan natronlipeällä. Saanto 62,6 g (210 mmoolia) = 80,7 % teoreettisesta.
b) 5-nitro-isoftaalihappo-N-metyyli-N-(2,3-dihydroksi-propyyli)amidimetyyliesteri 25 g (83,8 mmoolia) 5-nitro-isoftaalihappo-J\T-metyyli-N-( 2 ,3-dihydroksipropyyli)-monoamidia liuotetaan 100 ml:aan metanolia, lisätään 0,3 ml (5,5 mmoolia) väkevää H^SO^ia ja sekoitetaan 5 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioliuos puskuroidaan sitten 1 g:11a (12,8 mmoolia) natriumasetaattia, konsentroidaan noin 30 ml:ksi ja konsentraatti sekoitetaan 300 ml:aan vettä. Sakka suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan. Saanto 25 g (8C,5 mmoolia) = 9-6 % teoreettisesta.
Yhdistettä voidaan valmistaa myös 5-nitro-isoftaalihappo-monometyyliesterikloridistä: 30 g (123,2 mmoolia) 5-nitro-isoftaalihappo-monometyyli-esterikloridia liuotetaan 100 ml:aan dioksaania ja tiputtamalla lisätään liuos, jossa on 13 g (123,2 mmoolia N-metyyli-2,3-dihyd-roksipropyyliamiinia ja 22,8 g (123,2 mmoolia) tributyyliamiinia 80 ml:ssa dioksaania. Kun liuosta on sekoitettu 5 tuntia huoneen lämpötilassa, se konsentroidaan noin 80 ml:ksi ja sekoitetaan 500 ml:aan vettä. Sakka suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan. Saanto: 33,5 g (107,2 mmoolia) = 87 % teoreettisesta.
c) 5-nitro-isoftaalihappo-ZN-(2,3-dihydroksi-propyyli)-NT-(2,3-dihydroksi-propyyli)-N'-metyyli7diamidi 30 g (96,1 mmoolia) 5-nitro-isoftaalihappo-N-metyyli-N-(2,3-dihydroksipropyyli)-amidi-metyyliesteriä ja 10,5 g (115,3 mmoolia) 2,3-dihydroksi-propyyliamiinia kiehutetaan yhdessä 20 tuntia 150 ml:ssa metanolia. Reaktioliuos haihdutetaan kuiviin ja jälel-le jäävä öljy käytetään enempää puhdistamatta seuraavassa vaiheessa. Ohutkerroskromatograafisen analyysin perusteella reaktio on kvantitatiivinen.
d) 5-nitro-isoftaalihappo-Z>N-(2,3-diasetoksi-propyyli-N'-( 2,3-diasetoksipropyyli )-NT -metyyli_7diamidi 36 g (96 mmoolia) 5-nitro-isoftaalihappo-Ζ.Ή-( 2,3-dihydroksi-propyyli )-N1 -(2,3-dihydroksipropyyli)-N1-metyyli7diamidia liuotetaan 731 99 16 seokseen, jossa on 70 ml jääetikkaa ja 70 ml asetanhydridiä, lisätään 0,5 ml (9,2 mmoolia) väkevää i^SO^ia ja sekoitetaan 5 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten reaktioliuos puskuroidaan 1,5 g :11a (18,3 mmoolia) natriumasetaattia, konsentroidaan ja jäännös sekoitetaan 500 ml:aan vettä. Sakka suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan. Saanto: 47,6 g (88,3 mmoolia) = 92 % teor.
e) 5-amino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-ZN-(2,3-diasetoks i-propyyli)-N'-(2,3-diasetoksipropyyli)-N'-metyylij diamidi 20 g (37,1 mmoolia) 5-nitro-isoftaalihappo- ZN-(2,3-diasetoksipropyyli )-NT-(2,3-diasetoksipropyyli)-N'-metyyli/diamidia liuotetaan 120 ml:aan metanolia, lisätään 1,5 g Raney-nikkeliä ja hydrataan 3 tuntia huoneen lämpötilassa vetypaineen ollessa 100 kp/cm^. Katalyytti suodatetaan pois, suodos lämmitetään 80°C:seen, lisätään 50 ml 2n suolahappoa ja tunnin kuluessa lisätään tiputtamalla 66,7 ml (133,3 mmoolia) 2n NaJCl^-liuosta. Sen jälkeen sekoitetaan 3 tuntia 80°C:ssa. Jäähdytettäessä huoneen lämpötilaan tuote eroittuu erilleen kiinteänä aineena. Saanto: 23,5 g (26,5 mmoolia) = 71,3 % teoreettisesta.
f) 5-metoksiasetyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo- ZN- ( 2,3-dihydroksi-propyyli )-N * - ( 2 ,3-dihydroksipropyyl i) -N * -metyyli_7diamidi 10 g (113 mmoolia) metoksietikkahappoa liuotetaan 50 ml:aan DMA:a, jäähdytetään 0°C:seen ja 0-5°C:ssa lisätään tiputtamalla 8,2 ml (113 mmoolia) tionyylikloridia. Liuosta sekoitetaan tunnin ajan 10°C:ssa, sitten lisätään 50 g (56,4 mmoolia) 5-amino- 2,4,6-trij odi-isoftaalihappo-ZN-(2,3-diasetoksipropyyli)-N'-(2,3-diasetoksipropyyli)-N'-metyyli7diamidia ja sen jälkeen sekoitetaan 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuos haihdutetaan kuiviin ja jäännös sekoitetaan litraan vettä. Sakka suodatetaan erilleen, pestään vedellä, suspendoidaan 300 ml:aan vettä ja sekoitetaan 50°C:ssa niin kauan väkevän ammoniakin vesiliuoksen kanssa, että syntyy kirkas liuos. Tämä haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan 250 ml:aan vettä, liuoksen pH säädetään arvoon 7 ja suola poistetaan 1,5 litralla adsorbenttia Amberlite XAD-4.
Saanto: 35 g (44,2 mmoolia) = 78,4 % teoreettisesta.
17 73199
Esimerkki 8 a) 5-nitro-isoftaalihappo-N-(2,3-diasetoksipropyyli)-N-metyyli-monoamidi 29,8 g (100 mmoolia) 5-nitro-isoftaalihappo-N-(2,3-dihydrok-sipropyyli)-N-metyyli-monoamidia liuotetaan seokseen, jossa on 50 ml jääetikkaa ja 50 ml asetanhydridiä, lisätään 0,3 ml (5,5 mmoolia) väkevää f^SO^ia ja sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen liuos puskuroidaan 1 g:11a (12,8 mmoolia) natriumasetaattia, haihdutetaan kuiviin ja sekoitetaan litraan vettä. Tuote saostuu tällöin erilleen kiinteänä aineena.
Tämä suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan vakuumis-sa 50°C:ssa. Saanto: 35,2 g (92 mmoolia) = 92 % teoreettisesta.
b) 5-amino-2,4,6-trij odi-isoftaalihappo-N-(2,3-diasetoksi-propyyli)-N-metyyli-monoamidi 20 g (52,3 mmoolia) 5-nitro-isoftaalihappo-N-(2,3-diasetoksi-propyyli)-N-metyyli-monoamidia hydrataan 100 mlrssa metanolia 1.5 g:n Raney-nikkeli-erän läsnäollessa 3 tuntia huoneen lämpö- . . o tilassa vetypameen ollessa 100 kp/cm . Sitten katalyytti suodatetaan pois, suodos lämmitetään 80°C:seen, lisätään 50 ml 1-norm. suolahappoa ja sen jälkeen lisätään tiputtamalla tunnin kuluessa 86.5 ml (173 mmoolia) 2-norm. NaJCl2-liuosta. Sen jälkeen sekoitetaan 2 tuntia 80°C:ssa ja jäähdytetään huoneen lämpötilaan. Tuote eroittuu kiinteänä aineena. Saanto: 27,8 g (38 mmoolia) = 73 % toereettisesta.
Nitroryhmän pelkistäminen voidaan suorittaa myös normaali-paineessa 10 %:isen Pd/C-katalyytin läsnäollessa. Tässä tarkoituksessa 20 g (52,3 mmoolia) 5-nitro-isoftaalihappo-N-(2,3-diasetoksi-propyyli)-N-metyyli-monoamidia liuotetaan 100 ml:aan metanolia, lisätään 1,5 g 10 %:ista Pd/C-katalyyttiä ja hydrataan 5 tuntia huoneen lämpötilassa. Katalyytin poistamisen jälkeen hydrausliuos jodataan edellä selostetulla tavalla. Saanto: 26 g (35,6 mmoolia) = 68 % teoreettisesta.
c ) 5-amino-2,4,6-tri j odi-isof taali happo-M-( 2,3-d.iasetoksi-propyyli)-N-metyyli-amidikloridi 109,5 g (150 mmoolia) 5-amino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-N-( 2 ,3-diasetoks.ipropyyli)-N-metyyli-monoamidia liuotetaan 600 ml :aan tolueenia, kiehutetaan kunnes veden eroittuminen vedeneroitti-messa on päättynyt, minkä jälkeen jäähdytetään 40°C:seen ja annok- 731 99 18 sittain lisätään 33,3 g (160 mmoolia) PCI :a. Sen jälkeen suspen- . . O ^ siota sekoitetaan 2 tuntia 60 C:ssa ja 5 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen tolueeni tislataan pois vakuumissa ja kiinteä jäännös puhdistetaan sekoittamalla metyleenikloridin ja bentseenin kanssa. Saanto: 96,5 g (129 mmoolia) = 86 % teoreettisesta.
d) 5-metoksiasetyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-N-(2,3-diasetoksipropyyli)-N-metyyli-amidikloridi 30 g (0,4 moolia) metoksietikkahappoa liuotetaan 100 ml:aan DMA:a, jäähdytetään 0°C:seen ja 0-5°C:ssa lisätään tiputtamalla 29 ml (0,4 moolia) tionyylikloridia. Sen jälkeen liuosta sekoitetaan tunnin ajan 10°C:ssa, minkä jälkeen lisätään 150 g (0,2 moolia) 5-amino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-N-(2,3-diasetoksipropyyli )-N-metyyli-amidikloridia ja sitten sekoitetaan 15 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioliuos haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jäljelle jäävä öljy sekoitetaan 3 litraan metyleenikloridia, sakka suodatetaan erilleen, sekoitetaan bentseenin kanssa ja kuivataan. Saanto: 133 g (162 mmoolia) = 81.% teoreettisesta.
e) 5-metoksiasetyyliainino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo- ( 2,3-dihydroksipropyyli)-N* - ( 2 , 3-dihydroksipropyy-li)-N'-metyyli7diamidi 50 g (61 mmoolia) 5-metoksiasetyyliamino-2,4,6-trijodi-iso ftaalihappo-N-(2,3-diasetoksipropyyli)-N-metyyli-amidikloridia liuotetaan 150 ml:aan kuivaa DMF:a ja huoneen lämpötilassa lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 6,4 g (70 mmoolia) 2,3-dihydroksi-propyyliamiinia ja 11,3 g (61 mmoolia) tributyyliamiinia 80 ml:ssa dimetyyliformamidia. Kun liuosta on sekoitettu kaksi tuntia huoneen lämpötilassa, se konsentroidaan noin 100 ml:ksi ja konsentraat-ti sekoitetaan 2 litraan metyleenikloridia. Sakka suodatetaan erilleen, kuivataan, liuotetaan 300 ml:aan vettä, sekoitetaan 50°C:ssa 2 tuntia 50 ml:n kanssa väkevää ammoniakin vesiliuosta, haihdutetaan pienitilavuiseksi, liuotetaan uudelleen 300 ml:aan vettä, liuos säädetään neutraaliksi ja suola poistetaan käyttämällä 1,5 litraa adsorbenttia Amberlite XAD-4. Saanto: 38 g (48 mmoolia) = 78,7 % teoreettisesta.
731 99 19
Esimerkki 9 5-metoksiasetyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-/ft-(2,3-dihydroksipropyyli)-N-metyyli-N'-(2-hydroksi-l- hydroksimetyylietyyli )Jdiamidi a) 5-metoksiasetyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-(2-hydroksi-l-hydroksimetyylietyyli)-amidi-kloridi 50 g (75 iirmoolia) 5-metoksiasetyyliamino-2,4,6-tr.ij odi-isoftaalihappo-dikloridia liuotetaan 200 ml:aan DMF:a ja huoneen lämpötilassa lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 14,3 g (157 moolia) 1,3-dihydroksipropyyli-amiinia 50 ml:ssa kuivaa DMF:a.
Lämpötila kohoaa väliaikaisesti 45°C:seen. Sen jälkeen sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioliuos konsentroidaan 100 ml:ksi ja sekoitetaan 800 ml:aan 80°C:seen lämmitettyä diok-saania, jolloin 1,3-dihydroksipropyyliamiinin hydrokloridi saostuu öljymäisenä. Dioksaaniliuos dekantoidaan tästä erilleen, haihdutetaan konsentraatiksi ja tämä sekoitetaan litraan metyleeniklori-dia. Tuote saostuu tällöin kiinteänä aineena, suodatetaan erilleen ja kuivataan 50°C:ssa vakuumissa. Saanto: 39,8 g = 73,4 % teoreettisesta.
h) 5-metoksiasetyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-/}J-( 2,3-dihydroksipropyyli)-N-metyyli-N' -( 2-hydroksi-l-hydroksimetyylietyyli)Jdiamidi 30,7 g (42,5 mmoolia) 5-metoksiasetyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-(2-hydroksi-l-hydroksimetyylietyyli)-amidikloridia liuotetaan 200 ml:aan kuivaa DMF:a ja siihen lisätään tiputtamalla huoneen lämpötilassa liuos, jossa on 10 g (89 mmoolia) N-jrte-tyyli-(2,3-dihydroksipropyyliamiinia 40 mlrssa kuivaa DMF:a.
Sen jälkeen sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa, reaktio-liuos konsentroidaan sitten 80 ml:ksi ja tiputetaan litraan mety-leenikloridia. Höytäleinen sakka suodatetaan erilleen, liuotetaan 100 ml:aan vettä, orgaanisen liuottimen tähteet poistetaan haihduttamalla uudelleen kuiviin ja lopuksi vesiliuoksesta poistetaan suolat käyttämällä Amberlite XAD-4-valmistetta. Saanto: 23,3 g (29,5 mmoolia) = 69 % teoreettisesta.
\ 73199 20
Esimerkki 10 5-(N-metoksiasetyyli-N-metyyliamino)-2,4,6-trij odi-isoftaa- lihappoZN'-(2,3-dihydroksipropyyli)-N’-metyyli-N"-(2,3- dihydroksipropyyli )_7diamidi a) 5-(N-metoksiasetyyli-N-metyyliamino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappodikloridi 30 ml (400 mmoolia) metoksietikkahappoa liuotetaan 100 ml:aan DMA:a, jäähdytetään 0°C:seen, lisätään tiputtamalla 29 ml (400 mmoolia) SOCljia, minkä jälkeen sekoitetaan 30 minuuttia tässä lämpötilassa, lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 61 g (100 mmoolia) 5-metyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappodiklo-ridia 200 ml:ssa DMA:a, ja sen jälkeen sekoitetaan 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioliuos sekoitetaan 4 litraan vettä, sakka suodatetaan erilleen, liuotetaan kahteen litraan etikka-esteriä, ravistellaan peräkkäin kyllästetyn vetykarbonaattiliuok-sen, kyllästetyn keittosuolaliuoksen ja veden kanssa, joita kutakin käytetään 250 ml, esterifaasi kuivataan Na^SO^lla ja haihdutetaan kuiviin. Saanto: 61,4 g (90 mmoolia) = 90 % teoreettisesta.
b) 5-(N-metoksiasetyyli-N-metyyliamino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-(2,3-dihydroksi-propyyli)-amidi-kloridi 58,3 g (85,5 mmoolia) 5-(N-metoksiasetyyli-N-metyyliamino)- 2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-dikloridia liuotetaan 200 mlraan kuiyaa DMF:a ja huoneen lämpötilassa lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 16,4 g (180 mmoolia) 2,3-dihydroksi-propyyliamii-nia 50 ml:ssa DMF:a. Sen jälkeen sekoitetaan tunnin ajan, minkä jälkeen reaktioliuos konsentroidaan 100 ml:ksi, sekoitetaan 800 ml:aan 80°C:seen lämmitettyä dioksaania, dekantoidaan erilleen amiinihydrokloridi-sakasta, dioksaaniliuos haihdutetaan kuiviin ja sekoitetaan litraan metyleenikloridia. Sakka suodatetaan erilleen, pestään sen jälkeen metyleenikloridilla ja kuivataan vakuu-missa 50 C'.ssa. Saanto: 53,8 g (73 mmoolia) = 85,4 % teoreettisesta.
c) 5-(N-metoksiasetyyli-N-metyyliamino)-2,4, 6-trijodi-iso-ftaalihappo-ZN1 -(2,3-dihydroksipropyyli)-N’-metyyli-N"-(2 ,3-dihydroksipropyyli)7diamidi
Liuokseen, jossa on 53,8 g (73 mmoolia) 5-(N-metoksiase-tyyli-N-metyyliamino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-(2,3-dihydroksi-propyyli)-amidi-kloridia 300 ml:ssa kuivaa DMF:a, lisätään 21 73199 huoneen lämpötilassa liuos, jossa on 18 g (171 mmoolia) 2,3-di-hydroksi-N-metyyli-propyyliamiinia 50 ml:ssa DMF:a. Tunnin ajan huoneen lämpötilassa tapahtuneen sekoittamisen jälkeen konsentroidaan 100 ml:ksi ja sekoitetaan litraan metyleenikloridia. Tällöin syntyy öljymäinen sakka, joka liuotetaan veteen ja suolat poistetaan käyttämällä valmistetta Amberlite XAD-4. Saanto: 49 g (61 mmoolia) = 83,6 % teoreettisesta.
Esimerkki 11 5-(N-metoksias etyyli-N-metyyliamino)-2,4,6-tri jodi-isoftaa-lihappo-ZMr-(2,3-dihydroksipropyyli)-N'-metyyli-N"-(2-hydroksi-l-hydroksimetyylietyyli)7diamidi a) 5-(N-metoksiasetyyli-N-metyyliamino)-2,4,6-trijodi-iso-ftaalihappo-(2-hydroks i-l-hydroks imetyylietyyli)-amidi-kloridi 68,2 g (100 mmoolia) 5-(N-metoksiasetyyli-M-metyyliamino)- 2.4.6- trijodi-isoftaalihappo-dikloridia ja 22,8 g (250 mmoolia) 1,3-dihydroksi-propyyliamiinia (Serinol) lämmitetään yhdessä 400 ml:ssa dioksaania 10 tuntia 60°C:ssa. Reaktiopullon sisältö suodatetaan kuumana ja suodos konsentroidaan 100 ml:ksi. Tuote kiteytyy tästä liuoksesta. Saanto: 54 g (73,3 mmoolia) = 73,3 % teoreettisesta.
b) 5-(N-metoksiasetyyli-N-metyyliamino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo- ΖΓΝ' - ( 2 ,3-dihydroksipropyyli) -N' -metyyliisi"- ( 2-hydroksi-1-hydroks imetyylietyyli )7diamidi 20 g (27,2 mmoolia) 5-(N-metoksiasetyyli-N-metyyliamino)- 2.4.6- trijodi-isoftaalihappo-(2-hydroksi-l-hydroksimetyylietyyli)-amidikloridia liuotetaan 80 ml:aan kuivaa DMF:a, lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 5,72 g (54,4 mmoolia) N-metyyli-(2,3-dihyd-roksi- propyyliamiinia 20 ml:ssa DMF:a ja sen jälkeen sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioliuos konsentroidaan 50 ml:ksi, sekoitetaan 500 mitään metyleenikloridia, sakka eroitetaan suodattamalla, liuotetaan 150 ml:aan vettä ja suolat poistetaan käyttämällä noin 600 ml adsorbenttia Amberlite XAD-4. Saanto: 17 g (21 mmoolia) = 77,5 % teoreettisesta.
73199 22
Esimerkki 12 5-(N-asetyyli-2-hydroksietyyliamino)-2,4,6-trijodi-iso- ftaalihappo-Zft'-( 2 ,3-dihydroksipropyyli)-N"-( 2-hydroksi-l- hydroksimetyylietyyli iT-diamidi a) S-asetyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-(2-hydroksi-1-hydroksimetyyli-etyyli)-amidi-kloridi 50 g (78,4 mmoolia) 5-asetyyliamino-2,4,6-trijodi-iso-ftaalihappodikloridia liuotetaan 70 ml:aan DMF:a, liuos laimennetaan 500 ml :11a dioksaania, lämmitetään 60°C:seen ja tässä lämpötilassa lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 15 g (165 mmoolia) 1,3-dihydroksi-propyyliamiinia (Serinol) liuotettuna 70 ml:aan DMF:a. 30 minuutin kuluttua lämmin reaktioliuos dekantoidaan eroon sakasta, tätä kiehutetaan 150 ml:n kanssa dioksaania, diok-saaniliuokset yhdistetään, haihdutetaan kuiviin, jäljelle jäävä öljy sekoitetaan 800 ml:aan metyleenikloridia, tällöin saostuva sakka suodatetaan erilleen ja kuivataan vakuumissa 50°C:ssa.
Saanto: 38 g (54 mmoolia) = 69 % teoreettisesta.
b) 5-asetyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-ZN-( ? ,3-dihydroksi-propyyli)-N1-(2-hydroksi-l-hydroksimetyyli-etyylil/-diamidi 8,84 g (97 mmoolia) 2,3-dihydroksi-propyyliamiinia liuotetaan 85 ml:aan DMF:a, lisätään 30,5 g (44 mmoolia) 5-asetyyli-amino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-(2-hydroksi-l-hydroksimetyyli-etyyli)-amidikloridia ja sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioliuos haihdutetaan kuiviin, jäljelle jäänyt öljy sekoitetaan 800 ml:aan metyleenikloridia, sakka eroitetaan, liuotetaan veteen ja suolat poistetaan käyttämällä 600 ml valmistetta Amberlite XAD-4. Saanto: 25 g (33,5 mmoolia) = 76 % teoreettisesta .
c) 5-(N-asetyyli-2-hydroksietyyliamino)-2,4,6-trijodi- isoftaalihappo-ZN' - ( 2 , 3-dihydroksipropyyli) -N"-(2-hydroksi-1-hydroksimetyylietyyli17-diamidi 21,7 g (29 mmoolia) 5-asetyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaali-happo-ZK’-(2,3-dihydroksipropyyli)-N’-(2-hydroksi-l-hydroksimetyyli-etyylil7~diamidia liuotetaan 17,4 mitään (87 mmoolia) huoneen lämpötilassa olevaa 5-norm. Na0H:a, lisätään 7,25 g (58 mmoolia) bromietanolia ja sekoitetaan 5 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktio- 73199 23 liuoksen pH säädetään sitten suolahapolla arvoon 7, haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan etanoliin, liukenemattomaksi jäänyt suola suodatetaan pois, suodos haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan veteen ja suolat poistetaan käyttämällä valmistettu Amberlite XAD-4. Saanto 16 g 20,2 mmoolia) = 70 % teoreettisesta.
Esimerkki 13 5- (N-asetyyli-2-hydroksietyyliamino ) -2 , M·-6-tr i jodi-isof taalihappo-Zft * -(2,3-dihydroksipropyyli)-N’-metyyli-N"-(2- hydroksi-l-hydroksimetyylietyyli)7diamidi a) 5-asetyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-iN-(2,3-di-hydroksipropyylD-N-metyyliN’- ( 2-hydroksi-l-hydroksime-tyylietyyli£7-diamidi 28.6 g (41,3 mmoolia) 5-asetyyliamino-2,4,6-trijodi-iso-ftaalihappo-(2-hydroksi-l-hydroksimetyylietyyli)-amidi-kloridia lisätään huoneen lämpötilassa liuokseen, jossa on 9,8 g (86,7 mmoolia) M-metyyli-2,3-dihydroksi-propyyliamiinia 80 ml:ssa kuivaa DMF:a ja sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioliuos sekoitetaan sitten 800 ml:aan metyleenikloridia, sakka eroitetaan, liuotetaan veteen ja suolat poistetaan käyttämällä valmistetta Amberlite XAD-4. Saanto 18,5 g (24,3 mmoolia) = 59 % teoreettisesta .
b) 5-(N-asetyyli-2-hydroksietyyliamino)-2,4,6-trijodi- isoftaalihappo-Zft' - ( 2 ,3-dihydroksipropyyli)-NT-metyyli-N1'- ( 2-hydroksi-l-hydroksimetyylietyyli )7diamidi 10.6 g (13,9 mmoolia) 5-asetyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-TM'-(2, 3-dihydroksipropyyli)-N-metyyli-N'-(2-hydroksi-1-hydroksimetyylietyyliiy-diamidia liuotetaan 8,4 ml:aan (42 mmoolia) 5-norm. Na/H:a, lisätään 3,5 g (82,2 mmoolia) bromietanolia ja sekoitetaan 5 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioliuos laimennetaan sitten 50 ml:ksi, pH säädetään suolahapolla arvoon 7, haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan 50 ml:aan etanolia. Liukenematon suolaeroitetaan, etanoliliuos haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan veteen ja suolat poistetaan valmisteella Amberlite XAD-4. Saanto: 7,5 g (9,3 mmoolia) = 67 % teoreettisesta.
731 99 24
Esimerkki 14 5-asetyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-£^-(tris-hydroksimetyyli-metyyli)-N 1 -(2-hydroksi-l-hydroksimetyyli-etyyliU-diamidi 25 g:aa (32 mmoolia) 5-asetyyliamino-2,4,6-trijodi-iso-ftaalihappo-(2-hydroks i-l-hydroksimetyylietyyli)-amidi-kloridia ja 38,8 g (320 mmoolia) tris(hydroksimetyyli)-metyyliamiinia kiehutetaan 8 tuntia 500 ml:ssa dioksaania. Sitten reaktioliuos haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan lämmittäen 100 ml:aan DMF:a ja liuos sekoitetaan 800 ml:aan 90°C:seen lämmitettyä dioksaania. Tällöin amiinin hydrokloridi saostuu erilleen. Liuos dekantoidaan erilleen, haihdutetaan kuiviin, liuotetaan 300 ml:aan vettä, pH säädetään suolahapolla arvoon 7 ja suolat poistetaan valmisteella Amberlite XAD-4. Saanto: 17,5 g (22,5 mmoolia) = 70,4 % teoreettisesta.
Esimerkki 15 5-(N-asetyyli-2-hydroksietyyliamino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-^fo'-(2,3-dihydroksipropyyli)-N"-(2,3-di-hydroksipropyyli)-N"-metyyli7diamidi a) 5-as e tyyli amino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-z3l-( 2,3-di-hydroksipropyyli)-N'-(2,3-dihydroksipropyyli)-N’-metyyli?-diamidi 44,4 g (50 mmoolia) 5-amino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-ZJl- (2 ,3-diasetoksipropyyli) -N' - (2,3-diasetoksipropyyli) -N' -metyy 117-diamidia liuotetaan 100 ml:aan DMA:a, 10°C:ssa lisätään tiputtamalla 7 g (89,3 mmoolia) asetyylikloridia ja sen jälkeen sekoitetaan 20 tuntia huoneen lämpötulessa. Sitten reaktioliuos haihdutetaan kuiviin, öljy suspendoidaan 100 ml:aan vettä ja tätä sekoitetaan 5 tuntia huoneen lämpötilassa 50 ml:n kanssa väkevää ammoniakin vesiliuosta kunnes on syntynyt kirkas liuos. Tämä haihdutetaan öljyksi, öljy sekoitetaan 500 ml:aan metyleenikloridia, kiinteä sakka suodatetaan erilleen, kuivataan, liuotetaan veteen ja suolat poistetaan litralla adsorbenttia Amberlite XAD-4. Saanto: 29 g (38 mmoolia) = 76 % teoreettisesta.
731 99 25 b) 5-(N-asetyyli-2-hydroksietyyliamino)-2,H,6-trijodi-isoftaalihappo-ZN1 - ( 2,3-dihydroks ipropyyli) —N”—(2,3 — dihydroksipropyyli ) -N"-metyyli7diamidi 20 g (26,3 mmoolia) 5-asetyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaa-lihappo-ZN-(2,3-dihydroksipropyyli)-N'-(2,3-dihydroksipropyyli)-NT-metyyli/diamidia liuotetaan HO ml:aan (200 mmoolia) 5-norm. NaOHra, lisätään 6,6 g (53 mmoolia) bromietanolia ja sekoitetaan 5 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioliuos neutraloidaan sitten jäähdyttäen suolahapolla, haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan etanoliin, liukenematon suola suodatetaan pois, suodos haihdutetaan kuiviin, liuotetaan veteen ja suolat poistetaan 800 ml :11a adsorbenttia Amberlite XAD-4. Saanto: 12,7 g (15,75 mmoolia) = 63 % teoreettisesta.
Claims (2)
1. R’o R3 <HB), CO-N^ X R4 jossa R^:llä ja Railia on sama merkitys kuin edellä ja R’2 ja R' tarkoittavat muuten samaa kuin R2 ja R^ , mutta hydroksialkyyliryhmän vapaat hyd-roksyyliryhmät voivat olla suojatut eettereinä tai estereinä, N-asyloidaan reaktiokykyisellä happojohdannaisella R'^-CO-X jossa R'^ ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, ja tämän jälkeen mahdollisesti N-alkyloidaan bromietanolilla ja/tai vapautetaan suojatut hydroksyy-liryhmät, tai c) yhdisteen, jonka yleiskaava IIC on 29 73199 /Ri CO-N·^ 1 .✓L Np» I K 2 I I (lie), R* .CO.HN^V^ COC1 5 I jossa R., R’ ja Rfc tarkoittavat samaa kuin edellä, annetaan reagoida l/o kaavan IV mukaisen emäksen kanssa ja tämän jälkeen mahdollisesti N-alkyloidaan bromietanolilla ja/tai vapautetaan suojatut hydrok-syyliryhmät.
8. Röntgenvarjoaine, tunnettu siitä, että se sisältää varjostavana aineena patenttivaatimuksen 1 mukaisia yhdisteitä. 731 99 30 1.I röntgenkonstrastmedel som skuggivande substanser användba-ra trijoderade isoftalsyradiamider med den allmänna formeln /R1 CO-N.·' x JL R2 I £ ( I ) 5 R,C0-N'A':V'A'C0-N^ 3 5 I T \R Rc I K4 b vari amidresterna -C0-N.R^R2 °ch -CO-N.R^R^ är olika och betecknar en väteatom eller lägre alkyl, R2 betecknar en rakkedjad eller förgrenad mono- eller polyhydroxi-alkylrest med 2-4 kolatomer och 1-3 hydroxigrupper, Rg betecknar en väteatom eller lägre alkyl, betecknar en rakkedjad eller förgrenad mono- eller polyhydroxialkylrest med 2-4 kolatomer och 1-3 hydroxigrupper, Rg betecknar en lägre alkyl- eller en lägre hydroxialkyl- eller en lägre alkoxi-lägre-alkylgrupp, och Rg betecknar en väteatom eller en eventuellt hydroxilerad lägre alkyl.
2. En isoftalsyradiamid enligt patentkravet 1, k ä n n e - t e c k n a d därav, att den är 5-metoxiacetylamino-2,4,6-trijod-isoftalsyra-Z"N-( 2,3-dihydroxipropyl) -N-metyl-N ’ -( 2,3-dihydroxipro-pyl)7diamid.
3. En isoftalsyradiamid enligt patentkravet 1, k ä n n e -t e c k n a d därav, att den är 5-(S-2-hydroxipropionylamino)- 2.4.6- trijodisoftalsyra^N-(2,3-dihydroxipropyl)-N—metyl-N T-(2,3-dihydroxipropyl ),/diamid.
4. En isoftalsyradiamid enligt patentkravet 1, k ä n n e - t e c k n a d därav, att den är 5-(N-acetyl-2-hydroxietylamino)- 2.4.6- trijod-isoftalsyra-/N* -(2,3-dihydroxipropyl)-NM-(2,3-dihydroxipropyl )-N"-metyl7diamid.
5. En isoftalsyradiamid enligt patentkravet 1, k ä n n e - t e c k n a d därav, att den är 5-metoxiacetylamino-2,4,6-trijod-isoftalsyra^N-(2,3-dihydroxipropyl)-N-metyl-N’-(2-hydroxi-l-hyd-roximetyletyl )/diamid. 31 73199
6. En isoftalsyradiamid enligt patentkravet 1, k ä n n e -t e c k n a d därav, att den är 5-acetylamino-2,4,6-trijod-iso-ftalsyra/N-(2,3-dihydroxipropyl)-N’-(2,3-dihydroxipropyl-N'-me-tyl/diamid.
7. Förfarande för framställning av säsom skuggivande substan-ser i röntgenkonstrastmedel användbara, i patentkravet 1 definiera-de trijoderade isoftalsyradiamider med den allmänna formeln I, kännetecknat därav, att man a) pä i och för sig känt sätt omsätter en förening med den allmänna formeln IIA COX ΙΛΙ R* COX K 1 väri R'g i övrigt anger samma som Rg , men de fria hydroxylgrupperna i hydroxialkylgruppen är eventuellt skyddade som etrar eller estrar, R’g i övrigt anger samma som Rg men de fria hydroxylgrupperna i hydroxialkylresten är eventuellt skyddade som etrar eller estrar och X betecknar halogen, först med en bas med formeln III R»,-NH (III),
1 I R 6 jossa R'^ merkitsee muuten samaa kuin mutta hydroksialkyyliryhmän vapaat hydroksyyliryhmät ovat mahdollisesti suojatut eettereinä tai estereinä, R’g merkitsee muuten samaa kuin Rg, mutta hydroksialkyy-litähteessä olevat vapaat hydroksyyliryhmät ovat mahdollisesti suojatut eettereinä tai estereinä ja X merkitsee halogeenia, annetaan reagoida tunnetulla tavalla ensin emäksen kanssa, jonka kaava III on R'2-NH (III), K jossa merkitsee vetyä tai alempaa alkyyliryhmää, R*2 merkitsee muuten samaa kuin , mutta hydroksialkyyliryhmän vapaat hydroksyyliryhmät ovat mahdollisesti suojatut eettereinä tai estereinä, ja näin saadun välituotteen, jolla on kaava Z 28 r', 73199 i z CON-R^ IvTi^Y 1 I T (Z), R’ CO-N'^^'^COX -3 I l R,6 1 jossa R^ , R*2> R'5, R'g ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, annetaan sitten reagoida emäksen kanssa, jonka kaava IV on R\T (IV), R3 jossa R^ merkitsee vetyä tai alempaa alkyyliryhmää, R’^ tarkoittaa muuten samaa kuin , mutta hydroksialkyyliryhmän vapaat hydroksyyliryhmät ovat mahdollisesti suojatut eettereinä tai estereinä, ja tämän jälkeen mahdollisesti aromaattiseen renkaaseen kiinnittynyt asyyli-aminoryhmä N-alkyloidaan bromietanolilla ja/tai suojatut hydroksyy-liryhmät vapautetaan, tai b) yhdiste, jonka yleiskaava IIB on /R1 C0-Nv 1
2 I R1 väri R^ betecknar väte eller en lägre alkylrest, R^ i övrigt anger samma som R2 5 men de fria hydroxylgrupperna i hydroxialkylgruppen är eventuellt skyddade som etrar eller estrar, och sedan omsätter den sälunda erhällna mellanprodukten med formeln Z Γ2 C0N-R1 R’gCO-FT^X^ COX R' I 6
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2909439 | 1979-03-08 | ||
| DE19792909439 DE2909439A1 (de) | 1979-03-08 | 1979-03-08 | Neue nichtionische roentgenkontrastmittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI800696A FI800696A (fi) | 1980-09-09 |
| FI73199B FI73199B (fi) | 1987-05-29 |
| FI73199C true FI73199C (fi) | 1987-09-10 |
Family
ID=6065014
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI800696A FI73199C (fi) | 1979-03-08 | 1980-03-06 | Trijoderade isoftalsyradiamider anvaendbara saosom skuggivande substanser i roentgenkontrastmedel, foerfarande foer framstaellning av dessa samt roentgenkontrastmedel som innehaoller dessa. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4364921A (fi) |
| EP (1) | EP0015867B1 (fi) |
| JP (1) | JPS55153755A (fi) |
| AT (1) | ATE1061T1 (fi) |
| AU (1) | AU529565B2 (fi) |
| CA (1) | CA1130316A (fi) |
| CS (1) | CS226408B2 (fi) |
| DE (2) | DE2909439A1 (fi) |
| DK (1) | DK159772C (fi) |
| EG (1) | EG14530A (fi) |
| ES (2) | ES489337A1 (fi) |
| FI (1) | FI73199C (fi) |
| GR (1) | GR66668B (fi) |
| HU (1) | HU182684B (fi) |
| IE (1) | IE49647B1 (fi) |
| IL (1) | IL59542A (fi) |
| MX (1) | MX9203691A (fi) |
| NO (1) | NO148884C (fi) |
| PH (1) | PH18301A (fi) |
| PT (1) | PT70915A (fi) |
| YU (1) | YU61780A (fi) |
| ZA (1) | ZA801350B (fi) |
Families Citing this family (111)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1193211B (it) * | 1979-08-09 | 1988-06-15 | Bracco Ind Chimica Spa | Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico,metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono |
| DE3038853A1 (de) * | 1980-10-10 | 1982-05-27 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue n-hydroxy-alkylierte dicarbonsaeure-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilide), deren herstellung und diese enthaltende roentgenkonstrastmittel (ii) |
| DE3150916A1 (de) * | 1981-12-18 | 1983-06-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | N-hydroxyaethylierte 2,4,6-trijodaminoisiophthalsaeure-bis- trihydroxybutylamide, deren herstellung und diese enthaltende roentgenkontrastmittel" |
| US4396598A (en) | 1982-01-11 | 1983-08-02 | Mallinckrodt, Inc. | Triiodoisophthalamide X-ray contrast agent |
| EP0105752B1 (en) * | 1982-10-01 | 1986-05-07 | NYEGAARD & CO. A/S | X-ray contrast agents |
| US5204086A (en) * | 1982-10-01 | 1993-04-20 | Nycomed Imaging As | X-ray contrast agent |
| FR2541272A1 (fr) * | 1983-02-23 | 1984-08-24 | Guerbet Sa | Composes bromes et produits opacifiants en contenant |
| US5035877A (en) * | 1985-08-09 | 1991-07-30 | Cook Imaging Corporation | Non-ionic contrast media from ionic contrast media |
| US4954348A (en) * | 1985-08-09 | 1990-09-04 | Cook Imaging Corporation | Non-ionic polyol contrast media from ionic contrast media |
| AU600672B2 (en) * | 1985-08-09 | 1990-08-23 | Guerbet Llc | 2,4,6-triiodo-isophthalamides in x-ray imaging |
| DE3731542A1 (de) * | 1987-09-17 | 1989-03-30 | Schering Ag | Neue dicarbonsaeure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiod-anilide), verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende roentgenkontrastmittel |
| EP0410974A4 (en) * | 1988-03-01 | 1991-09-11 | Mallinckrodt, Inc. | Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods |
| FR2632304B1 (fr) * | 1988-06-02 | 1991-05-17 | Guerbert Sa | Composes triodobenzeniques non ioniques, leur procede de preparation et produits de contraste les contenant |
| FR2643077B1 (fr) * | 1989-01-23 | 1991-10-31 | Guerbet Sa | Nouveaux composes non ioniques iodes et produits de contraste les contenant |
| FR2656865B1 (fr) * | 1990-01-05 | 1993-03-26 | Guerbet Sa | Compose non ionique iode, son procede de preparation et produit de contraste le contenant. |
| US5043152A (en) * | 1988-06-02 | 1991-08-27 | Guerbet S.A. | Novel iodinated non-ionic triiodobenzene compounds and contrast media containing them |
| IL90326A (en) * | 1988-06-02 | 1993-05-13 | Guerbet Sa | Non-ionic triiodobenzene compounds and contrast media containing them |
| GB8906130D0 (en) * | 1989-03-17 | 1989-05-04 | Nycomed As | Compositions |
| IL94718A (en) * | 1989-07-05 | 1994-10-21 | Schering Ag | Non-ionic carboxamide contrast agent and method of preparation |
| US5698739A (en) * | 1989-07-05 | 1997-12-16 | Schering Aktiengesellschaft | Carboxamide non-ionic contrast media |
| US5232685A (en) * | 1989-11-03 | 1993-08-03 | Schering Aktiengesellschaft | Nonionic x-ray contrast medium with high iodine content |
| DE3937118A1 (de) * | 1989-11-03 | 1991-05-08 | Schering Ag | Nichtionische roentgenkontrastmittel mit hohem jodgehalt |
| US5869024A (en) * | 1989-11-29 | 1999-02-09 | Bracco International B.V. | Methods and compositions for using non-ionic contrast agents to reduce the risk of clot formation in diagnostic procedures |
| US5075502A (en) * | 1989-12-13 | 1991-12-24 | Mallinckrodt, Inc. | Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods |
| US4997983A (en) * | 1990-01-31 | 1991-03-05 | Mallinckrodt, Inc. | Process for production of ioversol |
| GB9020091D0 (en) * | 1990-09-14 | 1990-10-24 | Nycomed As | Contrast media |
| US5019371A (en) * | 1990-11-21 | 1991-05-28 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Novel x-ray contrast agents, compositions and methods |
| US5356613A (en) * | 1991-03-18 | 1994-10-18 | Mallinckrodt Medical, Inc. | X-ray contrast agents, compositions and methods |
| DE4109169A1 (de) * | 1991-03-20 | 1992-09-24 | Koehler Chemie Dr Franz | Wasserloesliche nicht ionische roentgenkontrastmittel sowie mittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| ES2037605B1 (es) * | 1991-11-18 | 1994-02-01 | Invest Justesa Imagen S A Cent | Metodo para preparar nuevos agentes yodados no ionicos de constraste a los rayos x. |
| IT1256162B (it) * | 1992-10-27 | 1995-11-29 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio della sintesi organica |
| FR2717799B1 (fr) * | 1994-03-22 | 1996-07-19 | Guerbet Sa | Composés polyiodes : procédé de préparation ; composition de diagnostic. |
| CA2191983A1 (en) * | 1994-06-24 | 1996-01-04 | Edward R. Bacon | 2,4,6-triiodo-5-substituted-amino-isophthalate esters useful as x-ray contrast agents for medical diagnostic imaging |
| GB9419203D0 (en) * | 1994-09-23 | 1994-11-09 | Nycomed Innovation Ab | Contrast media |
| US6310243B1 (en) * | 1994-09-23 | 2001-10-30 | Nycomed Imaging As | Iodinated x-ray contrast media |
| DE19510864A1 (de) * | 1995-03-16 | 1996-09-19 | Schering Ag | Röntgenkontrastmittel für die Computertomographie und Urographie |
| ES2103253T3 (es) * | 1995-05-23 | 2000-04-01 | Fructamine Spa | Procedimiento para la preparacion de un dicloruro de acido dicarboxilico. |
| US6774278B1 (en) | 1995-06-07 | 2004-08-10 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
| AU6114396A (en) * | 1995-06-16 | 1997-01-15 | Biophysica Foundation | Formyl derivatives as nonionic contrast media |
| DE19641197C2 (de) * | 1996-09-24 | 1999-02-18 | Schering Ag | Ionenpaare und ihre Verwendung als Kontrastmittel |
| US5925683A (en) * | 1996-10-17 | 1999-07-20 | Target Therapeutics, Inc. | Liquid embolic agents |
| US6051210A (en) | 1997-05-15 | 2000-04-18 | Bracco Research Usa | N,N-dimethyldiatrizoic acid and its conjugates as hepatobiliary agents for X-ray CT imaging |
| DE19731591C2 (de) * | 1997-07-17 | 1999-09-16 | Schering Ag | Pharmazeutische Mittel enthaltend perfluoralkylgruppenhaltige Trijodaromaten und ihre Verwendung in der Tumortherapie und interventionellen Radiologie |
| US6309420B1 (en) * | 1997-10-14 | 2001-10-30 | Parallax Medical, Inc. | Enhanced visibility materials for implantation in hard tissue |
| AU3203599A (en) | 1998-04-01 | 1999-10-18 | Parallax Medical, Inc. | Pressure applicator for hard tissue implant placement |
| US7572263B2 (en) | 1998-04-01 | 2009-08-11 | Arthrocare Corporation | High pressure applicator |
| US6226352B1 (en) | 1998-09-08 | 2001-05-01 | Veritas Pharmaceuticals, Inc. | System and method for radiographic imaging of tissue |
| US6723746B2 (en) | 1998-09-08 | 2004-04-20 | Veritas Pharmaceuticals, Inc. | Functional radiographic imaging methods and agents |
| US6751290B2 (en) | 1998-09-08 | 2004-06-15 | Veritas Pharmaceuticals, Inc. | Radiographic assessment of tissue after exposure to a compound |
| AU6168699A (en) | 1999-03-24 | 2000-10-09 | Parallax Medical, Inc. | Non-compliant system for delivery of implant material |
| WO2001003666A2 (en) * | 1999-07-12 | 2001-01-18 | Scimed Life Systems, Inc. | Liquid based vaso-occlusive compositions |
| US6783515B1 (en) | 1999-09-30 | 2004-08-31 | Arthrocare Corporation | High pressure delivery system |
| AU2001245805A1 (en) | 2000-03-16 | 2001-09-24 | Veritas Pharmaceuticals | Radiographic assessment of tissue response to compounds |
| US6660248B2 (en) | 2000-11-10 | 2003-12-09 | William Marsh Rice University | Fullerene (C60)-based X-ray contrast agent for diagnostic imaging |
| DE10115740A1 (de) | 2001-03-26 | 2002-10-02 | Ulrich Speck | Zubereitung für die Restenoseprophylaxe |
| US20070191964A1 (en) * | 2001-04-04 | 2007-08-16 | Arthrocare Corporation | Enhanced visibility materials for implantation in hard tissue |
| EP2266590A3 (en) | 2002-02-22 | 2011-04-20 | Shire LLC | Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents |
| US7341716B2 (en) * | 2002-04-12 | 2008-03-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Occlusive composition |
| DE10244847A1 (de) | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Ulrich Prof. Dr. Speck | Medizinische Vorrichtung zur Arzneimittelabgabe |
| US7632291B2 (en) | 2003-06-13 | 2009-12-15 | Trivascular2, Inc. | Inflatable implant |
| US20050283182A1 (en) * | 2004-06-21 | 2005-12-22 | Concentric Medical, Inc. | Systems and methods for intraluminal delivery of occlusive elements |
| SI1836239T1 (sl) | 2005-01-13 | 2009-04-30 | Cinv Ag | Kompozitni materiali, ki vsebujejo ogljikove nanodelce |
| JP2009518325A (ja) * | 2005-12-05 | 2009-05-07 | バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | 医薬目的のために適切なイオプロミドの母液からの回収方法 |
| US7723544B2 (en) | 2005-12-08 | 2010-05-25 | Bayer Schering Pharma Ag | Process for recovery of iopromide, suitable for pharmaceutical purposes, from mother liquors |
| US8425459B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-23 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent |
| US8414525B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US9737640B2 (en) | 2006-11-20 | 2017-08-22 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US8414526B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids |
| US20080276935A1 (en) | 2006-11-20 | 2008-11-13 | Lixiao Wang | Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs |
| US20080175887A1 (en) | 2006-11-20 | 2008-07-24 | Lixiao Wang | Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease With Anti-proliferate and Anti-inflammatory Drugs |
| US8414910B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US9700704B2 (en) | 2006-11-20 | 2017-07-11 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for balloon catheters |
| US8998846B2 (en) | 2006-11-20 | 2015-04-07 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for balloon catheters |
| EP2104473A1 (en) * | 2007-01-19 | 2009-09-30 | Cinvention Ag | Porous, non-degradable implant made by powder molding |
| US20080206862A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-08-28 | Cinvention Ag | High surface cultivation system bag |
| US20080213742A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Cinvention Ag | High surface cultivation system |
| AU2008224435B2 (en) | 2007-03-15 | 2014-01-09 | Ortho-Space Ltd. | Prosthetic devices and methods for using same |
| KR101098553B1 (ko) * | 2008-04-30 | 2011-12-26 | 주식회사 엘지생명과학 | 이오프로마이드의 신규한 제조방법 |
| WO2010024898A2 (en) | 2008-08-29 | 2010-03-04 | Lutonix, Inc. | Methods and apparatuses for coating balloon catheters |
| EP2365963B1 (en) * | 2008-11-18 | 2017-06-28 | Bracco Imaging S.p.A | Process for the preparation of iodinated contrast agent |
| KR100976097B1 (ko) | 2008-12-05 | 2010-08-16 | 주식회사 대웅제약 | 이오프로마이드의 ｚ 이성체를 선택적으로 결정화하는 방법 |
| US20110256068A1 (en) | 2009-01-09 | 2011-10-20 | Wistand Lars-Goeran | Contrast media compositions |
| CN102126986B (zh) * | 2010-12-24 | 2012-01-18 | 浙江司太立制药股份有限公司 | 一种三碘苯化合物及含有该化合物的造影剂 |
| WO2012136813A2 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Universitetet I Oslo | Agents for medical radar diagnosis |
| CN102351735B (zh) * | 2011-07-21 | 2012-10-10 | 浙江司太立制药股份有限公司 | 一种碘普罗胺的制备方法 |
| CN102336681B (zh) * | 2011-07-21 | 2013-11-13 | 浙江司太立制药股份有限公司 | 一种三碘苯类化合物造影剂 |
| WO2013057566A2 (en) | 2011-10-18 | 2013-04-25 | Ortho-Space Ltd. | Prosthetic devices and methods for using same |
| CN103570580B (zh) * | 2012-08-08 | 2015-04-01 | 北京京卫信康医药科技发展有限公司 | 一种高纯度碘普罗胺的制备方法 |
| CN102964269B (zh) * | 2012-11-29 | 2015-01-28 | 浙江海昌药业有限公司 | 碘普罗胺的新制备方法 |
| KR101520187B1 (ko) * | 2013-10-25 | 2015-05-13 | 주식회사 대웅제약 | 이오프로마이드의 중간체의 제조방법 |
| CN105017062B (zh) * | 2014-04-18 | 2018-11-20 | 沈阳中海生物技术开发有限公司 | 制备碘普罗胺的新方法 |
| CN105001113B (zh) * | 2014-04-18 | 2018-11-20 | 沈阳中海生物技术开发有限公司 | 一种碘普罗胺的制备方法 |
| CN105001114B (zh) * | 2014-04-18 | 2018-11-20 | 沈阳中海生物技术开发有限公司 | 制备碘普罗胺的新方法 |
| CN105017063B (zh) * | 2014-04-18 | 2018-11-20 | 沈阳中海生物技术开发有限公司 | 5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸衍生物及其盐、水合物或溶剂化物 |
| CN103965074B (zh) * | 2014-04-30 | 2016-10-05 | 淮海工学院 | 一种合成碘普罗胺的新方法 |
| PT108524B (pt) | 2015-06-02 | 2017-12-15 | Hovione Farmaciência S A | Processo para a preparação de intermediários úteis na preparação de agentes de contraste não-iónicos |
| CN106366016B (zh) * | 2015-07-22 | 2019-03-05 | 连云港润众制药有限公司 | 一种碘普罗胺的制备方法及其中间体 |
| CN106366015B (zh) * | 2015-07-22 | 2019-01-25 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种碘普罗胺的制备方法及其中间体 |
| US10959761B2 (en) | 2015-09-18 | 2021-03-30 | Ortho-Space Ltd. | Intramedullary fixated subacromial spacers |
| CN105254521A (zh) * | 2015-10-27 | 2016-01-20 | 遵义医学院 | 碘普罗胺中间体的制备工艺 |
| CN107778191A (zh) * | 2016-08-26 | 2018-03-09 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种碘普罗胺及其中间体的制备方法 |
| CN106699594B (zh) * | 2016-12-29 | 2018-11-06 | 山东诚汇双达药业有限公司 | 一种碘普罗胺的制备方法 |
| US11045981B2 (en) | 2017-01-30 | 2021-06-29 | Ortho-Space Ltd. | Processing machine and methods for processing dip-molded articles |
| RU2655693C1 (ru) * | 2017-06-13 | 2018-05-29 | Алексей Георгиевич Александров | Способ получения фармацевтической субстанции на основе йопромида |
| CN107253917A (zh) * | 2017-06-16 | 2017-10-17 | 成都丽璟科技有限公司 | 碘普罗胺的制备方法及中间体的用途 |
| CN109134289B (zh) * | 2017-06-16 | 2021-06-11 | 成都西岭源药业有限公司 | 一种造影剂中间体的合成方法及其应用 |
| CN110028419B (zh) * | 2019-04-30 | 2022-01-21 | 台州学院 | 一种碘普罗胺的制备方法 |
| CN110078636B (zh) * | 2019-05-23 | 2022-05-17 | 浙江海洲制药有限公司 | 一种制备碘普罗胺中间体的方法 |
| CN114436880B (zh) * | 2020-11-03 | 2023-04-28 | 成都倍特药业股份有限公司 | 碘普罗胺中间体的制备方法 |
| CN114716340B (zh) * | 2022-05-10 | 2023-11-14 | 杭州微流汇科技有限公司 | 一种碘普罗胺中间体的制备方法 |
| CN116003277A (zh) * | 2023-01-03 | 2023-04-25 | 安庆朗坤药业有限公司 | 一种造影剂中间体碘化物的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4021481A (en) * | 1969-06-27 | 1977-05-03 | Nyegaard & Co. A/S | Amido derivatives of 2,4,6-triiodobenzoic acids containing at least one N-hydroxyalkyl and at least two hydroxyl groups |
| CA935153A (en) * | 1969-06-27 | 1973-10-09 | Nyegaard And Co. A/S | 2,4,6-triiodobenzoyl amines used as x-ray contrast agents |
| GB1436357A (en) | 1973-12-07 | 1976-05-19 | Laboraoires Andre Guerbet | Tri-iodo benzene derivatives and their use as x-ray contrast |
| CH608189A5 (fi) * | 1974-12-13 | 1978-12-29 | Savac Ag | |
| US4314055A (en) * | 1975-09-29 | 1982-02-02 | Mallinckrodt, Inc. | 3,5-Disubstituted-2,4,6-triiodoanilides of polyhydroxy-monobasic acids |
| JPS5283622A (en) * | 1976-01-01 | 1977-07-12 | Sabatsuku Ag | Easily water soluble nonionic xxray contrast medium |
| GB1539791A (en) * | 1976-04-08 | 1979-02-07 | Guerbet Sa | X-ray contrast media |
| JPS52130923A (en) * | 1976-04-27 | 1977-11-02 | Mallinckrodt Chemical Works | Xxray photographic agent |
| GB1548594A (en) * | 1976-06-11 | 1979-07-18 | Nyegaard & Co As | Triiodoisophthalic acid amides |
-
1979
- 1979-03-08 DE DE19792909439 patent/DE2909439A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-03-04 DK DK091880A patent/DK159772C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-03-05 EG EG128/80A patent/EG14530A/xx active
- 1980-03-06 GR GR61371A patent/GR66668B/el unknown
- 1980-03-06 US US06/127,613 patent/US4364921A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-03-06 AT AT80730020T patent/ATE1061T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-06 DE DE8080730020T patent/DE3060434D1/de not_active Expired
- 1980-03-06 IL IL59542A patent/IL59542A/xx unknown
- 1980-03-06 YU YU00617/80A patent/YU61780A/xx unknown
- 1980-03-06 FI FI800696A patent/FI73199C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-03-06 EP EP80730020A patent/EP0015867B1/de not_active Expired
- 1980-03-07 IE IE467/80A patent/IE49647B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-03-07 HU HU80548A patent/HU182684B/hu unknown
- 1980-03-07 ZA ZA00801350A patent/ZA801350B/xx unknown
- 1980-03-07 AU AU56272/80A patent/AU529565B2/en not_active Expired
- 1980-03-07 JP JP2822480A patent/JPS55153755A/ja active Granted
- 1980-03-07 NO NO800657A patent/NO148884C/no unknown
- 1980-03-07 ES ES489337A patent/ES489337A1/es not_active Expired
- 1980-03-07 CA CA347,227A patent/CA1130316A/en not_active Expired
- 1980-03-07 CS CS801599A patent/CS226408B2/cs unknown
- 1980-03-07 PT PT70915A patent/PT70915A/pt active IP Right Revival
- 1980-03-10 PH PH23746A patent/PH18301A/en unknown
- 1980-05-07 ES ES491254A patent/ES491254A0/es active Granted
-
1992
- 1992-06-29 MX MX9203691A patent/MX9203691A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU182684B (en) | 1984-02-28 |
| ZA801350B (en) | 1981-03-25 |
| AU529565B2 (en) | 1983-06-09 |
| DK159772B (da) | 1990-12-03 |
| PH18301A (en) | 1985-05-29 |
| JPS6341898B2 (fi) | 1988-08-19 |
| MX9203691A (es) | 1992-09-01 |
| JPS55153755A (en) | 1980-11-29 |
| ATE1061T1 (de) | 1982-06-15 |
| EP0015867A1 (de) | 1980-09-17 |
| IE49647B1 (en) | 1985-11-13 |
| IL59542A0 (en) | 1980-06-30 |
| FI800696A (fi) | 1980-09-09 |
| NO148884B (no) | 1983-09-26 |
| NO800657L (no) | 1980-09-09 |
| CA1130316A (en) | 1982-08-24 |
| US4364921A (en) | 1982-12-21 |
| NO148884C (no) | 1984-01-04 |
| EP0015867B1 (de) | 1982-05-19 |
| DK91880A (da) | 1980-09-09 |
| DK159772C (da) | 1991-04-22 |
| DE3060434D1 (en) | 1982-07-08 |
| PT70915A (de) | 1980-04-01 |
| FI73199B (fi) | 1987-05-29 |
| ES489337A1 (es) | 1980-08-16 |
| ES8107165A1 (es) | 1980-12-01 |
| CS226408B2 (en) | 1984-03-19 |
| IE800467L (en) | 1980-09-08 |
| AU5627280A (en) | 1980-09-11 |
| ES491254A0 (es) | 1980-12-01 |
| IL59542A (en) | 1983-03-31 |
| GR66668B (fi) | 1981-04-08 |
| YU61780A (en) | 1983-12-31 |
| EG14530A (en) | 1984-03-31 |
| DE2909439A1 (de) | 1980-09-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI73199C (fi) | Trijoderade isoftalsyradiamider anvaendbara saosom skuggivande substanser i roentgenkontrastmedel, foerfarande foer framstaellning av dessa samt roentgenkontrastmedel som innehaoller dessa. | |
| FI75147B (fi) | Icke-joniska 5-c-substituerade 2,4,6-trijod-isoftalsyraderivat och framstaellning daerav. | |
| US3701771A (en) | N-(2,4,6-triiodobenzoyl)-sugar amines | |
| US4021481A (en) | Amido derivatives of 2,4,6-triiodobenzoic acids containing at least one N-hydroxyalkyl and at least two hydroxyl groups | |
| ES2357861T3 (es) | Agentes de contraste. | |
| US3097228A (en) | Derivatives of 2, 4, 6-trhodobenzoyloxyalkanoic acids and preparation thereof | |
| JPS61500549A (ja) | 非イオン性放射線写真コントラスト媒体のための新合成方法 | |
| FI68042B (fi) | 5-amino-2,4,6-trijod-isoftalsyra-bis-amid-derivat foer anvaendning i roentgenkontrastmedel | |
| RU2060246C1 (ru) | Трийод-5-аминоизофталдиамиды, способы их получения и радиологическая композиция | |
| US3734953A (en) | Tris-triiodoisophthalamic acids and derivatives | |
| US4395391A (en) | Unsymmetrically substituted dicarboxylic-acid-bis-(2,4,6-triiodo-anilides), their preparation, and x-ray contrast media containing same | |
| JPS63500522A (ja) | イオン性コントラスト媒体からの非イオン性ポリオ−ルコントラスト媒体 | |
| JPH0128011B2 (fi) | ||
| GB2496971A (en) | Preparation of X-ray contrast agents | |
| GB2142009A (en) | N,n,n',n'-tetra (hydroxyethyl)-5-acetylamino-2,4,6-triidoisophthaloyldiglycinamide | |
| NO178107B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av ikke-ioniske polyolkontrastmedier fra ioniske kontrastmedier | |
| MXPA97010220A (en) | Derivatives of formilo as means of contrast noioni |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT |