RU2655693C1 - Способ получения фармацевтической субстанции на основе йопромида - Google Patents
Способ получения фармацевтической субстанции на основе йопромида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2655693C1 RU2655693C1 RU2017120511A RU2017120511A RU2655693C1 RU 2655693 C1 RU2655693 C1 RU 2655693C1 RU 2017120511 A RU2017120511 A RU 2017120511A RU 2017120511 A RU2017120511 A RU 2017120511A RU 2655693 C1 RU2655693 C1 RU 2655693C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- reactor
- acid
- mass
- amino
- preparation
- Prior art date
Links
- DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N iopromide Chemical compound COCC(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)N(C)CC(O)CO)=C1I DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 39
- 229960002603 iopromide Drugs 0.000 title claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 54
- NBDAHKQJXVLAID-UHFFFAOYSA-N 5-nitroisophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 NBDAHKQJXVLAID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- -1 2,3-diacetoxypropyl Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- WOMTYMDHLQTCHY-UHFFFAOYSA-N 3-methylamino-1,2-propanediol Chemical compound CNCC(O)CO WOMTYMDHLQTCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- MOYHTWIHUIMNBD-UHFFFAOYSA-N 1-amino-5-(2,3-diacetyloxypropylcarbamoyl)-2,4,6-triiodocyclohexa-3,5-diene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NC1(C(C(C(=O)O)=C(C(=C1I)C(NCC(COC(C)=O)OC(C)=O)=O)I)I)C(=O)O MOYHTWIHUIMNBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- HFFJXCZYGQNQQB-UHFFFAOYSA-N 1-amino-5-(2,3-dihydroxypropylcarbamoyl)-2,4,6-triiodocyclohexa-3,5-diene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NC1(C(C(C(=O)O)=C(C(=C1I)C(NCC(CO)O)=O)I)I)C(=O)O HFFJXCZYGQNQQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 11
- RSVSHBISQDLBEZ-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dihydroxypropylcarbamoyl)-5-nitrobenzoic acid Chemical compound OCC(O)CNC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 RSVSHBISQDLBEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- HDHVSQHIQCMRTO-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(2,3-dihydroxypropylcarbamoyl)benzoic acid Chemical compound NC1=CC(C(O)=O)=CC(C(=O)NCC(O)CO)=C1 HDHVSQHIQCMRTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- GGTSJKFPGKFLCZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5-nitrobenzene-1,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC([N+]([O-])=O)=C1 GGTSJKFPGKFLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 174
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 50
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 35
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 22
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N isophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CCl SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- UQPKNHUDABGWHM-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodo-5-[(2-methoxyacetyl)amino]benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound COCC(=O)NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I UQPKNHUDABGWHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- PPFWDQHIPLVDIX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodo-5-[(2-methoxyacetyl)amino]benzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound COCC(=O)NC=1C(=C(C(=C(C(=O)N)C=1I)I)C(=O)N)I PPFWDQHIPLVDIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 7
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 5
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 3
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 230000002083 iodinating effect Effects 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 27
- ZCRNIIJXDRYWDU-UHFFFAOYSA-N 3-(methoxycarbonyl)-5-nitrobenzoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZCRNIIJXDRYWDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 abstract description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 38
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 35
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 35
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 35
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 32
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 32
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 30
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 26
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 18
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 16
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 13
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 12
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003507 refrigerant Substances 0.000 description 6
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 5
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 5
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 5
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 4
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 4
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- OSFPBOSZHQEQPS-UHFFFAOYSA-N (2-acetyloxy-3-aminopropyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(CN)OC(C)=O OSFPBOSZHQEQPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROJNTQLNMWYIQO-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodo-5-[(2-methoxyacetyl)amino]benzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound COCC(=O)NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I ROJNTQLNMWYIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012336 iodinating agent Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- OGNVQLDIPUXYDH-ZPKKHLQPSA-N (2R,3R,4S)-3-(2-methylpropanoylamino)-4-(4-phenyltriazol-1-yl)-2-[(1R,2R)-1,2,3-trihydroxypropyl]-3,4-dihydro-2H-pyran-6-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C(=O)N[C@H]1[C@H]([C@H](O)[C@H](O)CO)OC(C(O)=O)=C[C@@H]1N1N=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 OGNVQLDIPUXYDH-ZPKKHLQPSA-N 0.000 description 1
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQOHVLNYIWPHAQ-UHFFFAOYSA-N 3-carbamoyl-2,4,6-triiodo-5-[(2-methoxyacetyl)amino]benzoic acid Chemical compound IC1=C(C(=C(C(=C1C(=O)O)I)C(=O)N)I)NC(COC)=O MQOHVLNYIWPHAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHGFFZALILCIMC-UHFFFAOYSA-N COCC(NC(C(I)=C(C(NCC(CO)O)=O)C(I)=C1C(O)=O)=C1I)=O.Cl Chemical compound COCC(NC(C(I)=C(C(NCC(CO)O)=O)C(I)=C1C(O)=O)=C1I)=O.Cl QHGFFZALILCIMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине и касается способа получения фармацевтической субстанции на основе йопромида, включающего в себя следующие этапы: получение 1-амино-2,3-дигидроксипропана, получение 3-метиламино-1,2-пропандиола, получение 5-нитроизофталевой кислоты, получение диметилового эфира 5-нитроизофталевой кислоты, получение монометилового эфира 5-нитроизофталевой кислоты, получение раствора 3-[(2,3-дигидроксипропил)карбамоил]-5-нитробензойной кислоты, получение раствора 3-амино-5-[(2,3-дигидроксипропил)карбамоил]-бензойной кислоты, получение 3-амино-5-[(2,3-дигидроксипропил)карбамоил]-2,4,6-трийодизофталевой кислоты, получение 3-амино-5-{[2,3-бис(ацетилокси)пропил]карбамоил}-2,4,6-трийодизофталевой кислоты, получение хлорангидрида 3-амино-5-{[2,3-бис(ацетилокси)пропил]карбамоил}-2,4,6-трийодизофталевой кислоты, получение хлорангидрида (2,3-диацетоксипропил)амида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты, получение [(2,3-дигидрокси-N-метилпропил)-(2,3-диацетоксипропил)]диамид 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты, получение йопромида. Группа изобретений также касается применения йопромида, полученного указанным способом, в качестве фармацевтической субстанции для производства лекарственного средства. Группа изобретений обеспечивает получение йопромида высокой очистки с высоким выходом конечного продукта. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 2 пр.
Description
Изобретение относится к технологии получения фармацевтической субстанции на основе йопромида и может быть использовано для производства лекарственных препаратов на его основе.
Уровень техники
Йопромид представляет собой йодсодержащее неионное рентгеноконтрастное средство.
Химическое название: N,N'-бис(2,3-дигидроксипропил)-2,4,6-трийодо-5-[(метоксиацетил)амино]- N-метилбензол-1,3-дикарбоксамид.
Структурная формула:
Представляет собой белый или белый с желтоватым оттенком порошок.
Легко растворим в воде и в диметилсульфоксиде, практически нерастворим в спирте 96% и в ацетоне (ГФ XII).
В клинической практике используется в виде стерильного водного раствора бесцветного или бледно-желтого цвета, имеет рН (водородный показатель) от 6,5 до 8,0. Применяется в виде растворов с различным содержанием йопромида, соответствующим 240, 300 или 370 мг I/мл.
К группе йодсодержащих неионных рентгеноконтрастных средств относится целый ряд соединений, которые имеют различия по своим физико-химическим показателям. В их ряду йопромид выделяется низкой осмоляльностью, а также низкой вязкостью, что обеспечивает безболезненность его введения и снижает риск последующего развития морфологических изменений в почках.
Указанные соединения могут быть получены множеством способов, включающих несколько стадий, каждая из которых может повлиять на выход конечного продукта.
Стадию йодирования, в частности, можно осуществлять согласно нескольким методам, известным в данной области техники. Например, ее можно осуществлять, используя растворы хлорида йода (ICl) в концентрированной хлористоводородной кислоте (HCl) или, альтернативно, посредством аналогичных йодирующих агентов, таких как, например, KICl2 or NaICl2 в водном растворе (WO 92/14695, US 5013865).
Однако данные методы имеют недостатки, обусловленные ограниченным сроком годности хранения йодирующих агентов и их корродирующими свойствами. Также присутствие атомов хлора может приводить к протеканию побочных реакций и, соответственно, к образованию хлорсодержащих побочных продуктов, которые могут оказывать влияние на выходы реакции и чистоту конечного соединения.
Также из уровня техники известно электрохимическое йодирование ароматических субстратов. В частности, в патенте ЕР 828705 описан способ получения мономерных или двумерных соединений трийоданилина, включающий электрохимическое йодирование 3,5-дизамещенных анилинов или 3,3'-дизамещенных-5,5'-связанных бисанилинов. Однако при осуществлении этого способа вместо ожидаемых продуктов получали смеси побочных продуктов.
При осуществлении синтеза йодсодержащих неионных рентгеноконтрастных средств обращают внимание и на эффективность получения других промежуточных соединений.
Описан способ получения йопромида, описанный в патенте US 4364921, приведенный нами в качестве ближайшего аналога. Согласно данному патенту получение йопромида происходит через стадии образования дихлорида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты и взаимодействия этого соединения с 2,3-дигидроксипропиламином и, в свою очередь, с 2,3-дигидрокси-N-метилпропиламином в растворителе диметилформамиде в присутствии основания.
Однако на стадии получения хлорангидрида (2,3-диацетоксипропил)амида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты, второй 2,3-дигидроксипропиламин далее присоединяется к хлорангидриду (2,3-диацетоксипропил)амида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты с образованием в большом количестве димерного побочного продукта - N,N'-бис(2,2-дигидроксипропил)диамида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты. Чтобы получить йопромид высокой чистоты, данный димерный побочный продукт необходимо удалять. Для этого в способе при получении указанного промежуточного соединения должен быть задействован ряд стадий очистки, что делает его более сложным, и, в конечном счете, имеет место снижение продуктивности и выхода.
Раскрытие сущности изобретения
Чтобы устранить указанные недостатки, мы предлагаем способ получения фармацевтической субстанции на основе йопромида, который включает в себя следующие этапы:
1) Получение 1-амино-2,3-дигидроксипропана путем реакции аммиака водного и 3-хлорпропан-1,2-диола;
2) Получение 3-метиламино-1,2-пропандиола из метиламина путем реакции с 3-хлорпропан-1,2-диолом и гидроокисью калия;
3) Получение 5-нитроизофталевой кислоты нитрованием изофталевой кислоты смесью азотной и серной кислоты;
4) Получение диметилового эфира 5-нитроизофталевой кислоты путем реакции 5-нитроизофталевой кислоты с метиловым спиртом;
5) Получение монометилового эфира 5-нитроизофталевой кислоты из диметилового эфира 5-нитроизофталевой кислоты с использованием раствора гидроокиси натрия в метиловом спирте;
6) Получение раствора 3-[(2,3-дигидроксипропил)карбамоил]-5-нитробензойной кислоты путем реакции соединения, полученного на этапе 5 с 1-амино-2,3-дигидроксипропаном;
7) Получение раствора 3-амино-5-[(2,3-дигидроксипропил)карбамоил]-бензойной кислоты путем гидрирования нитрогруппы соединения, полученного на этапе 6;
8) Получение 3-амино-5-[(2,3-дигидроксипропил) карбамоил]-2,4,6-трийодизофталевой кислоты путем йодирования ароматического кольца соединения, полученного на этапе 7;
9) Получение 3-амино-5-{[2,3-бис(ацетилокси)пропил]карбамоил}-2,4,6-трийодизофталевой кислоты путем реакции соединения, полученного на этапе 8 с уксусным ангидридом;
10) Получение хлорангидрида 3-амино-5-{[2,3-бис(ацетилокси)пропил]карбамоил}-2,4,6-трийодизофталевой кислоты из соединения, полученного на этапе 9 с использованием тионилхлорида в качестве хлорирующего агента;
11) Получение хлорангидрида (2,3-диацетоксипропил)амида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты путем реакции соединения, полученного на этапе 10 с метоксиацетилхлоридом;
12) Получение [(2,3-дигидрокси-N-метилпропил)-(2,3-диацетоксипропил)]диамид 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты путем реакции соединения, полученного на этапе 11 с 3-метиламино-1,2-пропандиолом в диметилформамиде;
13) Получение йопромида путем реакции соединения, полученного на этапе 12 с использованием раствора гидроокиси натрия с последующей очисткой и сушкой;
Дополнительно при осуществлении этапов способ включает в себя следующее:
- на первом этапе к аммиаку водному при перемешивании загружают 3-хлорпропан-1,2-диол, массу выдерживают при перемешивании от 20 до 24 часов;
- на втором этапе готовят раствор гидроокиси калия в метиловом спирте;
- на третьем этапе прореагировавшую реакционную массу из реактора сливают в сборник с ледяной водой и перемешивают при помощи мешалки от 10 до 15 минут;
- на четвертом этапе реакция проходит при температуре от 50 до 65°С и перемешивании в течение от 2 до 4 часов;
- на седьмом этапе гидрирование ведут от 8 до 12 часов, поддерживая давление от 35 до 40 атм;
- на девятом этапе реакционную массу нагревают до температуры от 50 до 70°C и перемешивают при данной температуре от 12 до 15 часов;
- на десятом этапе реакционную смесь 3-амино-5-{[2,3-бис(ацетилокси)пропил]карбамоил}-2,4,6-трийодизофталевой кислоты и тионилхлорида выдерживают при перемешивании от 12 до 13 часов;
- на одиннадцатом этапе полученный на десятом этапе хлорангидрид 3-амино-5-{[2,3-бис(ацетилокси)пропил]карбамоил}-2,4,6-трийодизофталевой кислоты перед реакцией предварительно охлаждают до температуры от -18 до -20°C;
- на двенадцатом этапе хлорангидрид (2,3-диацетоксипропил)амид 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты предварительно, перед подачей диметилформамида, смешивают с 3-метиламино-1,2-пропандиолом и их охлаждают до температуры от 0 до 2°C;
- дополнительно осуществляют 14 этап формирования серии йопромида, включающее гомогенизацию, фасовку и упаковку йопромида.
С учетом указанных недостатков для коммерческого фармацевтического средства важно, чтобы первичное получение было эффективным и экономичным и обеспечивало получение лекарственного вещества, удовлетворяющего техническим условиям, например, отраженным в Государственной Фармакопее. Данный способ предлагается как альтернативный для получения йопромида. С помощью предлагаемого способа возможно получение йопромида высокой очистки с высоким выходом конечного продукта, что и является техническим результатом заявленного способа. Кроме того, дополнительным техническим результатом предлагаемого способа является использование монометилового эфира 5-нитроизофталевой кислоты в качестве исходного вещества в реакции с 1-амино-2,3-дигидроксипропаном, что снижает образование побочных продуктов.
Осуществление изобретения
Способ осуществляется следующим образом.
1. Получение 1-амино-2,3-дигидроксипропана
В реактор загружают аммиак водный, включают мешалку. В реактор при перемешивании загружают 3-хлорпропан-1,2-диол. Массу в реакторе выдерживают при перемешивании от 20 до 24 часов.
По окончании времени выдержки из реактора отгоняют воду при температуре бани от 40 до 50°C и остаточном давлении от 120 до 20 мбар. Упаривание ведут до прекращения погона. После прекращения отгона воды в реактор загружают метиловый спирт. Отгоняют метиловый спирт при температуре бани от 40 до 50°C и остаточном давлении от 120 до 20 мбар. Упаривание ведут до прекращения погона.
В сборник загружают гидроокись калия и метиловый спирт. Массу перемешивают при помощи мешалки до полного растворения. В реактор загружают полученный раствор гидроокиси калия.
Из реактора отгоняют метиловый спирт при температуре бани от 40 до 50°С и остаточном давлении от 120 до 20 мбар.
Оставшуюся после упаривания метилового спирта массу из реактора при помощи насоса передают на нутч-фильтр, осадок отжимают при помощи вакуума. Пасту на нутч-фильтре промывают метиловым спиртом. Базовый и промывной маточный раствор собирают в сборник. Пасту хлорида калия с нутч-фильтра выгружают и передают на утилизацию.
Порцию маточного раствора загружают в сборник и устанавливают на роторный испаритель. Отгоняют метиловый спирт при температуре бани от 40 до 50°С и остаточном давлении от 120 до 20 мбар.
Остаток, полученный после упаривания метилового спирта, перегоняют на роторном испарителе при остаточном давлении от 10 до 20 мбар, постепенно повышая температуру бани. Собирают фракцию 1-амино-2,3-дигидроксипропана в сборник при температуре бани от 130 до 160°С и остаточном давлении от 10 до 15 мбар до прекращения погона.
По окончании перегонки сборник с полупродуктом взвешивают на весах. Получают 1-амино-2,3-дигидроксипропан с содержанием основного вещества не менее 93,00%. Выход в пересчете на 3-хлорпропан-1,2-диол составляет 75%.
Пробу полупродукта из сборника предъявляют в контрольно-аналитическую лабораторию для анализа на соответствие показателей качества требованиям спецификации СП-КК-ПП000-078-01. При положительных результатах анализа полупродукт передают на стадию получения раствора 3-[(2,3-дигидроксипропил) карбамоил]-5-нитробензойной кислоты.
2. Получение 3-метиламино-1,2-пропандиола
В реактор загружают раствор метиламина, включают мешалку, при перемешивании загружают 3-хлорпропан-1,2-диол. Массу в реакторе выдерживают при перемешивании от 20 до 24 часов.
По окончании времени выдержки из реактора отгоняют воду при температуре бани от 40 до 50°C и остаточном давлении от 120 до 20 мбар. Упаривание ведут до прекращения погона. Отгон воды сливают в сборник и передают на утилизацию.
После прекращения отгона воды в реактор загружают метиловый спирт. Отгоняют метиловый спирт при температуре бани от 40 до 50°C и остаточном давлении от 120 до 20 мбар. Упаривание ведут до прекращения погона.
Готовят раствор гидроокиси калия в сборнике.
В сборник загружают гидроокись калия и метиловый спирт. Массу в сборнике перемешивают при помощи мешалки до полного растворения.
В реактор загружают раствор гидроокиси калия из сборника.
Из реактора отгоняют метиловый спирт при температуре бани от 40 до 50°C и остаточном давлении от 120 до 20 мбар.
Оставшуюся после упаривания метилового спирта массу из реактора при помощи насоса передают на нутч-фильтр, осадок отжимают при помощи вакуума. Пасту на нутч-фильтре промывают метиловым спиртом. Базовый и промывной маточный раствор собирают в сборник. Пасту хлорида калия с нутч-фильтра выгружают и передают на утилизацию.
Порцию маточного раствора загружают в сборник и устанавливают на роторный испаритель. Отгоняют метиловый спирт при температуре бани от 40 до 50°C и остаточном давлении от 120 до 20 мбар. Отгон метилового спирта сливают и передают на утилизацию.
Остаток в сборнике, полученный после упаривания метилового спирта, перегоняют на роторном испарителе при остаточном давлении от 10 до 15 мбар, постепенно повышая температуру бани. Собирают фракцию 1-амино-2,3-дигидроксипропана при температуре бани от 120 до 130°C и остаточном давлении от 10 до 15 мбар до прекращения погона.
По окончании перегонки сборник с полупродуктом взвешивают на весах. Получают 3-метиламино-1,2-пропандиол с содержанием основного вещества не менее 93,00%.
Пробу полупродукта из сборника предъявляют в контрольно-аналитическую лабораторию для анализа на соответствие показателей качества требованиям спецификации СП-КК-С46-203-01. При положительных результатах анализа полупродукт передают на стадию получения [(2,3-дигидрокси-N-метилпропил)-(2,3-диацетоксипропил)]диамид 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты.
3. Получение 5-нитроизофталевой кислоты
В реактор загружают азотную кислоту и серную кислоту, включают перемешивание. В рубашку реактора подают теплоноситель, массу в реакторе нагревают до температуры от 60 до 80°C и порционно загружают изофталевую кислоту. По окончании загрузки изофталевой кислоты массу в реакторе перемешивают при температуре от 70 до 80°C в течение 1 часа. По окончании перемешивания массу в реакторе охлаждают до температуры от 20 до 25°C.
В сборник загружают воду, охлажденную до температуры от 0 до 2°C. Реакционную массу из реактора сливают в сборник с ледяной водой и перемешивают при помощи мешалки от 10 до 15 минут. По окончании перемешивания содержимое сборника выгружают на нутч-фильтр, осадок отжимают при помощи вакуума. Маточный раствор собирают и передают на утилизацию.
Пасту с нутч-фильтра выгружают в реактор, приливают воду очищенную, подают теплоноситель в рубашку реактора. Массу в реакторе нагревают до температуры от 95 до 100°C, перемешивают до полного растворения и дают выдержку от 10 до 15 минут при данной температуре.
Массу из реактора с помощью насоса передают на предварительно прогретый до температуры от 90 до 100°C друк-фильтр. Фильтрат с друк-фильтра под давлением сжатого азота сливают в сборник.
Содержимое сборника охлаждают до температуры в массе от 20 до 25°C, затем выдерживают в холодильном шкафу при температуре от 5 до 8°C от 11 до 12 ч.
По окончании времени выдержки суспензию из сборника выгружают на нутч-фильтр и тщательно отжимают под вакуумом. Пасту на нутч-фильтре промывают водой очищенной. Базовый и промывной маточный раствор сливают и передают на утилизацию.
Пасту с нутч-фильтра выкладывают ровным слоем на лотки. Лотки с продуктом загружают на полку конвекционного сушильного шкафа. Сушку ведут при температуре от 35 до 45°C в течение 20-24 часов. По окончании сушки порошок из лотков выгружают в сборник и взвешивают на весах. Получают 5-нитроизофталевую кислоту с содержанием основного вещества не менее 93%.
Пробу полупродукта из сборника предъявляют в контрольно-аналитическую лабораторию для анализа на соответствие показателей качества требованиям спецификации СП-КК-ПП000-072-01. При положительных результатах анализа полупродукт передают на стадию получения диметилового эфира 5-нитроизофталевой кислоты.
4. Получение диметилового эфира 5-нитроизофталевой кислоты
В реактор загружают метиловый спирт, включают мешалку и при перемешивании загружают 5-нитроизофталевую кислоту. Массу в реакторе выдерживают при перемешивании от 3 до 5 минут.
В мерник загружают тионилхлорид.
В реактор прикапывают тионилхлорид из мерника. По окончании загрузки тионилхлорида в рубашку реактора подают теплоноситель, массу в реакторе нагревают до температуры от 50 до 65°C и перемешивают при данной температуре от 2 до 4 часов.
По окончании времени выдержки массу в реакторе охлаждают до температуры от 20 до 25°C и при помощи насоса передают на нутч-фильтр, осадок отжимают при помощи вакуума.
Готовят 2% раствор карбоната калия.
В сборник загружают карбонат калия из сборника и воду очищенную. Массу в сборнике перемешивают при помощи мешалки до полного растворения осадка.
Пасту на нутч-фильтре промывают раствором карбоната калия из сборника.
Пасту с нутч-фильтра выкладывают ровным слоем на лотки. Лотки с продуктом загружают на полку конвекционного сушильного шкафа. Сушку ведут при температуре от 30 до 45°C в течение 20-24 часов. По окончании сушки порошок из лотков выгружают в сборник и взвешивают на весах. Получают диметиловый эфир 5-нитроизофталевой кислоты с содержанием основного вещества не менее 98%. Выход на этой стадии в пересчете на 5-нитроизофталевую кислоту составляет 89%.
Пробу полупродукта из сборника предъявляют в контрольно-аналитическую лабораторию для анализа на соответствие показателей качества требованиям спецификации СП-КК-ПП045-083-01. При положительных результатах анализа полупродукт передают на следующую стадию.
5. Получение монометилового эфира 5-нитроизофталевой кислоты
В реактор загружают метиловый спирт и диметиловый эфир 5-нитроизофталевой кислоты, включают мешалку. Подают теплоноситель в рубашку реактора, массу в реакторе нагревают до температуры от 60 до 65°C и перемешивают при данной температуре до полного растворения осадка.
Готовят раствор гидроокиси натрия в метиловом спирте.
В сборник загружают метиловый спирт, нагретый до температуры от 60 до 65°C, и гидроокись натрия. Массу в сборнике перемешивают при помощи мешалки до полного растворения осадка.
В реактор загружают раствор гидроокиси натрия из сборника и выдерживают при перемешивании от 25 до 35 минут.
По окончании времени выдержки массу в реакторе нагревают до температуры от 64 до 65°C и перемешивают при данной температуре от 1 до 1,5 часов.
По окончании перемешивания из реактора отгоняют метиловый спирт при температуре бани от 42 до 45°C и остаточном давлении от 120 до 20 мбар. Упаривание ведут до прекращения погона.
К остатку в реакторе приливают воду очищенную. В рубашку реактора подают теплоноситель, массу в реакторе нагревают до температуры от 98 до 100°C и выдерживают при данной температуре от 10 до 15 минут.
По окончании времени выдержки отключают нагрев реактора, массу в реакторе охлаждают до температуры от 20 до 25°C.
Массу из реактора при помощи насоса передают на нутч-фильтр, осадок отжимают при помощи вакуума. Маточный раствор собирают в сборник.
В реактор загружают маточный раствор из сборника и гексан. Включают мешалку и перемешивают массу от 3 до 5 минут. Перемешивание отключают и отстаивают массу до полного разделения слоев. Нижний водный слой сливают в сборник, верхний слой сливают и передают на утилизацию.
В сборник загружают соляную кислоту до достижения значения рН раствора, равного 1.
Массу из сборника выгружают на нутч-фильтр, осадок отжимают при помощи вакуума. Пасту на нутч-фильтре промывают водой очищенной.
Пасту с нутч-фильтра выкладывают ровным слоем на лотки. Лотки с продуктом загружают на полку конвекционного сушильного шкафа. Сушку ведут при температуре от 38 до 42°C в течение 24 часов. По окончании сушки порошок из лотков выгружают в сборник и взвешивают на весах. Получают монометиловый эфир 5-нитроизофталевой кислоты с содержанием основного вещества не менее 95%. Выход на этой стадии в пересчете на диметиловый эфир 5-нитроизофталевой кислоты составляет 75%.
Пробу полупродукта предъявляют в контрольно-аналитическую лабораторию для анализа на соответствие показателей качества требованиям спецификации СП-КК-ПП045-084-01. При положительных результатах анализа полупродукт передают на следующую стадию.
6. Получение раствора 3-[(2,3-дигидроксипропил)карбамоил]-5-нитробензойной кислоты
В реактор загружают монометиловый эфир 5-нитроизофталевой кислоты и 1-амино-2,3-дигидроксипропан. В рубашку реактора подают теплоноситель, массу в реакторе нагревают до температуры от 98 до 100°C и перемешивают при данной температуре и давлении от 65 до 135 мбар от 6 до 6,5 часов.
По окончании времени выдержки отключают нагрев и мешалку реактора и выдерживают реакционную массу еще от 12 до 13 часов.
В реактор загружают воду очищенную. В рубашку реактора подают теплоноситель, массу в реакторе нагревают до температуры от 80 до 100°C и перемешивают при данной температуре до полного растворения осадка.
7. Получение раствора 3-амино-5-[(2,3-дигидроксипропил)карбамоил]-бензойной кислоты
Палладий на угле загружают в реактор с раствором 3-[(2,3-дигидроксипропил)карбамоил]-5-нитробензойной кислоты. Включают мешалку реактора и перемешивают массу от 2 до 3 минут. Отключают мешалку, открывают вентиль подачи азота в реактор. Продувают реактор азотом до достижения давления в реакторе от 35 до 40 атм. Закрывают вентиль подачи азота и открывают вентиль подачи водорода в реактор, включают мешалку. Гидрирование ведут от 8 до 12 часов, поддерживая в реакторе давление от 35 до 40 атм подачей водорода в реактор.
По окончании гидрирования отбирают пробу для определения степени прохождения реакции (HPLS).
Массу из реактора при помощи насоса передают на нутч-фильтр, осадок отжимают при помощи вакуума. Пасту на нутч-фильтре дважды промывают водой очищенной. Базовый и промывной маточный раствор собирают в сборник. Пасту отработанного палладия на угле выгружают и передают на утилизацию.
8. Получение 3-амино-5-[(2,3-дигидроксипропил)карбамоил]-2,4,6-трийодизофталевой кислоты
В реактор загружают раствор 3-амино-5-[(2,3-дигидроксипропил)карбамоил]-бензойной кислоты, раствор серной кислоты и раствор йода.
В рубашку реактора подают теплоноситель. Массу в реакторе нагревают до температуры от 70 до 75°C.
Готовят водный раствор йодноватой кислоты.
В сборник загружают йодноватую кислоту и воду очищенную. Массу в сборнике перемешивают при помощи мешалки до полного растворения осадка.
В мерник загружают порцию водного раствора йодноватой кислоты из сборника.
Открывают кран мерника и прикапывают в реактор водный раствор йодноватой кислоты. Загрузку ведут от 6 до 7 часов, поддерживая температуру реакционной массы от 65 до 75°C. По окончании загрузки массу в реакторе перемешивают при температуре от 65 до 75°C от 1 до 2 часов.
Отключают нагрев реактора, массу в реакторе выдерживают при перемешивании от 12 до 13 часов.
По окончании времени выдержки массу из реактора при помощи насоса выгружают на нутч-фильтр, осадок отжимают при помощи вакуума.
Готовят 10% водный раствор пиросульфита натрия.
В сборник загружают пиросульфит натрия и воду очищенную. Массу в сборнике перемешивают при помощи мешалки до полного растворения осадка. В сборник загружают соляную кислоту до достижения значения рН раствора от 1 до 2.
Пасту на нутч-фильтре промывают раствором из сборника. По окончании промывки пасту на фильтре выдерживают от 5 до 10 минут и промывают водой очищенной. Базовый и промывной маточный раствор собирают и передают на утилизацию.
Пасту с нутч-фильтра выкладывают ровным слоем на лотки. Лотки с продуктом загружают на полку конвекционного сушильного шкафа. Сушку ведут при температуре от 35 до 45°C в течение 20-24 часов. По окончании сушки порошок из лотков выгружают в сборник и взвешивают на весах. Получают 3-амино-5-[(2,3-дигидроксипропил)карбамоил]-2,4,6-трийодизофталевую кислоту с содержанием основного вещества не менее 95%.
Пробу полупродукта из сборника предъявляют в контрольно-аналитическую лабораторию для анализа на соответствие показателей качества требованиям спецификации СП-КК-ПП045-085-01. При положительных результатах анализа полупродукт передают на следующую стадию.
9. Получение 3-амино-5-{[2,3-бис(ацетилокси)пропил]карбамоил}-2,4,6-трийодизофталевой кислоты
В реактор загружают диметилформамид, 3-амино-5-[(2,3-дигидроксипропил) карбамоил]-2,4,6-трийодизофталевую кислоту, уксусный ангидрид, 4-Диметиламинопиридин, включают мешалку. В рубашку реактора подают теплоноситель, массу в реакторе нагревают до температуры от 50 до 70°C и перемешивают при данной температуре от 12 до 15 часов.
Готовят водный раствор гидрокарбоната натрия.
В сборник загружают гидрокарбонат натрия и воду очищенную. Массу в сборнике перемешивают при помощи мешалки до полного растворения осадка.
В сборник при перемешивании приливают реакционную массу из реактора.
По окончании загрузки в сборник загружают пиросульфит натрия из сборника и соляную кислоту до достижения значения рН раствора 1.
Содержимое сборника выгружают на нутч-фильтр, осадок отжимают при помощи вакуума. Пасту на фильтре промывают водой очищенной.
Пасту с нутч-фильтра выкладывают ровным слоем на лотки. Лотки с продуктом загружают на полку конвекционного сушильного шкафа. Сушку ведут при температуре от 38 до 42°C в течение 24 часов. По окончании сушки порошок из лотков выгружают в сборник и взвешивают на весах. Получают 3-амино-5-{[2,3-бис(ацетилокси)пропил]карбамоил}-2,4,6-трийодизофталевую кислоту с содержанием основного вещества не менее 95%. Выход в пересчете на 3-амино-5-[(2,3-дигидроксипропил) карбамоил]-2,4,6-трийодизофталевую кислоту составляет 71%.
Пробу полупродукта из сборника предъявляют в контрольно-аналитическую лабораторию для анализа на соответствие показателей качества требованиям спецификации СП-КК-ПП045-086-01. При положительных результатах анализа полупродукт передают на следующую стадию.
10. Получение хлорангидрида 3-амино-5-{[2,3-бис(ацетилокси)пропил]карбамоил}-2,4,6-трийодизофталевой кислоты
В реактор загружают 3-амино-5-{[2,3-бис(ацетилокси)пропил]карбамоил}-2,4,6-трийодизофталевую кислоту и тионилхлорид, включают мешалку. Массу в реакторе выдерживают при перемешивании от 12 до 13 часов.
По окончании времени выдержки из реактора отгоняют тионилхлорид при температуре бани от 40 до 50°C и остаточном давлении от 120 до 20 мбар. Упаривание ведут до прекращения погона. Отгон тионилхлорида сливают в сборник и передают на утилизацию.
После прекращения отгона тионилхлорида в реактор загружают этилацетат. Отгоняют этил ацетат при температуре бани от 40 до 50°C и остаточном давлении от 120 до 20 мбар. Упаривание ведут до прекращения погона.
Готовят насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия.
В реактор загружают гидрокарбонат натрия и воду очищенную. Массу в реакторе перемешивают до полного растворения осадка.
В реактор загружают этилацетат и оставшееся после упаривания тионилхлорида масло из реактора. Массу в реакторе перемешивают до полного растворения осадка.
Перемешивание отключают и отстаивают массу до полного разделения слоев. Нижний водный слой сливают и передают на утилизацию.
В реактор загружают воду очищенную, включают мешалку. Массу в реакторе выдерживают при перемешивании от 3 до 5 минут. Перемешивание отключают и отстаивают массу до полного разделения слоев. Нижний водный слой сливают и передают на утилизацию.
В реактор загружают сульфат натрия. Массу в реакторе выдерживают при перемешивании от 5 до 10 минут, при помощи насоса передают на нутч-фильтр и отжимают при помощи вакуума. Пасту отработанного сульфата натрия с нутч-фильтра выгружают и передают на утилизацию. Маточный раствор собирают в сборник.
В реактор загружают раствор из сборника. Из реактора отгоняют этилацетат при температуре бани от 40 до 50°C и остаточном давлении от 120 до 20 мбар. Упаривание ведут до прекращения погона. Отгон этилацетата сливают в сборник и передают на утилизацию.
11. Получение хлорангидрида (2,3-диацетоксипропил) амида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты
В реактор загружают диметилформамид, включают мешалку. Массу в реакторе выдерживают при перемешивании до полного растворения осадка. В рубашку реактора подают хладагент, массу в реакторе охлаждают до температуры от -18 до -20°C.
В мерник загружают метоксиацетилхлорид.
В реактор при перемешивании прикапывают метоксиацетилхлорид из мерника.
По окончании загрузки массу в реакторе выдерживают при перемешивании от 30 до 35 часов.
Готовят водный раствор гидрокарбоната натрия.
Гидрокарбонат натрия и воду очищенную с помощью мешалки перемешивают до полного растворения осадка.
Реакционную массу из реактора при помощи насоса передают в реактор с раствором гидрокарбоната натрия.
В реактор загружают этилацетат. Массу в реакторе выдерживают от 3 до 5 минут. По окончании времени выдержки верхний слой сливают в сборник, нижний водный слой сливают и передают на утилизацию.
В реактор загружают раствор из сборника и воду очищенную. Массу в реакторе перемешивают от 3 до 5 минут. Перемешивание отключают и выдерживают массу от 3 до 5 минут. Верхний слой сливают в сборник, нижний водный слой сливают и передают на утилизацию. Промывку водой очищенной повторяют еще один раз.
В реактор загружают раствор сульфата натрия. Массу в реакторе перемешивают от 5 до 10 минут, при помощи насоса выгружают на нутч-фильтр и отжимают при помощи вакуума. Пасту отработанного сульфата натрия с нутч-фильтра выгружают и передают на утилизацию. Маточный раствор собирают в сборник.
В реактор загружают маточный раствор из сборника. Из реактора отгоняют этилацетат при температуре бани от 40 до 50°C и остаточном давлении от 120 до 20 мбар. Упаривание ведут до прекращения погона. Отгон этилацетата сливают и передают на утилизацию.
12. Получение [(2,3-дигидрокси-N-метилпропил)-(2,3-диацетоксипропил)]диамид 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты
В реактор загружают диметилформамид и 3-метиламино-1,2-пропандиол, включают мешалку. Массу в реакторе перемешивают до полного растворения осадка. В рубашку реактора подают хладагент, массу в реакторе охлаждают до температуры от 0 до 2°C.
Готовят раствор хлорангидрида (2,3-диацетоксипропил) амид 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты в диметилформамиде.
В сборник загружают хлорангидрид (2,3-диацетоксипропил)амид 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты и диметилформамид. Массу в сборнике перемешивают при помощи мешалки до полного растворения осадка.
В мерник загружают порцию раствора хлорангидрида (2,3-диацетоксипропил)амид 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты из сборника. По мере израсходования в мерник загружают новые порции раствора из сборника.
В реактор при перемешивании прикапывают раствор из мерника, поддерживая температуру реакционной массы от 0 до 2°C подачей хладагента в рубашку реактора.
По окончании загрузки отключают охлаждение реактора. Массу в реакторе выдерживают при перемешивании от 12 до 13 часов.
По окончании времени выдержки из реактора отгоняют диметилформамид при температуре бани от 40 до 50°C и остаточном давлении от 120 до 20 мбар. Упаривание ведут до прекращения погона. Отгон диметилформамида сливают и передают на утилизацию.
13. Получение йопромида
В реактор загружают воду очищенную и гидроокись натрия. Массу в реакторе выдерживают при перемешивании от 2 до 2,5 часов. По окончании времени выдержки в реактор загружают соляную кислоту до достижения значения рН в массе 7. Массу из реактора сливают в сборник.
Раствор из сборника последовательно пропускают через колонну, заполненную ионообменной смолой в Н+-форме, и через колонну, заполненную ионообменной смолой в ОН--форме. Фильтрат собирают в сборник.
В реактор загружают фильтрат из сборника. Из реактора отгоняют воду при температуре бани от 40 до 50°C и остаточном давлении от 120 до 20 мбар. Упаривание ведут до прекращения погона. Отгон воды сливают и передают на утилизацию.
Высушенный йопромид выгружают в сборник и взвешивают на весах Получают йопромид с содержанием основного вещества не менее 97%. Выход на этой стадии в пересчете на [(2,3-дигидрокси-N-метилпропил)-(2,3-диацетоксипропил)]диамид 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трийодизофталевую кислоту составляет 89%.
14. Формирование серии йопромида
В сборник загружают йопромид, герметично закрывают крышкой и устанавливают в смеситель. Смешивание ведут с заданной частотой от 20 до 30 Гц от 35 до 40 минут. По окончании времени смешивания пробу йопромида из сборника предъявляют в контрольно-аналитическую лабораторию для анализа на соответствие показателей качества требованиям проекта ФСП.
С помощью пластикового совка продукт вручную фасуют на весах, которые устанавливают на столе под ламинаром.
Фасовку ведут:
- по 0,5 кг, 1 кг, 2 кг, 5 кг или 10 кг в двойные пакеты из пленки полиэтиленовой нестабилизированной, каждый из которых термосваривают. Между внутренним и внешним пакетами помещают этикетку из бумаги этикеточной или писчей или этикетку из бумаги самоклеящейся.
Полиэтиленовые пакеты помещают в мешок бумажный четырехслойный клееный, который перевязывают крест-накрест лентой с липким слоем. Допускается завязывать горловину мешка стяжкой или с помощью шпагата из лубяных волокон.
На концы ленты с липким слоем (шпагата) или мешок наклеивают такую же этикетку.
- или по 10 кг в двойной пакет из пленки полиэтиленовой нестабилизированной, каждый из которых термосваривают или завязывают горловину пакета стяжкой дважды с перегибом. Между внутренним и внешним пакетами помещают этикетку из бумаги этикеточной или писчей или этикетку из бумаги самоклеящейся.
Полиэтиленовый пакет помещают в барабан картонный навивной, который закрывают съемной крышкой и обтягивают металлическим хомутом.
На барабан наклеивают такую же этикетку.
На этикетке на русском языке указывают предприятие-изготовитель, адрес, телефон/факс, торговое название субстанции, форму выпуска «субстанция-порошок», количество субстанции в упаковке и единицы измерения количества (масса нетто), условия хранения, номер реестровой записи и дата внесения в государственный реестр лекарственных средств, номер серии, дату изготовления, срок годности (годен до), назначение субстанции «Для производства стерильных лекарственных форм». Дополнительно на этикетке транспортной тары указывается вес брутто.
Пример 1
Пример осуществления способа.
1. Получение 1-амино-2,3-дигидроксипропана
В реактор 1 загружают 150,00 л аммиака водного, включают мешалку. В реактор 1 при перемешивании загружают 7,740 кг 3-хлорпропан-1,2-диола. Массу в реакторе 1 выдерживают при перемешивании 24 часа.
По окончании времени выдержки из реактора 1 отгоняют воду при температуре бани 45°C и остаточном давлении 20 мбар. Упаривание ведут до прекращения погона. Отгон воды сливают и передают на утилизацию.
После прекращения отгона воды в реактор 1 загружают 25,00 л метилового спирта. Отгоняют метиловый спирт при температуре бани 45°C и остаточном давлении 20 мбар. Упаривание ведут до прекращения погона.
Отгон метилового спирта сливают и передают на утилизацию.
Раствор аммиака из скруббера сливают и передают на утилизацию.
Готовят раствор гидроокиси калия.
В сборник загружают 4,454 кг (68,27 моль) гидроокиси калия и 55,00 л метилового спирта. Массу в сборнике перемешивают при помощи мешалки до полного растворения (контроль визуальный).
В реактор 1 загружают раствор гидроокиси калия из сборника.
Из реактора 1 отгоняют 30,00 л метилового спирта при температуре бани 45°C и остаточном давлении 20 мбар. Отгон метилового спирта сливают и передают на утилизацию.
Оставшуюся после упаривания метилового спирта массу из реактора 1 при помощи насоса передают на нутч-фильтр, осадок отжимают при помощи вакуума. Пасту на нутч-фильтре промывают трижды по 5,00 л метиловым спиртом. Базовый и промывной маточный раствор собирают в сборник. Пасту хлорида калия с нутч-фильтра выгружают и передают на утилизацию.
Порцию маточного раствора загружают в сборник, который устанавливают на роторный испаритель. Отгоняют метиловый спирт при температуре бани 45°C и остаточном давлении 20 мбар. Загрузку маточного раствора в сборник ведут по мере упаривания. Упаривание ведут до прекращения погона. Отгон метилового спирта сливают и передают на утилизацию.
Остаток, полученный после упаривания метилового спирта, перегоняют на роторном испарителе при остаточном давлении 15 мбар, постепенно повышая температуру бани. Собирают фракцию 1-амино-2,3-дигидроксипропана в сборник при температуре бани 150°C и остаточном давлении 15 мбар до прекращения погона.
По окончании перегонки сборник с полупродуктом взвешивают на весах. Получают 5,2 кг 1-амино-2,3-дигидроксипропана с содержанием основного вещества не менее 93,00%. Выход в пересчете на 3-хлорпропан-1,2-диол составляет 75%.
Пробу полупродукта из сборника предъявляют в контрольно-аналитическую лабораторию для анализа на соответствие показателей качества требованиям спецификации СП-КК-ПП000-078-01. При положительных результатах анализа полупродукт передают на стадию 6.
Конденсат метилового спирта из ловушки сливают и передают на утилизацию.
2. Получение 3-метиламино-1,2-пропандиола
В реактор 1 загружают 100,00 л раствора метиламина, включают мешалку. В реактор 1 при перемешивании загружают 5,316 кг 3-хлорпропан-1,2-диола. Массу в реакторе 1 выдерживают при перемешивании 24 часа.
По окончании времени выдержки из реактора 1 отгоняют воду при температуре бани 45°C и остаточном давлении 20 мбар. Упаривание ведут до прекращения погона. Отгон воды сливают и передают на утилизацию.
После прекращения отгона воды в реактор 1 загружают 25,00 л метилового спирта. Отгоняют метиловый спирт при температуре бани 45°C и остаточном давлении 20 мбар. Упаривание ведут до прекращения погона.
Отгон метилового спирта сливают и передают на утилизацию.
Раствор метиламина сливают в сборник и передают на утилизацию.
Готовят раствор гидроокиси калия.
В сборник загружают 5,54 кг гидроокиси калия из и 55,00 л метилового спирта. Массу в сборнике перемешивают при помощи мешалки до полного растворения.
В реактор 1 загружают раствор гидроокиси калия из сборника.
Из реактора 1 отгоняют 30,00 л метилового спирта при температуре бани 45°C и остаточном давлении 20 мбар. Отгон метилового спирта сливают и передают на утилизацию.
Оставшуюся после упаривания метилового спирта массу из реактора 1 при помощи насоса передают на нутч-фильтр, осадок отжимают при помощи вакуума. Пасту на нутч-фильтре промывают трижды по 5,00 л метиловым спиртом. Базовый и промывной маточный раствор собирают в сборник. Пасту хлорида калия с нутч-фильтра выгружают и передают на утилизацию.
Порцию маточного раствора загружают в сборник, который устанавливают на роторный испаритель. Отгоняют метиловый спирт при температуре бани 45°C и остаточном давлении 20 мбар. Загрузку маточного раствора в сборник ведут по мере упаривания. Упаривание ведут до прекращения погона. Отгон метилового спирта сливают и передают на утилизацию.
Остаток в сборнике, полученный после упаривания метилового спирта, перегоняют на роторном испарителе при остаточном давлении 15 мбар, постепенно повышая температуру бани. Собирают фракцию 1-амино-2,3-дигидроксипропана при температуре бани 125°C и остаточном давлении 15 мбар до прекращения погона.
По окончании перегонки сборник с полупродуктом взвешивают на весах. Получают 3,63 кг 3-метиламино-1,2-пропандиола с содержанием основного вещества не менее 93,00%. Выход в пересчете на 3-хлорпропан-1,2-диол составляет 68%.
Пробу полупродукта из сборника предъявляют в контрольно-аналитическую лабораторию для анализа на соответствие показателей качества требованиям спецификации СП-КК-С46-203-01. При положительных результатах анализа полупродукт передают на стадию 12.
Конденсат метилового спирта сливают и передают на утилизацию.
3. Получение 5-нитроизофталевой кислоты
В реактор 2 загружают 5,50 л азотной кислоты и 5,50 л серной кислоты, включают перемешивание. В рубашку реактора 2 подают теплоноситель, массу в реакторе нагревают до температуры 70°C и порционно загружают 6,98 кг изофталевой кислоты. По окончании загрузки изофталевой кислоты массу в реакторе 2 перемешивают при температуре 80°C в течение 1 часа. По окончании перемешивания массу в реакторе охлаждают до температуры 25°C.
В сборник загружают 25,00 л воды очищенной, охлажденной до температуры 2°C. Реакционную массу из реактора 2 сливают в сборник с ледяной водой и перемешивают при помощи мешалки 15 минут. По окончании перемешивания содержимое сборника выгружают на нутч-фильтр, осадок отжимают при помощи вакуума. Маточный раствор собирают и передают на утилизацию.
Пасту с нутч-фильтра выгружают в реактор 2, приливают 15,00 л воды очищенной, подают теплоноситель в рубашку реактора. Массу в реакторе нагревают до температуры 98°C, перемешивают до полного растворения и дают выдержку 15 минут при данной температуре.
Массу из реактора 2 с помощью насоса передают на предварительно прогретый до температуры 98°C друк-фильтр. Фильтрат с друк-фильтра под давлением сжатого азота сливают в сборник, охлаждают до температуры в массе 25°C, затем выдерживают в холодильном шкафу при температуре 8°C 12 ч.
По окончании времени выдержки суспензию выгружают на нутч-фильтр и тщательно отжимают под вакуумом. Пасту на нутч-фильтре промывают по 5,00 л водой очищенной. Базовый и промывной маточный раствор сливают и передают на утилизацию.
Пасту с нутч-фильтра выкладывают ровным слоем на лотки. Лотки с продуктом загружают на полку конвекционного сушильного шкафа. Сушку ведут при температуре 42°C в течение 24 часов. По окончании сушки порошок из лотков выгружают и взвешивают на весах. Получают 8,47 кг 5-нитроизофталевой кислоты с содержанием основного вещества не менее 93%. Выход на этой стадии в пересчете на изофталевую кислоту составляет 90%.
Пробу полупродукта предъявляют в контрольно-аналитическую лабораторию для анализа на соответствие показателей качества требованиям спецификации СП-КК-GG000-072-01. При положительных результатах анализа полупродукт передают на стадию 4.
4. Получение диметилового эфира 5-нитроизофталевой кислоты
В реактор 2 загружают 84,00 л метилового спирта, включают мешалку и при перемешивании загружают 8,47 кг 5-нитроизофталевой кислоты. Массу в реакторе 2 выдерживают при перемешивании 5 минут.
В мерник загружают 15,6 кг тионилхлорида.
В реактор 2 прикапывают 15,6 кг тионилхлорида из мерника. По окончании загрузки тионилхлорида в рубашку реактора 2 подают теплоноситель, массу в реакторе нагревают до температуры 65°C и перемешивают при данной температуре 3,5 часа.
По окончании времени выдержки массу в реакторе 2 охлаждают до температуры 25°C и при помощи насоса передают на нутч-фильтр, осадок отжимают при помощи вакуума.
Готовят 2% раствор карбоната калия.
В сборник загружают 0,200 кг карбоната калия и 8,00 л воды очищенной. Массу в сборнике перемешивают при помощи мешалки до полного растворения осадка.
Пасту на нутч-фильтре промывают раствором карбоната калия.
Базовый и промывной маточный раствор собирают и передают на утилизацию.
Пасту с нутч-фильтра выкладывают ровным слоем на лотки. Лотки с продуктом загружают на полку конвекционного сушильного шкафа. Сушку ведут при температуре 42°C в течение 24 часов. По окончании сушки порошок из лотков выгружают и взвешивают на весах. Получают 8,7 кг диметилового эфира 5-нитроизофталевой кислоты с содержанием основного вещества не менее 98%. Выход на этой стадии в пересчете на 5-нитроизофталевую кислоту составляет 89%.
Пробу полупродукта предъявляют в контрольно-аналитическую лабораторию для анализа на соответствие показателей качества требованиям спецификации СП-КК-ПП045-083-01. При положительных результатах анализа полупродукт передают на стадию 5.
5. Получение монометилового эфира 5-нитроизофталевой кислоты
В реактор 2 загружают 265,00 л метилового спирта и 8,87 кг диметилового эфира 5-нитроизофталевой кислоты, включают мешалку. Подают теплоноситель в рубашку реактора 2, массу в реакторе нагревают до температуры 65°C и перемешивают при данной температуре до полного растворения осадка.
Готовят раствор гидроокиси натрия в метиловом спирте.
В сборник загружают 35,00 л метилового спирта, нагретого до температуры от 64 до 65°C и 1,43 кг гидроокиси натрия. Массу в сборнике перемешивают при помощи мешалки до полного растворения осадка.
В реактор 2 загружают раствор гидроокиси натрия из сборника и выдерживают при перемешивании 35 минут.
По окончании времени выдержки массу в реакторе 2 нагревают до температуры 65°C и перемешивают при данной температуре 1,5 часа.
По окончании перемешивания из реактора 2 отгоняют метиловый спирт при температуре бани 45°C и остаточном давлении 20 мбар. Упаривание ведут до прекращения погона. Отгон метилового спирта сливают и передают на утилизацию.
К остатку в реакторе 2 приливают 88,00 л воды очищенной. В рубашку реактора 2 подают теплоноситель, массу в реакторе нагревают до температуры от 98 до 100°C и выдерживают при данной температуре 15 минут.
По окончании времени выдержки отключают нагрев реактора 2, массу в реакторе охлаждают до температуры 25°C.
Массу из реактора 2 при помощи насоса передают на нутч-фильтр, осадок отжимают при помощи вакуума. Маточный раствор собирают в сборник. Примеси с фильтра выгружают и передают на утилизацию.
В реактор 3 загружают маточный раствор из сборника и 13,00 л гексана. Включают мешалку и перемешивают массу от 3 до 5 минут. Перемешивание отключают и отстаивают массу до полного разделения слоев (контроль визуальный). Нижний водный слой сливают в сборник, верхний слой сливают и передают на утилизацию.
В сборник загружают соляную кислоту до достижения значения рН раствора, равного 1.
Массу из сборника выгружают на нутч-фильтр, осадок отжимают при помощи вакуума. Пасту на нутч-фильтре промывают 10,00 л воды очищенной. Базовый и промывной маточный раствор собирают и передают на утилизацию.
Пасту с нутч-фильтра выкладывают ровным слоем на лотки. Лотки с продуктом загружают на полку конвекционного сушильного шкафа. Сушку ведут при температуре 42°C в течение 24 часов. По окончании сушки порошок из лотков выгружают и взвешивают на весах. Получают 5,9 кг монометилового эфира 5-нитроизофталевой кислоты с содержанием основного вещества не менее 95%. Выход на стадии 5 в пересчете на диметиловый эфир 5-нитроизофталевой кислоты составляет 75%.
Пробу полупродукта предъявляют в контрольно-аналитическую лабораторию для анализа на соответствие показателей качества требованиям спецификации СП-КК-ПП045-084-01. При положительных результатах анализа полупродукт передают на стадию 6.
6. Получение раствора 3-[(2,3-дигидроксипропил)карбамоил]-5-нитробензойной кислоты
В реактор 2 загружают 5,9 кг монометилового эфира 5-нитроизофталевой кислоты и 5,16 кг 1-амино-2,3-дигидроксипропана. В рубашку реактора 2 подают теплоноситель, массу в реакторе 2 нагревают до температуры 100°C и перемешивают при данной температуре и давлении 135 мбар 6,5 часов.
По окончании времени выдержки отключают нагрев и мешалку реактора и выдерживают реакционную массу еще 13 часов.
В реактор 2 загружают 12,00 л воды очищенной. В рубашку реактора 2 подают теплоноситель, массу в реакторе2 нагревают до температуры 100°C и перемешивают при данной температуре до полного растворения осадка.
Массу из реактора 2 при помощи насоса переливают в реактор 4.
7. Получение раствора 3-амино-5-[(2,3-дигидроксипропил)карбамоил]-бензойной кислоты
На весах взвешивают 0,74 кг палладия на угле и загружают в реактор 4 с раствором 3-[(2,3-дигидроксипропил)карбамоил]-5-нитробензойной кислоты. Включают мешалку реактора 4 и перемешивают массу 3 минуты. Отключают мешалку, открывают вентиль подачи азота в реактор 4. Продувают реактор 4 азотом до достижения давления в реакторе 40 атм. Закрывают вентиль подачи азота и открывают вентиль подачи водорода в реактор 4, включают мешалку. Гидрирование ведут 12 часов, поддерживая в реакторе 4 давление 40 атм подачей водорода в реактор.
По окончании гидрирования отбирают пробу для определения степени прохождения реакции (HPLS).
Массу из реактора4 при помощи насоса передают на нутч-фильтр, осадок отжимают при помощи вакуума. Пасту на нутч-фильтре промывают водой очищенной, дважды по 10,00 л. Базовый и промывной маточный раствор собирают в сборник. Пасту отработанного палладия на угле выгружают и передают на утилизацию.
8. Получение 3-амино-5-[(2,3-дигидроксипропил) карбамоил]-2,4,6-трийодизофталевой кислоты
В реактор 2 загружают раствор 3-амино-5-[(2,3-дигидроксипропил) карбамоил]-бензойной кислоты со стадии 7, 0,75 л серной кислоты и 8,36 кг йода.
В рубашку реактора 2 подают теплоноситель. Массу в реакторе 2 нагревают до температуры от 70 до 72°C.
Готовят водный раствор йодноватой кислоты.
В сборник загружают 3,69 кг йодноватой кислоты и 17,00 л воды очищенной. Массу в сборнике перемешивают при помощи мешалки до полного растворения осадка.
В мерник загружают порцию водного раствора йодноватой кислоты. По мере израсходования в мерник загружают новые порции раствора из сборника.
Открывают кран мерника и прикапывают в реактор 2 водный раствор йодноватой кислоты. Загрузку ведут 6 часов, поддерживая температуру реакционной массы 72°C. По окончании загрузки массу в реакторе 2 перемешивают при температуре 72°C 1,5 часа.
Отключают нагрев реактора, массу в реакторе выдерживают при перемешивании 13 часов.
По окончании времени выдержки массу из реактора при помощи насоса выгружают на нутч-фильтр, осадок отжимают при помощи вакуума.
Готовят 10% водный раствор пиросульфита натрия.
В сборник загружают 12,000 кг пиросульфита натрия и 110,00 л воды очищенной. Массу в сборнике перемешивают при помощи мешалки до полного растворения осадка (контроль визуальный). В сборник загружают соляную кислоту до достижения значения рН раствора равного 1.
Пасту на нутч-фильтре промывают раствором из сборника, дважды по 55,00 л. По окончании промывки пасту на фильтре выдерживают 7 минут и промывают водой очищенной, дважды по 10,00 л. Базовый и промывной маточный раствор собирают и передают на утилизацию.
Пасту с нутч-фильтра выкладывают ровным слоем на лотки. Лотки с продуктом загружают на полку конвекционного сушильного шкафа. Сушку ведут при температуре 42°C в течение 24 часов. По окончании сушки порошок из лотков выгружают и взвешивают на весах. Получают 12,9 кг 3-амино-5-[(2,3-дигидроксипропил) карбамоил]-2,4,6-трийодизофталевой кислоты с содержанием основного вещества не менее 95%.
Пробу полупродукта предъявляют в контрольно-аналитическую лабораторию для анализа на соответствие показателей качества требованиям спецификации СП-КК-ПП045-085-01. При положительных результатах анализа полупродукт передают на стадию 9.
9. Получение 3-амино-5-{[2,3-бис(ацетилокси)пропил]карбамоил}-2,4,6-трийодизофталевой кислоты
В реактор 2 загружают 13,00 л диметилформамида, 13 кг 3-амино-5-[(2,3-дигидроксипропил) карбамоил]-2,4,6-трийодизофталевой кислоты, 6,50 л уксусного ангидрида, 0,4 кг 4-Диметиламинопиридина, включают мешалку. В рубашку реактора 2 подают теплоноситель, массу в реакторе 2 нагревают до температуры 62°C и перемешивают при данной температуре 13 часов.
Готовят водный раствор гидрокарбоната натрия.
В сборник загружают 9,2 кг гидрокарбоната натрия и 78,00 л воды очищенной. Массу в сборнике перемешивают при помощи мешалки до полного растворения осадка.
В сборник при перемешивании приливают реакционную массу из реактора 2.
По окончании загрузки в сборник загружают 1,1 кг пиросульфита натрия и соляную кислоту до достижения значения рН раствора, равного 1.
Содержимое сборника выгружают на нутч-фильтр, осадок отжимают при помощи вакуума. Пасту на фильтре промывают водой очищенной, дважды по 10,00 л. Базовый и промывной маточный раствор собирают и передают на утилизацию.
Пасту с нутч-фильтра выкладывают ровным слоем на лотки. Лотки с продуктом загружают на полку конвекционного сушильного шкафа. Сушку ведут при температуре 42°C в течение 24 часов. По окончании сушки порошок из лотков выгружают и взвешивают на весах. Получают 10,3 кг 3-амино-5-{[2,3-бис(ацетилокси)пропил]карбамоил}-2,4,6-трийодизофталевой кислоты с содержанием основного вещества не менее 95%. Выход на стадии 9 в пересчете на 3-амино-5-[(2,3-дигидроксипропил) карбамоил]-2,4,6-трийодизофталевую кислоту составляет 71%.
Пробу полупродукта предъявляют в контрольно-аналитическую лабораторию для анализа на соответствие показателей качества требованиям спецификации СП-КК-ПП045-086-01. При положительных результатах анализа полупродукт передают на стадию 10.
10. Получение хлорангидрида 3-амино-5-{[2,3-бис(ацетилокси)пропил]карбамоил}-2,4,6-трийодизофталевой кислоты
В реактор 2 загружают 10,5 кг 3-амино-5-{[2,3-бис(ацетилокси)пропил]карбамоил}-2,4,6-трийодизофталевой кислоты и 70,00 л тионилхлорида, включают мешалку. Массу в реакторе 2 выдерживают при перемешивании 13 часов.
По окончании времени выдержки из реактора 2 отгоняют тионилхлорид при температуре бани 45°C и остаточном давлении 20 мбар. Упаривание ведут до прекращения погона. Отгон тионилхлорида сливают и передают на утилизацию.
После прекращения отгона тионилхлорида в реактор 2 загружают 35,00 л этилацетата. Отгоняют этилацетат при температуре бани 45°C и остаточном давлении 20 мбар. Упаривание ведут до прекращения погона. Соупаривание тионилхлорида с 35,00 л этилацетата повторяют еще один раз при тех же условиях. Отгон этилацетата сливают и передают на утилизацию.
Готовят насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия в реакторе 3.
В реактор 3 загружают 16,000 кг гидрокарбоната натрия и 260,00 л воды очищенной. Массу в реакторе 3 перемешивают до полного растворения осадка.
В реактор 3 загружают 415,00 л этилацетата и оставшееся после упаривания тионилхлорида масло из реактора 2. Массу в реакторе 3 перемешивают до полного растворения осадка.
Перемешивание отключают и отстаивают массу до полного разделения слоев. Нижний водный слой сливают и передают на утилизацию.
В реактор 3 загружают 70,00 л воды очищенной, включают мешалку. Массу в реакторе 3 выдерживают при перемешивании 5 минут. Перемешивание отключают и отстаивают массу до полного разделения слоев (контроль визуальный). Нижний водный слой сливают и передают на утилизацию. Промывку водой очищенной повторяют еще два раза.
В реактор 3 загружают 35,000 кг сульфата натрия. Массу в реакторе 3 выдерживают при перемешивании 10 минут, при помощи насоса передают на нутч-фильтр и отжимают при помощи вакуума. Пасту отработанного сульфата натрия с нутч-фильтра выгружают и передают на утилизацию. Маточный раствор собирают в сборник.
В реактор 2 загружают маточный раствор из сборника. Из реактора 2 отгоняют этилацетат при температуре бани 45°C и остаточном давлении 20 мбар. Упаривание ведут до прекращения погона. Отгон этилацетата сливают и передают на утилизацию.
11. Получение хлорангидрида (2,3-диацетоксипропил)амида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты
В реактор 2 загружают 24,00 л диметилформамида, включают мешалку. Массу в реакторе 2 выдерживают при перемешивании до полного растворения осадка (контроль визуальный). В рубашку реактора 2 подают хладагент, массу в реакторе охлаждают до температуры -20°C.
В мерник загружают 5,34 кг метоксиацетилхлорида.
В реактор 2 при перемешивании прикапывают метоксиацетилхлорид из мерника.
По окончании загрузки массу в реакторе 2 выдерживают при перемешивании 30 часов.
Готовят водный раствор гидрокарбоната натрия в реакторе 3.
В реактор 3 загружают 16,0 кг гидрокарбоната натрия и 260,0 л воды очищенной, включают мешалку. Массу в реакторе 3 перемешивают до полного растворения осадка.
Реакционную массу из реактора 2 при помощи насоса передают в реактор 3.
В реактор 3 загружают 195,00 л этилацетата. Массу в реакторе 3 выдерживают 5 минут. По окончании времени выдержки верхний слой сливают в сборник, нижний водный слой сливают и передают на утилизацию.
В реактор 3 загружают раствор из сборника и 50,00 л воды очищенной. Массу в реакторе 3 перемешивают 5 минут. Перемешивание отключают и выдерживают массу 5 минут. Верхний слой сливают в сборник, нижний водный слой сливают и передают на утилизацию. Промывку водой очищенной повторяют еще один раз.
В реактор 3 загружают раствор из сборника и 35,000 кг сульфата натрия. Массу в реакторе 3 перемешивают 10 минут, при помощи насоса выгружают на нутч-фильтр и отжимают при помощи вакуума. Пасту отработанного сульфата натрия с нутч-фильтра выгружают и передают на утилизацию. Маточный раствор собирают в сборник.
В реактор 2 загружают маточный раствор из сборника. Из реактора 2 отгоняют этилацетат при температуре бани 45°C и остаточном давлении 20 мбар. Упаривание ведут до прекращения погона. Отгон этилацетата сливают и передают на утилизацию.
12. Получение [(2,3-дигидрокси-N-метилпропил)-(2,3-диацетоксипропил)]диамид 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты
В реактор 2 загружают 24,00 л диметилформамида и 3,6 кг 3-метиламино-1,2-пропандиола, включают мешалку. Массу в реакторе 2 перемешивают до полного растворения осадка. В рубашку реактора 2 подают хладагент, массу в реакторе охлаждают до температуры 2°C.
Готовят раствор хлорангидрида (2,3-диацетоксипропил) амид 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты в диметилформамиде.
В сборник загружают 11,6 кг хлорангидрида (2,3-диацетоксипропил) амид 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты и 12,00 л диметилформамида. Массу в сборнике перемешивают при помощи мешалки до полного растворения осадка.
В мерник загружают порцию раствора хлорангидрида (2,3-диацетоксипропил) амид 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты. По мере израсходования в мерник загружают новые порции раствора из сборника.
В реактор 2 при перемешивании прикапывают раствор из мерника, поддерживая температуру реакционной массы от 0 до 2°C подачей хладагента в рубашку реактора.
По окончании загрузки отключают охлаждение реактора 2. Массу в реакторе выдерживают при перемешивании 13 часов.
По окончании времени выдержки из реактора 2 отгоняют диметилформамид при температуре бани 45°C и остаточном давлении 20 мбар. Упаривание ведут до прекращения погона. Отгон диметилформамида сливают и передают на утилизацию.
13. Получение йопромида
В реактор 2 загружают 16,00 л воды очищенной и 0,805 кг гидроокиси натрия. Массу в реакторе выдерживают при перемешивании 2,5 часа. По окончании времени выдержки в реактор 2 загружают соляную кислоту до достижения значения рН в массе 7. Массу из реактора 2 сливают в сборник.
Раствор из сборника последовательно пропускают через колонну, заполненную ионообменной смолой в H+-форме, и через колонну, заполненную ионообменной смолой в ОН--форме. Фильтрат собирают в сборник.
В реактор 2 загружают фильтрат из сборника. Из реактора 2 отгоняют воду при температуре бани 45°C и остаточном давлении 20 мбар. Упаривание ведут до прекращения погона. Отгон воды сливают и передают на утилизацию.
Высушенный йопромид выгружают в сборник. Сборник с продуктом взвешивают на весах. Получают 10,5 кг йопромида с содержанием основного вещества 97,00%. Выход на этой стадии в пересчете на [(2,3-дигидрокси-N-метилпропил)-(2,3-диацетоксипропил)]диамид 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трийодизофталевую кислоту составляет 89%.
Подлинность полученного вещества определяли следующими методами:
- ИК-спектроскопия - ИК-спектр субстанции по положению полос поглощения соответствует ИК-спектру стандартного образца йопромида (ЕР CRS или USP RS);
- ТСХ - на хроматограмме испытуемого раствора пятно по положению, величине и интенсивности поглощения соответствует основному пятну на хроматограмме стандартного раствора;
- Качественная реакция на йодиды - выделение фиолетовых паров.
1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц): 10,07, 10,03, 9,97, 9,90 (4 с, 1Н); 8,66, 8,57, 8,52 (3т, 1H); 4,76-4,74 (м, 1H); 4,72, 4,67 (2т, 1Н); 4,59-4,58 (м, 1H); 4,54-4,44 (м, 1H); 4,00 (с, 2Н); 3,89-3,88 (м, 1Н); 3,69-3,68 (м, 2Н); 3,47 (с, 3Н); 3,44-3,38 (м, 4Н); 3,23-3,17 (м, 3Н), 2,85-2,83 (4 с, 3Н).
14. Формирование серии йопромида
В сборник загружают 10,4 кг йопромида. Сборник герметично закрывают крышкой и устанавливают в смеситель. Смешивание ведут с заданной частотой 26 Гц 40 минут. По окончании времени смешивания пробу йопромида из сборника предъявляют в контрольно-аналитическую лабораторию для анализа на соответствие показателей качества требованиям проекта ФСП.
Фасовка субстанции ведется на весах. Весы устанавливают на столе под ламинаром. Продукт с помощью пластикового совка вручную фасуют:
- по 0,5 кг, 1 кг, 2 кг, 5 кг или 10 кг в двойные пакеты из пленки полиэтиленовой нестабилизированной, каждый из которых термосваривают. Между внутренним и внешним пакетами помещают этикетку из бумаги этикеточной или писчей или этикетку из бумаги самоклеящейся.
Полиэтиленовые пакеты помещают в мешок бумажный четырехслойный клееный, который перевязывают крест-накрест лентой с липким слоем. Допускается завязывать горловину мешка стяжкой или с помощью шпагата из лубяных волокон.
На концы ленты с липким слоем (шпагата) или мешок наклеивают такую же этикетку.
На этикетке на русском языке указывают предприятие-изготовитель, адрес, телефон/факс, торговое название субстанции, форму выпуска «субстанция-порошок», количество субстанции в упаковке и единицы измерения количества (масса нетто), условия хранения, номер реестровой записи и дата внесения в государственный реестр лекарственных средств, номер серии, дату изготовления, срок годности (годен до), назначение субстанции «Для производства стерильных лекарственных форм». Дополнительно на этикетке транспортной тары указывается вес брутто.
Пример 2
Сопоставление заявленного способа со способом-прототипом. Проводили синтез йопромида согласно прототипу следующим образом: Метоксиуксусную кислоту растворяли в диметилформамиде, охлаждали до 0°C и в течение 60 минут добавляли по каплям тионилхлорид. Смесь перемешивали в течение 30 мин при 10°C и вводили в реакционную смесь дихлорид 5-амино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты, затем перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в 10 л воды, осадок отсасывали, промывали водой, фильтровали под вакуумом и сушили.
Дихлорид 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты растворяли в диметилформамиде; добавляли трибутиламин, смесь нагревали до 60°C и добавляли раствор 2,3-дигидроксипропиламина в диметилформамиде. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем концентрировали и перемешивали в метиленхлориде. Образовавшийся осадок отфильтровывали. Упаривали фильтрат до бесцветного твердого вещества.
5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты (2,3-дигидроксипропил) амида хлорид растворяли в диметилформамиде и вводили по каплям раствор 2,3-дигидрокси-N-метилпропиламина и трибутиламина в диметилформамиде. После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре смесь концентрировали, концентрат размешивали в метиленхлориде. Осадок фильтровали, сушили, растворяли в воде, рН доводили до 7, и смесь перемешивали с активным углеродом в течение 30 мин, фильтровали и фильтрат деионизовали с помощью "Amberlite XAD-4". После выпаривания элюата получали йопромид в виде бесцветного твердого вещества.
Выход: 81% от теоретического, примеси составляли 19%.
Также проводили синтез йопромида по предлагаемому способу в соответствии с примером 1. Выход йопромида составил 97%, примеси 3%.
Таким образом, представленные нами примеры подтверждают эффективность заявляемого способа.
Claims (25)
1. Способ получения фармацевтической субстанции на основе йопромида, который включает в себя следующие этапы:
1) получение 1-амино-2,3-дигидроксипропана путем реакции аммиака водного и 3-хлорпропан-1,2-диола;
2) получение 3-метиламино-1,2-пропандиола из метиламина путем реакции с 3-хлорпропан-1,2-диолом и гидроокисью калия;
3) получение 5-нитроизофталевой кислоты нитрованием изофталевой кислоты смесью азотной и серной кислоты;
4) получение диметилового эфира 5-нитроизофталевой кислоты путем реакции 5-нитроизофталевой кислоты с метиловым спиртом;
5) получение монометилового эфира 5-нитроизофталевой кислоты из диметилового эфира 5-нитроизофталевой кислоты с использованием раствора гидроокиси натрия в метиловом спирте;
6) получение раствора 3-[(2,3-дигидроксипропил)карбамоил]-5-нитробензойной кислоты путем реакции соединения, полученного на этапе 5 с 1-амино-2,3-дигидроксипропаном;
7) получение раствора 3-амино-5-[(2,3-дигидроксипропил)карбамоил]-бензойной кислоты путем гидрирования нитрогруппы соединения, полученного на этапе 6;
8) получение 3-амино-5-[(2,3-дигидроксипропил)карбамоил]-2,4,6-трийодизофталевой кислоты путем йодирования ароматического кольца соединения, полученного на этапе 7;
9) получение 3-амино-5-{[2,3-бис(ацетилокси)пропил]карбамоил}-2,4,6-трийодизофталевой кислоты путем реакции соединения, полученного на этапе 8 с уксусным ангидридом;
10) получение хлорангидрида 3-амино-5-{[2,3-бис(ацетилокси)пропил]карбамоил}-2,4,6-трийодизофталевой кислоты из соединения, полученного на этапе 9 с использованием тионилхлорида в качестве хлорирующего агента;
11) получение хлорангидрида (2,3-диацетоксипропил)амида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты путем реакции соединения, полученного на этапе 10 с метоксиацетилхлоридом;
12) получение [(2,3-дигидрокси-N-метилпропил)-(2,3-диацетоксипропил)]диамид 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты путем реакции соединения, полученного на этапе 11 с 3-метиламино-1,2-пропандиолом в диметилформамиде;
13) получение йопромида путем реакции соединения, полученного на этапе 12 с использованием раствора гидроокиси натрия с последующей очисткой и сушкой.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на первом этапе к аммиаку водному при перемешивании загружают 3-хлорпропан-1,2-диол, массу выдерживают при перемешивании от 20 до 24 часов.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на втором этапе готовят раствор гидроокиси калия в метиловом спирте.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на третьем этапе прореагировавшую реакционную массу из реактора сливают в сборник с ледяной водой и перемешивают при помощи мешалки от 10 до 15 минут.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на четвертом этапе реакция проходит при температуре от 50 до 65°C и перемешивании в течение от 2 до 4 часов.
6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на седьмом этапе гидрирование ведут от 8 до 12 часов, поддерживая давление от 35 до 40 атм.
7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на девятом этапе нагревают до температуры от 50 до 70°C и перемешивают при данной температуре от 12 до 15 часов.
8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на десятом этапе реакционную смесь 3-амино-5-{[2,3-бис(ацетилокси)пропил]карбамоил}-2,4,6-трийодизофталевой кислоты и тионилхлорида выдерживают при перемешивании от 12 до 13 часов.
9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на одиннадцатом этапе полученный на десятом этапе хлорангидрид 3-амино-5-{[2,3-бис(ацетилокси)пропил]карбамоил}-2,4,6-трийодизофталевой кислоты перед реакцией предварительно охлаждают до температуры от -18 до -20°С.
10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на двенадцатом этапе хлорангидрид (2,3-диацетоксипропил) амид 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты предварительно, перед подачей диметилформамида, смешивают с 3-метиламино-1,2-пропандиолом и их охлаждают до температуры от 0 до 2°С.
11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что дополнительно осуществляют 14 этап формирования серии йопромида, включающее гомогенизацию, фасовку и упаковку йопромида.
12. Применение йопромида, полученного способом по п. 1, в качестве фармацевтической субстанции для производства лекарственного средства.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2017120511A RU2655693C1 (ru) | 2017-06-13 | 2017-06-13 | Способ получения фармацевтической субстанции на основе йопромида |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2017120511A RU2655693C1 (ru) | 2017-06-13 | 2017-06-13 | Способ получения фармацевтической субстанции на основе йопромида |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2655693C1 true RU2655693C1 (ru) | 2018-05-29 |
Family
ID=62560526
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017120511A RU2655693C1 (ru) | 2017-06-13 | 2017-06-13 | Способ получения фармацевтической субстанции на основе йопромида |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2655693C1 (ru) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4364921A (en) * | 1979-03-08 | 1982-12-21 | Schering, Aktiengesellschaft | Novel triiodinated isophthalic acid diamides as nonionic X-ray contrast media |
CN103570580B (zh) * | 2012-08-08 | 2015-04-01 | 北京京卫信康医药科技发展有限公司 | 一种高纯度碘普罗胺的制备方法 |
-
2017
- 2017-06-13 RU RU2017120511A patent/RU2655693C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4364921A (en) * | 1979-03-08 | 1982-12-21 | Schering, Aktiengesellschaft | Novel triiodinated isophthalic acid diamides as nonionic X-ray contrast media |
CN103570580B (zh) * | 2012-08-08 | 2015-04-01 | 北京京卫信康医药科技发展有限公司 | 一种高纯度碘普罗胺的制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
SACHSE A. et al. Preparation and evaluation of lyophilized iopromide-carrying liposomes for liver tumor detection.Invest Radiol. 1993 Sep; 28(9):838-44. * |
STEGER-HARTMANN T. et al. Investigations into the environmental fate and effects of iopromide (ultravist), a widely used iodinated X-ray contrast medium.Water Res. 2002 Jan; 36(1):266-74. * |
STEGER-HARTMANN T. et al. Investigations into the environmental fate and effects of iopromide (ultravist), a widely used iodinated X-ray contrast medium.Water Res. 2002 Jan; 36(1):266-74. SACHSE A. et al. Preparation and evaluation of lyophilized iopromide-carrying liposomes for liver tumor detection.Invest Radiol. 1993 Sep; 28(9):838-44. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10543193B2 (en) | Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto | |
CA2369591C (en) | Disodium salts, monohydrate, and ethanol solvates | |
TW201249818A (en) | Preparation of high-purity gadobutrol | |
AU2018338103B2 (en) | Method for preparation of N-acetyl cysteine amide and derivatives thereof | |
RU2655693C1 (ru) | Способ получения фармацевтической субстанции на основе йопромида | |
RU2655619C1 (ru) | Способ получения фармацевтической субстанции на основе йогексола | |
JP2011500533A (ja) | 造影剤 | |
WO2007085349A1 (de) | Verfahren zur herstellung von iodierten azolen | |
CN106496058B (zh) | 非离子型造影剂碘佛醇中间体的制备方法 | |
Bhatt et al. | Development of L-lysine amino acid-based co-crystal of telmisartan using crystal engineering approach to improve solubility, dissolution, and micrometric properties | |
ITMI981583A1 (it) | Processo per la preparazione dell'acido 4 -carbossi-5,8,11-tris (carbossimetil)-1-fenil-2-oxa-5,8,11-triazatridecan-13-oico | |
CN104603141A (zh) | 哌拉西林钠与舒巴坦钠共晶及其制备方法、以及包含该共晶的药物组合物及其应用 | |
RU2737721C2 (ru) | Способ получения фармацевтической субстанции на основе пирибедила | |
JP2021503474A (ja) | 局所麻酔薬 | |
ES2302066T3 (es) | Procedimiento de produccion de dtpa-bis anhidrido. | |
CN110384660A (zh) | 注射用右旋奥拉西坦无菌粉末及其制备方法 | |
CN108191733B (zh) | 一种苯-吡咯戊烷类化合物、其制备方法及抗肝纤维化用途 | |
EP2129664A1 (en) | Trisubstituted triazamacrocycli c compounds and their use as contrast agents | |
EP3972961B1 (en) | Method for preparation of carsalam | |
JP5588445B2 (ja) | 3−アセチルアミノプロパン−1−スルホン酸カルシウムの新規な結晶形 | |
JP2011500530A (ja) | 造影剤 | |
CN101842356A (zh) | (3-(((4-叔丁基苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸钠盐或其水合物的多晶型体及其制备方法 | |
LU86499A1 (fr) | Nouveaux benzamides,leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique | |
JP2765696B2 (ja) | 5―アミノ―2,4,6―トリヨードイソフタル酸の製造方法 | |
Maria Fàbregas | Tramadol Hydrochloride: Study of the Production Process and Equipment Selection |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190614 |