ES2302066T3 - Procedimiento de produccion de dtpa-bis anhidrido. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la producción de DTPA-bis(anhídrido), caracterizado porque se hace reaccionar DTPA con anhídrido acético en piridina bajo temperatura elevada y porque la cantidad molar de piridina es igual o menor de 6 veces la cantidad molar de DTPA.
Description
Procedimiento de producción de
DTPA-bis anhídrido.
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La presente invención proporciona un
procedimiento mejorado para la producción de ácido
dietilenotriaminopentaacético-bis(anhídrido)
(DPTA-bis(anhídrido)). El
DTPA-bis(anhídrido) es un producto intermedio
importante usado en la producción de substancias fármacos, por
ejemplo, para terapia y diagnosis. Una clase de este tipo de
productos comerciales son quelantes (agentes de quelación). Los
quelantes tales como
DTPA-bis-metilamida y
DTPA-bis(2-metoxietil-amida)
son útiles como agentes secuestrantes, por ejemplo, para la
destoxificación de metales de humanos y animales vivientes y materia
no viviente y como aditivos para una amplia diversidad de productos.
Los quelantes son también bien conocidos como productos intermedios
para la producción de quelatos de metales. Los quelatos de metales
paramagnéticos tal como el gadolinio encuentran su uso como agentes
de contraste para la visualización de Imágenes por Resonancia
Magnética (IRM). Los ejemplos de productos útiles como agentes de
contraste para IRM son Omniscan^{TM} de Amersham Health y
Optimark^{TM} de Mallinckrodt, Inc.
Los procedimientos para la producción de
DPTA-bis(anhídrido) son bien conocidos en el
estado de la técnica.
La patente de EE.UU. 3.660.388, expone un
procedimiento para la producción de derivados de
bis-dioxo-morfolina. Estos derivados
corresponden a bis-anhídridos de ácidos alquileno
amino carboxílicos tales como los bis-anhídridos de
EDTA y DTPA. Específicamente, el Ejemplo 9 de esta patente expone la
producción de
N,N-bis(\beta-[2,6-dioxo-morfolinil(4)]-etil)-N-carboximetilamina,
en adelante denominado aquí como
DTPA-bis(anhídrido), a partir de DPTA,
anhídrido de ácido acético y piridina. Los reactantes se agitan
durante 48 horas a 60ºC o durante 5 minutos a 125ºC. La cantidad de
piridina es aproximadamente 6,5 moles por mol de DPTA.
La patente de EE.UU. 4.822.594, expone en el
Ejemplo 1 la preparación de
DPTA-bis(anhídrido) en la que el DTPA se
mezcla con piridina anhidra y se agrega anhídrido acético. La
reacción se lleva cabo durante 20 horas a 65ºC. La cantidad de
piridina es aproximadamente de 6,2 moles por mol de DTPA.
La patente de EE.UU. 4.698.263, en la columna
12, líneas 1 a 7, y la patente de Ee.UU. 4.707.453, en la columna
11, líneas 40 a 46, describen, ambas, la misma preparación de
DTPA-bis(anhídrido) a partir de DTPA,
anhídrido de ácido acético y piridina. La reacción se lleva cabo
durante 18 horas a temperatura de reflujo bajo una atmósfera de
N_{2}. La cantidad de piridina es de aproximadamente 7,5 moles por
mol de DTPA.
La patente EP 0183760 B1, expone en el Ejemplo
1, i), (a) la formación de
DTPA-bis(anhídrido) a partir de DTPA,
anhídrido de ácido acético y piridina. La reacción se lleva cabo
durante 24 horas a 55ºC. La cantidad de piridina es de
aproximadamente 6,3 moles por mol de DTPA.
Es sabido a partir del estado de la técnica que
la piridina es tóxica y relativamente costosa y que existe un deseo
de reducir la cantidad de piridina a un mínimo, véase la patente de
EE.UU. 5.508.388, columna 3, líneas 23 a 27. Igualmente, existe un
deseo de usar un número mínimo de reactantes, de aquí que la adición
de acetonitrilo tal como se usa en la patente de EE.UU. 5.508.388 no
sea deseable. El acetonitrilo es venenoso y debería evitarse siempre
que fuera posible.
El objeto de esta invención es, por tanto,
proporcionar un procedimiento para la producción de
DTPA-bis(anhídrido), el cual implica un
mínimo de reactantes. En particular, debería evitarse o reducirse a
un mínimo el uso de reactantes tóxicos. Igualmente es un deseo el
reducir a un mínimo el uso de reactantes costosos. Al mismo tiempo,
es importante mantener un alto rendimiento, mantener el tiempo y la
temperatura de reacción dentro de límites controlables y obtener un
producto que pueda usarse fácilmente en la siguiente etapa del
procedimiento. Preferiblemente, el producto debería obtenerse sin
purificación que implicara consumo de tiempo o de una forma tal que
pueda ser fácilmente purificado para su venta o en un estado
factible para un tratamiento posterior.
De manera sorprendente, se ha encontrado que el
DTPA-bis(anhídrido) puede producirse mediante
la reacción de DTPA con anhídrido acético en piridina bajo
temperatura elevada en la que la cantidad molar de piridina es igual
o menor de 6 veces la cantidad molar de DTPA. De manera notable, se
evita de uso de acetonitrilo y la cantidad de piridina se reduce por
debajo del nivel conocido a partir de la técnica anterior cuando el
DTPA se hace reaccionar solamente con anhídrido acético y
piridina.
La presente invención se define en las
reivindicaciones de la patente. Los detalles específicos para la
realización de la invención son evidentes a partir de los ejemplos
específicos 1 a 3, 5 y 7, de esta memoria.
La producción de quelantes útiles en la
industria, y en particular como productos terapéuticos y de
diagnosis, se describen en los ejemplos 4 y 6 de la misma. Los
quelantes encuentran aplicación como agentes secuestrantes, por
ejemplo, para la destoxificación de metales de humanos y animales
vivientes y materia no viviente y como aditivos para una amplia
diversidad de productos.
El DTPA-BMA quelante de los
Ejemplos 4 y 6 cuando se quelata con Gd^{3+} es la substancia
activa en el medio de contraste de RM (Resonancia Magnética)
comercialmente disponible Omniscan^{TM} de Amersham Health AS. La
producción de DTAP-BMA y Gd DTPA-BMA
se describe adicionalmente en las patentes de EE.UU. 4.859.451,
4.687.659 y 5.087.439.
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La versetamida quelante
(DTPA-bis(2-metoxietilamida))
cuando se quelata con Gd^{3+} es la substancia activa en el medio
de contraste de RM comercialmente disponible Optimark^{TM} de
Mallinckrodt, Inc. La producción de Gadoversetamida se describe en
la patente de EE.UU. 5.508.388.
La patente de EE.UU. 3.660.388, expone que los
bis(anhídridos) son igualmente útiles en el curado de
compuestos orgánicos que contienen grupos epoxi.
En su aspecto más amplio, la invención se
refiere, de acuerdo con ello, a un procedimiento para la producción
de DTPA-bis(anhídrido) mediante la reacción
de DTPA con anhídrido acético y piridina bajo temperatura elevada y
en el que la cantidad de piridina se reduce con relación a los
procedimientos conocidos a partir del estado de la técnica. La
relación de la cantidad molar de piridina a la cantidad molar de
DTPA debería ser igual o menor de 6.
En un aspecto preferido de la invención, la
relación de la cantidad molar de piridina a la cantidad molar de
DTPA es significativamente menor de 6, por ejemplo 5 ó 4 o más
específicamente es igual o menor de 3. Se ha encontrado que la
velocidad de reacción llega a ser únicamente insignificantemente más
baja de una velocidad de 3 comparada con un velocidad de 8,1, y es
adecuada dentro del área aceptable para un procedimiento industrial.
El contenido de DTPA sin reaccionar se mantiene bajo.
En un aspecto preferido adicional de la
invención, la relación de la cantidad molar de piridina a la
cantidad molar de DTPA es significativamente menor de 3, por ejemplo
aproximadamente 2 o más específicamente es igual o menor de 1.
Incluso a esta baja relación molar, la velocidad de reacción es
aceptable al igual que lo es en el contenido de DTPA sin reaccionar.
Es posible, incluso, llevar a cabo el procedimiento a una relación
de 0,5; sin embargo a esta relación la velocidad de reacción parece
ser menor.
La cantidad molar de anhídrido acético podría
igualmente optimizarse con relación a las cantidades molares de
piridina y DTPA. La cantidad estequiométrica es 2 moles de anhídrido
acético por mol de DTPA, pero parece ser que debería agregarse
anhídrido acético en exceso; es factible más de 7 veces la cantidad
molar de DTPA. Más preferida es una cantidad molar de 7 a 5 veces la
cantidad molar de DTPA, e incluso más preferida una cantidad entre 5
y 3 veces la cantidad molar de DTPA. La cantidad óptima parece ser
de aproximadamente 3 moles de anhídrido acético por mol de DTPA,
aunque una cantidad solo ligeramente superior a la cantidad
estequiométrica de 2 moles es viable.
Un alto exceso molar de anhídrido acético con
relación al contenido de piridina y DTPA parece conducir una
disminución de la velocidad de reacción. Sin desear quedar ligado a
teoría alguna, se puede suponer que esto es debido a un efecto de
dilución para los reactivos de piridina y DTPA. Un efecto de
dilución parece ser más pronunciado a concentraciones más bajas de
piridina.
De acuerdo con ello, en un aspecto
específicamente preferido se usa una cantidad molar de anhídrido
acético de aproximadamente 3 veces la cantidad molar de DTPA.
En un aspecto particularmente preferido de la
invención, la cantidad molar de anhídrido acético es aproximadamente
3 veces la cantidad molar de DTPA y la cantidad de piridina es desde
3 veces hasta aproximadamente 1 vez la cantidad molar de DTPA.
La temperatura de reacción tiene igualmente
impacto sobre la velocidad de la reacción total en la producción de
DTPA-bis(anhídrido) a partir de DTPA.
Convencionalmente, esta reacción se lleva cabo a una temperatura de
desde 60ºC hasta 70ºC. Se ha encontrado que cuando el procedimiento
se lleva a cabo a 80ºC, la velocidad de reacción se incrementa
significativamente sin un incremento en el nivel de impurezas. El
nivel de impurezas disminuye incluso cuando el procedimiento se
lleva a cabo a 80ºC.
En un aspecto adicional de la invención, el
procedimiento para la producción de
DTPA-bis(anhídrido) se lleva a cabo a una
temperatura de reacción superior a 65ºC, más preferida superior a
70ºC e incluso más preferida a 80ºC o superior. En un aspecto
específicamente preferido, la temperatura de reacción es
aproximadamente de 80ºC.
En una aspecto particularmente preferido de la
invención, la cantidad molar de anhídrido acético es aproximadamente
3 veces la cantidad molar de DTPA y la cantidad molar de piridina es
desde 3 veces hasta aproximadamente 1 vez la cantidad molar de DTPA,
cuando el procedimiento se lleva a cabo a una temperatura de
aproximadamente 80ºC.
La invención se ilustrará a continuación con
referencia a los ejemplos no limitativos siguientes.
Las abreviaturas tienen los significados
siguientes:
NIR - Espectroscopia de infrarrojo próximo
DTPA - Ácido dietilenotriaminopentaacético
BMA - Bismetilamina
MMA - Monometilamina
h - Hora
L - Litro
% en peso - por ciento en peso
Todas las temperaturas son en grados Celsius
(ºC).
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Se combinaron DTPA (100 g, 0,25 moles),
anhídrido acético (diversas cantidades) y piridina (diversas
cantidades) en un reactor de fondo plano de 1 litro, de 3 bocas,
provisto de un termómetro, un agitador mecánico y condensador de
reflujo enfriado con agua fría. El reactor estaba provisto de una
camisa de agua, y la temperatura de la camisa se controló mediante
un baño de agua. La mezcla se calentó con agitación a 70ºC. Se
sacaron muestras de la mezcla de reacción a las 0,5, 1, 2, 3, 4 y 5
horas después de que la temperatura alcanzara los 70ºC. Todas las
muestras se filtraron sobre un embudo Büchner, se lavaron con
acetonitrilo y se secaron en vacío. Todas las muestras y una muestra
del producto final se analizaron mediante NIR con respecto al
contenido en DTPA. Después de 10 horas, la mezcla de reacción se
enfrió a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se filtró
sobre un embudo Büchner y se lavó con aproximadamente 70 ml de
acetonitrilo. El producto se recogió y se secó con vacío a 50ºC.
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Se llevaron a cabo experimentos siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 1 para optimizar la reacción con respecto
a la cantidad de piridina y de anhídrido acético sobre la velocidad
de reacción y contenido de DTPA en el producto final (Tablas 1 y 2).
Se dio por supuesto una reacción de primer orden cuando se calculó
la velocidad de
reacción.
reacción.
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A partir de los datos de la Tabla 1, se
observará que la velocidad de reacción disminuyó al disminuir la
concentración de piridina. Sin embargo, a un tiempo de conversión de
10 horas, se completó la conversión para la concentración de
piridina por debajo de 1,0 mol/mol de DTPA. Para el experimento con
la concentración la más baja de piridina de 0,5 mol/mol de DTPA, la
conversión no se completó después de 10 horas, y en consecuencia, la
concentración de DTPA fue significativamente mayor para este
experimento. Puede ser posible una disminución adicional de piridina
si el tiempo de reacción se prolonga y/o se eleva la
temperatura.
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En la Tabla 2 se ilustra el efecto de las
variaciones en la concentración de anhídrido acético. La
concentración de anhídrido acético optimizada parece ser de 3
moles/mol de DTPA. La cantidad estequiométrica en la conversión de
DTPA a DTPA-bis(anhídrido) es de 2 moles/mol
de DTPA, pero parece ser que el anhídrido acético debería agregarse
en ligero exceso. Sin embargo, un alto exceso de anhídrido acético
conduce a una velocidad de reacción disminuida, y en consecuencia,
una concentración más alta de la materia prima en el producto. Este
efecto es debido probablemente a que la alta concentración de
anhídrido acético conduce a un efecto de dilución para los reactivos
DTPA y piridina. Este efecto de dilución se observó igualmente para
concentraciones más altas de piridina, pero parece ser más
pronunciado para bajas concentraciones de piridina.
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Cuando la reacción del Ejemplo 1 se llevo a cabo
a 80ºC la velocidad de reacción mostró un incremento significativo.
A 80ºC la velocidad de reacción fue de 2,0 h^{-1}, en tanto que la
velocidad fue de 0,63 h^{-1} cuando la reacción se llevó a cabo a
70ºC. La concentración de impurezas fue ligeramente más baja para la
reacción llevada a cabo a 80ºC.
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Algunos de los lotes de
DTPA-bis(anhídrido) se usaron para producir
DTPA-BMA, el cual es la etapa siguiente en el
procedimiento para la producción de Gadodiamida, la substancia
fármaco de Omniscan^{TM}. La Tabla 4 presenta los resultados para
los parámetros de calidad de DTPA-BMA a partir de
DTPA-bis(anhídrido) producido a tres niveles
diferentes de contenido de piridina. La disminución del contenido de
piridina proporciona generalmente un contenido similar de impurezas,
y todas estas impurezas entraron dentro de la especificación para
DTPA-BMA.
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Los experimentos se llevaron a cabo en un
reactor de 5 litros, y los tamaños de los lotes se incrementaron
10-26 veces en comparación con los de los
experimentos previos de los Ejemplos 1 a 3.
Los experimentos se llevaron a cabo a 70ºC
durante 10 horas, y la concentración de ácido acético fue de 3,5
moles/mol de DTPA. La concentración de piridina varió desde 1,0
hasta 10,0 moles/mol de DTPA. En la Tabla 5 se muestran los
resultados procedentes de estos experimentos.
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Este experimento revela que el aumento de escala
del volumen de reacción proporciona
DTPA-bis(anhídrido) de buena calidad. La
reducción del contenido de piridina no tiene impacto en la pureza
del producto medida por su contenido de DTPA sin reaccionar y del
DTPA mono(anhídrido) formado.
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El DTPA-bis(anhídrido)
producido de acuerdo con el Ejemplo 5 se usó para producir
DTPA-BMA en escala ordinaria de laboratorio (tamaño
del lote: 100 g) y por las razones expuestas en el Ejemplo 4. La
disminución del contenido en piridina proporciona generalmente un
contenido similar de impurezas que para un alto contenido de
piridina, y todos los niveles de impurezas estuvieron dentro de la
especificación para DTPA-BMA. La Tabla 6 muestra los
resultados procedentes de estos experimentos.
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Tradicionalmente, el
DTPA-bis(anhídrido) se produce usando una
concentración de piridina de 10 moles/mol de DTPA. El tamaño del
lote es aproximadamente de 800 kg de DTPA. Se produjeron diversos
lotes de este tamaño con una concentración de piridina de 5,0
moles/mol de DTPA. El rendimiento de
DTPA-bis(anhídrido) se incrementó en
aproximadamente 1,5%. La pureza del DTPA-BMA
producido a partir del DTPA-bis(anhídrido)
obtenido estuvieron dentro de límites de variación normal.
Claims (16)
1. Procedimiento para la producción de
DTPA-bis(anhídrido), caracterizado
porque se hace reaccionar DTPA con anhídrido acético en piridina
bajo temperatura elevada y porque la cantidad molar de piridina es
igual o menor de 6 veces la cantidad molar de DTPA.
2. Procedimiento de la reivindicación 1, en el
que la cantidad molar de piridina es igual o menor de 3 veces la
cantidad molar de DTPA.
3. Procedimiento de la reivindicación 1, en el
que la cantidad molar de piridina es igual o menor de 1 vez la
cantidad molar de DTPA.
4. Procedimiento de la reivindicación 1, en el
que la cantidad molar de piridina es al menos 0,5 veces la cantidad
molar de DTPA.
5. Procedimiento de las reivindicaciones 1 a 3,
en el que la cantidad molar de piridina es aproximadamente la misma
que la cantidad molar de DTPA.
6. Procedimiento de las reivindicaciones 1 a 5,
en el que la cantidad molar de anhídrido acético está en exceso con
respecto de la cantidad molar de DTPA.
7. Procedimiento de la reivindicación 6, en el
que la cantidad molar de anhídrido acético es más de 7 veces la
cantidad molar de DTPA.
8. Procedimiento de la reivindicación 6, en el
que la cantidad molar de anhídrido acético es más de 5 veces la
cantidad molar de DTPA.
9. Procedimiento de la reivindicación 6, en el
que la cantidad molar de anhídrido acético es más de 3 veces la
cantidad molar de DTPA.
10. Procedimiento de la reivindicación 6, en el
que la cantidad molar de anhídrido acético es más de 2 veces la
cantidad molar de DTPA.
11. Procedimiento de la reivindicación 6, en el
que la cantidad molar de anhídrido acético es aproximadamente 3
veces la cantidad molar de DTPA.
12. Procedimiento de las reivindicaciones 1 a 3,
5 y 9 a 11, en el que la cantidad molar de anhídrido acético es
aproximadamente 3 veces la cantidad molar de DTPA y la cantidad de
piridina es aproximadamente la misma que la cantidad molar de
DTPA.
13. Procedimiento de las reivindicaciones
precedentes, en el que la temperatura de reacción es superior a
65ºC.
14. Procedimiento de las reivindicaciones
precedentes, en el que la temperatura de reacción es superior a
70ºC.
15. Procedimiento de las reivindicaciones
precedentes, en el que la temperatura de reacción es a 80ºC o
superior.
16. Procedimiento de las reivindicaciones 1 a 3,
5 y 9 a 11 y 16, en el que la cantidad molar de anhídrido acético es
aproximadamente 3 veces la cantidad molar de DTPA, la cantidad de
piridina es aproximadamente la misma que la cantidad molar de DTPA y
en el que la temperatura de reacción es aproximadamente de 80ºC.
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