KR20060125802A - Ｄｔｐａ-비스 무수물의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 고온에서 피리딘 중 아세트산 무수물과 DTPA를 반응시키고, 상기 피리딘의 몰 양은 DTPA 몰 양의 6배 이하인 DTPA-비스(무수물)의 제조방법에 관한 것이다.
DTPA-비스(무수물), 아세트산 무수물, 피리딘, DTPA

Description

ＤＴＰＡ-비스 무수물의 제조방법{PROCESS FOR THE PRODUCTION OF DTPA-BIS ANHYDRIDE}
본 발명은 디에틸렌트리아민펜타아세트산-비스(무수물) (DTPA-비스(무수물))의 개선된 제조방법을 제공한다. DTPA-비스(무수물)은 예를 들어 치료 및 진단용 약품 물질의 제조에 사용되는 중요한 중간체이다. 이러한 부류의 상품 중 하나는 킬란트 (킬레이팅제)이다. DTPA-비스-메틸아미드 및 DTPA-비스(2-메톡시에틸아미드)와 같은 킬란트는 예를 들어 살아있는 인간 및 동물, 및 무생물의 금속 해독 작용을 위한 금속이온 봉쇄제 및 다양한 종류의 상품에 대한 첨가제로써 유용하다. 킬란트는 금속 착물의 제조를 위한 중간체로도 잘 알려져 있다. 가돌리늄과 같은 상자성 금속의 착물은 자기 공명 영상기(MRI)를 위한 조영제로 사용될 수 있음을 발견하였다. MRI용 조영제로 유용한 상품의 예는 아머샴 헬스 에이에스(Amersham Health AS)의 옴니스캔(Omniscan)TM 및 말린크로트, 잉크.(Mallinckrodt, Inc.)의 옵티마크(Optimark)TM이다.
DTPA-비스(무수물)의 제조방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
미국 특허 제3660388호는 비스-디옥소-모르폴린 유도체의 제조방법을 교시한다. 이들 유도체는 EDTA 및 DTPA의 비스-무수물과 같은 알킬렌 아민 카르복실산의 비스-무수물에 해당한다. 특히, 이 특허의 실시예 9는 DTPA, 아세트산 무수물 및 피리딘으로부터, 본원에서 이후 DTPA-비스(무수물)로 지칭될 N,N-비스(β-[2,6-디옥소-모르폴리닐(4)]-에틸)-N-카르복시메틸아민의 제조를 교시한다. 반응물을 60 ℃에서 48시간 또는 125 ℃에서 5분간 교반한다. 피리딘의 양은 DTPA 1 몰 당 약 6.5 몰이다.
미국 특허 제4822594호는 실시예 1에서 DTPA를 무수 피리딘과 혼합하고, 아세트산 무수물을 첨가하는 DTPA 비스(무수물)의 제조를 교시한다. 반응은 65 ℃에서 20시간 동안 진행시킨다. 피리미딘 양은 DTPA 1몰 당 약 6.2 몰이다.
미국 특허 제4698263호, 칼럼 12, 1 내지 7 줄, 및 미국 특허 제4707453호, 칼럼 11, 40 내지 46줄은 모두 DTPA, 아세트산 무수물 및 피리딘으로부터 DTPA-비스(무수물)의 동일한 제조를 설명한다. 반응을 질소 대기하에서 가열 환류 하에 18시간 진행시킨다. 피리딘 양은 DTPA 1 몰 당 약 7.5 몰이다.
유럽특허 제0183760 B1호는 실시예 1, i), (a)에서 DTPA, 아세트산 무수물 및 피리딘으로부터 DTPA-비스(무수물)의 생성을 교시한다. 반응을 55 ℃에서 24시간 동안 진행시킨다. 피리딘 양은 DTPA 1 몰 당 약 6.3 몰이다.
미국 특허 제5508388호, 칼럼 3, 23 내지 27줄을 참조하면, 피리딘은 독성이 있고, 상대적으로 가격이 높으며, 피리딘 양을 최소량으로 감소시키고자 하는 요구가 있다는 것이 당업계에 알려져 있다. 반응물의 수를 최소로 줄이고자 하는 요구도 있으므로, 미국 특허 제5508388호에서 이용된 것과 같은 아세토니트릴의 첨가는 바람직하지 않다. 아세토니트릴은 독성이 있고, 가능하면 사용을 피해야한다.
그러므로 본 발명의 목적은 최소 수의 반응물이 관여하는 DTPA-비스(무수물)의 제조방법을 제공하는 것이다. 특히 독성 반응물의 사용을 피하거나 최소로 줄여야 한다. 마찬가지로, 비싼 반응물의 사용을 최소한으로 감소시키는 것이 바람직하다. 동시에, 높은 수율을 유지하고, 반응 시간 및 반응 온도를 조절 가능한 한도 내에서 유지하고, 다음 제조 단계에서 쉽게 사용될 수 있는 생성물을 얻는 것이 중요하다. 생성물은 바람직하게 시간이 많이 걸리는 정제 단계 없이, 판매를 위해 쉽게 정제될 수 있는 형태 또는 추가적으로 가공하기 쉬운 상태로 얻어야 한다.
놀랍게도, 피리딘의 몰 양을 DTPA 몰 양의 6배 이하로 하여 고온의 피리딘 중 아세트산 무수물과 DTPA를 반응시킴으로써 DTPA-비스(무수물)이 제조될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 명백하게, 아세토니트릴의 사용을 피하고, DTPA가 아세트산 무수물 및 피리딘과만 반응하는 경우 피리딘의 양이 선행기술에서 알려진 수준보다 낮게 감소된다.
본 발명은 특허 청구항에 정의된다. 본 발명을 실시하기 위한 상세한 세부사항은 본원의 특정 실시예 1 내지 3, 5, 및 7로부터 명백하다.
산업에, 특히 치료제 및 진단제로 유용한 킬란트의 제조가 본원의 실시예 4 및 6에 설명된다. 예를 들어 살아있는 인간 및 동물, 및 무생물의 금속 해독 작용을 위한 금속 이온 봉쇄제 및 다양한 제품에 대한 첨가제로써의 킬란트의 용도를 발견하였다.
Gd3 +와 착화될 때, 실시예 4 및 6의 DTPA-BMA 킬레이팅제는 상업적으로 이용가능한 MR(자기 공명) 조영 매질인 아머샴 헬스 에이에스의 옴니스캔TM의 활성 물질이다. DTPA-BMA 및 Gd DTPA-BMA의 제조는 본원에 참고자료로 포함된 미국 특허 제4859451호, 제4687659호 및 제5087439호에 추가로 설명되어 있다.
Gd3 +와 착화될 때, 킬란트인 베르세타미드 (DTPA-비스(2-메톡시에틸아미드))는 상업적으로 이용가능한 MR 조영 매질인 말린크로트, 잉크.의 옵티마크TM의 활성물질이다. 가도베르세타미드의 제조는 미국특허 제5508388호에 설명되어 있다.
미국 특허 제3660388호는 비스(무수물)이 에톡시기를 포함하는 유기 화합물의 경화에도 유용하다는 사실을 교시한다.
따라서, 가장 넓은 일면에서 본 발명은 고온에서 피리딘 중 아세트산 무수물과 DTPA의 반응에 의하고, 당업계로부터 알려진 방법에 비해 피리딘 양이 감소된 DTPA-비스(무수물)의 제조방법에 관한 것이다. DTPA 몰 양에 대한 피리딘 몰 양의 비율은 6 이하이다.
본 발명의 바람직한 일면에서, DTPA 몰 양에 대한 피리딘의 몰 양의 비는 6보다 훨씬 낮은, 예를 들어서 5 또는 4이거나, 또는 더욱 상세하게 3 이하이다. 반응 속도는 8.1의 속도와 비교할 때 3의 속도로 약간 낮아진다는 것이 발견되었고, 산업적 공정에서 허용가능한 범위 내이다. 반응되지 않은 DTPA 잔여함량은 낮았다.
본 발명의 추가적인 바람직한 일면에서, DTPA 몰 양에 대한 피리딘 몰 양의 비율은 현저하게 3 미만, 예를 들어 약 2 또는 더욱 상세하게 1 이하이다. 이와 같은 낮은 몰 속도에서도 반응 속도 및 반응되지 않은 DTPA 함량은 허용가능하다. 심지어 0.5의 비율로 공정을 진행하는 것도 가능하나, 이 비율에서는 반응 속도가 낮은 것으로 보인다.
아세트산 무수물의 몰 양은 피리딘 및 DTPA의 몰 양에 상대적으로 최적화될 수 있다. 화학양론적 양은 DTPA 1 몰 당 아세트산 무수물 2 몰이지만, 아세트산 무수물이 과량으로 첨가되어야 하는 것으로 보이고, DTPA 몰 양의 7배 초과하는 양이 가능하다. 더욱 바람직한 것은 DTPA 몰 양의 7 내지 5배 몰 양이고, 더욱 바람직한 것은 DTPA 몰 양의 5 내지 3배 몰 양이다. 화학양론적 양인 2 몰에 비해 단지 약간 많은 양도 작용가능하지만, 최적량은 DTPA 몰 당 약 3 몰의 아세트산 무수물인 것으로 보인다.
피리딘 및 DTPA 함량에 대해 상대적으로 아세트산 무수물을 높은 몰 수의 과량으로 첨가하는 것은 반응 속도 감소로 이어지는 것으로 보인다. 이론적으로 검증되지 않았으나, 이는 피리딘 및 DTPA 시약에 대한 희석 효과 때문일 것이라고 가정할 수 있다. 희석 효과는 낮은 피리딘 농도에서 가장 두드러지는 것으로 보인다.
따라서, 특히 바람직한 일면에서는 DTPA 몰 양의 약 3배의 아세트산 무수물 몰 양이 사용된다.
본 발명의 특히 바람직한 일면에서, 아세트산 무수물의 몰 양은 DTPA 몰 양 의 약 3배이고, 피리딘 양은 DTPA 몰 양의 3배 내지 약 1배이다.
DTPA로부터 DTPA-비스(무수물)의 제조에서 반응 온도 또한 전체 반응 속도에 영향을 미친다. 종래에는, 이 반응은 60 ℃ 내지 70 ℃의 온도에서 진행되었다. 공정이 80 ℃에서 진행되면, 불순물 농도 증가 없이 반응 속도가 현저하게 증가한다는 것이 밝혀졌다. 공정이 약 80 ℃에서 진행되면 불순물 농도가 심지어 감소한다.
본 발명의 추가적인 일면에서, DTPA-비스(무수물)의 제조방법은 65 ℃ 초과, 더욱 바람직하게는 70 ℃ 초과, 더더욱 바람직하게는 80 ℃ 이상의 반응온도에서 실시된다. 특별히 바람직한 일면에서, 반응 온도는 약 80 ℃이다.
본 발명의 특히 바람직한 일면에서, 아세트산 무수물의 몰 양은 DTPA 몰 양의 약 3 배이고, 피리딘 양은 DTPA 몰 양의 3배 내지 약 1배이고, 공정은 약 80 ℃의 온도에서 진행된다.
이하, 하기 제한하지 않는 실시예를 참조하여 본 발명을 추가적으로 예시할 것이다.
약어는 다음과 같은 의미를 갖는다.
NIR - 근적외선 분광법
DTPA - 디에틸렌트리아민펜타아세트산
BMA - 비스메틸아민
MMA- 모노메틸아민
h - 시간
L - 리터
Wt% - 중량 퍼센트
모든 온도는 섭씨로 나타낸다(℃).
<실시예 1>
DTPA-비스(무수물)의 제조
DTPA (100 g, 0.25 몰), 아세트산 무수물 (다양한 양), 및 피리딘 (다양한 양)을 1 L이고, 온도계, 기계적 교반기, 및 냉각수로 냉각되는 환류 응축기가 장착된 3구 편평 바닥 반응기에 합하였다. 반응기는 워터 자켓이 입혀져 있고, 자켓 내의 온도는 워터 배쓰로 조절된다. 혼합물을 교반하면서 70 ℃로 가열하였다. 온도가 70 ℃에 도달한 뒤, 0.5, 1, 2, 3, 4 및 5시간 째에 반응 혼합물로부터 샘플을 취했다. 모든 샘플을 뷔흐너(Buechner) 깔때기에 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 진공에서 건조하였다. 모든 샘플 및 최종 생성물 샘플을 DTPA 함량에 대해 NIR로 분석하였다. 10시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 그후에, 반응물을 뷔흐너 깔때기로 여과시키고 약 70 ml 아세토니트릴로 세척하였다. 생성물을 수집하고 50 ℃에서 진공 건조시켰다.
<실시예 2>
피리딘 및 아세트산 무수물 농도의 효과
반응 속도 및 최종 생성물 중 DTPA 함량에 따른 피리딘 및 아세트산 무수물의 양에 대해 반응을 최적화하기 위해 실시예 1의 과정에 따른 실험을 실시하였다 (표 1 및 2). 반응 속도를 계산할 때, 1차 반응을 가정하였다.
피리딘 농도의 효과 :
표 1의 데이터로부터, 반응속도는 피리딘 농도 감소에 따라 감소할 것이라는 것을 알 수 있다. 그러나, 반응 10시간 째에, 피리딘 농도가 1.0 몰/DTPA 몰로 떨어지면서 전환이 완료되었다. 0.5 몰/DTPA 몰의 가장 낮은 피리딘 농도로 실험한 것에 대해, 전환은 10시간 후에도 완료되지 않았으므로, DTPA 농도는 이 실험에서 현저하게 높았다. 반응시간이 연장되고(되거나) 온도가 상승하면 피리딘의 추가적인 감소가 가능할 수 있다.
[표 1]
서로 다른 피리딘 농도 수준에 대한 반응 속도와 순도.
아세트산 무수물의 농도는 모든 실험에서 일정하다 (아세트산 무수물 3.0 몰/DTPA 몰)
Figure 112006042227007-PCT00001
아세트산 무수물 농도의 효과 :
아세트산 무수물 농도에서의 변화의 효과가 표 2에 예시되었다. 최적화된 아세트산 무수물 농도는 3 몰/DTPA 몰인 것으로 보인다. DTPA가 DTPA-비스(무수물)로 전환되는 것의 화학양론적 양은 2 몰/DTPA 몰이지만, 아세트산 무수물이 약간 과량으로 첨가되어야 하는 것으로 보인다. 그러나, 아세트산 무수물이 높은 과량으로 첨가되는 것은 반응 속도의 감소로 이어져, 생성물 중 원료의 고농도로 이어진다. 이 효과는 아마도 고농도의 아세트산 무수물이 DTPA 및 피리딘 시약에 대한 희석 효과를 야기하기 때문일 것이다. 이 희석 효과는 높은 피리딘 농도에 대해서도 관찰되나, 낮은 피리딘 농도에서 가장 두드러지는 것으로 보인다.
[표 2]
서로 다른 아세트산 무수물 농도 수준에 대한 반응 속도 및 순도.
피리딘 농도는 모든 실험에서 일정하다. (피리딘 1.0 몰/DTPA 몰)
Figure 112006042227007-PCT00002
[표 3]
실시예 1에 따라 진행된 반응에서, 피리딘 1 몰 및 10 몰, 및 아세트산 무수물 3 몰에 대해 DTPA 1 몰의 몰 비로 제조된 생성물에서의 불순물 농도의 요약. DTPA-MMA는 1H NMR로 측정하였다.
두 피리딘 농도 수준에 대한 불순물 농도
Figure 112006042227007-PCT00003
<실시예 3>
온도의 효과
실시예 1의 반응을 80 ℃에서 진행시킬 때, 반응 속도는 현저한 증가를 나타냈다. 70 ℃에서 반응을 진행할 때 속도가 0.63 h-1이었던 반면, 80 ℃에서 반응 속도는 2.0 h-1이었다. 불순물 농도는 80 ℃에서 진행된 반응에서 약간 더 낮았다.
<실시예 4>
DTPA-비스(무수물)로부터 DTPA-BMA의 합성
DTPA-비스(무수물) 배치 일부를 DTPA-BMA를 제조하기 위해 사용하였고, 이는 옴니스캔 (Omniscan)TM의 약품 물질인 가도디아미드 (Gadodiamid)의 제조방법에서 다음 단계이다. 표 4는 세 가지 다른 함량의 피리딘 수준에서 DTPA-비스(무수물)로부터 생산된 DTPA-BMA의 정량적 변수에 대한 결과를 나타낸다. 감소된 피리딘 함량은 일반적으로 유사한 함량의 불순물을 생성시키고, 모든 불순물은 DTPA-BMA에 대한 명세서 기재 내이다.
Figure 112006042227007-PCT00004
<실시예 5> DTPA-비스(무수물)의 제조
실험을 5 L 실험 반응기에서 진행시켰고, 배치 크기는 실시예 1 내지 3의 종전 실험에 비해 10 내지 26배 증가했다.
실험은 70 ℃에서 10시간 진행했고, 아세트산 농도는 3.5 몰/DTPA 몰이었다. 피리딘 농도를 1.0 내지 10.0 몰/DTPA 몰로 변화시켰다. 이들 실험으로부터의 결과를 표 5에 나타냈다.
Figure 112006042227007-PCT00005
이 실험은 반응 부피를 증가시킨 것이 양질의 DTPA-비스(무수물)을 제공한다는 것을 나타낸다. 피리딘 함량의 감소는 반응되지 않은 DTPA 및 형성된 DTPA-모노(무수물)의 함량으로 측정된 생성물 순도에 영향을 미치지 않았다.
<실시예 6>
DTPA-비스(무수물)로부터의 DTPA-BMA 제조
실시예 5에 따라 제조된 DTPA 비스(무수물)이 실시예 4에서 설명된 이유로 보통의 실험 규모 (배치 크기 : 100 g)로 DTPA-BMA를 제조하기 위해 사용되었다. 감소된 피리딘 함량이 고함량의 피리딘에 대해 일반적으로 유사한 함량의 불순물을 생성하였고, 모든 불순물 수준은 DTPA-BMA에 대한 명세서 기재 내이다.
표 6은 이들 실험으로부터의 결과를 나타낸다.
Figure 112006042227007-PCT00006
<실시예 7>
DTPA 비스(무수물)의 형성에서 감소된 피리딘 농도를 이용한 DTPA 비스(무수물) 및 DTPA-BMA의 대용량 제조
DTPA 비스(무수물)은 전통적으로 10 몰/DTPA 몰의 피리딘 농도를 이용하여 제조되었다. 배치 크기는 약 800 kg DTPA이다. 이러한 크기의 배치 몇 개에서 0.5 몰/DTPA 몰의 피리딘 농도로 제조하였다. DTPA 비스(무수물)의 수율이 약 1.5% 증가하였다. 얻어진 DTPA 비스(무수물)로부터 제조된 DTPA-BMA의 순도가 정상 변화 범위 안이었다.

Claims (17)

  1. 고온에서 피리딘 중 아세트산 무수물과 DTPA을 반응시키고, 피리딘의 몰 양이 DTPA 몰 양의 6배 이하인 것을 특징으로 하는 DTPA-비스(무수물)의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 피리딘 몰 양이 DTPA 몰 양의 3배 이하인 제조방법.
  3. 제1항에 이어서, 상기 피리딘 몰 양이 DTPA 몰 양의 1배 이하인 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 피리딘 몰 양이 DTPA 몰 양의 0.5 배 이상인 제조방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피리딘 몰 양이 DTPA 몰 양과 대략적으로 동일한 제조방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아세트산 무수물의 몰 양이 DTPA 몰 양보다 과량인 제조방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 아세트산 무수물의 몰 양이 DTPA 몰 양의 7배 초과인 제조방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 아세트산 무수물의 몰 양이 DTPA 몰 양의 5배 초과인 제조방법.
  9. 제6항에 있어서, 상기 아세트산 무수물의 몰 양이 DTPA 몰 양의 3배 초과인 제조방법.
  10. 제6항에 있어서, 상기 아세트산 무수물의 몰 양이 DTPA 몰 양의 2배 초과인 제조방법.
  11. 제6항에 있어서, 상기 아세트산 무수물의 몰 양이 DTPA 몰 양의 약 3배인 제조방법.
  12. 제1항 내지 제3항, 제5항 및 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아세트산 무수물의 몰 양이 DTPA 몰 양의 약 3배이고, 상기 피리딘 양이 DTPA 몰 양과 대략적으로 동일한 제조방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 온도가 65 ℃ 이상인 제조방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 온도가 70 ℃ 이상인 제조방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 온도가 80 ℃ 이상인 제조방법.
  16. 제1항 내지 제3항, 제5항, 제9항 내지 제11항 및 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아세트산 무수물의 몰 양이 DTPA 몰 양의 약 3배이고, 피리딘 양이 DTPA 몰 양과 대략적으로 동일하며, 반응 온도가 약 80 ℃인 제조방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 제조방법으로 제조된 것을 특징으로 하는 DTPA-비스(무수물).
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